Biol Psychiatry. Manuscrit de l'auteur; disponible dans PMC 2014 Jan 8.
Biol Psychiatry. 2013 May 1; 73 (9): 10.1016 / j.biopsych.2012.11.027.
Publié en ligne 2013 Jan 8. est ce que je: 10.1016 / j.biopsych.2012.11.027
PMCID: PMC3885159
NIHMSID: NIHMS537768
La version finale modifiée de cet article par l'éditeur est disponible à l'adresse Biol Psychiatry
Voir le commentaire "Les modèles animaux ouvrent la voie à une meilleure compréhension de la dépendance alimentaire et apportent la preuve que les drogues utilisées avec succès dans la toxicomanie peuvent être efficaces dans le traitement de la suralimentation"Pour Biol Psychiatry, volume 10 à la page e11.
Abstract
Contexte
Il y a beaucoup d'intérêt à explorer si une alimentation basée sur les récompenses peut produire une plasticité druglike dans le cerveau. Le système d'acide gamma-aminobutyrique (GABA) situé dans la coque du noyau accumbens (Acb), qui module les systèmes d'alimentation hypothalamiques, est bien placé pour «usurper» le contrôle homéostatique de l'alimentation. Néanmoins, on ignore si des neuroadaptations induites par l'alimentation se produisent dans ce système.
Méthodologie
Des groupes séparés de rats maintenus ad libitum ont été exposés à des épisodes quotidiens d'ingestion de graisse sucrée, de stress chez les prédateurs ou de perfusions de coquilles intra-Acb de d-amphétamine (2 ou 10 μg) ou de l'agoniste des opioïdes μ-opioïde D- [Ala2, N-MePhe4, Gly-ol] -enképhaline (DAMGO, 2.5 μg), puis soumis à une perfusion de GABA dans une coquille intra-AcbA agoniste, muscimol (10 ng).
Résultats
Exposition à la graisse sucrée, alimentation induite par le muscimol fortement sensibilisée. La sensibilisation était présente 1 une semaine après la fin du régime alimentaire agréable au goût, mais avait diminué au bout de plusieurs semaines. Les rats exposés à la graisse sucrée n'ont pas montré de réponse alimentaire altérée à la privation de nourriture. Les perfusions répétées de coquilles de DAMGO intra-Acb (2 μg) ont également sensibilisé l’alimentation stimulée par le muscimol intra-Acb. Cependant, ni les perfusions intra-Acb de d-amphétamine dans des coquilles (2.5 ou 2 μg) ni l'exposition intermittente à un stimulus aversif (stress du prédateur) ne modifièrent la sensibilité au muscimol.
Conclusions
Une alimentation palatable engendre une hypersensibilité aux réponses GABA de la coquille Acb; cet effet peut impliquer la libération de peptides opioïdes induite par l'alimentation. Une excitation accrue, des expériences aversives ou une transmission accrue de la catécholamine à elle seule sont insuffisants pour produire l'effet, et une pulsion d'alimentation induite par la faim est insuffisante pour révéler l'effet.. Ces découvertes révèlent un nouveau type de neuroadaptation induite par un aliment au sein de l'Acb; Les implications possibles pour comprendre les effets croisés entre récompense alimentaire et récompense médicamenteuse sont discutées.
On suppose que l’épidémie d’obésité actuelle est en grande partie causée par la prédominance d’aliments peu coûteux, très appétissants et riches en énergie, qui induisent des comportements alimentaires non homéostatiques en raison de leurs propriétés très valorisantes (1-3). Parce que ces aliments empruntent les mêmes voies centrales impliquées dans la dépendance (4-6), il y a eu un intérêt considérable à déterminer si leur consommation entraînait des modifications neuroplastiques analogues à celles provoquées par la toxicomanie. Les systèmes qui retiennent le plus l’attention à cet égard sont les systèmes à la dopamine et aux opioïdes du noyau accumbens (Acb). Plusieurs groupes ont montré qu'une exposition répétée à une alimentation au goût agréable, en particulier avec des aliments enrichis en sucre ou en graisses, altère fortement la dynamique des neurotransmetteurs, la sensibilité des récepteurs et l'expression génique dans ces systèmes, et produit des habitudes alimentaires analogues à celles de Bing et d'autres changements comportementaux rappelant les processus s'apparentant à la dépendance. (7-13).
