Front Behav Neurosci. 2014 février 11; 8: 36. doi: 10.3389 / fnbeh.2014.00036. eCollection 2014.
Zack M1, Featherstone RE2, Mathewson S3, Fletcher PJ3.
Abstract
La dépendance est considérée comme une maladie du cerveau provoquée par une exposition chronique à des médicaments. La sensibilisation des systèmes dopaminergiques cérébraux (DA) atténue en partie cet effet. Le jeu pathologique (PG) est considéré comme une dépendance comportementale. Par conséquent, le PG peut être causé par une exposition chronique au jeu. L'identification d'une sensibilisation des systèmes d'AD induite par le jeu soutiendrait cette possibilité. Les récompenses de jeu évoquent la publication de DA. Un épisode de jeu de machine à sous déplace la réponse du DA de la distribution de récompenses à l'apparition de signaux (bobines tournantes) en récompense, conformément aux principes d'apprentissage des différences temporelles. Ainsi, les stimuli conditionnés (CS) jouent un rôle clé dans les réponses des DA au jeu. Chez les primates, la réponse DA à un CS est la plus forte lorsque la probabilité de récompense est 50%. En vertu de ce calendrier, le CS suscite une espérance de récompense mais ne fournit aucune information quant à savoir si cela se produira lors d'un essai donné. Au cours du jeu, un% planning 50 devrait déclencher une libération maximale de DA. Cela correspond étroitement à la fréquence de récompense (46%) sur une machine à sous commerciale. La libération de DA peut contribuer à la sensibilisation, en particulier pour l'amphétamine. Une exposition chronique à un SC qui prédit une récompense 50% du temps pourrait imiter cet effet. Nous avons testé cette hypothèse dans trois études sur des rats. Les animaux ont reçu des expositions 15 × 45-min à un SC qui prédit la récompense avec une probabilité de 0, 25, 50, 75 ou 100%. Le CS était une lumière; la récompense était une solution 10% saccharose. Après l’entraînement, les rats ont reçu un régime de sensibilisation composé de cinq doses distinctes (1 mg / kg) de d-amphétamine. Enfin, ils ont reçu un test de provocation 0.5 ou 1 en amphétamine avant un test d'activité locomotrice 90-min. Dans les trois études, le groupe 50% a présenté une activité supérieure à celle des autres groupes en réponse aux deux doses de provocation. Les tailles d'effet étaient modestes mais cohérentes, comme en témoigne une association groupe × rang significative (ϕ = 0.986, p = 0.025). Une exposition chronique à un schéma de stimuli prédictifs de récompense semblable au jeu peut favoriser la sensibilisation à l'amphétamine, tout comme l'exposition à l'amphétamine elle-même.
Introduction
La toxicomanie a été caractérisée comme une maladie du cerveau causée par une exposition chronique à des drogues faisant l’abus (Leshner, 1997). On pense que la neuroplasticité médiatise les effets d’une telle exposition (Nestler, 2001). La sensibilisation des systèmes dopaminergiques cérébraux (DA) est une forme de neuroplasticité impliquée dans l’hyper-réactivité aux stimuli conditionnés (CS) pour les médicaments et la recherche compulsive de médicaments (Robinson et Berridge, 1997). 2001). La sensibilisation a été définie opérationnellement par la libération accrue de DA en réponse à un CS pour obtenir une récompense et par une réponse locomotrice accrue au traitement pharmacologique par le DA (Robinson et Berridge, 1997). 1993; Pierce et Kalivas, 1997; Vanderschuren et Kalivas, 2000). Bien que la sensibilisation ne soit qu’un des nombreux changements cérébraux liés à la dépendance (cf. Robbins et Everitt, 2004), 1999; Koob et Le Moal, 2008), des modifications de la libération présynaptique de dopamine ont été suggérées pour représenter des neuroadaptations communes impliquées dans la recherche de drogue basée sur la dépendance (par exemple, une rechute), dans les médicaments qui induisent une sensibilisation locomotrice aux opiacés (par exemple, la morphine) ou un stimulant (par exemple, l'amphétamine) , provoquent également la réintégration de réponses opérantes éteintes pour l'auto-administration d'héroïne ou de cocaïne - un modèle animal de rechute (Vanderschuren et al., 1999). Les preuves que la sensibilisation par incitation (valeur accrue de la récompense du médicament) est plus prononcée après une exposition initiale à des drogues addictives suggèrent également que la sensibilisation pourrait également être impliquée dans les premiers stades de la dépendance (Vanderschuren et Pierce, 1999). 2010).
Le jeu pathologique (PG) a été décrit comme une dépendance comportementale et a récemment été reclassé dans la même catégorie que les troubles liés à la dépendance à une substance dans la 5e édition du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (Frascella et al., 2005). 2010; APA, 2013). Cela sous-entend que la PG peut être causée par une exposition chronique à une activité similaire au jeu, que des mécanismes communs peuvent médier les effets du jeu et de l’exposition à la drogue (Zack et Poulos, 1999). 2009; Leeman et Potenza, 2012) et que la sensibilisation des voies de la DA dans le cerveau peut constituer un élément important de ce processus.
Des preuves cliniques corroborent indirectement cette possibilité: à l'aide de la tomographie par émission de positrons (TEP), Boileau et ses collègues ont constaté que les sujets PG masculins présentaient une libération de DA striatal significativement plus importante en réponse à l'amphétamine (0.4 mg / kg) que les témoins sains (Boileau et al. 2013). Les différences globales entre les groupes étaient significatives dans le striatum associatif et somatosensoriel. Dans le striatum limbique, qui comprend le noyau accumbens, les groupes ne différaient pas. Cependant, chez les sujets PG, la libération de DA dans le striatum limbique était directement corrélée à la gravité des symptômes de PG. Ces résultats sont cohérents avec la sensibilisation des voies de DA dans le cerveau chez le PG, mais suggèrent également des différences importantes avec les individus dépendants d'une substance humaine et avec le modèle animal classique de sensibilisation aux amphétamines. Contrairement aux sujets PG et aux animaux exposés à de faibles doses d’amphétamine (voir Robinson et al., 1982), chez les humains toxicomanes, la libération de DA par le stimulant est diminuée (Volkow et al., 1997; Martinez et al., 2007), et des preuves sur des animaux suggèrent que cela pourrait refléter un déficit de la fonction de l'AD pendant les premiers stades de l'abstinence après une consommation excessive de substances (Mateo et al., 2005). Dans les études où la sensibilisation aux stimulants est démontrée chez les animaux, on observe généralement une libération accrue de DA dans le striatum limbique plutôt que dans le striatum dorsal (associatif, somatosensoriel) (Vezina, 1999). 2004). Cependant, la recherche de drogue induite par un signal (c.-à-d. Conditionnée) chez les animaux exposés à plusieurs reprises à la cocaïne a été associée à une libération accrue de DA dans le striatum dorsal, résultat qui indiquerait une forme plus habituelle de comportement motivé (Ito et al., 1991). 2002). Ainsi, l’élévation globale de la libération de DA dans les régions dorsales chez les sujets PG pourrait être liée à la recherche de récompense basée sur l’habitude (inflexible, systématisée) impliquant une «progression des domaines ventral vers les domaines plus dorsaux du striatum» (Everitt et Robbins, 1997). 2005p. 1481), alors que la libération de DA dépendante de la gravité dans le striatum limbique chez ces sujets peut correspondre plus étroitement à la sensibilisation par incitation telle que modélisée chez l’animal. Les résultats de la TEP ne permettent pas de déterminer si l'hyper-réactivité DA était une caractéristique préexistante de ces sujets PG, une conséquence de l'exposition au jeu ou un résultat totalement différent de celui d'un autre processus. Pour répondre à cette question, il est nécessaire de démontrer l’induction d’une sensibilisation par une exposition chronique au jeu chez les sujets normaux avant l’exposition. Cela soulève des questions quant aux caractéristiques du jeu qui sont le plus susceptibles de provoquer une sensibilisation.
Skinner a noté que le calendrier variable de renforcement était fondamental pour l'attrait du jeu (ou du moins sa persistance) (Skinner, 1953). Le comportement de pari dans un jeu de machine à sous est bien conforme aux principes de base du conditionnement instrumental, comme en témoigne une corrélation potentielle entre le gain monétaire et la taille de la mise sur des tours consécutifs (Tremblay et al., 2011). Ainsi, la réponse opérante à rapport variable semble fournir un modèle de jeu de machine à sous valide extérieurement.
