Neuropsychopharmacologie (2007) 32, 1678 – 1686; doi: 10.1038 / sj.npp.1301295; publié en ligne 3 Janvier 2007, Martin Zack1,2,3 et Constantine X Poulos4, Correspondance: Dr M. Zack, Section de neurosciences cliniques, Centre de toxicomanie et de santé mentale, 33 Russell Street, Toronto, ON, Canada. M5S 2S1.
RÉSUMÉ
Des recherches antérieures ont révélé des substrats neurochimiques communs pour le jeu et une récompense psychostimulante. Ceci suggère que les substrats de dopamine pourraient directement régir le processus de renforcement dans le jeu pathologique.
Pour étudier cette question, la présente étude a évalué les effets de l'halopéridol (2 mg, voie orale), un antagoniste de la dopamine D3 relativement sélectif, sur les réactions au jeu réel (15 min sur une machine à sous) chez des joueurs pathologiques non comorbides 20 et des troubles non 18. commandes de joueur dans une conception à double insu et contrebalancée, contrôlée par placebo.
Chez les joueurs, l'halopéridol a significativement augmenté les effets de récompense du jeu autodéclarés, la stimulation du désir de jouer après le match, la facilitation de la vitesse de lecture des mots du jeu et l'élévation de la pression artérielle induite par le jeu. Chez les témoins, l'élévation induite par l'halopéridol au jeu la pression artérielle, mais n'a eu aucun effet sur les autres indices. Les résultats fournissent des preuves expérimentales directes que le substrat D2 module le renforcement du jeu chez les joueurs pathologiques.
Mots clés:
jeu, dopamine, D2, halopéridol, récompense, amorçage
INTRODUCTION
Le jeu pathologique est un trouble psychiatrique qui peut souvent avoir des conséquences dévastatrices (Morasco et al., 2006; Scherrer et al, 2005). Les preuves sur les médiateurs neurochimiques des effets valorisants ou renforçants de l'activité de jeu elle-même commencent tout juste à émerger. Des recherches récentes en IRMf ont montré qu'un jeu de devinettes de type jeu avec des récompenses monétaires active le système de récompense mésolimbique chez les joueurs pathologiques et les témoins (Reu ter et al, 2005). Cette étude a révélé que l'activation mésolimbique induite par le jeu était plus faible chez les joueurs que chez les témoins, et plus la pathologie du jeu était grave, plus l'activation induite par le jeu était faible. Les enquêteurs ont interprété leurs résultats comme étant cohérents avec un «syndrome de déficit de récompense» chez les joueurs pathologiques.
D'autres travaux ont montré que s'engager dans un casino réel le jeu augmente l'activité de l'axe hypothalamo-hypophysaire chez les joueurs à problèmes et les joueurs à problèmes, comme en témoigne l'augmentation des taux plasmatiques de noradrénaline, de cortisol et d'une augmentation concomitante de la fréquence cardiaque (Meyer et al, 2004). En outre, les jeux de casino ont entraîné une augmentation des taux de dopamine dans les deux groupes, des niveaux plus élevés étant apparus chez les joueurs problématiques.
Une autre piste de recherche utilisait une stratégie pharmacologique d’amorçage croisé pour élucider les médiateurs neurochimiques généraux du renforcement du jeu (Zack et Poulos, 2004). Cette étude a révélé que l'agoniste non spécifique de la dopamine, la d-amphétamine, était une motivation sélective pour inciter les joueurs pathologiques à jouer. Cette découverte indique des substrats neurochimiques communs pour le jeu et une récompense psychostimulante. Cela suggère que, comme dans le cas des psychostimulants, l'activation de substrats dopaminergiques spécifiques peut directement régir le processus de renforcement dans le jeu pathologique. Les preuves sur cette question sont essentielles pour comprendre les effets addictifs du jeu chez les personnes vulnérables.
De nombreuses recherches ont impliqué le récepteur D2 en tant que récompense psychostimulante modulante de substrat critique (Nader et Czoty, 2005; Self et Stein, 1992; Volkow et autres, 1999, 2002). En outre, les recherches sur la vulnérabilité au jeu pathologique ont mis en évidence l’importance du récepteur D2 dans le risque génétique associé à ce trouble (Comings et al, 1996). Ceci est conforme à d'autres recherches indiquant un lien étroit entre les anomalies dans les gènes codant pour le récepteur D2 et le risque de développer divers troubles de dépendance-compulsif (Blum et al, 1995, 1996).