Le système GABA (Acide gamma-aminobutyrique) localisé à Acb est un autre acteur clé du contrôle neuronal du comportement alimentaire. L'inhibition aiguë des neurones de la coquille Acb avec des agonistes du GABA provoque une réponse alimentaire massive chez le rat rassasié; cet effet figure parmi les syndromes les plus dramatiques d'hyperphagie d'origine médicamenteuse, apparus n'importe où dans len (14-19). Cette hyperphagie découle en partie du recrutement de systèmes hypothalamiques à codage peptidique qui participent à la régulation du bilan énergétique (20-22). De plus, la coquille antérieure Acb est le seul site télencéphalique connu pour supporter la facilitation induite par GABA de la réactivité hédonique du goût (23). Le shell Acb a donc été proposé comme noeud essentiel dans le réseau du cerveau antérieur qui module les systèmes de bilan énergétique en aval en alignement avec les aléas affectifs / motivationnels. (24-26). Un nœud de réseau doté de ces propriétés pourrait donc représenter un lieu crucial pour la neuroplasticité induite par l'alimentation palatable. étonnamment, cependant, le système GABA shell Acb n’a pas été étudié à cet égard.
Notre objectif dans cette étude était de déterminer si une expérience répétée avec une alimentation non homéostatique axée sur les récompenses entraînait des neuroadaptations dans les systèmes GABA en coquille Acb. Nous avons découvert qu’un régime modeste de prise intermittente de graisses sucrées sensibilisait fortement les réponses alimentaires induites par la stimulation directe du GABA.A récepteurs dans la coquille Acb. Nous avons étudié les mécanismes comportementaux et pharmacologiques sous-jacents à cet effet, en mettant l'accent sur l'implication possible des mécanismes opiatergiques et dopaminergiques intra-Acb de la coquille.
Matériels et méthodes
Sujets
Des rats mâles Sprague-Dawley (Harlan Laboratories, Madison, Wisconsin) pesant de poids 300 à 325 à leur arrivée ont été hébergés par paires dans des cages transparentes avec accès ad libitum à de la nourriture et à de l'eau (sauf certaines expériences décrites ultérieurement) à la lumière et à la température vivarium contrôlé. Ils ont été maintenus sous un cycle lumière / obscurité 12-h (lumières allumées sous 7: 00 AM). Toutes les installations et procédures étaient conformes aux directives concernant l’utilisation et le soin des animaux des National Institutes of Health des États-Unis et ont été supervisées et approuvées par le comité de protection et d’utilisation des animaux de l’Université de l’Université du Wisconsin.
Vérification de la chirurgie et du placement
Des canules de guidage bilatérales en acier inoxydable destinées à la coque Acb (jauge 23) ont été implantées conformément aux procédures stéréotaxiques standard [pour plus de détails, voir Baldo et Kelley (27)]. Les coordonnées du site de perfusion (en millimètres du bregma) étaient + 3.2 (antéropostérieur); + 1.0 (latéro-médial); −5.2 de la surface du crâne (dorso-ventrale). Des stylets en fil de fer ont été placés dans la canule pour éviter les obstructions, et les rats ont été récupérés jusqu'à 7 jours avant les tests. À la fin de chaque expérience, les emplacements des canules ont été déterminés en examinant des coupes de cerveau colorées au Nissl au microscope optique (pour plus de détails, voir Supplément 1). Les rats avec des placements de canules incorrects ont été exclus de l'analyse statistique; les tailles de groupe données dans cette section représentent les tailles de groupe finales après que les sujets avec des placements incorrects ont été omis.
Drogues et microinfusions
Les injecteurs en acier inoxydable (calibre 30) ont été abaissés pour dépasser 2.5 mm au-delà de la pointe de la canule guide. Des injections de pression bilatérales ont été effectuées à l'aide d'une pompe à micro-entraînement. Les médicaments ont été perfusés à un débit de .32 μL par minute. La durée totale de la perfusion était de 93 sec, ce qui donnait un volume de perfusion total de .5 μL par côté. Après les perfusions, les injecteurs ont été laissés en place pendant 1 min pour permettre la diffusion du produit injecté avant le remplacement des stylets. Le muscimol, le D- [Ala2, le N-MePhe4, le Gly-ol] -enképhaline (DAMGO) et la d-amphétamine (AMPH) ont tous été dissous dans une solution saline stérile à .9%.
