Le système opioïde et l'apport alimentaire: mécanismes homéostatiques et hédoniques (2012)

Abstract

Les opioïdes jouent un rôle important dans les processus de récompense conduisant à une dépendance, telle que l’auto-administration d’opioïdes et d’autres drogues, y compris la nicotine et l’alcool. Les opioïdes sont également impliqués dans un réseau neuronal largement distribué qui régule le comportement alimentaire, affectant les mécanismes homéostatiques et hédoniques. En ce sens, les opioïdes sont particulièrement impliqués dans la modulation des aliments très agréables au goût et les antagonistes des opioïdes atténuent à la fois la prise de drogue et l’appétit pour des aliments agréables au goût. Ainsi, le besoin de nourriture savoureuse pourrait être considéré comme une forme de dépendance liée aux opioïdes. Il existe trois familles principales de récepteurs opioïdes (µ, ĸ et δ), parmi lesquels les récepteurs µ sont les plus fortement impliqués dans la récompense. L'administration de µ-agonistes sélectifs dans le NAcc des rongeurs induit une alimentation même chez les animaux rassasiés, alors que l'administration de µ-antagonistes réduit la consommation de nourriture. Des études pharmacologiques suggèrent également un rôle pour les récepteurs opioïdes et δ. Des données préliminaires issues de modèles de knock-out transgéniques suggèrent que les souris dépourvues de certains de ces récepteurs sont résistantes à l'obésité induite par un régime alimentaire riche en graisses.

Introduction

Les opioïdes sont utilisés comme analgésiques depuis des siècles et l'utilisation de l'opium comme agent tranquillisant a au moins une histoire de 5,000. Dans les 1970, il a été découvert que les animaux synthétisaient des opioïdes endogènes [1]. Les peptides opioïdes endogènes comprennent les endorphines, les enképhalines, les dynorphines et les endomorphines et agissent par l’intermédiaire de trois récepteurs différents, les récepteurs opioïdes µ, δ et (MOR, DOR et KOR), qui appartiennent à une super-famille de protéines couplées aux protéines G les récepteurs. La β-endorphine est exprimée dans les cellules du noyau arqué de l'hypothalamus et du tronc cérébral. Il agit via le MOR et influence l'appétit ainsi que le comportement sexuel. Enképhaline est largement distribué dans tout le cerveau et agit par le biais de MOR et DOR. La dynorphine agit via KOR et se trouve dans la moelle épinière et dans de nombreuses parties du cerveau, y compris l'hypothalamus [1].

Manger n'est pas un simple comportement stéréotypé. Le système nerveux central et le système nerveux périphérique doivent effectuer un ensemble de tâches afin de coordonner le déclenchement d'un épisode de repas, l'obtention des aliments, la consommation des aliments achetés et l'interruption du repas [2]. La plupart de ces tâches sont des comportements appris après le sevrage. En conséquence, il est maintenant universellement reconnu que le système nerveux central dans son ensemble, et non un centre exclusif, à savoir l'hypothalamus, est impliqué dans le contrôle du comportement alimentaire. Parmi le grand nombre d’actions biologiques, le système opioïde a été reconnu comme jouant un rôle important dans les processus de récompense neuronale qui entraînent une dépendance, comme l’auto-administration directe d’agonistes des opioïdes et d’autres drogues comme la nicotine et l’alcool. Bon nombre des structures neuronales impliquées dans le comportement provoquant une dépendance sont également impliquées dans la récompense alimentaire. Les antagonistes des récepteurs opioïdes atténuent à la fois la prise de drogue et l’appétit pour les aliments appétissants. Les données recueillies ces dernières années ont montré que les antagonistes des opioïdes, tels que la naloxone ou la naltrexone, diminuaient la consommation de nourriture au goût agréable, tandis que les agonistes des récepteurs opioïdes, tels que la morphine ou des analogues de l'enképhaline synthétiques, augmentaient la consommation alimentaire. L'administration aiguë de morphine et d'autres médicaments agonistes d'opioïdes généraux augmente l'ingestion de nourriture et la prise de poids de manière réversible à la naloxone. En revanche, le traitement chronique à la morphine réduit la consommation de nourriture et le poids corporel. L'administration chronique de morphine a notamment entraîné une dysrégulation alimentaire, tandis que l'injection de certains de ces agonistes dans le noyau accumbens a entraîné une augmentation de l'alimentation d'un régime riche en graisses par rapport à un régime faible en gras ou riche en glucides. L'expression de MOR et de la préproenocéphaline ligand a été augmentée dans le noyau accumbens, le cortex préfrontal et l'hypothalamus de souris de mères issues d'un régime riche en graisses. Pris ensemble, ces données impliquent une forte corrélation entre les voies des opiacés, l'homéostasie du poids corporel et l'apport en nutriments, en particulier ceux qui sont enrichissants [3]. Cette interrelation a conduit à l'idée qu'un dysfonctionnement du cerveau opioïdergique pourrait jouer un rôle dans la physiopathologie de l'obésité et d'autres états pathologiques associés à une modification du poids corporel.