Les recherches récentes sur les animaux fournissent un fort soutien initial pour un effet causal de l'exposition au jeu sur la sensibilisation. Singer et ses collègues ont examiné les effets de 55 1 – h séances quotidiennes de renforcement de la saccharine fixe (FR20) ou variable (VR20) dans un paradigme opérant de levier-presse sur la réponse locomotrice ultérieure à l’amphétamine à faible dose (0.5 mg / kg) chez des hommes en bonne santé ( Sprague Dawley) (Singer et al., 2012). Ils ont émis l’hypothèse que, si le jeu entraîne une sensibilisation, les rats exposés à l’horaire variable qui imite le jeu doivent présenter une plus grande réponse à l’amphétamine que les rats exposés à l’horaire fixe. Comme prévu, le groupe VR20 a présenté une réponse locomotrice à l’amphétamine% supérieure à celle de 50 par rapport au groupe FR20. En revanche, les groupes ont présenté une locomotion équivalente après une injection de solution saline. Ces résultats confirment que l'exposition chronique au renforcement variable est suffisante pour induire une hyper-réactivité à un challenge de DA chez des animaux en bonne santé randomisés selon les calendriers respectifs.
Un certain nombre de questions découlent de ce résultat: premièrement, dans quelle mesure la contingence perçue - ou son absence - entre la réponse opérée et son résultat atténue-t-elle ces effets? En termes d’apprentissage, cet effet implique-t-il une «attente de résultat-réponse» ou un effet similaire pourrait-il être observé en l’absence de réponse opérant, c’est-à-dire «une attente de résultat-stimulus» dans un paradigme pavlovien (cf. Bolles, 1972)? Deuxièmement, le degré de contingence entre l'événement antécédent (réponse ou stimulus) et son résultat influence-t-il le degré de sensibilisation?
La deuxième question concerne le rôle de l'incertitude dans la sensibilisation. Par exemple, les jeux dont le résultat est vraiment aléatoire - complètement imprévisible - ont-ils un potentiel plus grand pour induire une sensibilisation que les jeux où les chances de gagner sont clairement définies mais pas aléatoires, même si le taux de récompense absolu est faible? La présente recherche a abordé ces questions.
Le plan expérimental s’appuyait sur une étude fondamentale sur l’espérance de récompense et la réponse neuronale DA chez le singe (Fiorillo et al., 2003). Les animaux de cette étude ont reçu une récompense en jus (US) sous les programmes 0, 25, 50, 75 ou 100%. Les horaires ont été désignés par 1 de 4 différents CS (icônes). La planification% 0 a généré des récompenses aussi souvent que la planification% 100, mais a omis le CS. Le taux de déclenchement des neurones DA pendant l'intervalle entre l'apparition de la CS et la délivrance ou l'omission aux États-Unis était la principale mesure dépendante. L’étude a révélé que la réponse de la DA augmentait en fonction de l’incertitude de la distribution des récompenses. Ainsi, sous la planification% 100, peu d'activité évoquée par le CS, sous les planifications 25 et 75%, le CS évoquait des niveaux d'activité modérés et similaires et, sous la planification 50, l'activité maximale évoquée par CS. Dans chaque cas, la cadence de tir a augmenté au cours de l'intervalle CS-US, c'est-à-dire à mesure que l'espérance approchait.
Ces résultats indiquent que l'activité de l'AD varie non seulement selon que la récompense est certaine ou non (rapport fixe) ou incertaine (rapport variable), mais elle varie également en proportion inverse de la quantité d'informations sur la distribution de récompense transmise par le SC. Dans la condition% 100, le CS évoque l'espérance de récompense et prédit également parfaitement sa livraison. Dans les conditions 25 et 75%, le CS évoque les attentes et prédit la distribution des récompenses trois fois sur quatre. Dans la condition% 50, le CS évoque une attente, mais ne fournit aucune information sur la distribution de récompenses au-delà du hasard. Sur la base de leurs conclusions, Fiorillo et al. ont conclu: «Cette augmentation de la dopamine induite par l’incertitude pourrait contribuer aux propriétés gratifiantes du jeu» (p. 1901).
Les effets d'une récompense variable à 50% dans une seule session ne devraient pas changer au cours de plusieurs sessions car la probabilité de récompense reste totalement imprévisible à chaque essai. Ainsi, lorsque l'on considère les conditions qui maximiseraient l'activation chronique des neurones DA sur des épisodes répétés de jeu, le calendrier de 50% devrait engendrer l'effet le plus durable et le plus robuste. Ceci est remarquable étant donné que le taux de récompense à long terme (gain> 0) observé sur des milliers de tours sur une machine à sous commerciale était de 45.8% (Tremblay et al., 2011). Ainsi, la récompense variable 50% semble refléter avec précision le calendrier de paiement administré par les appareils de jeu réels.
La présente étude a utilisé les mêmes programmes de conditionnement que Fiorillo et al. dans une exposition chronique, conception inter-groupes avec des rats. Les animaux ont subi ~ 3 semaines de séances de conditionnement quotidiennes, où un CS (léger) a été apparié avec un US (petite quantité de saccharose). Après la phase d'entraînement, les animaux se sont reposés avant l'évaluation de la sensibilisation indexée par la réponse locomotrice à l'amphétamine. Sur la base de la littérature, il a été prédit que les rats exposés à différents programmes de récompense ne différeraient pas dans leur comportement locomoteur sans médicament, mais présenteraient des niveaux de locomotion significativement différents après l'amphétamine, le groupe à 50% affichant une plus grande réponse locomotrice au médicament par rapport à les autres groupes au cours des doses, une tendance à laquelle on pourrait s'attendre si les 50% d'animaux avaient déjà été exposés à des doses supplémentaires d'amphétamine elle-même (c'est-à-dire à une sensibilisation croisée).
Experiment 1
Matériels et méthodes
Sujets
Quatre groupes (n = 8 / groupe) de rats Sprague-Dawley mâles adultes (300 – 350 g) (Charles River, Saint-Constant, Québec, Canada) ont été logés individuellement dans des boîtes en polycarbonate (20 × 43 × 22 cm): Cycle lumière-obscurité 12. Ils ont reçu ad libitum accès à la nourriture et à l’eau, et manipulation quotidienne par un expérimentateur pendant les semaines 2 précédant l’étude. Chaque groupe était soumis à l'un des quatre calendriers de récompense variables: 0, 25, 50 ou 100%. Le groupe 75% a été omis dans cette étude initiale, car Fiorillo et al. (2003) ont trouvé des versions équivalentes post-CS DA dans les programmes 25 et 75% récompense, de sorte que les deux conditions entraînaient une version DA plus importante que la condition 100% CS-US, mais inférieure à la condition 50.
Appareil
L’accès aux présentations de saccharose et au SC a été fourni individuellement dans des boîtes de conditionnement en fonctionnement (33 × 31 × 29 cm). Chaque boîte était équipée d'un magasin de renforcement, situé sur le mur avant. Une lumière dans la partie supérieure du magazine a servi de CS. Une louche à liquide motorisée, contrôlée par solénoïde, pourrait être élevée au plancher du magasin. Les événements dans la boîte ont été contrôlés par l'équipement et les logiciels de Med Associates, à l'aide d'un programme interne écrit en MED-PC. Les essais locomoteurs ont été réalisés individuellement dans des cages en plexiglas (27 × 48 × 20 cm). Chaque cage était équipée d'un système de surveillance composé de six cellules à photo-faisceau pour détecter les mouvements horizontaux.
Procédure
Formation. L'étude a été menée conformément aux directives en matière d'éthique établies par le Conseil canadien de protection des animaux. Les rats ont été limités à 90% de leur poids corporel pendant la durée de l'étude et ont été hébergés individuellement. Chaque rat a reçu 15 jours d'entraînement au saccharose (solution 10% eau à 0.06 ml par récompense): 5 jours consécutifs × 3 semaines, sans week-end. Les animaux ont été maintenus dans une réserve standard avant et après la phase d'entraînement; l'exposition au saccharose était limitée aux quinze séances d'entraînement ~ 40-min. Chaque séance quotidienne consistait en des présentations de stimulus 15 (une lumière; CS), chacune étant séparée par un intervalle entre les essais de 120. La lampe se trouvait dans la partie supérieure du magasin et restait allumée pour les 25, le saccharose étant disponible au cours des derniers 5. Dans le cas du groupe 0, la louche de saccharose a été relevée tous les 140 (pour les 5) mais le voyant de stimulation n’est pas allumé. Cela équivaut à l’intervalle entre les présentations de la louche du groupe 0 et des autres groupes (120 + 25). Chaque séance de traitement a duré ~ 40 min. En moyenne, le groupe 25 a reçu du saccharose une fois sur quatre présentations CS; le groupe 50 a reçu du saccharose une fois pour deux présentations CS et le groupe 100 a reçu du saccharose après chaque présentation CS.
Essais. Deux semaines après la dernière session d’accès au saccharose (ou «conditionnement»), la réponse locomotrice à la d-amphétamine (AMPH; ip) a été évaluée. Les rats ont reçu trois séances 2-h pour s’habituer aux loges locomotrices, suivies de six séances d’essai AMPH. Les jours de test AMPH ont eu lieu à des intervalles 1-semaine. Les jours d’essai, les rats ont reçu 30 min pour s’habituer aux boîtes, puis une dose unique de 0.5 en mg / kg d’AMPH, suivie, lors de séances hebdomadaires distinctes, de cinq doses de 1.0 en mg / kg (une dose par jour) les jours d’essai. 1 à 5 . La locomotion post-AMPH a été évaluée pour 90 min à chaque session.