Régime alimentaire palatable
Les rats ont été exposés à deux sessions 30-min (une séance du matin et de l'après-midi) par jour pendant des jours consécutifs 5. Ces séances ont eu lieu dans des cages de test en plexiglas identiques aux cages des maisons, à l’exception des sols en grillage métallique permettant de collecter facilement les aliments renversés. Au cours de la séance du matin (11: 00 – 11: 30 AM), on a offert aux rats soit de la graisse sucrée (groupe expérimental; n = 14) ou standard chow (groupe de contrôle; n = 14) et autorisé à manger librement. La graisse sucrée était un régime expérimental Teklad (TD 99200) consistant à raccourcir avec 10% saccharose, avec une densité énergétique de 6.2 kcal / g (pour plus de détails, Supplément 1). L'eau était disponible pour les deux groupes. Ils ont ensuite été ramenés dans leurs cages domestiques, où de la nourriture et de l'eau étaient disponibles gratuitement. Au cours des séances de l'après-midi (3: 00 – 3: 30 PM), les rats ont été replacés dans les cages de test, mais les deux groupes ont reçu une alimentation standard (et de l'eau). Ainsi, les rats du groupe expérimental ont expérimenté à la fois de la nourriture au goût agréable et de la nourriture standard dans l'environnement de test. Ceci a été fait pour habituer le groupe expérimental à recevoir de la nourriture dans les cages de test, car il a été utilisé dans la deuxième phase de l'expérience (voir «Défi faible dose de Muscimol dans l'environnement de test» ci-dessous). L'apport dans les cages d'essai a été enregistré chaque jour. Le chow standard (régime de laboratoire pour les rongeurs Teklad) et de l’eau étaient disponibles à tout moment dans les cages des maisons.
Régime d'exposition au stress
Cette manipulation imitait le programme d’alimentation au goût du jour 5, sauf que les rats du groupe expérimental (n = 11) a reçu un stimulus aversif (stress des prédateurs) au lieu d’une nourriture savoureuse, le matin. Chaque rat a été placé chaque jour dans une cage métallique protectrice (7 in × 8 in × 9 in) qui a été placée pendant 5 min à l’intérieur de la cage du furet (un prédateur naturel des rats). Les cages de protection permettaient aux animaux de se voir, de s’entendre et de se sentir, mais interdisaient tout contact physique. On sait que ce niveau d'exposition élève de manière significative les taux plasmatiques de corticostérone et favorise une excitation et une vigilance accrues pendant au moins 30 min après la fin de l'exposition du furet (28,29). Rats de contrôle (n = 10) ont été placés dans de petites cages de protection identiques et déplacés dans une nouvelle pièce neutre. À la suite d'une exposition neutre ou neutre chez le furet 5-min, des rats expérimentaux et témoins ont été retirés des petites cages et immédiatement placés dans les cages standard de test en plexiglas (voir "Schéma d'alimentation palatable" pour plus de détails) dans une salle de test différente de la salle du furet ou de la salle neutre. , pour une session 30-min (11: 00 – 11: 30 AM). La nourriture (nourriture pour rats standard) et l'eau étaient librement disponibles. Tous les rats ont été ramenés dans leurs cages après cette session. Pour imiter davantage le programme alimentaire acceptable au goût, tous les rats ont ensuite été exposés à une seconde session quotidienne de 30-min (3: 00 – 3: 30 PM) dans les mêmes cages d’essai que leurs cages du matin, mais sans exposition au furet (ou neutre). . Encore une fois, de la nourriture et de l'eau ont été librement disponibles pour cette session de l'après-midi. Les rats ont été ramenés dans leurs cages à la fin des tests.
Régime AMPH répété
Cette manipulation imitait le programme alimentaire acceptable au jour 5, à l'exception du fait que les rats du groupe expérimental recevaient quotidiennement des injections intra-Acb de coquilles d'AMPH, au lieu d'aliments agréables au goût, pour leurs séances quotidiennes du matin. Infusions de coquilles intra-Acb d’AMPH (2 ou 10 μg, n = 11 pour chaque dose) ou une solution saline (n = 20) ont été administrés immédiatement avant que les rats soient placés dans les cages d’essai pour leurs séances du matin (11: 00 – 11: 30 AM). La nourriture standard pour rats et de l'eau étaient librement disponibles pendant ce temps, et la consommation a été enregistrée. L'hyperactivité induite par l'AMPH a été surveillée par un expérimentateur aveugle au traitement, en utilisant une procédure d'observation du comportement par échantillonnage temporel dans laquelle le nombre d'occurrences de quatre comportements (franchissement de cage, élevage, reniflement dirigé et toilettage) a été enregistré en 20-sec. les intervalles de temps tous les 5 min pour chaque rat. Les rats de l'expérience de stress chez les prédateurs ont été réutilisés pour le groupe 2-µg AMPH.