Cette revue se concentrera sur le rôle pharmacologique et endogène des récepteurs opioïdes dans le bilan énergétique et sur le mécanisme qui intervient dans leurs actions (fig. 1). De plus, nous résumerons les études cliniques récentes qui ont montré des résultats prometteurs chez les patients obèses. Comprendre le rôle et les mécanismes précis des récepteurs opioïdes peut conduire à l'identification de nouvelles cibles potentielles dirigées vers des voies hédoniques spécifiques chez les rongeurs et les humains.

Récepteurs Opioïdes Et Comportement De L'alimentation: Actions Homéostatiques Et Hédoniques

Les récepteurs opioïdes sont largement distribués dans tout le système nerveux central et se trouvent dans plusieurs zones du cerveau liées à la régulation de l'homéostasie énergétique. Le rôle des récepteurs opioïdes dans le bilan énergétique a été démontré il y a plusieurs décennies (examiné dans [1,4]). Le premier rapport montrant que le blocage des récepteurs opioïdes réduit la consommation alimentaire de naloxone, un antagoniste général des récepteurs opioïdes [5]. Depuis lors, de nombreuses études ont établi que l'administration systémique et intracérébroventriculaire d'antagonistes généraux des récepteurs opioïdes réduisait l'apport alimentaire et le poids corporel chez les modèles rongeurs, y compris Zucker génétiquement obèse et les rats obèses induits par l'alimentation [6,7,8,9,10]. En conséquence, les agonistes des récepteurs opioïdes augmentent la consommation de nourriture [11]. De plus, le MOR gène, en particulier les génotypes de rs1799971 dans l'exon 1 et de rs514980 et rs7773995 dans l'intron 1, étaient associés positivement à l'IMC et à l'obésité [12].

Bien que le mécanisme moléculaire précis par lequel les opioïdes réduisent l'apport alimentaire ne soit pas clairement compris, les systèmes opioïde central et mélanocortine interagissent certainement. Les mélanocortines sont une famille de protéines qui réduisent l'appétit et leur précurseur, appelé pro-opiomélanocortine (POMC), code à la fois pour l'hormone stimulant les mélanocytes alpha qui diminue l'ingestion de nourriture et la bêta-endorphine qui influence, entre autres, l'humeur et la nourriture.. Fait intéressant, les neurones POMC expriment des MOR post-synaptiques qui réagissent aux agonistes sélectifs qui hyperpolarisent les neurones POMC et inhibent le déclenchement du potentiel d'action. De plus, l'activation des trois sous-types de récepteurs opioïdes, présents dans les terminaux GABAergiques, inhibe les neurones POMC présynaptiques. Ces effets post- et présynaptiques des agonistes opioïdes, ainsi que le fait que les neurones POMC synthétisent et libèrent un opioïde endogène, illustrent l'importante relation existant entre les deux systèmes et ont conduit à évaluer la nature de cette interaction [13]. Pour diminuer leur consommation alimentaire, les mélanocortines agissent principalement par l’intermédiaire de deux récepteurs, les récepteurs de mélanocortine 3 et 4 (MC3R et MC4R). La stimulation de la prise alimentaire induite par le peptide apparenté à l'agouti (AgRP), un antagoniste endogène de MC3R et de MC4R, est réduite par le traitement à la naloxone [14,15]. Les récepteurs opioïdes responsables de cette interaction semblent être le MOR et le KOR, car le blocage des deux récepteurs ensemble supprime la prise de nourriture induite par l'AgRP [16]. Cependant, le blocage de chaque récepteur opioïde séparément n'a pas modifié l'action orexigénique de l'AgRP [16]. L’interaction étroite entre les systèmes opioïde et mélanocortine a également été corroborée par l’observation de l’effet orexigène de la bêta-endorphine (ligand MOR) atténuée par un agoniste de MC3R et MC4R [17]. En conséquence, le traitement avec un antagoniste sélectif du MOR a supprimé l'action orexigène d'un antagoniste de MC3R / MC4R [17].

