Quand la recherche du chocolat devient une contrainte: interaction entre le gène et l'environnement (2015)

Enrico Patrono,
Matteo Di Segni,
Loris Patella,
Diego Andolina,
Alessandro Valzania,
Emanuele Claudio Latagliata,
Armando Felsani,
Assunta Pompili,
Antonella Gasbarri,
Stefano Puglisi-Allegra,
Rossella Ventur

Publié: Mars 17, 2015

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191

Abstract

Contexte

Les troubles de l'alimentation semblent être causés par une interaction complexe entre des facteurs environnementaux et génétiques. De nombreux troubles de l'alimentation sont caractérisés par une alimentation compulsive en réponse à des circonstances défavorables.

Matériels et méthodes

Nous avons comparé la consommation sous forme de contrainte sous forme de suppression conditionnée de la recherche de nourriture appétissante dans des situations indésirables chez des souris C57BL / 6J et DBA / 2J stressées, deux souches consanguines bien caractérisées, afin de déterminer l'influence de l'interaction gène-environnement sur ce comportement phénotype. De plus, nous avons testé l'hypothèse qu'une faible disponibilité du récepteur D2 (R) accumbal est un facteur de risque génétique d'un comportement semblable à une compulsion alimentaire et que les conditions environnementales qui induisent une alimentation compulsive modifient l'expression de D2R dans le striatum. À cette fin, nous avons mesuré l’expression de D1R et D2R dans les niveaux de striatum et de D1R, D2R et α1R dans le cortex préfrontal médial, respectivement, par Western blot.

Résultats

L'exposition aux conditions environnementales induit un comportement alimentaire semblable à une contrainte, en fonction du fond génétique. Ce comportement est lié à une disponibilité réduite de D2R accumbal. De plus, l'exposition à certaines conditions environnementales régule positivement D2R et abaisse α1R dans le striatum et le cortex préfrontal médial, respectivement, d'animaux compulsifs. Ces résultats confirment la fonction d'interaction gène-environnement dans la manifestation de l'alimentation compulsive et confortent l'hypothèse selon laquelle une faible disponibilité de D2R accumbal est un facteur de risque génétique «constitutif» pour un comportement alimentaire semblable à une contrainte. Enfin, la régulation à la hausse de D2R et la régulation à la baisse de α1R dans le striatum et le cortex préfrontal médial, respectivement, sont des réponses neuroadaptives potentielles parallèles au passage de l’alimentation motivée à l’alimentation compulsive.

Citation: Patrono E., Di Segni, Patella, Andolina, Valzania, Latagliata EC, et al. (2015) Quand la recherche du chocolat devient contraignante: interaction gène-environnement. PLoS ONE 10 (3): e0120191. doi: 10.1371 / journal.pone.0120191

Editeur académique: Henrik Oster, Université de Lübeck, ALLEMAGNE

reçu: August 7, 2014; Accepté: Février 4, 2015; Publié le: 17 mars 2015

Droits d'auteur: © 2015 Patrono et al. Ceci est un article en accès libre distribué selon les termes de la Licence Creative Commons Attribution, qui autorise une utilisation, une distribution et une reproduction sans restriction sur tout support, à condition que l'auteur et la source d'origine soient crédités

Disponibilité des données: Toutes les données pertinentes se trouvent dans le document et ses fichiers d’informations complémentaires.

Financement: Le travail a été soutenu par Ministero dell'Istruzione dell'Università e della Ricerca: Ateneo 2013 (C26A13L3PZ); FIRB 2010 (RBFR10RZ0N_001), Italie.

Intérêts concurrents: Les auteurs ont déclaré qu'ils n'existaient pas de conflit d'intérêts.

Introduction

Les troubles de l'alimentation sont causés par des facteurs environnementaux et génétiques et par leurs interactions complexes [1, 2]. Cependant, il existe peu d'études génétiques-environnementales sur les troubles de l'alimentation humaine [2] et des études animales ayant examiné les facteurs environnementaux et génétiques dans la recherche et l'ingestion compulsives d'aliments [3-6].

Les expériences stressantes interagissent avec des facteurs génétiques et augmentent le risque de comportements addictifs induisant des modifications des signaux de dopamine (DA) et de noradrénaline (NE) corticostriataux qui interviennent dans l’attribution de la saillance motivationnelle [7-9]. De plus en plus de preuves ont impliqué des récepteurs de la dopamine dans un comportement motivé [10-14] et les D2R dans la propension à adopter des comportements liés à la contrainte, tels que la dépendance [15-17].

Les souches consanguines de souris fournissent des modèles précieux pour l’étude de l’interaction entre facteurs génétiques et environnementaux [18]. Les souris C57Bl6 ™ J (C57) et DBA2® J (DBA) font partie des souches consanguines les plus fréquemment étudiées en psychobiologie car elles se caractérisent par de nettes différences dans un certain nombre de réponses comportementales. Les caractéristiques fonctionnelles et anatomiques de leurs systèmes de neurotransmetteurs cérébraux, ainsi que les effets comportementaux de stimuli renforçants et aversifs, ont été examinés de manière approfondie chez ces souches, fournissant ainsi des informations importantes sur la relation entre la réponse de différents systèmes neuronaux aux mêmes stimuli environnementaux. génétique, conduisant à des résultats comportementaux différents (ou également opposés) [19-23]. En particulier, les souris C57 et DBA sont couramment utilisées dans la recherche sur l’abus de drogues en raison de leur sensibilité différente aux propriétés incitatives des drogues engendrant une dépendance, telles que l’alcool, les stimulants psychomoteurs et les opiacés [7, 20, 21, 24-31]. En outre, en ce qui concerne les endophénotypes psychopathologiques [32-34], les disparités entre les souris C57 et DBA dans les phénotypes associés à D2R semblent dépendre des interactions gène-environnement [35-37].