Des études de neuroimagerie ont systématiquement mis en évidence des déficits de liaison aux récepteurs D2 (c.-à-d. Une faible disponibilité) chez les personnes qui manifestaient des troubles addictifs – compulsifs, notamment l'abus de cocaïne et de méthamphétamine (Volkow et al, 1990, X), l'héroïnomanie (Wang et al, 2001), l'alcoolisme (Volkow et al, 1997) et l'obésité (Wang et al, 1996).
Ce schéma de résultats a favorisé l’hypothèse selon laquelle la recherche compulsive d’agents de renforcement addictifs pourrait constituer une réponse compensatoire aux déficits de la fonction du récepteur D2 à médiation génétique ou induits par un médicament (par exemple, Grace, 2000; Noble, 2000; Volkow et al, 2004).
Dans la même veine, les alcooliques présentant des niveaux plus faibles de récepteurs D2 striataux font état d'un plus grand désir et manifestent une plus grande activation induite par les signaux du cortex préfrontal médial et du cingulaire antérieur - régions du cerveau impliquées dans la motivation et l'attention (Heinz et al, 2004). La recherche PET montre que l'exposition aux signaux induits par la cocaïne augmente l'activité dopaminergique endogène au niveau des récepteurs D2 dans le striatum dorsal et que l'ampleur de cet effet prédit le craving (Volkow et al, 2006). Ces résultats suggèrent que les individus avec de faibles niveaux de récepteurs D2 striataux sont plus susceptibles à une motivation addictive induite par le signal et que des élévations aiguës de la transmission de la dopamine au niveau de ces récepteurs pourraient jouer un rôle direct dans ce processus.
À la lumière de ces preuves sur l’importance du récepteur D2 dans le jeu problématique et d’autres troubles de dépendance, la présente étude a examiné les effets de l’antagoniste relativement sélectif du D2, l’halopéridol, sur les réponses à un bref épisode de jeu impliquant des machines à sous chez des joueurs pathologiques et des sujets sains .
Matériels et méthodes
Caractéristiques du sujet
Vingt (trois femmes) non-traitement à la recherche de joueurs pathologiques, sans comorbidité aux tests de dépistage, et 18 (quatre femmes) témoins en bonne santé, ont été recrutés par des annonces dans les journaux et payés pour leur participation. Les joueurs ont été explicitement informés que l'étude n'était pas destinée à traiter leurs problèmes de jeu. Tous les sujets ont subi un examen médical avant le test. L'âge de l'échantillon était de 21 à 64 ans (M = 38.9, ET = 11.7) ans. Il n'y avait aucune différence de groupe sur les variables démographiques. Aucun des deux groupes n'a montré d'élévations cliniquement significatives de l'anxiété, de la dépression; consommation d’alcool ou de drogues. Les consommations moyennes (ET) par semaine étaient de 2.8 (2.4) pour les joueurs et de 1.6 (1.9) pour les témoins. Les scores moyens (ET) sur la forme abrégée de l'inventaire de dépression de Beck (Beck et Beck, 1972) étaient de 3.6 (3.1) pour les joueurs et de 1.1 (1.9) pour les témoins.
Tous les joueurs ont marqué 5 (M = 11.0, SD = 4.4) pour le jeu pathologique DSM-IV (Beaudoin et Cox, 1999). Leurs dépenses de jeu étaient substantielles. Les dépenses hebdomadaires moyennes (DS) consacrées aux jeux de hasard s'élevaient à 279 (266), ce qui correspond au% 20.3 (12.4) de leur revenu, avec une perte maximale moyenne en une seule occasion de 7563 (22 179). Les contrôles ont tous marqué 0 sur le DSM-IV, dépensé $ 1.0 (1.3) par semaine au jeu et signalé une perte maximale moyenne en une seule occasion de 7.1 (8.4). Ainsi, les contrôles étaient essentiellement des non-joueurs. Parmi les joueurs, les activités de jeu habituelles étaient les suivantes: jeux de casino (15 / 20), machines à sous (12 / 20), sports (8 / 20), courses de chevaux (6 / 20), loterie (4 / 20), courses de chevaux (1 / 20) et bingo (XNUMX / XNUMX) ).
Balances et appareils
Les échelles analogiques visuelles (VAS; 0 – 10; Pas du tout - Extrême) mesuraient les bons effets perçus et les mauvais effets de la capsule. L’Inventaire du Centre de recherche sur la toxicomanie (ARCI; Haertzen, 1965) a fourni une mesure standardisée complémentaire des effets des médicaments, et la forme abrégée du Profil des états de l’humeur (POMS; Shams, Shacham, 1983) mesurait une gamme d’états subjectifs.
VAS a également mesuré les effets agréables (jouissance, enthousiasme, implication) du jeu de machine à sous, ainsi que le désir de jouer.