Le neuropeptide Y (NPY) est un autre médiateur central clé du comportement alimentaire et de l'équilibre énergétique. Le NPY et l'AgRP sont co-localisés dans le noyau arqué hypothalamique, et les deux neuropeptides sont de puissants facteurs orexigènes. Plusieurs rapports montrent que l'effet orexigène du NPY dépend du système opioïde. Par exemple, l’administration centrale et périphérique de naloxone diminue le comportement alimentaire induit par le NPY [18,19,20,21]. Les récepteurs opioïdes les plus importants qui agissent sur les actions du NPY sont MOR et KOR, comme le démontre le fait que norBIN (antagoniste du KOR) et β-FNA (antagoniste du MOR) étaient efficaces pour atténuer l'alimentation induite par le NPY, alors que le naltrindole (antagoniste du DOR) ne pas modifier les effets du NPY [18].

L'orexine A est un autre neuropeptide orexigénique situé dans l'hypothalamus latéral. Différents rapports ont indiqué que le comportement alimentaire induit par l'orexine est modulé par les opioïdes. L'injection hypothalamique d'orexine a augmenté l'expression génique de l'enképhaline dans la région tegmentale ventrale, le noyau paraventriculaire et le noyau central de l'amygdale, suggérant une implication dans son effet orexigène [22]. Dans cette optique, la naltrexone a atténué l'action orexigène de l'orexine A [23]. Fait intéressant, la naltrexone a également bloqué les effets de l'orexine A lorsqu'elle a été administrée directement dans le noyau accumbens, indiquant que l'orexine doit agir dans des domaines liés aux propriétés gratifiantes des aliments pour stimuler le comportement alimentaire [23]. Au contraire, les opioïdes ne modifient pas les effets orexigènes de l’hormone concentrant la mélanine, un autre neuropeptide situé dans l’hypothalamus latéral [24]. Une autre découverte importante est que la stimulation de la consommation élevée de graisses induite par l'administration de DAMGO, un agoniste du MOR, dans le noyau accumbens, nécessite une signalisation intacte de l'orexine dans la région tegmentale ventrale [25], suggérant que l’interaction entre le système opioïde et orexin module à la fois les voies homéostatiques et hédoniques.

En plus de la régulation de la prise alimentaire par des signaux homéostatiques, les opioïdes jouent un rôle important dans les aspects hédoniques des mécanismes de consommation et de récompense, modulant à la fois la sapidité des solutions aromatisées et des aliments. [26,27,28]. L’acquisition de l’alimentation hédonique implique l’activation de la voie de la dopamine mésolimbique, la projection dopaminergique de la région du tegmental ventral au noyau accumbens, qui est probablement le plus important médiateur du circuit de récompense des aliments. Les opioïdes endogènes régulent la voie de la dopamine mésolimbique à la fois au niveau de la région tegmentale ventrale et du noyau accumbens [29]. Ainsi, la plupart des études ont été réalisées en injectant des agonistes / antagonistes des récepteurs opioïdes dans ces deux régions de la voie de la dopamine mésolimbique. Certains rapports suggèrent que les effets des opioïdes sur les propriétés enrichissantes des aliments sont plus puissants que leurs effets sur la régulation des signaux homéostatiques. À cet égard, la naloxone supprime la consommation d'une solution de saccharose plus efficacement que la consommation d'eau [30] et bloque la préférence pour une solution de saccharine [31]. Une diminution similaire de la préférence pour le saccharose a également été observée après un traitement par la naltrexone [32]. En revanche, l'administration de DAMGO, un agoniste du MOR, dans le noyau accumbens augmente l'apport en saccharine [33], et l’injection de DAMGO dans la région tegmentale ventrale provoque également une réponse alimentaire chez des animaux complètement rassasiés [34]. Les opioïdes modulent également la préférence pour certains régimes spécifiques par rapport au régime à base de nourriture, comme le montre le fait que le traitement des rongeurs avec la naltrexone réduit considérablement la consommation de régime à base de saccharose [35]. Cependant, d'autres laboratoires n'ont pas démontré l'interaction entre les opioïdes et les préférences alimentaires [36,37] ou l’acquisition d’une préférence de lieu associée au saccharose [38]. De plus, la naltrexone, antagoniste des récepteurs des opioïdes, n'a pas modifié l'alimentation induite par la ghréline dans la voie de la récompense mésolimbique [39]. La ghréline, une hormone peptidique dérivée de l'estomac qui augmente l'apport alimentaire, agit par l'intermédiaire du récepteur de la ghréline et est fortement exprimée dans l'hypothalamus, mais également dans différentes zones du système dopaminergique mésolimbique. Ainsi, la ghréline stimule le comportement alimentaire lorsqu'elle est injectée dans la région tegmentale ventrale ou dans le noyau accumbens [39,40]. Cependant, le prétraitement au naltrexone dans la région tegmentale ventrale ou au noyau accumbens n’a pas atténué l’action orexigénique de la ghréline [39]. TPar conséquent, ces résultats suggèrent que le système opioïde n’est pas essentiel pour les actions de la ghréline sur les propriétés enrichissantes des aliments, bien que de futures études évaluant les effets sur des «points chauds» hédoniques spécifiques dans le cerveau soient nécessaires avant de pouvoir tirer des conclusions plus fermes.