Les souris DBA réagissent mal aux stimuli gratifiants par rapport aux souris C57, un état mis en évidence par des expériences de stress chroniques qui augmentent la réactivité des médicaments chez les souris DBA / 2 [24]. Ainsi, nous émettons l'hypothèse que l'exposition au stress chronique (restriction calorique) induit une motivation similaire pour un aliment au goût agréable dans la souche DBA. Nous avons examiné l'alimentation compulsive en ce qui concerne la suppression conditionnelle de la recherche d'aliments appétibles dans des conditions défavorables [38], chez des souris C57 et DBA. Les restrictions alimentaires chez les rongeurs sont généralement considérées comme des conditions stressantes entraînant, entre autres, une altération de la sensibilisation des systèmes de récompense du cerveau et affectant les processus d'attribution de saillance motivationnelle [8, 24, 39-42]. De plus, il a été rapporté qu'une sensibilisation accrue du système de récompense peut conduire à une consommation excessive d'aliments très appétissants [38, 43, 44], et une stimulation répétée des voies de récompense par le biais d’aliments très appétissants peut conduire à des adaptations neurobiologiques rendant le comportement alimentaire plus compulsif [45]. Parmi les facteurs environnementaux qui influencent certains troubles de l'alimentation, la disponibilité d'aliments séduisants est la plus évidente [45] et il a été démontré que différents aliments établissent différents niveaux de comportements compulsifs [45, 46]. De tous les aliments au goût agréable, il a été démontré que le chocolat avait des propriétés enrichissantes chez les animaux [9, 47-49], et c’est l’aliment le plus généralement associé aux cas de soif de nourriture chez l’homme. Ainsi, la soif de chocolat et la dépendance ont été proposées chez l'homme [50].

Parce que la restriction calorique est une expérience stressante [24], les animaux ont été soumis à un programme de restriction alimentaire modérée [38], et parce que la pré-exposition à une nourriture savoureuse est un facteur important dans les troubles de l'alimentation [51], ils ont également été pré-exposés au chocolat. La suralimentation partage plusieurs substrats neuronaux avec la recherche compulsive de drogue [52, 53]. Basé sur la fonction des récepteurs DA dans les comportements liés aux médicaments et aux aliments [17, 51, 54, 55], nous avons mesuré les niveaux de sous-types D1R et D2R dans les récepteurs caudés du putamen (CP), du noyau accumbens (NAc) et du cortex préfrontal médial (mpFC) et alpha-1 (α1R) dans le mpFC car ils sont indispensables au prédictal NE -recherche [38] et les α1R induisent des effets de motivation et de renforcement du médicament [56-58].

Nous avons constaté que l'exposition aux conditions environnementales induisait un comportement alimentaire semblable à une contrainte, en fonction du fond génétique. Ce comportement était lié à la diminution de la disponibilité des D2R accumbal. En outre, une telle exposition à des D2R régulés à la hausse et à des α1R régulés à la baisse dans le striatum et le cortex préfrontal médial, respectivement, d’animaux compulsifs.

Ces résultats confirment la fonction d'interaction gène-environnement dans l'expression de l'alimentation compulsive et confortent l'hypothèse selon laquelle une faible disponibilité de D2R accumbal est un facteur de risque génétique «constitutif» d'un comportement semblable à la contrainte. Ainsi, nous proposons que la régulation à la hausse de D2R et la régulation à la baisse de α1R dans le striatum et le cortex préfrontal médial, respectivement, sont des réponses neuroadaptives potentielles parallèles au passage de l’alimentation motivée à l’alimentation compulsive.

Matériels et méthodes

Animaux

Des souris mâles C57BL / 6JIco et DBA / 2J (Charles River, Côme, Italie), 8 – 9 âgées de plusieurs semaines au moment des expériences, ont été hébergées en groupe et maintenues sur un cycle a12-h / 12-h clair / foncé (lumière entre 7 AM et 7 PM), comme décrit [9, 38]. Toutes les expériences ont été menées conformément à la loi italienne (Decreto Legislativo n ° 116, 1992) et à la directive du Conseil des Communautés européennes de novembre 24, 1986 (86 / 609 / EEC) régissant l'utilisation des animaux à des fins de recherche. Toutes les expériences de cette étude ont été approuvées par le comité d'éthique du ministère italien de la Santé et ont donc été menées sous licence / approbation. Numéro d'identification: 10 / 2011-B, conformément à la réglementation italienne sur l'utilisation d'animaux pour la recherche (législation DL 116 / 92 ) et les directives des NIH sur le soin des animaux. Des mesures adéquates ont été prises pour minimiser la douleur et l’inconfort des animaux. Les groupes de contrôle ont été soumis uniquement à la «brève pré-exposition» au chocolat (jours 2); Les groupes stressés ont été soumis à une «pré-exposition» au chocolat, à une «restriction calorique» et à une «pré-exposition brève» au chocolat avant le début de la procédure de suppression conditionnée (voir ci-dessus pour les détails méthodologiques).

Toutes les expériences ont été menées pendant la phase de lumière.

Procédure de suppression conditionnée

L’appareil pour le test de suppression conditionnée a été décrit précédemment [38]. Un gobelet en plexiglas (3.8 de diamètre) a été placé dans chaque chambre et fixé pour empêcher tout mouvement: le gobelet 1 contenait 1 g de chocolat au lait (Kraft) (Chocolate-Chamber, CC), et l’autre gobelet était vide (Empty Safe Chamber). , ESC).