Une tâche de lecture rapide (tâche de saillance lexicale) a mesuré le temps de réaction de lecture (en ms) aux mots de jeu dégradés (par exemple, w * a * g * e * r) et aux mots neutres (par exemple, w * i * n * d * o * w) . La tâche et les stimuli sont identiques à ceux détaillés dans une étude précédente (Zack et Poulos, 2004). La visibilité est définie opérationnellement comme la différence de latence de lecture entre les mots jeu et les mots neutres.
Une machine à sous commerciale actuellement utilisée dans les casinos de l'Ontario («Cash Crop»; WMS Gaming Inc., Chicago, IL) a servi de moteur de motivation. Les sujets pouvaient miser 1 à 45 crédits / spin, et on leur disait qu'ils recevraient un bonus monétaire proportionnel à leur total de crédit final de chaque session.
La pression artérielle a été évaluée avec une manchette de poignet automatisée (HEM-601 Omron Inc., Vernon Hills, IL).
Sélection de l'halopéridol comme sonde de dopamine D2
L'halopéridol (3 mg, oral) induit une occupation des récepteurs D60 de 70 à 2% et atteint des concentrations sanguines maximales à 2.75 h après l'administration (Nordstrom et al, 1992). Parmi les antagonistes de la dopamine disponibles pour l'usage humain au Canada, l'halopéridol (en particulier à la dose subclinique utilisée dans cette étude) est le plus sélectif pour le récepteur D2. Des données in vitro provenant de rats et de cellules humaines clonées (Arndt et Skarsfeldt, 1998; Schotte et al, 1996) montrent que l'affinité de l'halopéridol pour D2 est 15 fois plus grande que pour D3, le récepteur dopaminergique pour lequel il a la deuxième plus grande affinité; 9 à 13 fois plus grand que pour l'adrénorécepteur -1; et 18 à 34 fois plus élevé que pour le récepteur de la sérotonine 2A; sans affinité appréciable pour d'autres sites de liaison d'émetteurs. Des études sur le cerveau humain post-mortem (Richelson et Souder, 2000) indiquent une affinité modeste pour l'adrénorécepteur -1 (15% d'affinité pour le D2). Une exception notable à ce profil de liaison préférentielle est le récepteur sigma, auquel l'halopéridol se lie avec une affinité à peu près égale à celle du récepteur D2 (Schotte et al, 1996). Cela peut contribuer à sa capacité à apaiser les hallucinations (cf. Keats et Telford, 1964).
Procédure
L'étude a été réalisée conformément aux normes éthiques de la Déclaration d'Helsinki (1975). Après avoir donné leur consentement éclairé, les sujets ont assisté à deux séances d’essai, à une semaine d’intervalle de la semaine 1 (afin d’assurer un lavage en profondeur), au cours desquels ils ont reçu 3 mg, haloperidol par voie orale ou un placebo, à double insu et contrebalancés.
2.75 h après la prise du dosage, les sujets ont joué à une machine à sous avec des crédits de 200 dans un laboratoire de simulation. Ils ont joué pour 15 min ou jusqu’à épuisement de leurs crédits.
ARCI et POMS ont été administrés à la pré-capsule, et à nouveau immédiatement avant le jeu de la machine à sous aux niveaux de médicaments sanguins de pointe attendus. Le désir de jouer a été noté à ces deux moments et juste après le jeu de machine à sous. Les effets agréables ont été mesurés après le jeu de machine à sous suivi immédiatement de la tâche de saillance lexicale. La pression artérielle a été mesurée à des intervalles de 30 au minimum tout au long de la session.
Afin de minimiser les éventuels effets résiduels d'amorçage de la machine à sous, les sujets sont restés au laboratoire pendant 4 h après la fin des tests. Ils ont été évalués par une infirmière avant le licenciement et renvoyés chez eux en taxi affranchi. Lors de leur congédiement, les sujets ont reçu une dose scellée de diphénhydramine (Benadryl), à prendre 50 mg en cas de réaction dystonique retardée.
Approche analytique des données
Les effets moyens ont été évalués à l'aide de 2 analyses de variance (ANOVA) (traitement: médicament, placebo) 2 (groupe: joueurs, témoins). Le cas échéant, les variables intra-sujets ont été incluses dans l'ANOVA (par exemple condition de mot dans la tâche de saillance lexicale). Pour les variables pour lesquelles les scores de base pré-capsule étaient disponibles (évaluations EVA de Desire to Gamble), des analyses de covariance (ANCOVA) ont été menées, en utilisant le score de base comme co-variat, pour contrôler la variance extra-expérimentale et isoler les effets du traitement (Wainer , 1991).