Tous les rats ont reçu une deuxième exposition quotidienne aux cages d’essai (3: 00 – 3: 30 PM) avec de l’alimentation standard et de l’eau, mais sans perfusion de médicament. Les rats ont été ramenés dans leurs cages à la fin des tests.
Défi à faible dose de muscimol dans l'environnement de test
Après plusieurs jours d'exposition à la graisse sucrée, au stress des prédateurs ou à des manipulations répétées de l'AMPH, les rats ont été confrontés à des crises bilatérales intra-Acb avec une solution saline et du muscimol (5 ng / .10 μL par côté) dans l'environnement de test. Une solution saline a été administrée à tous les rats le sixième jour (c'est-à-dire le jour 5 après la fin de leurs manipulations de traitement respectives le jour 1), et le muscimol de carapace intra-Acb le septième jour. Chaque jour, les rats recevaient leur perfusion de coquille intra-Acb immédiatement avant leur placement dans les cages d’essai pour leur séance d’après-midi habituelle (5: 3 – 00: 3 PM). Aucune séance du matin n'a été donnée ces jours-là. La nourriture (chow standard) et l'eau étaient librement disponibles. La consommation a été mesurée et les rats ont été ramenés dans leurs cages à la fin du test. Chow a été utilisé pour cette phase de l'expérience car tous les groupes avaient déjà reçu de la nourriture dans l'environnement de test, éliminant ainsi la confusion entre nouveauté alimentaire. De plus, étant donné que les niveaux de base de consommation de chow étaient bas, il y avait moins de chance de rencontrer des effets de plafond pour l'hyperphagie induite par le muscimol.
Un sous-groupe de rats exposés au régime alimentaire appétent (n = Graisse sucrée 10, n = Contrôles 10) ont reçu des perfusions supplémentaires de solution saline et de muscimol 7 jours après la fin du protocole d’exposition aux matières grasses édulcorées, sans aucune exposition intermédiaire entre ces dernières. Une troisième séquence de perfusion de solution saline / muscimol a été administrée à ces rats 14 jours après la fin du protocole, là encore sans exposition intermédiaire à la graisse sucrée.
Notez que l'ordre des perfusions de solution saline et de muscimol n'était pas contrebalancé (c'est-à-dire que la solution saline venait toujours en premier), de sorte que toute réponse possible à un contexte ou à une alimentation conditionnée induite par un signal puisse être détectée le jour du défi salin sans la confusion d'interprétation d'un muscimol précédent. défi. Notez également que pour le groupe 10-μg AMPH, un défi supplémentaire à base de muscimol (50 ng) a été donné le jour 8.
Défi alimentaire dans l'environnement de test
Les rats ont été soumis au régime alimentaire au goût agréable pendant les jours 5, comme décrit précédemment (n = 10 pour le groupe des graisses édulcorées, n = 11 pour le groupe de contrôle de chow). Le sixième jour, tous les animaux ont reçu une infusion de solution saline et ont été testés lors de leur séance habituelle de l'après-midi (3: 00 – 3: 30 PM) avec de la nourriture et de l'eau standard disponibles. Aucune séance du matin n'a été donnée. Ensuite, tous les rats ont reçu un défi de privation de nourriture dans lequel la nourriture était retirée des cages domestiques 18 quelques heures avant le test (c'est-à-dire le soir du jour de défi avec une solution saline). Le lendemain, ces rats privés de nourriture ont reçu des perfusions intraveineuses de sérum physiologique intra-Acb et ont été placés dans des cages de test (avec de la nourriture standard et de l'eau) à l'heure de test de l'après-midi, sans séance du matin. La consommation a été mesurée et les rats ont été ramenés dans leurs cages à la fin du test.
DAMGO / Muscimol Sensibilisation Croisée
Nous avons utilisé un modèle légèrement différent pour cette expérience, car 2.5-µg DAMGO provoque une sédation lors de la première exposition au médicament des rats; cette sédation diminue d'environ 30 à 45 min (après quoi les rats commencent à manger pendant ~ 90 min). Par conséquent, nous avons utilisé une seule session quotidienne d'une heure 2 sans session l'après-midi. Les rats maintenus ad libitum ont reçu quatre perfusions de coquilles intra-Acb (une perfusion par jour, tous les deux jours) de solution saline stérile .9% (n = 7) ou DAMGO (2.5 μg / .5 μL par côté; n = 6). Après la perfusion, les rats ont été immédiatement placés dans des cages d’essai afin de détecter la présence de 2 h (11: 00 AM – 1: 00 PM) avec l’accès à de la nourriture et à de l’eau standard. Quarante-huit heures après le dernier traitement répété, les sujets ont reçu une infusion de solution saline stérile dans une coquille intra-Acb et ont été placés dans des cages d’essai pendant X heures avec de l’eau et de la nourriture standard. Deux jours plus tard, ils ont été stimulés avec du muscimol (2 ng / .10 μL), qui a de nouveau été placé immédiatement après la perfusion dans les cages de test pendant des heures 5 avec de la nourriture et de l’eau standard. Chaque jour de test, la consommation a été enregistrée et les rats ont été ramenés dans leurs cages à la maison immédiatement après la fin de la session de test.