En bref, la procédure était la suivante: du Day 1 au Day 4 (phase d’entraînement), des souris (groupes de contrôle, groupes stressés pour chaque souche) ont été placées individuellement dans l’allée et les portes coulissantes ont été ouvertes pour leur permettre de pénétrer librement dans les deux chambres. et explorez l’appareil au complet pendant quelques minutes 30. Le jour 5, les animaux ont été exposés à des associations d'amortisseurs pied-lumière. L’acquisition de l’association du choc (léger) avec le stimulus conditionné (CS) a été établie dans un appareil différent, comprenant une chambre en plexiglas 15 × 15 × 20 cm avec un motif à rayures noires et blanches sur les murs 2 (pour le différencier des suppresseurs conditionnés) et un plancher en acier inoxydable à travers lequel les chocs ont été délivrés. La lumière a été produite par une lampe halogène (10W, Lexman) située sous le plancher de la grille et allumée pendant les périodes 5, 20-sec toutes les 100 s .; à chaque période, après l’allumage de la lumière pendant 19 sec, un choc au pied brouillé 1-mA 0.15-sec a été délivré. Cette session d'association de choc lumineux a duré pendant 10 min et a été suivie par une période de repos 10-min, à la suite de laquelle une autre session d'association de choc lumineux 10 min identique a été administrée; dans l’ensemble, les souris ont reçu une combinaison d’amortisseurs pied-pied 10 lors d’une session 30-min. Lors de Days 6 – 8, les souris n'ont pas été dérangées dans leur cage d'origine. Le jour 9, la suppression conditionnée de la recherche de chocolat a été mesurée lors d'une session de test (journée de test de suppression conditionnelle), au cours de laquelle les souris avaient accès au chocolat dans 1 des chambres 2 dans lesquelles du chocolat avait été placé pendant la phase de formation. Dans la chambre contenant du chocolat (CC), le CS (lumière) était présenté selon le paradigme de l'association choc-pied léger (à l'exception de la période de repos 10-min, qui a été supprimée). La lumière a été produite par une lampe halogène sous le plancher en grille allumée pendant des périodes 20-sec toutes les 100 secondes. Cette session a duré 20 min; dans l’ensemble, les souris ont reçu des périodes 10 20-sec au cours d’une session 20-min.

La session de test a débuté avec le premier éclat de lumière 20-sec. Le temps passé dans chacune des chambres 2 a été enregistré tout au long de la session. Toutes les expériences ont été réalisées dans des salles expérimentales insonorisées qui étaient indirectement éclairées par une lampe standard (60 W). Pour tous les tests comportementaux, les données ont été collectées et analysées à l’aide de «EthoVision» (Noldus, Pays-Bas), un système de suivi vidéo entièrement automatisé. Le logiciel a ensuite traité le signal numérique acquis pour extraire le «temps passé» (en secondes) dans les chambres, qui a été utilisé comme données brutes pour les scores de préférence / aversion dans chaque secteur de l'appareil pour chaque sujet.

Deux groupes de souris pour chaque souche ont été utilisés dans l'expérience de suppression conditionnée: contrôle (contrôle n = 6) et stressé (stressé n = 8).

Procédure expérimentale

La procédure expérimentale est décrite dans Fig. 1.

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Fig 1. Chronologie de la procédure expérimentale. (Voir Méthodologie pour plus de détails.)

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g001

Pré-exposition au chocolat

Les animaux des groupes stressés (C57 stressé et DBA stressé) ont été exposés au chocolat pendant 7 jours jusqu'à 18 (du jour -24 au jour -18, Fig. 1) jours avant le début de la procédure de suppression conditionnée. Les souris ont été isolées «au hasard» tous les jours pendant 4 heures; chocolat au lait et nourriture standard ont été livrés ad libitum. Deux jours après la fin de cet horaire (jour -15, Fig. 1), les souris du groupe Stressed ont été soumises à une restriction calorique (restriction alimentaire, FR).

Restriction calorique

Les souris ont été assignées à un régime alimentaire: elles ont soit reçu de la nourriture ad libitum (Groupes témoins) ou ont été soumis à un régime alimentaire restreint (FR, groupes stressés). Dans les conditions de restriction calorique, les aliments étaient livrés une fois par jour (07.00 pm) en une quantité ajustée pour induire une perte de 15% du poids corporel initial. dans le ad libitum condition, la nourriture était donnée une fois par jour (07.00 pm) en une quantité ajustée pour dépasser la consommation quotidienne [38].

Les animaux ont été placés selon un calendrier FR modéré [29] pour les jours 10 (du jour -15 au jour -6, Fig. 1), jusqu'à 6 jours avant le début de la procédure de suppression conditionnée (jour 1, Fig. 1). Six jours avant le début de la phase d’entraînement, les animaux ont été renvoyés à ad libitum l’alimentation afin d’exclure les effets d’une carence alimentaire le jour du test de suppression conditionnée.

Brève pré-exposition au chocolat

Afin d'éviter toute réponse non spécifique à la nouveauté au chocolat dans les groupes n'ayant pas été soumis à la condition de «pré-exposition» décrite ci-dessus (groupes témoins), les groupes contrôle et stressé ont été exposés au chocolat selon le même schéma pour les jours 2, 2 avant le début de la procédure de suppression conditionnée («pré-exposition brève»).

Apport en chocolat et poids de l'animal

La consommation de chocolat au cours des différentes phases de la procédure de suppression conditionnelle (pré-exposition, formation, test) a été mesurée et le poids de l'animal enregistré. Les souris ont été pesées le premier jour de l'expérience (avant le début de la procédure expérimentale), les jours de la phase d'apprentissage et le jour du test de suppression conditionnée.

Expression des récepteurs dopaminergiques et noradrénergiques chez les souris DBA témoins et stressées

Expression des récepteurs α1R, D1R et D2R dans les régions du cerveau 3 [mpFC (α1R, D1R, D2R); NAc (D1R, D2R); et CP (D1R, D2R)] a été mesurée par transfert Western chez des animaux témoins (contrôle DBA n = 6) et stressés (DBA stressé n = 8), les mêmes groupes que ceux utilisés dans l'expérience de suppression conditionnée.

Expression des récepteurs dopaminergiques et noradrénergiques chez des souris naïves C57 et DBA

L'expression initiale des récepteurs D1R et D2R dans les mpFC, NAc et CP, ainsi que l'α1R de base dans le mpFC ont été mesurées chez des animaux naïfs des deux souches [C57 naïve (n = 6) et DBA naïve (n = 6)] tache. Cette expérience a été réalisée chez des animaux non soumis à des conditions environnementales (pré-exposition au chocolat, FR) ni à la procédure de suppression conditionnelle (groupes naïfs) afin de vérifier l'hypothèse selon laquelle la faible disponibilité des récepteurs D2 striataux est un facteur de risque génétique de la compulsion alimentaire. -comme un comportement.