RÉSULTATS
Effets de la capsule
Pour évaluer l'efficacité des aveugles, à la fin de l'étude, les sujets ont été invités à indiquer le jour où ils pensaient avoir reçu le médicament. A 2 (Séquence de traitement: médicament à la session 1, médicament à la session 2) 3 (Option de réponse: croire le jour 1, croire le jour 2, je ne sais pas) 2 des réponses de l'échantillon complet étaient non significatives, 2 (df = 2, N = 20) = 2.61, p> 0.27. Dans l'ensemble, 33/38 sujets ont répondu «Je ne sais pas»; deux correctement et une incorrectement rapportée Session 1; et deux sessions incorrectement rapportées 2. Le modèle ne différait pas chez les joueurs par rapport aux témoins, 2 <2.3, p> 0.32, avec un rapport correct chez les joueurs et un chez les témoins. Ainsi, les sujets ne pouvaient pas distinguer le médicament du placebo, de sorte que toute différence de réponse à la machine à sous n'était pas due aux effets présumés d'être sous l'influence d'un médicament sur le renforcement du jeu.
Le tableau 1 montre les effets auto-déclarés moyens (DS) de la capsule sur l'ARCI, le POMS et l'EVA à 2.75 h après l'administration (concentrations maximales de médicament pour l'halopéridol) ainsi que les scores obtenus avant la capsule pour chaque traitement chez les joueurs et les témoins.
Tableau 1 - Effets subjectifs moyens (ET) de la capsule (3 mg d'halopéridol; placebo) aux concentrations sanguines maximales (2.75 h après l'administration) sur les sous-échelles des échelles ARCI, POMS (forme courte) et analogiques visuelles (bonne / Mauvais effets; 0-10) chez les sujets témoins sains (n = 18) et les joueurs pathologiques (n = 20).
ARCI
Une ANOVA 2 (Groupe) 2 (Traitement) 2 (Temps) 7 (Sous-échelle) des cotes ARCI a produit les effets suivants liés au traitement: Une interaction significative avec la durée du traitement, F (1, 216) = 5.50, p = 0.025 et a Interaction marginalement significative de la sous-échelle du temps de traitement, F (6, 216) = 2.06, p = 0.060, sans autre effet significatif impliquant le traitement, p> 0.50. L'interaction du temps de traitement reflétait une baisse générale des scores de la pré-capsule à la post-capsule sous halopéridol par rapport à une augmentation générale des scores de la pré-capsule à la post-capsule sous placebo. Comme le montre le tableau 1, l'interaction à trois facteurs marginalement significative reflétait une inversion sélective du schéma des scores sur la sous-échelle MBG, qui avait tendance à augmenter de pré- à post-capsule sous placebo chez les joueurs uniquement, mais a diminué dans les deux cas. groupes de pré- à post-capsule sous halopéridol. La direction des effets et la taille absolue des effets pour les diverses sous-échelles sont tout à fait cohérentes avec les recherches antérieures qui ont testé une dose aiguë de 3 mg d'halopéridol chez des volontaires sains (Enggasser et de Wit, 2001; Wachtel et al, 2002). Un effet principal significatif du groupe, F (1, 36) = 5.46, p = 0.025, reflétait des scores moyens globaux (ET) quelque peu plus élevés, agrégés entre les sous-échelles et les traitements, chez les joueurs, 3.8 (0.8), que chez les témoins, 3.2 (0.8) ).
POMS
Une ANOVA 2 (Groupe) 2 (Traitement) 2 (Temps) 6 (Sous-échelle) des cotes POMS n'a donné aucun effet significatif impliquant le Traitement, p> 0.10.
vous êtes
Une ANOVA 2 (Groupe) 2 (Traitement) 2 (Sous-échelle) des scores EVA a donné une interaction de sous-échelle de traitement légèrement significative, F (1, 36) = 3.44, p = 0.072, sans autre effet significatif lié au traitement, p> 0.56 . Le tableau 1 révèle que ce résultat reflétait une augmentation modeste mais constante des effets indésirables rapportés dans chaque groupe sous halopéridol par rapport au placebo, alors que les scores de bons effets n'ont pas changé de manière appréciable en raison du traitement médicamenteux.