Approche analytique des données
Des analyses statistiques ont été effectuées avec SPSS (v. 16 et v. 21; SPSS Inc., Chicago IL). La réponse comportementale immédiate à la CS a été évaluée en termes de piqûres de nez dans l'ouverture où le saccharose a été distribué. Le nombre moyen de piqûres au nez pendant cet intervalle (5 par essai) a ensuite été comparé au nombre moyen de piqûres au nez pour la même durée (5) en moyenne sur la période où le SC était absent. Des groupes ANOVA de groupe × sessions avec ou sans présence de CS ont suivi l'acquisition d'une réponse discriminante au signal et de réponses non discriminées à des essais sous le nez selon différents calendriers au cours des sessions de formation au saccharose 15.
Les effets du traitement sur les réponses locomotrices ont été évalués avec des ANOVAs du groupe × sessions pour la phase d’habituation sans médicament (trois séances), une épreuve de pré-sensibilisation 0.5 mg / kg AMPH (une séance) et pendant les cinq séances de 1 mg / kg AMPH. régime de sensibilisation, lorsque les groupes devaient différer dans la réponse aux doses répétées de AMPH. Les ANOVA de groupe × séances ont également évalué les réponses locomotrices sans médicament au cours de la phase d'accoutumance à l'injection de 30-min avant chaque séance d'essais AMPH. Les comparaisons planifiées ont évalué la différence de performance moyenne du groupe 50 par rapport au groupe 0 (pas de contrôle de l'espérance) et au groupe 100 (pas de contrôle de l'incertitude), au moyen de t-Tests (Howell, 1992), en utilisant les termes d'erreur MS error et df error pour l'effet pertinent (c'est-à-dire groupe ou interaction groupe × session) de l'ANOVA (Winer, 1971). Les analyses de tendances polynomiales ont testé le profil des changements au cours des sessions.
Pour déterminer si les réponses d’approche en présence et en absence du CS pendant les séances d’entraînement au saccharose 15 ont contribué à une variation de la réponse locomotrice à l’AMPH, ou à des différences de réponse médiane du groupe à l’AMPH, des analyses de suivi de la covariance (ANCOVA) ont été effectuées. données locomotrices, y compris les pokes totaux du nez (somme pour les sessions 15) lorsque le SC était absent de la covariable. Un effet significatif de la covariable indiquerait que les réponses de l'approche sans médicament ont modéré (influencé la force de) les effets du groupe ou de la session. Une diminution de l'importance des effets du groupe ou de la session en présence d'une covariable significative indiquerait que les réponses de l'approche ont médiatisé (pris en compte) les effets du groupe ou de la session. Une diminution de l'importance des effets de groupe ou de session en l'absence d'un effet de covariable significatif refléterait simplement une perte de puissance statistique due à la réaffectation de df du terme d'erreur à la covariable, et n'aurait pas d'incidence sur l'interprétation de la effets de groupe ou de session.
Résultats
Nez poke pendant les séances de conditionnement de saccharose
CS présente. Figure Figure1A1A montre les pokes moyens du nez pour les groupes 25, 50 et 100 alors que le CS était présent lors des séances de conditionnement de saccharose 15 (les pokes pour le nez n'étaient pas codés pour le groupe 0, qui ne recevait aucun CS). Une ANOVA de session 3 Group × 15 Session a révélé des effets principaux significatifs de F(2, 21) = 5.63, p = 0.011 et Session, F(14, 294) = 14.00, p <0.001, avec une interaction Groupe × Session significative, F(28, 294) = 2.93, p <0.001. Figure Figure1A1A indique que l'effet principal de Session reflétait une augmentation du nombre de coups de nez sur les sessions des trois groupes et que l'effet principal du groupe reflétait des scores globaux généralement plus élevés dans le groupe 100 par rapport au groupe 25, avec des scores intermédiaires dans le groupe 50. Une interaction Groupe × Session significative pour la tendance cubique, F(2, 21) = 4.42, p = 0.030, indique une montée, une chute et une stabilisation rapides du nez lors des sessions du groupe 100, par rapport à une augmentation linéaire lors des sessions du groupe 50 et à une augmentation linéaire moins profonde lors des sessions du groupe 25.
CS absent. Figure Figure1B1B montre les coups de nez moyens pour les quatre groupes pour une durée équivalente (essais 5 s × 15) en moyenne sur la période où le SC était absent. Une ANOVA de session 4 Group × 15 Session a révélé des effets principaux significatifs de F(3, 28) = 7.06, p = 0.001 et Session F(14, 392) = 2.84, p <0.001, avec une interaction Groupe × Session significative, F(42, 392) = 3.93, p <0.001. Une interaction Groupe × Session significative pour la tendance quadratique, F(3, 28) = 3.91, p = 0.019, sans interaction pour la tendance cubique, F(3, 28) <0.93, p > 0.44, reflétait un profil en «U inversé» de coups de nez au cours des séances du groupe 0, par rapport à un profil généralement stable au cours des séances dans les autres groupes.
Habituation aux chambres locomotrices
Une ANOVA 4 Session × 3 Session a eu l’effet principal de Session, F(2, 56) = 5.67, p = 0.006, et aucun autre effet significatif, F(3, 28) <1.60, p > 0.21. Les interruptions de faisceau moyennes (SE) par 2 h dans les boîtes de locomotives étaient de 1681 (123) à la session 1, 1525 (140) à la session 2 et 1269 (96) à la session 3. Les comparaisons prévues n'ont révélé aucune différence significative entre le groupe 50 et le groupe. 0 ou groupe 100 à la première ou dernière séance d'habituation, t(84) <1.69, p > 0.05. Ainsi, en l'absence d'AMPH, une exposition répétée aux boîtes de test était associée à une baisse constante de l'activité locomotrice spontanée dans les quatre groupes (c.-à-d. Effet de session), et à aucune réponse différentielle en fonction du programme d'entraînement au saccharose (aucune interaction) .
Sessions de test
Effets de la pré-sensibilisation 0.5 en mg / kg, défi de l'AMPH.
Locomotion pré-injection. Une ANOVA unidirectionnelle de la réponse locomotrice du groupe 4 au cours de la phase d’accoutumance au pré-injection de 30-min n’a produit aucun effet significatif, F(3, 28) <1.05, p > 0.38. Les comparaisons planifiées n'ont trouvé aucune différence significative entre le groupe 50 et le groupe 0 ou le groupe 100, t(32) <0.87, p > 0.40. Par conséquent, les différences de base dans la locomotion pré-injection ne tenaient pas compte des différences de groupe dans la réponse locomotrice à AMPH. Les ruptures de faisceau moyennes (SE) pour l'échantillon étaient de 559 (77).
Locomotion post-injection versus dernière séance d'habituation sans drogue. Une ANOVA de 4 groupes × 2 sessions a comparé les réponses locomotrices des groupes lors de la dernière séance d'habituation et immédiatement après la provocation à 0.5 mg / kg d'AMPH de pré-sensibilisation. Les scores de la séance d'habituation (120 min) ont été mis à l'échelle pour correspondre à la durée de la séance de test AMPH (90 min) (score d'habituation brut × 90/120). L'analyse a produit un effet principal significatif de Session, F(1, 28) = 34.16, p <0.001, et aucun autre effet significatif, F(3, 28) <2.26, p > 0.10. L'effet Session reflétait une augmentation des ruptures de faisceau moyennes (SE) en réponse à la dose, de 952 (72) à 1859 (151). Les comparaisons planifiées n'ont trouvé aucune différence significative entre le groupe 50 et le groupe 0 ou le groupe 100 en réponse à la dose, t(56) <1.72, p > 0.10. Cependant, l'ordre de classement des scores de rupture de faisceau (M; SE) s'alignait sur l'hypothèse: groupe 50 (2205; 264)> groupe 0 (2025; 203)> groupe 100 (1909; 407)> groupe 25 (1296; 299) .
Effets de 1 mg / kg AMPH.
Locomotion pré-injection. Une ANOVA de réponse locomotrice du groupe 4 × Session 5 Session au cours de la phase d’habituation avant injection de 30-min lors de sessions d’essai en 1 mg / kg AMPH a eu un effet principal de Session, F(4, 112) = 43.64, p <0.0001, et aucun autre effet significatif, F(3, 28) <0.97, p > 0.42. Les comparaisons planifiées n'ont trouvé aucune différence significative entre le groupe 50 et le groupe 0 ou le groupe 100 lors de la première ou dernière session de test, t(140) <0.84, p > 0.30. Par conséquent, les différences de base dans la locomotion ne tenaient pas compte des différences de groupe dans la réponse locomotrice à AMPH. Les scores moyens (SE) de rupture de faisceau pour la phase d'habituation pré-dose des séances 1 à 5 étaient: 454 (30), 809 (53), 760 (36), 505 (35), 756 (39).