Western blot

Les souris ont été sacrifiées par décapitation et les cerveaux ont été prélevés 1 h après le test de suppression conditionnée, à l'exception des groupes naïfs. Les tissus préfrontal, accumbal et striatal ont été disséqués et conservés dans de l'azote liquide. Les poinçons de mpFC, NAc et CP ont été obtenus à partir de tranches de cerveau congelées, comme indiqué59] (S1 Fig.) et stocké dans l'azote liquide jusqu'au jour du dosage. Chaque échantillon de tissu a été homogénéisé à 4 ° C dans un tampon de lyse (20 mM Tris (pH 7.4), 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1% Triton X-100) avec un cocktail d'inhibiteurs de protéase (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) , ETATS-UNIS).

L'extrait tissulaire a été centrifugé à 12,000 g à 4 ° C pendant 30 min. Le surnageant a été traité de la même manière que l'extrait tissulaire. Enfin, le surnageant a été retiré et stocké à 80 ° C.

Le contenu en protéines a été mesuré par dosage Bradford (BioRad Laboratories, Hercules, CA, USA).

Les mpFC, NAc et CP ont été analysés en utilisant, respectivement, 60 ug, 30 ug et 30 ug, de chaque échantillon de protéine après addition d'un tampon d'échantillon (0.5 M Tris, 30% glycérol, 10% SDS, 0.6 M dithiothre, 0.012 % de bleu de bromophénol) et bouillant pendant 5 min à 95 ° C. Les protéines ont été séparées par électrophorèse sur gels 10% acrylamide / bisacrylamide et transférées par électrophorèse sur des membranes de nitrocellulose, qui ont ensuite été bloquées pendant 1 h à 22 ° C –25 dans une solution saline tamponnée au Tris (en mM: 137 NaCl et 20 Tris-HN , pH 7.5), contenant 0.1% Tween 20 (TBS-T) et 5% lait faible en gras.

Les membranes ont été incubées avec des anticorps primaires [anti-dopamine D1 de lapin (Sciences immunologiques) et le récepteur D2 anti-dopamine de lapin (Sciences immunologiques), dilué 1: 800 dans du TBS-T avec 5% faible en gras ou anti-alpha1 de lapin récepteur adrénergique (Abcam), dilué 1: 400 avec 1% de lait faible en gras pendant la nuit à 4 ° C. Après avoir été lavés abondamment dans du TBS-T, les membranes ont été incubées pendant 1 h à température ambiante (22 ° C – 25 ° C) avec des anticorps secondaires liés à la HRP [IgG anti-lapin diluée 1: 8000 (sciences immunologiques) dans du TBS]. T avec 5% de lait faible en gras] et développé avec ECL-R (Amersham). Les signaux ont été numérisés et quantifiés à l'aide d'un logiciel d'image densitométrique (imagej 64), normalisé à la tubuline.

Statistique

Expérience de suppression conditionnée.

Pour le test de suppression conditionnée, des analyses statistiques ont été effectuées sur le temps (s) passé au centre (CT), dans la chambre contenant du chocolat (CC) et dans la chambre sûre vide (ES-C) pendant la phase de formation 4 jours d’entraînement) et le jour du test de suppression conditionnée. Les données ont été analysées en utilisant une ANOVA à mesures répétées, avec des facteurs inter-groupes 2 (souche, taux de 2: C57, DBA; traitement, taux de 2: contrôle, stress) et du facteur intra-groupe 1 (chambre, taux de 3: CT, CC , ESC). Le temps moyen passé dans les chambres CC et ES-C a été comparé en utilisant une ANOVA à mesures répétées au sein de chaque groupe. Les comparaisons entre groupes ont été analysées, le cas échéant, par ANOVA à un facteur.

Consommation de chocolat et poids.

L'apport en chocolat au cours de l'entraînement (moyenne globale des jours 4) et le jour du test de suppression conditionnelle a été analysé par ANOVA à deux voies (souche, niveaux 2: C57, DBA; traitement, niveaux 2: contrôle, stressé). L'apport en chocolat au cours de la phase de pré-exposition a été analysé par une ANOVA à une voie (souche: Stressed C57, Stressed DBA). Le poids des animaux a également été enregistré le premier jour de l'expérience (avant la procédure expérimentale), pendant la phase d'apprentissage et le jour du test de suppression conditionnée. Les données ont été analysées par ANOVA à deux voies (souche, taux de 2: C57, DBA; traitement, taux de 2: contrôle, stressé).

Expression des récepteurs dopaminergiques et noradrénergiques chez les souris DBA témoins et stressées.

Les taux d'expression de D1R et D2R dans les concentrations de mpFC, NAc et CP et D1R, D2R et α1R dans le DBA stressé par rapport au DBA témoin ont été analysés par ANOVA unidirectionnel (traitement, niveaux de 2: contrôle DBA, DBA contrôlé,).

Expression des récepteurs dopaminergiques et noradrénergiques chez des souris naïves C57 et DBA.

L'expression de D1R et D2R chez les animaux mpFC, NAc, et CP et D1R, D2R et α1R chez des animaux naïfs C57 et DBA (naïve C57, naïve DBA) a été analysée par une voie ANOVA (souche 2): .

Résultats

Expérience de suppression conditionnée: comportement de recherche de nourriture chez des souris stressées DBA

Afin d'évaluer l'interaction entre le contexte génétique et l'exposition aux conditions environnementales sur l'expression d'un comportement alimentaire compulsif, le temps passé en CC et en ES-C aux différentes phases (formation et test) de la procédure de suppression conditionnelle présentée par les groupes Stressed et Control des deux souches a été évaluée (contrôle C57, contrôle DBA, Stressed C57, stressé DBA).