Effets du jeu de machine à sous
Effets agréables autodéclarés du jeu
La figure 1 montre les évaluations moyennes (SEM) du plaisir, de l'excitation et de la participation induits par le jeu et indique que l'halopéridol a augmenté les scores à chaque sous-échelle chez les joueurs, mais ne semble pas modifier les scores de façon appréciable chez les témoins. Ces observations ont été corroborées par les analyses. Une ANOVA 2 (Groupe) 2 (Traitement) 3 (Sous-échelle) a produit un effet principal significatif du groupe, F (1, 36) = 6.36, p = 0.016, une interaction du groupe de traitement, F (1, 36) = 4.17, p = 0.048, et aucun effet d'ordre supérieur significatif, p> 0.50. L'effet de groupe reflète des scores plus élevés chez les joueurs que chez les témoins dans les sous-échelles et les traitements. L'interaction reflète l'augmentation significative des scores de sous-échelle sous halopéridol chez les joueurs mais pas chez les témoins; et l'absence d'effets d'ordre supérieur significatifs indique que l'halopéridol a exercé un effet d'augmentation cohérent dans les trois sous-échelles. La variance partagée moyenne pour les trois sous-échelles était r2 = 0.66 pour les joueurs et r2 = 0.65 pour les témoins. Ainsi, un effet de plaisir commun du jeu représentait environ les deux tiers de la variance des scores des sous-échelles, alors qu'environ un tiers de la variance était propre à chaque sous-échelle.
Figure 1.
Effets agréables moyens (SEM) autodéclarés d'un jeu de machine à sous de 15 minutes chez des sujets témoins sains (n = 18) et des joueurs pathologiques (n = 20) sous halopéridol (3 mg, oral) et placebo. * Effet du traitement médicamenteux, p <0.001.
Motivation autodéclarée à jouer
La figure 2 montre les notes moyennes (SEM) du désir de jouer avant et après le jeu de machine à sous. La figure indique que l'halopéridol seul n'a eu aucun effet sur Désir d'avant-match dans les deux groupes. Les scores de désir sont passés d'avant à l'après-match sous placebo dans chaque groupe; et le degré de cette augmentation induite par le jeu semble être plus élevé sous halopéridol chez les joueurs mais pas chez les témoins. Les analyses ont corroboré ces observations.
Figure 2.
Désir moyen (SEM) autodéclaré de jouer avant et après une partie de machine à sous de 15 minutes chez des sujets témoins sains (n = 18) et des joueurs pathologiques (n = 20) sous halopéridol (3 mg, oral) et placebo. * Effet du traitement médicamenteux, p <0.001.
Une ANOVA préliminaire 2 (Groupe) 2 (Traitement) des cotes de désir pré-capsule (non illustrées) a donné un effet principal significatif du groupe, F (1, 36) = 38.39, p <0.001, et aucun autre effet significatif, p> 0.26, reflétant un désir de parier moyen (ET) significativement plus élevé chez les joueurs, 3.6 (1.8) que chez les témoins, 0.4 (1.8) à chaque session de test. Pour isoler l'effet du traitement (Wainer, 1991), une ANCOVA 2 (groupe) 2 (traitement) 2 (pré-post-match) des scores de Desire to Gamble a été réalisée en utilisant les scores de Desire pré-capsule comme co-variable. L'ANCOVA a produit une interaction à trois facteurs significative, F (1, 35) = 4.21, p = 0.048, et un effet principal marginal du groupe, p = 0.056, reflétant des scores globaux plus élevés chez les joueurs que chez les témoins.
Des analyses d'effets simples ont montré qu'il n'y avait aucun effet significatif du traitement sur le désir d'avant-match pour les joueurs ou les témoins, p> 0.50. Sous placebo, le jeu a augmenté les scores de Désir chez les joueurs, t (35) = 6.31, p <0.001, et chez les témoins, t (35) = 3.90, p <0.001. Sous halopéridol, l'augmentation pré-post du désir était significativement amplifiée chez les joueurs, t (35) = 4.13, p <0.001, mais pas chez les témoins, p> 0.50. Ainsi, l'halopéridol a amélioré de manière sélective les effets d'amorçage du jeu de machine à sous chez les joueurs pathologiques.
Activation des réseaux sémantiques: la tâche de l'importance du lexique
Le tableau 2 indique les scores moyens (DS) au temps de réponse en lecture (RT; ms) pour les mots de contrôle de jeu et neutres et pour les conditions de mot auxiliaire de la tâche de saillance lexicale pour les contrôles et les joueurs sous chaque traitement. Le tableau montre que, dans chaque groupe, la RT était beaucoup plus lente pour les mots neutres que pour tous les autres types de mots sous placebo et halopéridol. Comme indiqué précédemment, la différence de RT par rapport à une classe de mots cibles par rapport aux mots neutres non motivants a démontré la saillance; plus la différence est grande (neutre moins cible), plus la saillance est grande.
Tableau 2 - Temps de réponse en lecture moyen (ET) (ms) pour les stimuli de mots sur une tâche de saillance lexicale sous placebo et halopéridol (3 mg) chez des sujets témoins sains (n = 18) et des joueurs pathologiques (n = 20).