Locomotion post-injection. Figure Figure22 montre les effets de cinq injections de 1 mg / kg AMPH (une par semaine) sur les scores d'activité locomotrice dans les quatre groupes. Une ANOVA 4 Session × 5 Session a eu l’effet principal de Session, F(4, 112) = 8.21, p <0.001, un effet principal marginal de Group, F(2, 45) = 3.28, p = 0.085, et aucune interaction significative, F(12, 122) <0.77, p > 0.68.
Les comparaisons prévues ont révélé que les scores du groupe 50 étaient significativement différents de ceux du groupe 0. t(14) = 2.19, p = 0.037 et le groupe 100, t(14) = 2.36, p = 0.025 [et diffère légèrement du groupe 25, t(14) = 2.03, p = 0.051]. Ainsi, dans le groupe 50, la réponse locomotrice à 1 mg / kg AMPH a dépassé de manière fiable celle des trois autres groupes au cours des cinq sessions de test. L’analyse des tendances polynomiales a permis de détecter une tendance quadratique significative au cours des sessions, F(1, 28) = 32.47, p <0.0001, et aucune autre tendance significative, F(1, 28) <1.78, p > 0.19. Figure Figure22 montre que ce résultat reflète un motif de «U inversé» d’une session à l’autre.
Contrôle de la variation de la réponse du nez pendant l'entraînement au saccharose
L’ANCOVA de suivi des réponses locomotrices à 1 en mg / kg AMPH, avec pokes nasaux (présence de CS) comme covariable, dans les trois groupes ayant reçu le CS, a produit un effet principal marginal du groupe, F(2, 20) = 3.07, p = 0.069 et aucun effet significatif lié à la covariable, F(4, 80) <0.05, p > 0.85. Ainsi, l'approche indicée répondant pendant l'entraînement n'a pas expliqué la variation significative de la réponse locomotrice à 1 mg / kg d'AMPH dans les groupes 25, 50 ou 100.
L’ANCOVA de suivi des réponses locomotrices à 1 mg / kg AMPH, avec pokes nasale (CS absente) comme covariable, a produit un effet significatif de la covariable, F(1, 27) = 6.17, p = 0.020, un effet principal significatif du groupe, F(3, 27) = 4.13, p = 0.016, une session marginale × interaction covariable, p = 0.080, et aucun autre effet significatif, F(4, 108) <1.48, p > 0.21. Ainsi, une approche sans indication (sans discernement) répondant pendant l'entraînement a expliqué une variation significative de la réponse locomotrice à 1 mg / kg d'AMPH. Cependant, cette variation ne se chevauchait pas avec la variance liée au groupe, car l'inclusion de la covariable dans l'analyse augmentait plutôt que diminuait la signification de l'effet de groupe.
a lieu
Les données relatives au piqué du nez pendant que le CS était présent montrent que les groupes ont acquis l'association entre CS et la distribution de saccharose, comme en témoigne une augmentation des réponses signalées au cours des sessions de formation. Le profil des réponses reçues pendant que le CS était présent suggérait que les calendriers 100 et 50% CS-US étaient tout aussi efficaces pour déclencher une approche, alors que le calendrier 25% induisait une augmentation plus modeste de l'approche induite par signal. Les données relatives aux piquer du nez alors que le CS était absent suggèrent que les groupes ayant suivi l’un des trois programmes d’entraînement au saccharose (groupe 25, 50, 100) ont rapidement appris à réduire leur poke du nez en l'absence du CS, alors que les animaux du groupe 0 , qui n’a reçu aucun CS, n’a appris à réduire son comportement d’approche qu’après un entraînement approfondi.
Les données sur l'habituation montrent que les groupes ne différaient pas avant l'AMPH et qu'une exposition répétée aux boîtes de test était associée à une diminution de la réponse locomotrice sans médicament. Par conséquent, les différences entre les groupes et l'augmentation de la réponse aux doses répétées d'AMPH ne peuvent être attribuées à des différences préexistantes dans le comportement locomoteur.
Les résultats du test de pré-sensibilisation avec 0.5 mg / kg AMPH ont confirmé que le médicament augmentait l'activité locomotrice par rapport au dernier jour d'habituation sans médicament. Conformément à cette hypothèse, le groupe 50 se classait mieux que les groupes 0 ou 100 (ainsi que le groupe 25) en termes de réponse moyenne à la dose, bien que les différences moyennes entre les groupes ne soient pas significatives.
Pour les séances de sensibilisation, les comparaisons prévues entre les groupes ont montré qu'une exposition préalable à une récompense de saccharose conditionné à 50% entraînait une augmentation significative de la réponse locomotrice à une dose de 1.0 mg / kg d'amphétamine par rapport aux trois autres schémas. Cet effet était évident dès la première dose et n'a pas changé de manière appréciable avec des doses répétées. L'analyse des tendances a indiqué une réponse biphasique (pour l'échantillon complet) à des doses répétées d'AMPH, augmentant jusqu'à la troisième dose et diminuant par la suite. Les résultats de l'ANCOVA de suivi avec piqûres nasales (CS absent) comme covariable ont confirmé que les différences dans les réponses locomotrices des quatre groupes à 1 mg / kg d'AMPH n'étaient pas médiées par une approche non indicée répondant pendant les séances d'entraînement au saccharose.
L'effet de groupe lors des séances de sensibilisation est cohérent avec notre hypothèse. L'effet de session biphasique n'est pas compatible avec l'escalade attendue des réponses locomotrices avec des doses répétées d'HPMA. Cela peut être lié à l'intervalle de dosage. Pour remédier à ce problème, il convient d'employer une procédure (doses quotidiennes alternatives) induisant une augmentation constante de la réponse locomotrice aux doses de 1.0 en mg / kg d'AMPH (c.-à-d. Une sensibilisation comportementale). L'impact d'un régime sensibilisant à l'AMPH sur la réponse ultérieure à une deuxième provocation de 0.5 en mg / kg renforcerait encore la généralité de cet effet. L'inclusion d'un problème salin avant l'AMPH déterminerait le rôle des effets attendus ou liés à l'injection (par exemple, le stress) sur la réponse locomotrice à l'AMPH. L'inclusion d'un groupe 75% saccharose conditionné aiderait à clarifier le rôle de l'incertitude de la récompense par rapport à la rareté de la récompense dans le schéma des réponses pour les groupes 50 et 25. De plus, pour permettre l’évaluation (par l’ANCOVA) de la contribution des réponses induites par un médicament à la locomotion sous AMPH (en utilisant des pokes nasaux avec CS présente comme covariable), les pokes nasaux ont également été codés pour le groupe 0 au cours de l’intervalle où le CS était présent dans les quatre autres groupes (c.-à-d., afin que les piquer du nez des cinq groupes - y compris le groupe 0 qui ne recevait pas de CS - puissent être inclus dans l'analyse de la covariance avec CS présent en tant que covariable). Ces améliorations ont été intégrées à l'expérience 2.
Experiment 2
Matériels et méthodes
La méthodologie de l’expérience 2 était similaire à celle de l’expérience 1 mais elle a été révisée pour mieux rapprocher un schéma thérapeutique qui induit de manière fiable une sensibilisation à l’AMPH (Fletcher et al., 2003). 2005). Les modifications ont été les suivantes: a) Le groupe 75% CS-saccharose (n = 8) était inclus; (b) Au cours de l'entraînement au saccharose, les rats (à l'exception du groupe 0) ont reçu des présentations 20 CS (lumière) (par opposition à 15 dans l'expérience 1); (c) les présentations sous forme de SC ont été séparées par un intervalle moyen de 90 entre les essais; plage: 30 – 180 (comparé à 120 dans l'expérience 1), ce qui compense l'augmentation du nombre d'essais d'entraînement pour que la durée de chaque session d'entraînement corresponde à celle de l'expérience 1; (d) la durée de chacune des trois sessions d'habituation a été réduite de 120 à 90 min pour correspondre à la durée des sessions de test; (e) Une épreuve saline (ip, 1 ml / kg) (90 min) a été ajoutée (jour d’entraînement post-saccharose 8) afin d’évaluer les effets locomoteurs de l’injection. per se (p. ex. attentes, stress); f) Les séances de sensibilisation aux mg / kg de 1 ont eu lieu deux jours par semaine (jours après l’entraînement 12 – 21) plutôt qu’à des intervalles hebdomadaires comme dans l’expérience 1; (g) Parallèlement au challenge 0.5 mg / kg AMPH pré-sensibilisation (9 post-formation), un second challenge 0.5 mg / kg AMPH post-sensibilisation a été ajouté (28, jour de formation post-saccharose), afin de tester la généralité de la effet de sensibilisation entre les doses; (h) les coups de nez en présence de CS étaient codés pour tous les groupes (y compris le groupe 0); (i) des coups de nez en l'absence de CS ont été enregistrés spécifiquement à partir de l'intervalle 5 immédiatement avant le début de la CS pour indexer la réponse prématurée à l'approche.