Analyses statistiques
Des analyses de variance à deux facteurs (traitement × jour, ou antécédents thérapeutiques × défi médicamenteux, selon le cas) avec des comparaisons prévues ont été utilisées pour évaluer les différences entre les manipulations expérimentales (régime alimentaire, traitement médicamenteux, stress) et les contrôles respectifs. Alpha était réglé sur p <.05. Les analyses ont été effectuées à l'aide du logiciel StatView (SAS Institute, Cary, Caroline du Nord).
Résultats
Les prises intermittentes de prise de graisse sucrée sensibilisent la réponse alimentaire provoquée par le Muscimol Shell intra-Acb
La consommation de graisse sucrée au cours des séances d’alimentation du matin a augmenté au cours du protocole d’accès intermittent par jour 5 [F(4,52) = 13.3; p <0001; Figure 1A]. Le cinquième jour, l'apport moyen en matières grasses édulcorées était de 4.9 g, équivalent à 30.4 kcal, par rapport à l'apport moyen en 1.8 kcal de nourriture dans le groupe témoin. Il est important de noter qu’au cours du protocole 5-Day, il n’ya pas eu de différence globale de poids corporel entre les groupes adipeux adoucis et chow [F(1,26) = .3; non significatif (ns)], et aucune interaction régime × jour sur le poids corporel [F(4,104) = 1.2; ns]. Par conséquent, les rats du groupe expérimental semblaient compenser l'augmentation de l'apport calorique, probablement en réduisant leur consommation ad libitum chow dans les cages domestiques (les brefs épisodes d'exposition à la graisse sucrée n'engendraient pas d'effets analogues à ceux de l'obésité). Pour les séances de l’après-midi, pendant lesquelles les deux groupes se sont vus offrir de la nourriture, il n’y avait aucune différence entre les groupes quant à la consommation et aucune interaction diète × jour (Fs = .2 – 1.3; ns). Par conséquent, l'exposition du matin aux matières grasses édulcorées n'influençait pas le faible taux d'alimentation observé lors des séances de prise d'aliments l'après-midi.
À la fin de ce protocole d'accès intermittent, tous les rats ont été soumis à une perfusion intraveineuse de coquille saline et de muscimol (10 ng). Les rats exposés à la graisse sucrée n'ont pas présenté de réponse alimentaire modifiée à la provocation avec une solution saline comparée aux témoins exposés à des aliments pour animaux. Cependant, ils ont montré une sensibilisation forte et très significative à la prise alimentaire induite par le muscimol (interaction régime × médicament [F(1,26) = 13.6p = .001; Figure 2 pour des comparaisons spécifiques]. La consommation d'eau n'a pas été affectée. Comme représenté sur la Figure 2, la sensibilisation muscimol était toujours présente 7 jours après le régime sucré-adipeux [F(1,18) = 9.3; p = .007]; 14 jours après l'exposition, cependant, la réponse sensibilisée avait diminué [F(1,14) = 1.6; ns]. Enfin, les rats exposés au régime sucré ne montrent pas de réponse alimentaire accrue à un défi de privation de nourriture d'une heure 18 par rapport à leurs homologues exposés à des aliments pour enfants [F(1,19) = .004, ns; Figure 2].
Sensibilisation Croisée Entre Les Récepteurs µ-Opioïdes Et La Stimulation Des Récepteurs GABA Dans La Coquille Acb
Comme représenté sur la Figure 3, la coque intra-Acb DAMGO a engendré une hyperphagie robuste à chacun des jours d’injection 4 de la phase «répétée DAMGO» [F(1,11) = 62.3; p <.0001]. Après ces traitements répétés, nous avons provoqué les rats avec une solution saline et du muscimol; pour ces défis, l'analyse de la variance a produit de forts effets principaux de l'histoire de traitement chronique [F(1,11) = 7.8; p = .018] et le défi de la drogue [F(1,11) = 12.1; p = .005], mais pas d'interaction [F(1,11) = 1.4; ns]. Néanmoins, les comparaisons planifiées entre les groupes DAMGO et salin pour chacune des injections de provocation ont révélé que la prise de nourriture en réponse à une provocation intra-Acb muscimol en coquille était significativement plus élevée chez les rats traités au DAMGO que chez les rats prétraités au sérum physiologique (p <.05) mais que la réponse à une provocation saline ne différait pas entre les groupes.