Table complète
Une ANOVA 2 (groupe) 2 (traitement) 5 (condition de mot) a donné une interaction à trois voies significative, F (4, 144) = 3.00, p = 0.021. Des analyses simples des effets pour les contrôles ont révélé que la différence de RT entre Neutre sous médicament et placebo n'a pas changé de manière significative pour les mots de jeu, p> 0.06; augmenté pour les mots d'alcool, t (144) = 7.50, p <0.001; et a diminué à la fois pour les mots positifs, t (144) = 7.91, p <0.001, et négatifs, t (144) = 11.08, p <0.001. Ainsi, chez les témoins, les mots de jeu n'étaient pas plus saillants sous médicament que sous placebo; Les mots d'alcool étaient plus saillants sous drogue, et les mots affectifs, quelle que soit leur valence, étaient moins saillants sous drogue. L'examen des scores des témoins dans le tableau 2 montre que, sous placebo, les mots RT à alcool étaient anormalement lents par rapport aux autres mots pertinents sur le plan de la motivation. Ainsi, la différence relativement plus grande entre RT en alcool et mots neutres sous halopéridol chez ces sujets aurait bien pu refléter une régression vers la moyenne.
L'inspection des scores RT pour les joueurs dans les diverses conditions de mots non neutres sous placebo révèle qu'ils étaient généralement assez similaires. Des analyses d'effets simples pour les joueurs ont montré que l'halopéridol augmentait significativement la différence de RT par rapport à Neutre pour les mots de jeu, t (108) = 2.91, p <0.01; et pour les mots à effet positif, t (108) = 5.26, p <0.001; mais n'a pas modifié le RT relatif aux autres types de mots, p> 0.50. Ainsi, les résultats pour les joueurs indiquent que les mots de jeu et les mots à effet positif étaient relativement plus saillants sous halopéridol que sous placebo.
Effets physiologiques: pression artérielle systolique
La figure 3 montre les effets du jeu de machine à sous sur la pression artérielle systolique (mmHg) sous halopéridol et le placebo sur les témoins. La figure 4 montre les scores correspondants pour les joueurs. Les chiffres indiquent que, sous placebo, la pression artérielle a augmenté d’avant-match à après-match dans les deux groupes. De plus, dans les deux groupes, l’augmentation de la pression artérielle induite par le jeu était plus importante sous halopéridol. Ces observations ont été corroborées par des analyses.
Figure 3.
Tension artérielle systolique moyenne (SEM) (mm Hg) au début de la prise de la capsule et aux intervalles min. 30 avant et après une machine à sous 15-min chez des sujets contrôles en santé (n = 18) sous halopéridol (3 mg, par voie orale) et sous placebo .
Figure complète et légende (15K)
Figure 4.
Tension artérielle systolique moyenne (SEM) (mm Hg) à la base de la capsule et aux intervalles de 30 min avant et après une partie de machine à sous 15-min chez des joueurs pathologiques (n = 20) sous halopéridol (3 mg, oral) et un placebo.
Une ANOVA 2 (groupe) 2 (traitement) 8 (heure du test) des scores de pression artérielle systolique a donné une interaction significative avec le temps de traitement, F (7, 252) = 2.64, p = 0.012, et une interaction à trois voies significative, F (7, 252) = 2.89, p = 0.006. L'interaction bidirectionnelle reflétait une augmentation constante des effets du temps (après le match moins le minimum avant le match) sous halopéridol vs placebo chez les témoins, t (252) = 6.15, p <0.001, et chez les joueurs, t (252) = 5.16, p <0.001. L'interaction à trois a reflété une différence de groupe dans le moment auquel le minimum d'avant-match s'est produit pour chaque traitement. Chez les témoins, la pression artérielle minimale est survenue 30 min avant le début de la machine à sous sous placebo et immédiatement avant le match sous halopéridol; chez les joueurs, ce schéma était inversé, le minimum d'avant-match se produisant juste avant le début du jeu sous placebo, mais 30 minutes avant le début du jeu sous halopéridol. Notamment, l'halopéridol a augmenté l'augmentation de la pression artérielle induite par le jeu à un degré comparable dans les deux groupes. Comportement de pari dans le jeu de machine à sous Une série de 2 2 ANOVA du comportement de pari dans le jeu de machine à sous (crédits moyens mis par tour, crédits maximum pari par tour, crédits finaux gagnés) n'a produit aucun effet significatif impliquant le traitement, p> 0.25. Le seul résultat significatif était un effet principal du groupe pour le total moyen (ET) de tours / partie totaux, qui étaient plus nombreux chez les joueurs, 89.4 (39.4) que chez les témoins, 60.6 (41.6), F (1, 36) = 9.57, p = 0.004.