Résultats
Nez poke pendant les séances de conditionnement de saccharose
5 Group × Session 15 × Phase 2 (présence de la substance, absence de la composante CS) Une analyse de variance du nez au nez a révélé des effets principaux significatifs du groupe, F(4, 19) = 2.89, p = 0.050, Session F(14, 266) = 2.28, p = 0.006, et phase, F(1, 19) = 14.72, p = 0.001, ainsi qu’une interaction à trois voies significative, F(56, 266) = 1.38, p = 0.050. Panneaux (UN B) de la figure Figure33 tracer les scores moyens de piqué du nez des groupes pour les phases CS présent et CS absent, respectivement. La comparaison des deux panels révèle que l'effet principal de Phase reflétait plus de réponses globales de piqué du nez lorsque le CS était présent par rapport à l'absence. Par conséquent, les réponses indicées se sont produites beaucoup plus souvent que les réponses non signalées prématurées. Les principaux effets du groupe et de la session n'ont pas été facilement interprétés en raison de l'interaction d'ordre supérieur. Ce dernier résultat reflétait une convergence des scores pour les cinq groupes à un niveau relativement bas et relativement stable entre les sessions lorsque le CS était absent (Figure (Figure3B), 3B), ainsi qu’une divergence des scores en niveaux élevé (groupe 75, groupe 100), intermédiaire (groupe 50) et faible (groupe 0, groupe 25) répondant aux sessions lorsque le CS était présent (Figure (Figure3A) .3A). Parmi les tendances polynomiales d’ordre inférieur (linéaire, quadratique, cubique), seule l’interaction à trois voies de la tendance linéaire a approché de sa signification, F(4, 19) = 2.32, p = 0.094, reflétant l'augmentation généralement monotone des pokes nasaux au cours des séances du groupe 75 et une stabilisation relativement plus rapide aux niveaux de réponse élevé, intermédiaire et faible dans les autres groupes lorsque le SC était présent.
Habituation aux locomotrices
Une ANOVA de réponses locomotrices sans médicament du groupe 5 × Session 3 a produit un effet principal significatif de Session, F(2, 70) = 60.01, p <0.0001, et aucun autre effet significatif, F(4, 35) <0.70, p > 0.60. Les comparaisons planifiées du groupe 50 avec le groupe 0 et avec le groupe 100 lors des premières et dernières séances d'accoutumance n'ont donné aucun effet significatif, tde <0.84, p > 0.40. Par conséquent, la réponse locomotrice moyenne sans médicament dans les groupes clés ne différait pas avant le test. Le nombre moyen (SE) de coupures de faisceau par 90 min était de 2162 (118) à la session 1, 1470 (116) à la session 2, et 1250 (98) à la session 3.
Sessions de test
salars. Une ANOVA de groupe 5 × 2 Session a comparé la réponse locomotrice lors de la session d’habituation finale et de la session de challenge au sérum physiologique. L’ANOVA a eu un effet principal de Session, F(1, 35) = 62.46, p <0.0001, et aucun autre effet significatif, F(4, 35) <0.65, p > 0.64. Figure Figure44 trace la moyenne des groupes et montre que l'effet Session reflétait une diminution globale de la réponse locomotrice de la dernière session d'habituation sans médicament à la session de solution saline, qui ne variait pas d'un groupe à l'autre. Ainsi, la diminution de la réponse locomotrice constatée au cours des trois séances d’habituation s’est poursuivie lors de la quatrième exposition sans traitement aux boîtes d’essai.
Effets de 0.5 mg / kg AMPH.
Locomotion pré-injection. Une analyse de variance de la locomotion avant injection (5-min) du groupe 2 Session 30 au cours des journées d’essai avant et après sensibilisation de 0.5 en mg / kg AMPH a montré un effet principal significatif de Session, F(1, 35) = 13.39, p = 0.001, et aucun autre effet significatif, F(4, 35) <1.79, p > 0.15. Les comparaisons planifiées n'ont révélé aucune différence significative entre le groupe 50 et le groupe 0 ou le groupe 100 lors de la première session, t(70) <1.00, p > 0.30. Cependant, lors de la deuxième séance (post-sensibilisation), le groupe 50 (1203; 121) présentait beaucoup plus de coupures de faisceau pré-injection (M; SE) que le groupe 100 (756; 103), t(70) = 5.11, p <0.001, mais ne diffère pas du groupe 0 (1126; 211), t(7) <0.88, p > 0.40. Par conséquent, les différences de base dans la locomotion n'ont pas tenu compte des différences de groupe dans la réponse locomotrice à la première dose de 0.5 mg / kg d'AMPH, mais peuvent avoir contribué aux différences entre le groupe 50 et le groupe 100 dans la réponse locomotrice à la deuxième dose de 0.5 mg / kg d'AMPH . Les pauses moyennes (SE) du faisceau pour la phase de pré-injection lors des première et deuxième séances de test AMPH à 0.5 mg / kg étaient de 757 (41) et 974 (59).
Locomotion post-injection. Une analyse de la réponse locomotrice à 5 mg / kg AMPH du groupe 2 × Session 0.5 avant et après le régime de sensibilisation à la dose de 5 a entraîné un effet principal de Session, F(1, 35) = 76.05, p <0.0001, et aucun autre effet significatif, F(4, 35) <1.10, p > 0.37. Figure Figure55 montre les scores moyens pour chaque groupe et session.
La figure montre que l'effet Session a entraîné une augmentation significative du nombre total d'interruptions du faisceau (SE) par 90 min par rapport aux doses de 0.5 en mg / kg 1, 3674 (216) à 0.5 en doses de 2, 6123 (275). L'absence d'interaction ou d'effet de groupe suggère que la sensibilisation à l'AMPH ne varie pas de manière fiable entre les groupes. Malgré l'absence d'effets significatifs liés au groupe dans l'ANOVA, l'examen de la figure révèle que le groupe 50 a présenté la plus grande réponse aux première et deuxième doses de 0.5 en mg / kg. Les comparaisons prévues de la réponse à la première dose de 0.5 en mg / kg n'ont révélé aucune différence significative entre le groupe 50 et le groupe 0 ou le groupe 100. t's(35) <0.48, p > 0.50. Cependant, en réponse à la deuxième dose (post-sensibilisation) de 0.5 mg / kg, le groupe 50 a montré une locomotion significativement plus élevée que le groupe 0, t(35) = 2.00, p <0.05, ainsi que le groupe 100, t(35) = 3.29, p <0.01.
À la lumière de la différence significative de groupe dans la locomotion pré-injection lors de la deuxième session 0.5 mg / kg AMPH rapportée ci-dessus, un suivi ANCOVA du groupe 5 × 2 Session sur la réponse locomotrice à 0.5 mg / kg AMPH a été effectué, en contrôlant le contrôle préalable. injection locomotion à la deuxième séance. Cette analyse a produit un effet significatif de la covariable, F(1, 34) = 8.65, p = 0.006, un effet principal de Session F(1, 34) = 10.83, p = 0.002, et aucun autre effet significatif, F(4, 34) <0.85, p > 0.50. Il est important de noter que les comparaisons planifiées basées sur l'erreur MS et l'erreur df de l'ANCOVA ont confirmé que la réponse locomotrice moyenne à la deuxième dose de 0.5 mg / kg d'AMPH restait significativement plus élevée dans le groupe 50 que dans le groupe 100, t(34) = 3.09, p <0.01 et groupe 0, t(34) = 1.88, p <0.05 (unilatéral), lorsque la variation pré-injection de la session 2 était contrôlée. Ainsi, le groupe 50 présentait une réponse locomotrice post-sensibilisation significativement plus élevée à 0.5 mg / kg d'AMPH que le groupe 100 ou le groupe 0, et ces différences de groupe n'étaient pas médiées par la locomotion pré-injection les jours de test.
Effets de 1.0 mg / kg AMPH.
Locomotion pré-injection. Une analyse ANOVA du groupe 5 × Session 5 des scores de pré-injection de 30-min pour les séances de sensibilisation au 1 mg / kg AMPH a produit un effet principal de Session, F(4, 140) = 16.70, p <0.0001, et aucun autre effet significatif, F(4, 35) <0.94, p > 0.45. Les comparaisons planifiées n'ont trouvé aucune différence significative dans la locomotion pré-injection entre le groupe 50 et le groupe 0 ou le groupe 100 à la première séance, t(175) <1.66, p > 0.10. Cependant, lors de la session finale, le groupe 50 (1167; 140) a affiché beaucoup plus de coupures de faisceau (M; SE) que le groupe 100 (1000; 99), t(175) = 2.35, p <0.05, mais ne diffère pas du groupe 0 (1085, 120), t(175) <1.16, p > 0.20. Par conséquent, les différences de locomotion pré-injection ont contribué aux différences entre les groupes 50 et 100 dans la réponse locomotrice à la dose finale de 1 mg / kg d'AMPH. Les ruptures globales moyennes (SE) du faisceau pour l'échantillon pendant la phase de pré-injection pour les sessions 1 à 5 étaient: 810 (46), 784 (52), 760 (53), 726 (46), 1009 (51).