Un problème important à prendre en compte est le fait que la plupart des antagonistes des opioïdes réduiraient la consommation de nourriture à court terme, mais que peu semblent réduire la consommation à long terme. Cependant, les travaux portant sur certains antagonistes d'opioïdes synthétiques, les 3,4-diméthyl-4-phénylpipéridines, ont démontré une efficacité à long terme. Plus spécifiquement, LY255582, qui agit in vivo comme un antagoniste du MOR et du KOR, a diminué la consommation de nourriture et le poids corporel sur une période de 7 jours lorsqu’il a été injecté par voie intraventriculaire une fois par jour [41]. Ce composé a également diminué la consommation de nourriture et le gain de poids corporel lorsqu’il a été administré par voie sous-cutanée à des rats Zucker obèses pendant une période de traitement de 30 [8]. De même, un autre rapport a révélé que des rats nourris avec un régime alimentaire riche en graisses et recevant un traitement oral chronique avec LY255582 pendant 14 réduisaient la graisse corporelle en diminuant l'apport alimentaire et en stimulant l'utilisation des lipides [9]. En outre, LY255582 a également inhibé la consommation d'un régime très agréable au goût après un traitement de jour par 4 et a bloqué l'activation des neurones dopaminergiques mésolimbiques dans le noyau accumbens, induite par un régime hautement agréable au goût.10]. Ainsi, LY255582 semble être un anorexigène puissant et à action prolongée.

Opioïdes et troubles de l'alimentation

Les données recueillies récemment ont montré une altération de l'expression de différentes voies de neuropeptides et de neurotransmetteurs dans des conditions neuropsychiatriques associées à des anomalies comportementales telles que l'anorexie mentale et la boulimie mentale. Notamment, la majorité des patients atteints d'AN et de BN ont présenté des auto-anticorps anti-α-MSH, l'hormone stimulant les mélanocytes (alpha-MSH), un peptide de la mélanocortine qui diminue la prise de nourriture et qui est contrôlé par des peptides opioïdes endogènes agissant à la fois récepteurs postsynaptiques [42]. Dans cette optique, les données obtenues à l'aide de modèles expérimentaux confirment l'hypothèse voulant que les opioïdes, en plus d'être orexigènes en soi (en particulier pour les aliments au goût agréable) ou capables de moduler les propriétés hédoniques «intrinsèques» putatives des aliments, participent également à l'appétit associatif appris. processus sous-jacents à l'acceptation et à la sélection des aliments [43].

Il a été suggéré que l'AN apparaissait comme une conséquence pathologique d'un mécanisme primitif à médiation opioïde afin de faire face à une pénurie alimentaire imprévue à court terme, y compris la médiation des ajustements du bilan énergétique à court terme ou l'atténuation de l'humeur négative associée à la privation alimentaire. Cette suggestion peut être liée au rôle potentiel des opioïdes dans l'alimentation induite par le stress, mais la complexité et les incohérences de la littérature sur la perturbation pharmacologique du système opioïde dans l'anorexie rendent difficile l'évaluation complète de ce modèle. De plus, chez l’homme, une réduction de la liaison du MOR au niveau du cortex de l’insula chez des patients atteints de boulimie a été rapportée. Cette corrélation était inversement corrélée avec le comportement à jeun. On ne sait toujours pas si cela est dû à une régulation négative des récepteurs consécutive à un jeûne liée à un état ou à un état de manque. L'impact des antagonistes des opioïdes sur le traitement des patients boulimiques lorsque les tests ont produit des résultats discordants est également incertain.