DISCUSSION
L'halopéridol, à lui seul, n'a pas eu d'effets différentiels significatifs chez les joueurs pathologiques et les sujets sains sur les effets subjectifs des médicaments ou de l'humeur, tels qu'évalués par les échelles d'effet des médicaments ARCI, POMS et VAS. Dans les deux groupes, il y avait des effets marginalement significatifs sur la sous-échelle ARCI MBG (diminution du bien-être) et sur l'échelle VAS Bad Effects qui correspondaient aux effets typiques d'un médicament neuroleptique. Dans l'ensemble, la structure et l'ampleur des scores et de la taille de l'effet étaient très comparables à celles rapportées dans des études antérieures utilisant la même dose chez des volontaires en bonne santé physique (Enggasser et de Wit, 2001; Wachtel et al, 2002).
Considérant d’abord les résultats pour les joueurs, l'halopéridol a augmenté les effets agréables du jeu de la machine à sous, comme en témoignent les échelles de jouissance, d'excitation et de participation. L'intercorrélation quadratique moyenne pour les trois sous-échelles était r2 = 0.66, pour les joueurs, ce qui indique qu'un effet agréable commun du jeu expliquait environ les deux tiers de la variance des scores de sous-échelle, tandis qu'environ un tiers des la variance était unique à chaque sous-échelle.
L'halopéridol seul n'a eu aucun effet significatif sur le désir avant-match de jouer chez les joueurs à problèmes. Sous placebo, le jeu de machine à sous a augmenté de Desire to Gamble et l'halopéridol a considérablement amplifié cet effet d'amorçage chez les joueurs. Ainsi, l'halopéridol a eu des effets cohérents sur les aspects de récompense et de motivation du jeu de machine à sous, un schéma qui valide de manière croisée les deux types d'indices. L'halopéridol a également renforcé la pertinence des mots du jeu par rapport aux mots neutres, comme en témoigne l’exécution automatique plus rapide des réponses de lecture dans la tâche de saillance lexicale. En ce qui concerne l'activation physiologique, la machine à sous a entraîné une augmentation significative de la pression artérielle sous placebo et l'halopéridol a considérablement augmenté cet effet. Ainsi, l'halopéridol a augmenté les effets stimulants, stimulants et physiologiques d'activation du jeu chez les joueurs pathologiques. Les effets étaient clairs et convergents entre les réponses autodéclarées, les réponses à la lecture automatique et les indices de pression artérielle.
Un certain nombre de résultats pour les contrôles correspondaient à ceux des joueurs. Premièrement, chez les témoins, l’halopéridol seul n’a pas d’effet significatif sur Desire to Gamble avant le match. Deuxièmement, sous placebo, le jeu de machine à sous a amorcé Desire to Gamble et une augmentation de la pression artérielle systolique chez les témoins. Cette dernière constatation est cohérente avec les constatations susmentionnées de réponses sympatho-surrénaliennes élevées chez les joueurs problématiques et non problématiques pendant les jeux de casino (Meyer et al, 2004). Enfin, l’halopéridol a augmenté les effets presseurs du jeu chez les témoins et l’ampleur de l’effet de la drogue était assez similaire à celle des joueurs.
Contrairement aux joueurs, chez les témoins, l'halopéridol n'améliorait pas les effets gratifiants agréables du jeu, le désir primordial de jouer ou la réactivité face aux mots Gambling dans la tâche de saillance lexicale. Ainsi, chez les sujets témoins qui étaient essentiellement des non-joueurs, l'augmentation de l'activation physiologique par l'halopéridol semble être dissociée de ses effets sur les réponses motivationnelles enrichissantes à l'activité de jeu. Cependant, les sujets de contrôle ont semblé trouver que jouer à la machine à sous se renforçait, comme l'indiquent les effets agréables du jeu autodéclarés et l'amorçage induit par le jeu de Desire to Gamble sous placebo. On ne sait pas ce qui explique la dissociation des effets de l'halopéridol sur les indices physiologiques et les indices de récompense chez les non-joueurs. Cela soulève la question de savoir comment l'halopéridol pourrait affecter les joueurs sociaux dans ce paradigme expérimental. Il est possible que des antécédents de jeu et des réponses conditionnées ou de tolérance concomitantes contribuent aux effets de l'halopéridol sur le renforcement du jeu. Certaines recherches ont montré que le système dopaminergique et le récepteur D2, en particulier, jouent un rôle différent dans le renforcement des propriétés de stimulation de la dépendance chez les sujets toxicodépendants par rapport aux sujets non dépendants. (cf. Dockstader et al, 2001).