Locomotion post-injection. Une ANOVA de réponses du groupe 5 × Session 5 au 1 mg / kg AMPH a produit un effet principal significatif de F(4, 140) = 6.72, p <0.001, une interaction marginale Groupe × Session, F(16, 140) = 1.57, p = 0.085, et aucun effet principal du groupe, F(4, 35) <0.44, p > 0.77. Les analyses de tendances polynomiales ont révélé une tendance linéaire significative, F(1, 35) = 9.19, p = 0.005, et la tendance cubique, F(1, 35) = 21.63, p <0.001, sur les sessions 1 à 5. Figure Figure66 montre les scores locomoteurs moyens pour chaque groupe et session.
La figure montre que l'effet Session reflète une augmentation significative du nombre de coupures de faisceau dans la moyenne globale (SE) pour l'échantillon complet de la session 1, 4624 (213) à la session 5, 5736 (272), confirmant ainsi l'émergence d'une sensibilisation à l'AMPH. La tendance cubique correspond aux maxima relatifs des sessions 1, 3 et 5, avec des creux pour les sessions 2 et 4, en particulier pour les groupes 0 et 50. La figure révèle également que, malgré l’absence d’interaction significative, le groupe 25 affichait une réponse locomotrice progressivement plus grande au cours des sessions et qu’il différait considérablement des autres groupes des sessions 4 et 5 (9 et 22% respectivement, par rapport au groupe immédiatement supérieur). Les comparaisons prévues ont montré que le groupe 50 ne différait pas significativement des groupes 0 ou 100. t(175) <0.89, p > 0.40 lors de la première ou dernière séance de test d'AMPH à 1 mg / kg.
Contrôle de la variation de la réponse du nez pendant l'entraînement au saccharose
Deux ANCOVAS de réponse locomotrice à 5 mg / kg AMPH avant et après le schéma de sensibilisation, y compris les pokes totaux au cours de la formation sur le saccharose avec le CS présent et avec le CS absent sous forme de covariables séparées, n'ont révélé aucun effet significatif pour l'une ou l'autre des covariables, F(1, 18) <1.03, p > 0.31. Par conséquent, la réponse à l'approche pendant l'entraînement n'a pas compensé les différences de groupe en réponse à 0.5 mg / kg d'AMPH.
Deux ANCOVAS de réponse locomotrice au 5 mg / kg lors de séances de sensibilisation avec groupes de pokes nasaux totaux (CS présente, CS absente) sous forme de covariables distinctes n’ont produit aucun effet significatif de la covariable tant que la CS était présente, F(4, 104) <1.04, p > 0.38, et un effet principal marginal de la covariable alors que le CS était absent, F(1, 18) = 3.32, p = 0.085.
a lieu
Les résultats de cette étude n’étayaient pas systématiquement l’hypothèse selon laquelle le groupe 50 démontrerait une réponse locomotrice plus élevée au cours des séances par rapport aux autres groupes. Les données de 1 en mg / kg AMPH ont confirmé l’émergence d’une sensibilisation avec le schéma posologique à un jour de congé. La tendance entre les groupes a indiqué une tendance à une plus grande sensibilisation au cours des dernières séances du groupe 25, sans preuve de ce type pour le groupe 50. En revanche, les résultats de dose de 0.5 en mg / kg indiquaient une tendance à une plus grande sensibilisation du groupe 50, tout en confirmant une augmentation globale significative de la réponse locomotrice à la seconde dose par rapport à la première dose de 0.5 en mg / kg d'HMPH. L'effet nul de l'injection de solution saline a confirmé que l'attente ou le stress lié à l'injection ne contribuait pas aux effets de l'AMPH.
Les données de piqué du nez ont à nouveau révélé une augmentation globale du nombre de réponses d’approche au cours des sessions d’entraînement lorsque le CS était présent, sans augmentation correspondante lorsque le CS était absent. Par conséquent, les animaux ont semblé acquérir l’association entre le CS et la perspective d’une récompense en saccharose. Les différences de groupe en ce qui concerne la fréquence des pokes en nez lorsque le CS était présent correspondaient à peu près à la fréquence de remise des récompenses selon les calendriers respectifs, les groupes 75 et 100 affichant le plus grand nombre de pokes au nez, le groupe 50 affichant les nombres intermédiaires de pokes au nez et les groupes 0 et 25 affichant le moins de coups de nez. Ces résultats suggèrent que le SC en est venu à contrôler l'approche en répondant d'une manière cohérente avec la probabilité globale de récompense. Bien que spéculative, une explication possible des taux de poke plus bas dans le nez avec CS présente dans le groupe 50 dans l'expérience 2 par rapport à l'expérience 1 pourrait être le raccourcissement de l'intervalle entre essais, car des intervalles plus longs entre eux (expérience 1) semblent encourager les mouvements impulsifs. tendances, ce qui est associé à une augmentation du renouvellement du DA dans les cortex cingulaire antérieur, prélimbique et infralimbique (Dalley et al., 2002). Par conséquent, la réduction en% 30 de l'intervalle entre essais dans l'expérience 2 (et 3) peut avoir altéré les niveaux de DA corticale et favorisé une approche plus sélective (c'est-à-dire guidée par la fréquence relative de la récompense) par rapport à une impulsion (non guidée par la fréquence des récompenses). répondant dans le groupe 50 au cours des essais d’entraînement dans l’expérience 2 par rapport à l’expérience 1.
L'absence d'effets significatifs liés à la covariable pour les piqûres de nez dans la condition actuelle de CS dans les ANCOVA indique que l'approche ayant réagi pendant la formation au saccharose ne modifiait pas les effets des différents calendriers de CS-saccharose sur les réponses à l'AMPH. L'effet légèrement significatif de la covariable pour la condition d'absence de CS dans l'ANCOVA des réponses locomotrices à 1 mg / kg d'HAPH suggère que la tendance à une réponse prématurée sans médicament a expliqué en partie la variabilité des effets locomoteurs de l'AMPH au cours des séances de sensibilisation.
Ensemble, les preuves suggèrent que les effets de l'historique de conditionnement peuvent être plus perceptibles avec 0.5 AMPH qu'avec 1 mg / kg AMPH, et qu'un protocole générant une sensibilisation en l'absence de toute autre manipulation peut masquer ou rendre redondant les effets d'un effet putatif. manipulation comportementale favorisant la sensibilisation (c.-à-d. récompense variable chronique).
La sensibilisation comportementale à l'AMPH est un effet robuste en laboratoire. Cependant, en dehors du laboratoire, seule une minorité d’individus qui jouent au jeu chroniquement atteignent des niveaux pathologiques. Bien que le risque de sensibilisation soit lié au risque de dépendance (ou de toxicomanie), en particulier pour les psychostimulants (Vezina, 2004; Flagel et al., 2008), de nombreux facteurs autres que le risque de sensibilisation peuvent prédisposer à la dépendance (par exemple, Verdejo-Garcia et al., 2008; Conversano et al., 2012; Volkow et al., 2012). Néanmoins, les facteurs de trait qui confèrent une vulnérabilité à la sensibilisation peuvent interagir avec l’historique du conditionnement pour accentuer les effets d’une récompense imprévisible (c’est-à-dire le programme 50% CS-US) sur la réactivité du système DA. Pour étudier cette possibilité, l'expérience 3 a utilisé la même procédure que l'expérience 2 mais a utilisé la souche de Lewis au lieu des rats de la souche Sprague Dawley.
Les rats Sprague Dawley présentent des taux intermédiaires de transporteurs de DA, avec des taux inférieurs à ceux des souches de la souche Wistar (Zamudio et al. 2005), mais à des niveaux plus élevés que les rats Wistar-Kyoto (souche de type «dépressif») dans le noyau accumbens, l’amygdale, la région du tegmental ventral et la substance noire (Jiao et al., 2003). Ce profil ne rend les rats Sprague Dawley que modérément sensibles aux manipulations environnementales ou pharmacologiques de la fonction DA. En revanche, les rats Lewis présentent de faibles taux de transporteurs de DA ainsi que de récepteurs D2 et D3 DA dans le noyau accumbens et le striatum dorsal par rapport à d’autres souches (par exemple, F344) (Flores et al., 2003). 1998). Ces différences morphologiques peuvent contribuer à la réponse différentielle des rats Lewis aux manipulations de DA. Les rats Lewis présentent également une gamme de réponses accentuées aux manipulations expérimentales de médicaments par rapport à d'autres souches (par exemple, F344). Plus important encore, les rats Lewis présentent une plus grande sensibilisation à la méthamphétamine, caractérisée par une faible réponse aux doses initiales mais une réponse plus élevée aux doses ultérieures (Camp et al. 1994). Les rats Lewis présentent également une plus grande sensibilisation locomotrice à une gamme de doses de cocaïne (Kosten et al., 1994; Haile et al., 2001). Sur la base de ce schéma d’effets, nous avons supposé que les rats Lewis nous permettraient d’étudier si la sensibilité à la sensibilisation amplifie les effets du programme de conditionnement sur la réponse ultérieure à l’AMPH.