Bien que les arguments en faveur du rôle des opioïdes dans le NA restent flous, les arguments en faveur d'un rôle dans la consommation excessive d'alcool, définis comme un comportement alimentaire mésadapté consistant à manger des aliments très appétissants, très caloriques, riches en sucreries, en graisses ou les deux à la fois. du temps, est plus convaincant. Ceci est particulièrement pertinent dans la mesure où 6.6 pour cent de la population normale se livre à une alimentation excessive. En outre, le comportement alimentaire excessif est également un élément clé de l'obésité. En fait, l’obésité est observée chez 65% des patients atteints de troubles de la boulimie alimentaire avec une progression progressive dans le temps et une boulimie continue. Waller et ses collègues ont souligné les parallèles entre le comportement alimentaire excessif et la toxicomanie.44], qui a souligné que certains aspects de l'hyperphagie boulimique pourraient répondre aux critères diagnostiques du DSMIII pour l'abus de substances psychoactives et a évoqué la possibilité que le dysfonctionnement des opioïdes soit à la base de l'hyperphagie boulimique provoquant une dépendance. Les données obtenues sur des modèles animaux ont montré que le nalméfène, antagoniste du MOR et du KOR, atténuait non seulement le comportement de consommation excessive de nourriture, mais augmentait également l'apport alimentaire du régime moins préféré. Ces effets sont probablement médiés par l’inhibition des MOR dans la région tégmentale ventrale, ce qui conduit à la désinhibition des interneurones GABAergiques et, par la suite, à une diminution de la libération de dopamine dans le noyau accumbens.

Des études chez des patients boulimiques traités avec des antagonistes des récepteurs opioïdes ont montré une réduction de la taille et de la fréquence des brûlures suite à l'administration de naltrexone, ainsi qu'une amélioration des indices liés à la boulimie de la plupart des patients. Ceci incluait à la fois le nombre de crises de boulimie et de purges et le rapport consommation de boulimie à une alimentation normale [45]. Ces antagonistes se sont également révélés efficaces pour réduire la durée de la frénésie alimentaire chez les patients boulimiques et les consommateurs excessifs, mais certains résultats discordants ont également été rapportés. Bien que les raisons de ces divergences demeurent obscures, il convient de noter qu’une étude récente a montré une fréquence accrue du «gain de fonction» de l’allèle G du polymorphisme nucléotidique A118G du MOR chez les patients obèses souffrant de frénésie alimentaire. Ces patients ont également signalé des scores plus élevés sur une mesure autodéclarée de la consommation hédonique [46]. De futures études avec une caractérisation robuste du phénotype et du génotype sont nécessaires afin de mieux définir et découvrir les patients qui bénéficieront d'un traitement avec des médicaments ciblant le système opioïde.

Opioïdes et ingestion de nourriture chez l'homme

Les études pharmacologiques sur le rôle des opioïdes régulant le comportement alimentaire chez l’homme ont été limitées principalement aux antagonistes généraux des récepteurs aux opioïdes tels que la naloxone (par voie intraveineuse), la naltrexone et le nalméfène (par voie orale) (examiné dans [4,47]). Toutes ces études ont été menées chez un faible nombre de patients de poids normal, mais la plupart d'entre eux ont constaté une diminution de la consommation alimentaire à court terme, alors qu'aucun effet significatif n'a été observé sur la faim [4]. La diminution de la consommation de nourriture a été très constante, avec une gamme de 11 – 29%, suggérant un rôle clair des récepteurs opioïdes dans le comportement alimentaire humain. Cependant, le fait que certains [48,49,] mais pas tout [50,] ont montré que la naltrexone provoquait des nausées. Environ 19% des sujets ont signalé des nausées après l'administration de naltrexone, comparé à 9% recevant un placebo [49,51]. Bien que ces études n'aient pas permis de trouver une corrélation entre la réduction de l'apport alimentaire et les nausées, d'autres études seront nécessaires pour élucider clairement si cet effet indésirable pourrait contribuer à la suppression induite par la naltrexone dans l'apport alimentaire. Les effets de la naloxone et de la naltrexone sur le comportement alimentaire ont également été étudiés chez des patients obèses. Les deux antagonistes des récepteurs opioïdes ont pu supprimer la prise de nourriture et certains de ces sujets obèses ont également signalé une diminution de la faim. Cependant, des nausées ont également été observées chez plusieurs patients après l'administration du médicament [4,52].