La découverte qu'un blocage partiel de D2 a renforcé les effets motivationnels du jeu chez les joueurs pathologiques peut sembler quelque peu surprenante. Étant donné les ressemblances neurochimiques apparentes entre le jeu et le renforcement psychostimulant (Zack et Poulos, 2004), la recherche sur les effets des antagonistes de la dopamine sur la récompense psychostimulante est pertinente.
Des recherches approfondies sur des animaux utilisant divers paradigmes ont montré que Le blocage de D2 diminue systématiquement l'efficacité de renforcement des médicaments psychostimulants (Amit et Smith, 1992; Bari et Pierce, 2005; Britton et al, 1991; Caine et al, 2002; Fletcher, 1998).
Dans les études avec des humains, les effets des antagonistes de D2 sur la récompense psychostimulante ont été incohérents. Certaines études n’ont révélé aucun effet (Brauer et de Wit, 1997; Wachtel et al, 2002); d'autres ont trouvé une diminution de la récompense psychostimulante (par exemple, Gunne et autres, 1972; Jonsson, 1972; Sherer et autres, 1989); et une étude a révélé une augmentation de la récompense psychostimulante (Brauer et de Wit, 1996). Dans leur revue de la littérature sur les psychostimulants, Brauer et al (1997) discutent du manque apparent de correspondance entre la recherche sur l’animal et l’homme en termes de dosage fonctionnel et une variété de différences méthodologiques. À la lumière de cela, une évaluation dose-réponse des effets de l'halopéridol sur le renforcement du jeu constituerait un prolongement précieux de la présente enquête.
Les preuves tirées d'études de neuroimagerie semblent toutefois concorder avec les résultats actuels pour les joueurs. Dans une série d’études, Volkow et al (1999, 2000) ont découvert qu’une plus faible disponibilité des récepteurs D2 était systématiquement corrélée à des effets plus gratifiants subjectifs du psychostimulant., méthylphénidate chez des volontaires sains. En d'autres termes, plus la disponibilité des récepteurs D2 est faible, plus le médicament est apprécié. De plus, comme évoqué précédemment, les résultats actuels correspondent à une découverte `` paradoxale '' antérieure selon laquelle le prétraitement avec 1 ou 2 mg de l'antagoniste D2, le pimozide augmentait la discriminabilité et le `` goût '' d'une dose de 20 mg de d- amphétamine chez les volontaires (Brauer et de Wit, 1996).
Fait intéressant, dans une étude distincte, Volkow et al (2003) ont constaté que les augmentations de la pression artérielle induites par le méthylphénidate étaient fortement corrélées à l'épinéphrine plasmatique et aux augmentations de la dopamine striatale. Ils ont suggéré que les effets presseurs du méthylphénidate étaient en partie médiés par des augmentations induites par l'AD de l'épinéphrine périphérique. Ce compte soulève la possibilité que l'élévation de la pression artérielle induite par le jeu sous halopéridol dans la présente étude puisse avoir reflété des élévations de la dopamine striatale avec des effets correspondants sur l'épinéphrine.
Comme indiqué dans l'introduction, Des études génétiques ont fourni des preuves corrélationnelles indiquant qu'une faible fonction du récepteur D2 est un facteur de risque clé pour le développement du jeu pathologique (Comings et al, 1996). Des recherches IRMf subséquentes menées chez des volontaires sains ont montré que ceux avec le variant génétique (allèle A1) associé à une fonction de récepteur D2 faible présentaient une activation accrue pour obtenir des récompenses anticipées dans des régions du cerveau pertinentes pour la récompense au cours d'une tâche de jeu simulée. (Cohen et al, 2005).
Les présents résultats étendent ce domaine de recherche en utilisant une approche pharmacologique pour démontrer que la faible disponibilité des récepteurs D2 induite par un médicament renforce les effets de renforcement du jeu aux machines à sous chez les joueurs pathologiques. Ces résultats sont en accord avec les résultats de neuroimagerie cités ci-dessus et fournissent des preuves expérimentales d'une relation neurochimique – comportementale pouvant sous-tendre l'association entre les anomalies des gènes du récepteur D2 et le risque de jeu pathologique.
Compte tenu de la ressemblance neurochimique apparente entre le jeu et le renforcement psychostimulant (Zack et Poulos, 2004), les présents résultats suggèrent que d’autres substrats dopaminergiques modulés par D2 et qui influencent le renforcement psychostimulant, par exemple les récepteurs D1 et D3 (Xu, 1998), pourraient bien être important pour le renforcement de jeu. Enfin, les présents résultats suggèrent que les médicaments qui améliorent la transmission de la dopamine au substrat D2 pourraient être des candidats prometteurs pour la recherche de médicaments pour le jeu pathologique.
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