Experiment 3
Matériels et méthodes
La méthodologie était la même que dans l'expérience 2, à l'exception de l'utilisation de rats Lewis (200 – 225 g à l'arrivée, Charles River, Québec, Canada).
Résultats
Nez poke pendant les séances de conditionnement de saccharose
5 Group × Session 15 × Phase 2 (présence de la substance, absence de la composante CS) Une analyse de variance du nez au nez a révélé des effets principaux significatifs du groupe, F(4, 34) = 6.12, p = 0.001, Session, F(14, 476) = 3.42, p <0.001, et phase, F(1, 34) = 20.83, p <0.001, ainsi qu'une interaction tripartite significative, F(56, 476) = 1.56, p = 0.008. Panneaux (UN B) de la figure Figure77 tracer les scores moyens de piqué du nez des groupes pour les phases CS présent et CS absent, respectivement. La comparaison des deux panels révèle que l'effet principal de Phase reflétait plus de réponses globales de piqué du nez lorsque le CS était présent ou absent. Par conséquent, les réponses indicées se sont produites beaucoup plus souvent que les réponses prématurées. Les principaux effets du groupe et de la session n'ont pas été facilement interprétés en raison de l'interaction d'ordre supérieur. L'interaction à trois a reflété une convergence des scores pour les cinq groupes à un niveau relativement bas et relativement stable entre les sessions lorsque le CS était absent [Panel (B)], avec une divergence des scores lorsque le SC était présent dans des profils relativement discrets pour chaque groupe correspondant à leur ordre de fréquence de récompense: du plus élevé (groupe 100) au plus bas (groupe 25) [Panel (A)]. Seule la tendance linéaire de l'interaction était significative, F(4, 34) = 4.03, p = 0.009, reflétant l'augmentation généralement constante du nombre de coups de nez sur les séances du groupe 100 lorsque le CS était présent par rapport au profil relativement incohérent d'augmentation du nombre de coups de nez au cours des séances des autres groupes au cours de cette phase.
Habituation aux locomotrices
Une ANOVA 5 Session × 3 Session a eu l’effet principal de Session, F(2, 70) = 23.07, p <0.0001, et aucun autre effet significatif, F(8, 70) <1.47, p > 0.18. Un modèle curviligne des scores locomoteurs moyens (SE) a émergé de la session 1, 1076 (74), à la session 2, 644 (48), à la session 3, 762 (59). Les comparaisons planifiées du groupe 50 avec le groupe 0 et avec le groupe 100 lors des premières et dernières séances d'accoutumance ont révélé un nombre significativement plus faible de ruptures de faisceau dans le groupe 50 (M = 911; SE = 109) par rapport au groupe 0 (M = 1103; SE = 176) lors de la session d’habituation 1, t(105) = 2.02, p <0.05, mais pas de différence entre le groupe 50 et le groupe 100 (M = 1066; SE = 150), t(105) <1.20, p > 0.20, sur cette session. Le groupe 50 ne différait pas significativement du groupe 0 ou du groupe 100 lors de la dernière séance d'habituation, t(105) <0.93, p > 0.30. Par conséquent, la réponse locomotrice moyenne sans médicament dans les groupes clés ne différait pas systématiquement avant le test.
Sessions de test
salars. Une ANOVA de réponses locomotrices du groupe 5 × Session 2 lors de la dernière séance d’accoutumance et de la session de test salin a produit un effet principal significatif de la session, F(1, 35) = 50.12, p <0.0001, et aucun autre effet significatif, F(4, 35) <0.57, p > 0.68. Figure Figure88 montre les scores moyens du groupe pour les deux sessions et indique que l'effet Session reflétait un déclin significatif du test d'habituation à la solution saline. Ainsi, la réception de l'injection per se (p. ex. espérance, stress) n’a pas amélioré la réponse locomotrice.
Effets de 0.5 mg / kg AMPH.
Locomotion pré-injection. Une ANOVA de locomotion avant l’injection du groupe 5 × Session 2 a produit un effet principal significatif de F(1, 35) = 15.04, p <0.001, et aucun autre effet significatif, F(4, 35) <1.19, p > 0.33. Les comparaisons planifiées n'ont trouvé aucune différence significative entre le groupe 50 et le groupe 0 ou le groupe 100 sur l'une ou l'autre des sessions de test, t(70) <0.99, p > 0.30. Par conséquent, les différences de base dans la locomotion pré-injection ne tenaient pas compte des différences de groupe dans la réponse locomotrice à 0.5 mg / kg d'AMPH. Les interruptions de faisceau moyennes (SE) pour la phase de pré-injection pour les première et deuxième séances (post-sensibilisation) de 0.5 mg / kg étaient de 325 (25) et 473 (36).
Locomotion post-injection. Une analyse de variance de la réponse locomotrice aux doses de 5 en mg / kg 2 Group × avant et après 0.5 mg / kg chronique AMPH a entraîné un effet principal de Session, F(1, 34) = 87.44, p <0.0001, et aucun autre effet significatif, F(4, 34) <0.94, p > 0.45. Figure Figure99 trace graphiquement les scores locomoteurs moyens pour chaque groupe et session et montre que l'effet Session reflète une réponse globale accrue à la deuxième dose de X / XMX / kg, ce qui est cohérent avec une sensibilisation. La figure montre également que les groupes ont fonctionné de manière très similaire sur la session 0.5, mais que ce groupe 1 affichait une activité locomotrice supérieure à celle des autres groupes de la session 50. Les comparaisons prévues en réponse à la première dose de 2 en mg / kg n'ont révélé aucune différence significative entre le groupe 0.5 et le groupe 50 ou le groupe 0. t(35) <1.28, p > 0.20. Cependant, le groupe 50 a présenté une réponse locomotrice significativement plus élevée à la deuxième dose de 0.5 mg / kg que le groupe 0, t(35) = 4.32, p <0.001, ou groupe 100, t(35) = 2.24, p <0.05.
Effets de 1 mg / kg AMPH.
Locomotion pré-injection. Une ANOVA de groupe 5 × Session 5 des scores de pré-injection de 30-min pour les séances de sensibilisation a produit un effet principal de F(4, 140) = 4.10, p = 0.004, et aucun autre effet significatif, F(4, 35) = 1.25, p > 0.31. Les comparaisons planifiées ont montré que les ruptures de faisceau pendant la phase de pré-injection (M; SE) étaient significativement plus faibles dans le groupe 50 (395; 62) que dans le groupe 100 (508; 62), t(175) = 2.58, p <0.01, mais pas le groupe 0, t(175) <1.83, p > 0.10, lors de la séance 1 mg / kg d'AMPH 1. Lors de la dernière séance d'AMPH de 1 mg / kg, les comparaisons prévues ont également révélé que la locomotion pré-injection dans le groupe 50 (378; 60) était significativement plus faible que dans le groupe 100 (650; 75 ), t(175) = 6.17, p <0.001, mais pas dans le groupe 0, t(175) <1.84, p > 0.10. Comme la direction de ces différences de groupe (groupe témoin = groupe 50) était opposée au modèle hypothétique, les différences de groupe dans la locomotion post-injection qui correspondent à l'hypothèse ne peuvent pas être attribuées aux différences de base pré-injection. Les coupures globales moyennes (SE) du faisceau pendant la phase de pré-injection pour les sessions 1 à 5 étaient: 442 (34), 452 (32), 542 (40), 411 (26), 504 (37).
Locomotion post-injection. Une ANOVA des réponses aux doses de 5 mg / kg 5 Group × Sessions 1 a produit un effet principal significatif de Session, F(4, 140) = 6.15, p <0.001, et aucun autre effet significatif, F(4, 35) <0.57, p > 0.68. Les analyses de tendances polynomiales ont révélé une tendance linéaire significative, F(1, 35) = 9.34, p = 0.004, et la tendance cubique, F(1, 35) = 5.08, p = 0.031, ce dernier résultat indique les maxima relatifs des sessions 3 et 5. Figure Figure1010 trace ces scores et montre que, malgré l'absence d'interaction significative dans l'ANOVA, le groupe 50 présentait une locomotion nettement supérieure à celle des quatre autres groupes en réponse à la dose finale de 1 en mg / kg. En conséquence, les comparaisons planifiées ont révélé des scores moyens significativement supérieurs pour la session 5 dans le groupe 50 par rapport à tous les autres groupes. t(35) > 3.68, p <0.001.