Dans l'analyse de la phase d'apprentissage, nous avons observé une interaction déformation x traitement x chambre significative (F (1,72) = 6.52; p <0.001). La comparaison du temps passé en CC et ES-C dans chaque groupe a indiqué que seuls les groupes Control C57 et Stressed DBA ont préféré le CC par rapport à l'ES-C pendant la phase de formation (Control C57: F (1,10) = 6.32; p <0.05; DBA stressé: F (1,14) = 15.60; p <0.05) (Fig. 2), passant plus de temps dans le CC que l’ES-C.

Fig 2. Formation sur la suppression conditionnée chez les souris C57 et DBA.

Temps passé (sec ± SE) dans la chambre contenant le chocolat (CC) et dans la chambre de sécurité vide (ES-C) pendant la phase d'entraînement par les groupes Control C57 / DBA (n = 6 pour chaque groupe) (A) et Stressed C57 / Souris DBA (n = 8 pour chaque groupe) (B). * p <0.05 par rapport à ES-C.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g002

Concernant les résultats des tests, nous avons observé une interaction significative entre la déformation, le traitement et la chambre (F (1,72) = 6.0; p <0.001). Les deux souches ont montré des schémas de temps différents dans le CC et l'ES-C. Les deux groupes témoins (C57, DBA) ont passé plus de temps dans ES-C par rapport à la chambre qui contenait du chocolat (CC), dans laquelle le stimulus conditionné (CS) était présent (C57: F (1,10) = 6.04; p <0.05; DBA: F (1,10) = 12.32; p <0.01), indiquant la suppression conditionnée de la recherche de chocolat pendant la présentation du CS. En revanche, alors que les souris Stressed C57 n'ont montré aucune tendance ou aversion significative pour l'une ou l'autre des chambres (F (1,14) = .381; ns), les animaux Stressed DBA ont passé plus de temps dans le CC par rapport à l'ES-C, (F ( 1,14) = 7.38; p <0.05) (Fig. 3), indiquant ainsi un comportement de recherche de nourriture malgré ses conséquences néfastes possibles.

Fig 3. Test de suppression conditionnée chez les souris C57 et DBA.

Temps passé (sec ± SE) dans la chambre contenant le chocolat (CC) et dans la chambre de sécurité vide (ES-C) pendant le test de suppression conditionné par les groupes Control C57 / DBA (n = 6 pour chaque groupe) (A) et Stressed C57 / Souris DBA (n = 8 pour chaque groupe) (B). * p <0.05; ** p <0.01 par rapport à CC.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g003

Ces résultats indiquent que l'exposition à nos conditions environnementales a rendu la recherche du chocolat insensible aux signaux de punition, transformant le comportement adaptatif de recherche de nourriture en recherche compulsive uniquement chez les souris DBA (Fig. 3).

Apport en chocolat et poids

Pour évaluer la consommation de chocolat indiquée par les groupes de contrôle et stressés des deux souches (contrôle C57, contrôle DBA, stressé C57, stressé DBA), la consommation de chocolat a été évaluée au cours des différentes phases (pré-exposition, formation, test) du produit conditionné. procédure de suppression.

En ce qui concerne la consommation de chocolat en phase pré-exposition, il n'y avait pas de différence significative entre les souris C57 stressées et les souris DBA stressées (F (1,14) = 0.83; ns) (Fig. 4).

Fig 4. Consommation de chocolat dans les groupes C57 / DBA Control et Stressed.

Consommation de chocolat chez les animaux témoins C57 / DBA (n = 6 pour chaque groupe) et stressés (n = 8 pour chaque groupe) enregistrés pendant la pré-exposition (A), la formation (B) et le test (C). Les données sont exprimées en grammes moyens (moyenne globale des jours ± ET pour A et B). * p <0.05; *** p <0.001 par rapport au groupe témoin de la même souche. ### p <0.001 par rapport au même groupe de l'autre souche.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g004

En ce qui concerne la consommation de chocolat pendant la phase d'entraînement, il y avait une interaction significative entre la souche et le traitement F (1,24) = 20.10; p <0.001). Dans les comparaisons individuelles entre les groupes, nous avons noté une différence significative entre Control DBA versus Stressed DBA ((F (1,12) = 46.17; p <0.001), Control C57 versus Stressed C57 ((F (1,12) = 24.25 ; p <0.001), et souris C57 stressées par rapport aux souris DBA stressées ((F (1,14) = 27.52; p <0.001) (Fig. 4) Les animaux DBA stressés ont montré une consommation de chocolat nettement supérieure à celle de tous les autres groupes.

L'analyse de la consommation de chocolat le jour du test a révélé une interaction significative souche x traitement (F (1,24) = 21.48; p <0.005). Les comparaisons individuelles entre les groupes ont montré une différence significative entre le contrôle et le stress DBA ((F (1,12) = 38.49; p <0.001), le contrôle et le stress C57 ((F (1,12) = 7.90; p <0.05) et Souris C57 stressées et DBA stressées ((F (1,14) = 33.32; p <0.001) (Fig. 4) Les animaux DBA stressés ont consommé beaucoup plus de chocolat par rapport à tous les autres groupes, ce qui suggère une consommation compulsive de chocolat, en accord avec le comportement recherché dans le test de suppression conditionnée.

Enfin, en ce qui concerne les résultats de poids, une analyse statistique a montré que le poids des animaux ne différait pas significativement d’un groupe à l’autre le jour de l’expérience (avant le début de la procédure expérimentale (F (1,24) = 2.22; ns), pendant la phase d’entraînement (F ( 1,24) = 2.97; ns) et le jour du test de suppression conditionnelle (F (1,24) = 0.58; ns) (Fig. 5).

Fig 5. Poids de l'animal.

Poids en contrôle (n = 6 pour chaque groupe) et stressé (n = 8 pour chaque groupe) Groupes C57 / DBA mesurés avant le début de la manipulation (A), le premier jour de formation (B) et le jour de test (C). Les données sont exprimées en grammes ± SE.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g005

Dans l’ensemble, nos données démontrent une forte interaction entre les facteurs génétiques et les conditions environnementales dans l’expression de l’alimentation compulsive, ce qui est cohérent avec les études antérieures qui avaient révélé une fonction critique de ces facteurs dans certains troubles de l’alimentation [3-5, 38].