Bien que les effets de la naltrexone sur la consommation alimentaire à court terme soient évidents, il n’entraîne pas de perte de poids constante, même à doses élevées (300 mg / jour) [53,54,55]. Cependant, la thérapie d'association avec la naltrexone et le bupropion (un antidépresseur qui se lie sélectivement au transporteur de la dopamine) semble être très efficace et fait actuellement l'objet d'essais de phase III. L'association naltrexone / bupropion produit une augmentation synergique du déclenchement des neurones POMC, une réduction synergique de la prise alimentaire chez les rongeurs et une perte de poids plus importante chez les sujets humains obèses [56]. Plusieurs études cliniques indépendantes ont testé cette association au cours des dernières années. Dans l'un de ces cas, des patients atteints d'obésité simple ont été traités par 419 avec un placebo ou trois doses de naltrexone à libération immédiate associées à 400 mg / jour de bupropion à libération prolongée pendant jusqu'à 48 semaines. Dans cette étude de phase II menée chez des sujets obèses, la polythérapie associée à une perte de poids significativement supérieure à celle obtenue avec un placebo, une monothérapie par naltrexone ou une monothérapie par bupropion [56]. Une autre étude clinique récente a mené une étude contrôlée par placebo contre la semaine 56, portant sur l'efficacité et la tolérance de naltrexone plus bupropion en complément d'une modification comportementale intensive. Les participants obèses à 793 ont été traités avec un placebo plus une BMOD, ou de la naltrexone à libération prolongée (mg 32 / jour) associée à du bupropion à libération prolongée (360 mg / jour) et une BMOD. Après plusieurs semaines de traitement par 56, le traitement associant naltrexone et bupropion a montré une réduction plus importante du poids corporel et une amélioration des marqueurs du risque de maladie cardiométabolique [57]. Cependant, le traitement avec ces médicaments a été associé à plus de rapports de nausée que celui avec le placebo. À ce jour, le rapport clinique présentant la plus grande taille de population était l’étude Contrave Obesity Research I (COR-I), qui évaluait l’effet du traitement par la naltrexone / bupropion sur le poids corporel chez les participants 1,742 en surpoids ou obèses [58]. Ces patients ont été répartis dans un essai de phase III randomisé, à double insu et contrôlé par placebo, mené sur des sites 34 aux États-Unis. Les participants ont été répartis au hasard dans un rapport 1: 1: 1 pour recevoir de la naltrexone à libération prolongée (32 mg / jour) plus du bupropion à libération prolongée (360 mg / jour), de la naltrexone à libération prolongée (16 mg / jour) et de la libération prolongée bupropion (360 mg / jour), ou un placebo correspondant deux fois par jour, administré oralement pendant les semaines 56. Comme dans les études précédentes, les patients traités par l'association naltrexone / bupropion ont présenté une réduction plus importante du poids corporel [58]. Cependant, encore une fois, un pourcentage important de sujets traités (environ 28%) ont signalé des nausées, par rapport à 5% d’individus traités par placebo. Les maux de tête, la constipation, les vertiges, les vomissements et la bouche sèche étaient également plus fréquents dans les groupes naltrexone plus bupropion que dans le groupe placebo [58]. Prises ensemble, ces données indiquent la nécessité de développer et d’évaluer plus avant le système opioïde en tant que cible médicamenteuse afin de surmonter les problèmes de conception de l’étude, notamment: utilisation d’antagonistes des opioïdes non sélectifs, non-inclusion d’un groupe contrôlé par placebo, utilisation d’un nombre relativement faible de sujets. et / ou la non-inclusion de patients stratifiés tels que les patients hyperphagie.