Absence d'hypersensibilité au muscimol après des expositions répétées ou intermittentes au stress ou des perfusions intra-acb de Shell AMPH
Deux expériences ont été réalisées pour tester les effets de l'exposition aux prédateurs et des traitements répétés à l'AMPH sur la réactivité ultérieure au muscimol. Premièrement, les rats ont été soumis à un régime d'exposition intermittente aux prédateurs d'une journée 5, suivis de tests de salinisation intra-Acb et de muscimol (10 ng). Comme représenté sur la Figure 4, ces antécédents d’exposition à des facteurs de stress n’ont pas altéré la réponse alimentaire à une épreuve ultérieure de muscimol [F(1,19) = 1.1, ns]. Ensuite, les mêmes rats ont été soumis à un régime de 5 par jour de perfusions quotidiennes intra-Acb d'AMPH en coquille (2, ig). Comme on pouvait s'y attendre, l'AMPH a produit une activation motrice robuste, telle que reflétée dans les «scores d'activité composite» de franchissement de cage, d'élevage, de reniflement dirigé et de toilettage (voir Méthodes et matériel) par rapport aux rats traités au sérum physiologique [F(1,22) = 53.9; p <0001; Figure 5A], indiquant que la dose était clairement active sur le plan comportemental. Les traitements AMPH aigus n’ont cependant pas modifié le comportement ingéré [interaction × traitement × jour: F(4,76) = .5, ns; données non présentées]. Après l'achèvement de la phase répétée de traitement à l'AMPH ou au sérum physiologique de l'expérience, tous les rats ont été mis au défi avec du sérum physiologique en coquille intra-Acb et du muscimol. L’AMPH n’a pas modifié significativement la sensibilité à une alimentation induite par le muscimol (Figure 5B). Il y avait un effet significatif de prétraitement × traitement [F(1,19) = 3.6; p = .02]; Cependant, les comparaisons planifiées ont révélé que cette interaction était principalement due à une grande différence entre les sujets dans les réponses aux défis posés par une solution saline par rapport au muscimol dans le groupe AMPH (p = .0009). Cependant, il n’y avait pas de différence significative entre les groupes solution saline et AMPH en réponse au challenge muscimol (p = .11).
Afin d’explorer plus avant les effets de multiples perfusions d’AMPH sur la sensibilité au muscimol (étant donné que les rats stressés ont été réutilisés pour l’expérience AMPH et que cette expérience de stress antérieure aurait pu modifier leurs réponses à l’AMPH), une seconde expérience a été menée dans un groupe séparé de rats naïfs dans lesquels les sujets ont reçu un traitement par jour 5 sous forme de perfusions de carottes intra-Acb d'une dose plus élevée d'AMPH (10 μg), suivies d'un traitement de carapace intra-Acb avec une solution saline et de deux doses de muscimol (10 et 50 ng). De nouveau, nous avons observé une activation motrice aiguë robuste en réponse aux perfusions d’AMPH [F(1,22) = 83.7; p <0001; Figure 6], mais aucun effet sur l'alimentation [F(4,76) = 1.7, ns]. Lorsque ces rats ont été stimulés avec du muscimol coquille intra-Acb 10-ng ou 50-ng, ils n'ont pas montré de réponses alimentaires sensibilisées [F(2,38) = 1.4; ns]. En tant que contrôle positif, les rats du groupe AMPH ont ensuite été exposés au régime 5 jour adouci-gras (et les rats du groupe solution saline au régime Chow); tous les rats ont ensuite été soumis à une provocation avec une infusion de coquille intra-Acb de 10-ng muscimol. Nous avons observé une réponse alimentaire muscimol sensibilisée chez ces rats après une exposition à la graisse adoucie [F(1,19) = 5.8; p = .027; encart, Figure 6], démontrant que les mêmes rats qui n'avaient pas montré de sensibilisation après des perfusions répétées d'AMPH étaient capables de développer et d'exprimer une sensibilisation au muscimol en réponse à une exposition à une graisse adoucie.