Expression des récepteurs dopaminergiques et noradrénergiques chez les souris mpFC, NAc et CP de souris DBA stressées et de souris DBA témoins

Pour évaluer l'expression des récepteurs dopaminergiques et noradrénergiques chez des animaux présentant un comportement alimentaire semblable à une contrainte (DBA stressée), l'expression de α1R, D1R et D2R dans le mpFC ainsi que D1R et D2R dans la NAc et la CP ont été évaluées dans Stressed VS Souris DBA de contrôle (Fig. 6).

Fig 6. Expression des récepteurs DA et NE dans la souche DBA.

Expression de D1R et D2R dans CP et NAc (A) et D1R, D2R et α1 dans mpFC (B) de DBA stressé (n = 8) et du groupe témoin (n = 6). * p <0.05; ** p <0.01 par rapport au groupe témoin. Les données sont présentées sous forme de rapport relatif ± SE.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g006

Les D2R ont été régulés à la hausse dans le NAc (F (1,12) = 5.58; p <0.05) et dans le CP (F (1,12) = 10.74; p <0.01) du Stressed DBA par rapport aux souris Control DBA (Fig. 6), indiquant un effet sélectif sur les récepteurs striataux D2 chez les animaux présentant un comportement alimentaire de type compulsion. Aucun effet significatif n'était évident pour les récepteurs D1. L'expression de α1Rs était plus faible dans le mpFC du groupe DBA stressé par rapport aux souris DBA témoins (F (1,12) = 7.27; p <0.05) (Fig. 6) Aucun effet significatif n'a été observé pour l'expression des récepteurs préfrontaux D1R ou D2R.

Expression des récepteurs dopaminergiques et noradrénergiques dans les cellules mpFC, NAc et CP de souris DBA naïves par rapport à des souris C57 naïves

Afin d’évaluer la disponibilité initiale des récepteurs α1R, D1R et D2R dans les récepteurs, l’expression de α1R, D1R et D2R dans le mpFC ainsi que D1R et D2R dans les groupes NAc et CP ont été évaluées dans deux groupes différents de C57 naïf et DBA naïf) (Fig. 7).

Fig 7. Expression des récepteurs DA et NE chez des animaux naïfs C57 et DBA.

Expression de D1R et D2R dans CP et NAc (A) et D1R, D2R et α1 dans mpFC (B) de groupes C57 / DBA naïfs (n = 6 pour chaque groupe). ** p <0.01 par rapport au groupe naïf de l'autre souche. Les données sont présentées sous forme de rapport relatif ± SE.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g007

Nous avons observé une disponibilité significativement plus faible de D2R dans la NAc des souris DBA naïves par rapport aux souris C57 naïves (F (1,10) = 11.80; p <0.01). Aucune autre différence significative n'a été observée dans D1R, D2R ou α1R dans les autres régions du cerveau (Fig. 7) Ces résultats, cohérents avec les données précédentes [4, 54, 60, 61], confirme l’hypothèse selon laquelle la faible disponibilité de D2R est un facteur génétique de risque «constitutif» sous-tendant la vulnérabilité à une alimentation inadaptée.

a lieu

Nous avons évalué la consommation compulsive en termes de suppression conditionnelle de la recherche / de la consommation de nourriture au goût agréable dans des conditions défavorables [38] chez C57 et les souris DBA. L'exposition à des conditions environnementales induit un comportement alimentaire semblable à une contrainte, en fonction du fond génétique. De plus, ce comportement semble être lié à la faible disponibilité des récepteurs D2 accumbal. Nous avons également observé une régulation à la hausse de D2R et une régulation à la baisse d'α1R dans le striatum et la mpFC, respectivement - une réponse potentiellement neuroadaptive parallèle au passage d'un comportement alimentaire motivé à un comportement de contrainte.

Nos expériences suggèrent que l’interaction entre l’accès à la pré-exposition au chocolat et la restriction calorique rend la recherche de chocolat insensible aux signaux de punition, transformant ainsi le comportement adaptatif de recherche d’aliments en comportement alimentaire contraignant. Notamment, ce comportement dépend fortement du génotype. Les résultats du test de suppression conditionnée indiquent que seuls les animaux DBA stressés manifestent un comportement de recherche de nourriture, malgré les conséquences néfastes possibles.

Cet effet ne peut pas être attribué à une différence de sensibilité au choc entre les souris C57 et DBA, comme le montre l’expérience de soutien (voir Méthodes S1 et S2 Fig.) et comme rapporté par d'autres groupes [62]. De plus, chez les animaux DBA stressés, le comportement en quête de nourriture s'est développé parallèlement au comportement en matière de consommation, comme en témoigne la forte consommation de chocolat de ce groupe. Bien que la consommation de grandes quantités d'aliments au goût agréable puisse indiquer une motivation accrue pour la nourriture, le faire malgré des conséquences néfastes, telles que tolérer une punition pour l'obtenir, reflète une motivation pathologique pour la nourriture (contrainte) [5].

Ainsi, alors que les souris DBA constituent un "modèle idéal" de résistance aux drogues d'abus [24] et des troubles liés à l'alimentation dans des conditions normales (résultats actuels), ils deviennent les plus sensibles au médicament [24] et des effets liés à l'alimentation lorsqu'ils sont soumis à des pressions environnementales spécifiques. De plus, des expériences préliminaires indiquent qu'une exposition à une seule de ces variables (pré-exposition au chocolat ou à une restriction calorique, séparément) n'induit pas ce phénotype (Méthodes S1 et S3 Fig.) Ainsi, seul l'effet de dépendance des conditions environnementales (pré-exposition au chocolat et restriction calorique) rend le comportement alimentaire réfractaire aux signaux de punition (comportement alimentaire semblable à une contrainte). Ce résultat est cohérent avec les preuves montrant que la disponibilité de [46, 51], exposition au stress [1, 63-65], et une relation synergique entre stress et restriction calorique sont les facteurs les plus importants favorisant les troubles de l'alimentation chez l'homme et les modèles animaux [65-67].