Modèles manipulés génétiquement pour l'étude métabolique du système opioïde

Les résultats pharmacologiques ont été renforcés chez des souris génétiquement modifiées. Plus spécifiquement, les altérations métaboliques chez les souris déficientes en MOR et en KOR ont été étudiées sous différents régimes. Le premier rapport sur les effets du déficit en MOR sur le bilan énergétique date de 2005 et a révélé que le MOR n'était pas essentiel pour la régulation du bilan énergétique lorsque les souris étaient nourries au régime alimentaire standard [59]. Cependant, les souris déficientes en MOR étaient résistantes à l'obésité induite par le régime en raison de l'expression plus élevée de CPT-1 dans le muscle squelettique, ce qui suggère une oxydation d'acide gras stimulée par rapport aux souris de type sauvage [59]. En plus de cet effet bénéfique sur le poids corporel, l'absence de MOR a également amélioré la tolérance au glucose après un régime riche en graisses [59]. Fait important, tous ces effets étaient indépendants de la consommation de nourriture, car les souris déficientes en MOR ne présentaient aucune altération du comportement alimentaire. De même, un groupe indépendant a montré que les souris déficientes en MOR exposées à un régime appétent calorique élevé prenaient moins de poids et de masse grasse par rapport aux souris de type sauvage [60]. De plus, l'absence de MOR améliorait la tolérance au glucose lorsque les souris étaient nourries avec ce régime. En accord avec l'étude précédente, toutes ces actions étaient indépendantes de la prise alimentaire. Cependant, ces travaux ont montré que les souris déficientes en MOR au régime standard gagnaient en poids et en adiposité tout en mangeant plus de nourriture.60]. Enfin, un autre rapport a étudié l'effet du déficit en MOR sur les propriétés motivationnelles de l'ingestion de nourriture et le traitement hédonique du comportement alimentaire [61]. Ces auteurs ont constaté que, selon un certain calendrier de renforcement, les souris déficientes en MOR présentaient une motivation réduite à manger à la fois un régime alimentaire normal et des granulés de saccharose [61]. Cependant, les souris dépourvues de MOR ont montré des capacités cognitives inchangées, ce qui indique que la voie du MOR endogène favorise la motivation à manger mais n'est pas essentielle pour les propriétés hédoniques des aliments [61].

D'autre part, il a été récemment démontré que l'ablation génétique de KOR chez la souris altère le métabolisme de l'énergie, du glucose et des lipides en réponse à un régime alimentaire riche en graisses. Les souris déficientes en KOR étaient résistantes à la prise de poids, même après une exposition prolongée à un régime riche en graisses, en raison du maintien de la dépense énergétique et du niveau d'activité locomotrice [62]. De plus, les souris dépourvues de KOR et nourries avec un régime alimentaire riche en graisses présentaient une réduction du stockage des graisses hépatiques en raison d'une réduction de la formation de triglycérides et d'une augmentation de la β-oxydation des acides gras dans le foie [62]. Globalement, on peut en conclure que les variations brutes du poids corporel sont absentes chez les souris déficientes en KOR ainsi que chez les souris mutantes combinatoires dépourvues des trois récepteurs opioïdes, MOR, DOR et KOR, lorsqu'elles sont nourries avec un régime alimentaire standard faible en gras. Cependant, dans des conditions de consommation prolongée de régimes riches en graisses, des antagonistes des récepteurs opioïdes pourraient être utiles pour réduire les dommages métaboliques causés par l'obésité d'origine alimentaire.

Outre les effets du déficit en KOR, les altérations métaboliques causées par l’absence de dynorphine, un ligand endogène du KOR, ont également été prises en compte. Contrairement aux souris déficientes en KOR, les souris présentant une ablation génétique de dynorphine ne présentaient aucun changement de poids corporel lorsqu'elles étaient nourries avec un régime alimentaire riche en graisses [63]. Cependant, les taux sériques d'acides gras libres ont diminué chez les souris déficientes en dynorphine nourries avec un régime alimentaire riche en graisses, ce qui indique une diminution de la production d'acides gras dans la circulation ou une oxydation accrue des acides gras [63]. Bien que les tissus où les modifications de l'oxydation des acides gras puissent être altérés n'aient pas encore été étudiés, on peut généralement supposer que la voie endogène dynorphine-KOR joue un rôle important dans la modulation du métabolisme des acides gras. Les résultats les plus pertinents chez les souris présentant une perturbation de la dynorphine ont été observés au cours du jeûne. En fait, l’absence de dynorphine réduit la masse grasse et le poids corporel lors d’un jeûne de 24 heure [63]. Ces effets n'étaient pas causés par des modifications de la dépense énergétique ou de l'activité locomotrice, mais par une activité accrue du système nerveux sympathique. De plus, il a été constaté que les hommes, mais pas les femmes, déficients en dynorphine ont un taux d'échange respiratoire réduit, ce qui indique un état dans lequel la mobilisation des lipides est favorisée [63]. Il est important de noter qu'il n'y a pas d'études disponibles dans la littérature concernant la réponse des souris déficientes en KOR au jeûne, mais en prenant en compte le fait que les antagonistes du KOR réduisent l'hyperphagie induite par le jeûne chez le rat [64] et que les souris mutantes KOR présentent également des altérations du métabolisme des acides gras, il semble vraisemblable de supposer que les souris dépourvues de KOR pourraient répondre de la même manière que les souris déficientes en dynorphine.