Emplacements des canules
Figure 7 montre une cartographie schématique des emplacements des canules de toutes les expériences de cette étude. Comme on peut le voir sur la figure, la grande majorité des placements (95%) se situait dans la moitié antérieure de la coquille médiane Acb, y compris dans le secteur rostral lointain. Cinq pour cent des placements sont tombés juste au niveau médian de l’extension antéro-postérieure de la coquille, dans le secteur qui donne des réponses appétitives, mais plutôt dans la zone qui produit des comportements de type défensif (18). Les placements dans ces zones étaient représentés de manière égale dans toutes les expériences et il n'y avait pas de différence systématique d'effets comportementaux ou pharmacologiques en raison de la variabilité de placement dans l'axe antéropostérieur.
a lieu
Dans cette étude, nous démontrons un nouveau type d'adaptation dans le cerveau induite par l'alimentation. Des épisodes intermittents de consommation de matières grasses sucrées ont fortement sensibilisé l'effet alimentaire induit par une provocation à faible dose de muscimol dans la coquille d'Acb; l'effet sensibilisé était à peu près équivalent à celui produit par une dose cinq fois plus élevée de muscimol chez des rats naïfs. Cette hypersensibilité ne semble pas être la conséquence non spécifique de la diversification généralisée de l'excitation ou de l'environnement associée à l'exposition intermittente aux graisses sucrées. Par conséquent, une exposition répétée à des stimuli très excitants (exposition intermittente à des facteurs de stress), même ceux présentant une valence motivationnelle positive (AMPH intra-Acb shell obb) (30-33), n'étaient pas suffisants pour sensibiliser l'alimentation induite par le muscimol. En revanche, les perfusions de coquilles DAMGO intra-Acb, qui ont suscité une alimentation pendant la phase de sensibilisation-induction de l’expérience, ont entraîné une sensibilisation croisée robuste au muscimol. Par conséquent, une propriété commune de la consommation de matières grasses sucrées et de la consommation de chow induite par les μ-opioïdes, outre le fait qu'elles améliorent l'excitation sexuelle générale, est nécessaire pour l'induction de la sensibilisation au GABA. Ceci démontre implicitement que les propriétés orosensorielles ou de type postestive spécifiques au sucre ou aux matières grasses ne sont pas obligatoires pour le développement de la sensibilisation au muscimol. Au lieu de cela, le mécanisme d’induction commun peut être répété dans la couche Acb de signalisation μ-opioïde, produite soit par administration exogène de DAMGO, soit par libération de peptide endogène μ-opioïde provoquée par le gavage de graisse adoucie.
À cet égard, il a été démontré que la stimulation des récepteurs opioïdes μ intra-Acb au niveau de l’Acb produit une sensibilisation aux opioïdes et une réponse alimentaire conditionnée à la provocation ultérieure avec une solution saline (34). Ces effets sont indépendants de la dopamine (35), de même que d'autres processus médiés par les opioïdes localisés à l'Acb, tels que l'amélioration de la réactivité hédonique du goût (30,36,37). D'une manière générale, l'échec des perfusions répétées d'AMPH pour sensibiliser l'alimentation induite par le muscimol est en accord avec ces résultats; ainsi, la sensibilisation croisée aux opioïdes-GABA peut représenter un type de neuroadaptation indépendante de la dopamine dans l'Acb. Fait intéressant, nous n'avons pas observé de réponse alimentaire conditionnée à la provocation avec une solution saline chez les rats traités avec DAMGO. Notez cependant que l'induction de l'effet d'alimentation conditionné par les opioïdes peut être variable et nécessiter plus de quatre traitements répétés (V. Bakshi, communication personnelle, June 2012). Quoi qu’il en soit, ces résultats indiquent qu’un effet alimentaire conditionné (au moins un effet susceptible d’être révélé par une provocation saline) n’est pas requis pour l’expression de la sensibilisation croisée opioïde-GABA. De plus, nous n’avons jamais observé d’augmentation des réponses alimentaires chez les rats exposés aux édulcorants adoucis lors des séances d’attaque de l’après-midi, ni en réponse à des problèmes de salinité ou de faim, indiquant un certain degré de spécificité dans le mécanisme de déclenchement de la réponse alimentaire sensibilisée.