Le passage d'un comportement alimentaire motivé à un comportement de compulsion, présenté par les souris DBA Stressed, semble être lié à une altération de l'expression des récepteurs dopaminergiques et noradrénergiques dans le circuit pFC-NAc-CP. En fait, les souris DBA stressées, qui présentaient un comportement alimentaire compulsif (comme le montre l'absence de suppression conditionnelle), ont présenté une régulation à la hausse de D2R dans le NAc et le CP et une régulation à la baisse de l'α-1AR dans le mpFC, par rapport au contrôle DBA. Pour exclure que les effets observés puissent être induits par différentes quantités de consommation de chocolat lors de la session de test montrée par Control et Stressed DBA, une expérience supplémentaire a été réalisée. Les conditions expérimentales et la procédure étaient telles que décrites pour le DBA témoin et stressé, mais l'expression des récepteurs était effectuée sur le cerveau retiré des souris sans consommation de chocolat (le jour du test). Résultats de cette expérience (Méthodes S1 et S4 Fig.), excluent clairement que la régulation à la hausse de D2R dans les NAc et CP ainsi que la régulation à la baisse de α-1AR dans la mpFC démontrée par StBA DBA puissent être induites dans la consommation de chocolat.

Les résultats observés dans les souris NAc et CP de DBA stressées ne nous permettent pas de déterminer les effets sur la transmission de l'AD - c'est-à-dire si les modifications augmentent le tonus dopaminergique, nécessitant des informations plus détaillées sur la forme du récepteur D2 - par exemple, la proportion de 2 variantes d'épissage d'ARNm alternatives, D2R-long (D2L) et D2R-short (D2S) - dans les zones 2, car la proportion relative des isoformes dans le striatum influence les résultats neuronaux et comportementaux de D1R et de D2 / 3R co-activation68-70]. Nous émettons l'hypothèse que l'augmentation des récepteurs postsynaptiques et l'augmentation consécutive de la transmission de la dopamine entretiennent la motivation et stimulent les comportements de recherche de nourriture [11]. Cependant, des études plus détaillées sont nécessaires pour déterminer le type de D2R affecté dans notre procédure expérimentale.

L’augmentation de l’expression striatale de D2R chez les souris stressées DBA semble contraster avec l’hypothèse suggérant que la régulation négative de D2R striatale est une réponse neuroadaptive à la surconsommation d’aliments agréables au goût. Cependant, la régulation à la baisse de D2R striatal a été rapportée comme une réponse neuroadaptive à la surconsommation de consommation de nourriture et de drogue au goût agréable chez l'homme et les animaux [4, 44, 60, 71-75] mais aussi un facteur de risque génétique sous-jacent à la vulnérabilité à une alimentation inadaptée [4, 54, 60, 61, 75]. La plus grande expression striatale de D2R que nous avons observée dans cette étude pourrait être le résultat d'une réponse neuroadaptive à nos conditions environnementales (pré-exposition, restriction calorique) sous-tendant un symptôme spécifique (alimentation compulsive) partagé par d'autres troubles de l'alimentation plus complexes. Le débat sur cette question a souvent porté sur l'obésité et les troubles de l'hyperphagie boulimique, dans lesquels des comportements complexes (tels que l'augmentation du poids, des épisodes d'alimentation intermittente, un accès élargi à un régime alimentaire riche en graisses) se développent - et ne ressemblent pas à un comportement alimentaire contraignant. per se, tel qu'évalué dans cette étude.

De plus en plus de preuves impliquent D1R et D2R striatal dans le calcul coûts-avantages qui détermine la volonté de déployer des efforts considérables pour obtenir une récompense préférée, affectant ainsi un comportement motivé [10-14]. De plus, les comportements et la motivation optimaux dirigés vers un objectif semblent corrélés à des niveaux plus élevés de D2R dans le striatum [12, 76-79]. Notre étude indique que l’expression excessive de D2R striatale est également liée à un phénotype comportemental pathologique, ce qui incite à l’hypothèse que l’expression optimale de D2R est un corrélat neural des comportements et de la motivation idéaux orientés vers un objectif.

Un autre résultat significatif est la disponibilité plus faible de D2R dans les NAc de souris DBA naïves par rapport à des souris C57 naïves. Comme discuté, l’expression réduite de D2R a été suggérée comme étant un facteur de risque génétique de la vulnérabilité à une alimentation inadaptée [4, 54, 60, 61, 75]. En outre, une diminution de la disponibilité des récepteurs dopaminergiques D2 / D3 dans le striatum ventral a été proposée comme conférant une propension accrue à augmenter l'apport en médicament et une corrélation avec une impulsivité élevée [16, 79, 80]. De plus, il a été rapporté que les souris DBA / 2 avaient des niveaux d'impulsivité élevés [81, 82]. Ainsi, nous supposons que la faible disponibilité de D2R accumbal observée chez des souris DBA naïves explique la tendance disparate au développement de la consommation compulsive dans des conditions environnementales spécifiques, telles que la restriction calorique et la disponibilité d’aliments agréables au goût - facteurs qui affectent le développement et l’expression de troubles de l’alimentation [4, 46, 64, 83, 84].

Nous avons observé une diminution de l'expression de α1R avant-front chez des souris DSC stressées par rapport à des souris témoins. Bien qu’il ait été suggéré que la transmission préfrontal de l’EN est nécessaire pour un comportement motivé lié à l’alimentation [9] et bien que les neurones NE (notamment via les α1R) agissent sur les effets de renforcement des drogues d'abus [57, 58, 85], aucune étude n’a examiné l’implication de récepteurs noradrénergiques préfrontaux dans un comportement alimentaire semblable à une contrainte. Nos résultats étendent les résultats antérieurs sur la fonction de la transmission préfrontal de l'EN dans le comportement motivé lié à l'alimentation, suggérant que des récepteurs spécifiques régissent la motivation aberrante liée à une alimentation compulsive. Une régulation négative de α1R dans la mpFC pourrait indiquer un processus d’adaptation qui sous-tend le passage d’un comportement motivé à un comportement compulsif, entraîné par un rôle effacé du cortex et une fonction dominante du striatum. Cependant, d'autres études sont nécessaires pour étudier cette hypothèse.