Remarques finales

L'importance du système d'alimentation des opioïdes endogènes modulant le comportement alimentaire et d'autres paramètres essentiels pour la régulation du bilan énergétique a été démontrée de manière concluante par de nombreux rapports précliniques et cliniques (résumés à la fig. 1). Cependant, il existe encore d'importantes lacunes dans nos connaissances concernant plusieurs problèmes liés aux opioïdes. Par exemple, il semble clair que l'absence totale de MOR et de KOR entraîne d'importantes modifications du bilan énergétique, en particulier chez les souris nourries avec des régimes riches en graisse. Toutefois, le rôle potentiel du déficit en DOR n’a pas été étudié et, d’après les données pharmacologiques, il serait possible de détecter certaines altérations métaboliques importantes après la perturbation du DOR. Il convient également de souligner que, malgré la grande quantité de données recueillies au cours des dernières années concernant l'implication des récepteurs aux opioïdes en tant qu'acteurs clés de la récompense alimentaire / alcool, il existe de fortes préoccupations quant à la mesure dans laquelle le résultat des études sur les opiacés. les antagonistes peuvent être interprétés comme une preuve du rôle direct des opioïdes ou du fait qu’il s’agit d’une conséquence des effets secondaires associés à l’administration de ces médicaments. Bien que la prépondérance des preuves suggère que les effets comportementaux des antagonistes des opioïdes ont été démontrés indépendamment des effets secondaires, des études supplémentaires portant sur une ablation génétique spécifique des différents récepteurs des opioïdes au niveau de groupes de neurones spécifiques (noyaux) devraient être menées chez des animaux de laboratoire par rapport aux études pharmacologiques standard. approches permettant de s’assurer que les données générées peuvent être interprétées correctement. La localisation des récepteurs opioïdes dans plusieurs zones du système dopaminergique mésolimbique, telles que la région tegmentale ventrale et le noyau accumbens, revêt une importance particulière. Il sera très intéressant de générer et de caractériser les souris dépourvues de MOR, KOR ou DOR dans ces zones cérébrales spécifiques, afin de comprendre plus précisément les fondements moléculaires modulant les actions du système opioïde endogène sur les propriétés hédoniques des aliments. En outre, la question du sexe devrait être prise en compte car il est connu que les agonistes du KOR chez les hommes provoquaient une suppression de la prise alimentaire plus importante que chez les femmes. De même, chez l'homme, il a été démontré que des ligands KOR / MOR mixtes produisaient une plus grande analgésie chez la femme que chez l'homme. En revanche, chez les animaux, des agonistes sélectifs du KOR ont produit des effets antinociceptifs plus importants chez les mâles que chez les femelles. Ensemble, les études indiquent l’existence de différences marquées entre les effets biologiques induits par les récepteurs opioïdes, selon le sexe et l’espèce [65].

Enfin, les données cliniques confirment les résultats obtenus chez les animaux de laboratoire, indiquant que le blocage des récepteurs opioïdes diminue la consommation de nourriture chez les patients maigres et obèses. Plus important encore, des découvertes très récentes ont montré que la combinaison de naltrexone et de bupropion avait la capacité d'induire une perte de poids chez les patients obèses. Cette approche, qui fait déjà l’objet d’un essai de phase III, a suscité de nouveaux espoirs dans le traitement de l’obésité. En effet, le principal problème envisagé concerne les effets indésirables constatés chez un pourcentage de patients ayant signalé des nausées ainsi que d'autres malaises plus rares. Cela met en évidence la nécessité de développer de nouveaux composés, par exemple des agonistes inverses, capables d’atteindre une efficacité thérapeutique dans les zones à récepteurs inférieurs, ce qui devrait conduire à un meilleur profil de sécurité et de tolérabilité. Bien que des études supplémentaires soient nécessaires pour clarifier l’importance de ces effets indésirables au cours du développement du traitement, il pourrait être important d’analyser si ce traitement doit être conseillé uniquement chez certains patients obèses, mais pas chez d’autres ayant des antécédents cliniques particuliers.

Remerciements

Ce travail a été financé par des subventions du Ministère de l'éducation et de la culture (CD: BFU2008; RN: RYC-2008-02219 et SAF2009-07049; ML: RyC-2007-00211), Xunta de Galicia (CD: PGIDITXNXXXXXXXX / 06), Fondo Investigaciones Sanitarias (ML: PI208063) et le septième programme-cadre de la Communauté européenne (FP2010 / 14-061700) au titre de la convention de subvention n ° 7 (CD: 'Neurofast»). CIBER de Fisiopatología de Obesidad y Nutrición est une initiative de ISCIII, Madrid, Espagne.

Déclaration de divulgation

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêt.

Bibliographie