Le mécanisme neuronal sous-jacent au comportement alimentaire engendré par le muscimol et d'autres acides aminés dans la coquille Acb semble être la perturbation de l'équilibre entre la signalisation excitatrice médiée par l'AMPA et la signalisation inhibitrice médiée par le GABA sur les neurones à épine moyenne. Lorsque l'effet net est une réduction de l'activité de ces neurones, soit par inhibition médiée par le GABA, soit par blocage des récepteurs du glutamate de type AMPA, une hyperphagie robuste est déclenchée. (14,23,38,39). Par conséquent, une explication parcimonieuse de nos résultats est que l'activation répétée des récepteurs opioïdes μ (par l'administration exogène de DAMGO ou par la libération de peptides opioïdes endogènes provoquée par le gavage de graisse adoucie) induit soit une modification directe du GABA.A sensibilité du récepteur proprement dite, ou modification plus générale de l'équilibre entre la transmission excitatrice / inhibitrice, de sorte que le seuil d'inhibition médiée par le GABA est plus facile à atteindre. Un traitement répété aux agonistes d'opioïdes (morphine) produit certains effets dans cette direction, tels que la régulation à la hausse du GABA.A des sites de liaison et de l'absorption de chlorure stimulée par le muscimol dans les synaptosomes (40), augmentation de GABAA Expression de la sous-unité δ dans le shell Acb (41) et l’internalisation de la sous-unité GluR1 des récepteurs AMPA dans la coquille Acb (42). N'importe lequel de ces mécanismes (ou leur combinaison) au niveau de la coquille Acb pourrait éventuellement produire une hypersensibilité à l'inhibition neurale induite par le muscimol. Néanmoins, d'autres explications sont possibles. par exemple, il peut également y avoir des neuro-adaptations au sein de nœuds «de sortie» du réseau à travers lesquels le comportement alimentaire induit par la coquille Acb est exprimé (tel que l'hypothalamus latéral). Des études supplémentaires sont nécessaires pour tester cette possibilité.
En ce qui concerne la pertinence clinique de ces résultats, une possibilité intéressante est que l’hypersensibilité au GABA dans la coquille Acb se développe en réponse à des aléas environnementaux qui provoquent des élévations phasiques intermittentes de la signalisation μ-opioïde, telles que des «crises» répétées d’aliments palatables.. LesDans ce contexte, le changement GABA pourrait constituer un mécanisme d’information en aval pour un comportement appétitif encore plus dérégulé. Nos résultats peuvent également avoir des implications pour la compréhension des effets «croisés» entre récompense alimentaire et certaines drogues d'abus. Un candidat évident est l’alcool (EtOH), dont les effets sont modulés par les systèmes μ-opioïde et GABA de l’Acb (43-45). Fait intéressant, certaines études ont montré des associations entre les fringales, les crises de boulimie et la consommation d'alcool pathologique chez l'homme (46,47). Dans les études chez l’animal, soit le blocage des récepteurs GABA, soit celui des opioïdes dans la coquille d’Acb, réduit l’apport en EtOH [(48,49), mais voir Stratford et Wirtshafter (50)], et étonnamment, l’EtOH est auto-administré directement dans la coque d’Acb (51). En outre, une récente étude par tomographie à émission de positons a révélé que la signalisation de l'opioïde μ dans Acb accompagne la consommation d'une boisson alcoolisée sucrée (52). Au niveau cellulaire, il a été démontré que le GABA localisé dans la coque d’AcbA récepteurs contenant la sous-unité δ modulent les effets comportementaux de la consommation d’EtOH à faible dose (53) comme mentionné précédemment, l'expression du gène de cette sous-unité est régulée positivement dans la coquille Acb par une stimulation répétée des récepteurs μ-opioïdes (41). Par conséquent, il est possible que la libération de peptides μ-opioïdes par «grignotage» d'aliments palatable dans le contexte de la consommation d'EtOH ou de la consommation de boissons EtOH édulcorées (telles que celles commercialisées auprès des jeunes buveurs) peut se développer rapidement et se transformer en neuroadaptations dépendantes des opioïdes dans des circuits codés en acides aminés de la coquille Acb. Cette hypothèse, bien que spéculative, conduit à des prédictions vérifiables concernant un contexte possible dans lequel la sensibilisation au GABA dans les circuits de récompense cérébrale d'individus vulnérables pourrait permettre aux aliments appétissants de servir de «médicament d'introduction» pour l'escalade des crises de boulimie alimentaire et de consommation d'EtOH.
Matériel complémentaire
Fichier supplémentaire
Remerciements
Ce travail a été financé par les subventions n ° DA 009311 et MH 074723 des Instituts nationaux de la santé. Un sous-ensemble de ces données a été présenté sous forme de résumé lors de la réunion 2009 de la conférence organisée par la Société pour l'étude du comportement ingéré à Portland, en Oregon.
Notes
Les auteurs ne signalent aucun intérêt financier biomédical ou conflit d’intérêts potentiel.
Matériel complémentaire cité dans cet article est disponible en ligne.
Bibliographie
;