L’hypothalamus est l’un des principaux espaces cérébraux régulant la prise alimentaire [86-88]. Cependant, il a été suggéré que différents circuits cérébraux, autres que ceux régulant la faim et la satiété, soient impliqués dans la consommation alimentaire [60, 89]. En outre, plusieurs neurotransmetteurs et hormones, notamment DA, NE, acétylcholine, glutamate, cannabinoïdes, opiodes et sérotonine, ainsi que des neuroptides impliqués dans la régulation homéostatique de la prise alimentaire, tels que l'orexine, la leptine et la ghréline, sont impliqués dans les effets bénéfiques de l'alimentation [60, 90-92]. Ainsi, la régulation de la prise alimentaire par l'hypothalamus semble liée à différents circuits neuronaux traitant les aspects gratifiant et motivationnel de la prise alimentaire [60], comme le système préfrontal-accombal. Il est à noter que les souris C57 et DBA présentent de nombreuses différences de comportement et les caractéristiques fonctionnelles et anatomiques de leurs systèmes de neurotransmetteurs cérébraux ont été largement examinées dans ces souches consanguines [19, 23], suggérant ainsi une régulation différente, dépendante de la tension, des circuits de motivation, de récompense, d’apprentissage et de contrôle.

Le mécanisme le mieux établi impliqué dans le traitement des aspects enrichissants et motivants de la nourriture (et des médicaments) est le circuit de récompense dopaminergique du cerveau [45, 51, 60]. On pense que la stimulation répétée des voies de récompense DA déclenche des adaptations neurobiologiques dans divers circuits neuronaux, rendant ainsi la recherche d'un comportement «compulsif» et conduisant à une perte de contrôle de sa consommation d'aliments (ou de drogues) [51, 60].

Il a été suggéré que, dans différentes conditions d’accès, la capacité potentielle de générer des récompenses des aliments agréables au goût peut entraîner une modification du comportement par le biais de modifications neurochimiques dans les zones du cerveau liées à la motivation, à l’apprentissage, à la cognition et à la prise de décision, reflétant les changements induits par la toxicomanie [83, 93-99]. En particulier, les changements dans les circuits de récompense, de motivation, de mémoire et de contrôle suite à une exposition répétée à des aliments au goût agréable sont similaires à ceux observés à la suite d'une exposition répétée à un médicament [60, 95]. Chez les personnes vulnérables à ces changements, la consommation de grandes quantités d’aliments (ou de drogues) appétissants peut perturber l’équilibre entre les circuits de motivation, de récompense, d’apprentissage et de contrôle, augmentant ainsi la valeur de renforcement de l’aliment (ou de la drogue) appétant et affaiblissant la circuits de commande [51, 60].

Sur la base de cette observation et des résultats de la présente étude, il peut être suggéré que le passage d’un comportement motivé à un comportement alimentaire compulsif observé chez les souris DBA pourrait être lié à une interaction entre la vulnérabilité génétique (faible disponibilité des récepteurs D2 accumbal observée dans cette étude) et la différences dans les autres neurotransmetteurs et hormones intervenant dans les circuits cérébraux liés aux aliments) et l'exposition à des conditions environnementales qui, en induisant une régulation positive de D2R et une régulation négative de α1R dans le striatum et la mpFC, peuvent conduire à une interaction «déséquilibrée» entre les circuits qui motivent le comportement circuits qui contrôlent et inhibent les réponses pré-puissantes [60, 95].

Conclusions

Il existe peu d'études sur l'interaction gène-environnement dans les troubles de l'alimentation humaine [2]. Le modèle animal que nous proposons ici pourrait être utilisé pour comprendre comment les facteurs environnementaux interagissent avec la responsabilité génétique et les facteurs neurobiologiques afin de promouvoir l'expression d'un comportement alimentaire semblable à la contrainte, tout en fournissant de nouvelles informations sur la toxicomanie.

Renseignements à l'appui

S1_Fig.tif

1/5

Position représentative de la perforation dans le cortex préfontal (RCP) médian (A), le noyau acumbens (NAc) et le caudé-putamen (CP) (B).

S1 Fig. Position de poinçonnage.

Position représentative de la perforation dans le cortex préfontal (RCP) médian (A), le noyau acumbens (NAc) et le caudé-putamen (CP) (B).

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s001

(TIFF)

S2 Fig. Seuil de sensibilité aux chocs chez les souris C57 et DBA.

Sensibilité aux chocs chez les animaux C57 et DBA (Methods S1). Seuil de choc moyen (μA ± SE) observé chez les animaux C57 et DBA.

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s002

(TIFF)

S3 Fig. Test de suppression conditionnée chez des souris DBA.

Temps passé (en secondes ± SE) dans une chambre contenant une chambre de sécurité vide (ES-C) contenant du chocolat (CC) au cours du test de suppression conditionnée réalisé par le groupe de la DBA pré-exposé et le groupe de la catégorie aliments restreints de la DBA.

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s003

(TIFF)

S4 Fig. Expression des récepteurs DA et NE chez les souris DBA.

Expression des récepteurs D2 dans le CP et NAc ainsi que de α1 dans le mpFC de souris DBA stressées et témoins (n = 6 pour chaque groupe). * p <0.05 par rapport au groupe témoin. Les données sont présentées sous forme de rapport relatif ± SE.

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s004

(TIFF)

Méthodes S1. Matériel et méthodes de support.

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s005

(DOC)

Remerciements

Nous remercions le Dr Sergio Papalia pour son aide avisée.

Contributions d'auteur

Conçu et conçu les expériences: RV EP MDS. Effectué les expériences: EP MDS DA ECL AF LP AV. Analyse des données: RV AP AG SPA. Réactifs, matériaux et outils d’analyse fournis: AF EP MDS. A écrit le papier: RV SPA EP MDS.

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