Contrôle de la variation de la réponse du nez pendant l'entraînement au saccharose
Deux ANCOVAS de réponse locomotrice à 5 mg / kg AMPH avant et après le schéma de sensibilisation, y compris les pokes totaux au cours de la formation sur le saccharose avec le CS présent et avec le CS absent sous forme de covariables séparées, n'ont révélé aucun effet significatif pour l'une ou l'autre des covariables, F(1, 32) <0.44 p > 0.51. Deux ANCOVA de 5 séances de groupe × 5 de la réponse locomotrice à 1 mg / kg d'AMPH au cours des séances de sensibilisation avec des coups de nez totaux (CS présent, CS absent) en tant que covariables distinctes n'ont donné aucun effet significatif de la covariable alors que le CS était présent ou absent, F(1, 33) <0.14, p > 0.71. Par conséquent, la réponse à l'approche sans médicament ne tenait pas compte des différences de groupe dans les réponses locomotrices à l'une ou l'autre des doses d'AMPH.
a lieu
Sensibilisation développée aux effets répétés de 1.0 mg / kg d'amphétamine. Les données d'habituation et de solution saline confirment que cet effet n'était pas dû à des différences préexistantes, à l'attente ou aux réponses liées au stress à l'injection. Les ANCOVA avec piqûres nasales confirment que ces effets n'étaient pas dus à un comportement d'approche sans médicament. Les données de piqué du nez elles-mêmes ont indiqué que les groupes ont acquis l'association entre le CS et la perspective d'une récompense de saccharose. Le niveau de classement des groupes ayant répondu aux coups de nez à la fin de la formation correspondait à la fréquence globale des récompenses selon les différents horaires, du plus élevé (groupe 100) au plus bas (groupe 0), comme dans l'expérience 2. La moyenne globale relativement plus faible Les niveaux de piqûre dans le nez dans cette expérience par rapport aux expériences 1 et 2 peuvent refléter une approche plus sélective répondant aux signaux de récompense chez les rats Lewis (Kosten et al., 2007).
Les données sur les doses de 0.5 en mg / kg ont montré que la réponse locomotrice initiale à l’AMPH chez le rat Lewis (Figure (Figure9) 9) a été quelque peu inhibée par rapport aux rats Sprague Dawley (expérience 2; Figure Figure5), 5), mais l'augmentation de la réponse intra-groupe à la deuxième dose chez les rats Lewis était considérable (presque le double de la réponse à la première dose de 0.5 en mg / kg) après le traitement par AMPH par session de 5 Plus particulièrement, le groupe 50 a présenté une plus grande réponse locomotrice que tous les groupes sauf le groupe 25 jusqu'à la deuxième dose (après la sensibilisation) 0.5 en mg / kg AMPH et une réponse locomotrice supérieure à celle de tous les autres groupes, y compris le groupe 25, jusqu'à la dose finale en 1 mg / kg AMPH (dernière séance de sensibilisation) .
Analyse sommaire du classement des groupes entre les expériences
Pour déterminer la fiabilité des différences de sensibilisation du groupe, une analyse non paramétrique a évalué la contingence entre le groupe et le rang de la réponse locomotrice moyenne à la seconde dose (mg / kg de 0.5 post-chronique) et à la dose finale de mg / kg de 1.0. à partir des expériences 3. L’analyse a produit un effet significatif, ![[var phi]](http://www.ncbi.nlm.nih.gov/corehtml/pmc/pmcents/x03C6.gif){kind=small}
= 0.986, p = 0.025, reflétant le fait que le groupe 50 s'est classé premier dans toutes les comparaisons sauf une. Le rang supérieur du groupe 50 par rapport à tous les autres groupes en réponse à la deuxième dose (XMPH post-chronique) de 0.5 en mg / kg est présenté à la figure Figure55 (expérience 2) et la figure Figure99 (expérience 3). Le rang supérieur du groupe 50 par rapport aux autres groupes en réponse à la dose finale de 1.0 en mg / kg est présenté à la figure. Figure22 (expérience 1) et la figure Figure1010 (expérience 3). La seule exception à cette tendance était la réponse à la dose finale de 1.0 en mg / kg chez le rat Sprague-Dawley dans l'expérience 2.
Discussion générale
La présente série d’expériences a testé l’hypothèse selon laquelle une exposition chronique à un schéma de récompense semblable au jeu peut sensibiliser les voies de la DA dans le cerveau, un peu comme une exposition chronique à des drogues. Les preuves d'un tel effet suggèrent que la neuroplasticité, du même type qui contribuerait à la toxicomanie, peut être induite par une exposition chronique à des calendriers de récompense imprévisibles. Conformément à la littérature sur la toxicomanie, la réponse locomotrice à la réactivité du système DA indexée aux doses de 0.5 et de 1.0 en mg / kg, avec une locomotion accrue en réponse à des doses ultérieures définissant la sensibilisation de manière opérationnelle (cf. Robinson et Berridge, 2006). 1993; Pierce et Kalivas, 1997; Vanderschuren et Kalivas, 2000).
Globalement, les résultats sont conformes à notre hypothèse. Cependant, ils indiquent également une variabilité considérable des effets expérimentaux en raison de facteurs procéduraux. Les effets du programme de conditionnement étaient modestes mais cohérents, le groupe 50 ayant démontré une réponse plus grande que les quatre autres groupes aux deux doses suivant le schéma posologique à cinq doses. Bien que dans l'ensemble F-Les valeurs pour les effets liés aux groupes dans les analyses de variance étaient souvent non significatives, les différences entre les groupes clés ont été confirmées par des comparaisons planifiées par paires. À cet égard, il convient de noter que, «l’opinion actuelle est toutefois que cette signification globale [pour F dans l'ANOVA] n'est pas nécessaire. Tout d'abord, les hypothèses testées par le test global et un test de comparaisons multiples sont très différentes, avec des niveaux de puissance assez différents. Par exemple, l’ensemble F répartit les différences entre les groupes en fonction du nombre de degrés de liberté des groupes. Cela a pour effet de diluer la valeur globale F dans le cas où plusieurs moyennes de groupe sont égales entre elles mais différentes d’un autre moyen »(Howell, 1992p. 338). C’est précisément la situation qui s’appliquait dans les présentes expériences, où le groupe 50 était censé différer du groupe contrôle 0 et du groupe 100 mais aucune différence n’était prévue entre ces groupes témoins pour le groupe 25 ou le groupe 75.
Les données de piqué du nez ont confirmé que, dans chaque expérience, les animaux ont acquis l'association entre le CS et la perspective d'une récompense de saccharose. La correspondance entre la fréquence des coups de nez pour les différents groupes et la fréquence globale de la récompense dans leurs programmes d’entraînement respectifs suggère que le taux moyen de réponse au médicament avec une récompense sans saccharose a été guidé. Cependant, l'absence d'effet médiateur des pokes nasaux sur les réponses locomotrices liées au groupe à l'AMPH dans les ANCOVA indique que des processus séparés sous-tendent les deux comportements.
Dans certains cas, l’effet du programme de conditionnement était évident en réponse à la première dose d’AMPH; dans d'autres cas, il n'est apparu qu'après des doses répétées. Les différences de groupe dans la réponse locomotrice à la première dose d’AMPH suggèrent que l’exposition à des calendriers de récompense similaires à ceux du jeu suffit à elle seule à induire une sensibilisation. Les différences de locomotion entre les groupes après l'administration de doses multiples d'AMPH indiquent un effet plus subtil que l'on pourrait qualifier de «susceptibilité», phénomène qui ne se manifeste que lorsqu'il est associé à une exposition continue au principal agent sensibilisant (à savoir l'amphétamine).
Les différences dans le modèle de réponse entre les expériences suggèrent qu'un intervalle plus long entre la formation et le défi initial de l'AMPH pourrait maximiser la possibilité de détecter l'effet sensibilisant inhérent du traitement de conditionnement. Ceci suggère à son tour que les effets de l’exposition aux récompenses conditionnées peuvent s’incuber avec le temps, phénomène également observé avec la sensibilisation aux stimulants (Grimm et al., 2001). 2006). Le schéma de réponse aux deux doses d'amphétamine suggère que la dose de 0.5 en mg / kg pourrait être plus efficace pour révéler les effets des antécédents de conditionnement. Ceci suggère à son tour que les effets de conditionnement dans le protocole d’entraînement actuel sont quelque peu subtils et peuvent être camouflés par des effets de plafond sous des doses d’AMPM et des conditions qui génèrent de novo sensibilisation.
Dans l’expérience 3, le schéma biphasique de réponse aux doses de 0.5 en mg / kg et l’émergence progressive de la supériorité dans le groupe 50 correspond au profil attendu pour les rats Lewis en réponse à la méthamphétamine (Camp et al., 2003). 1994). Cela confirme la validité des résultats actuels et suggère un chevauchement entre les facteurs qui modèrent la vulnérabilité à la sensibilisation psychostimulante et aux calendriers de récompense similaires à ceux du jeu.
D'une expérience à l'autre, la réponse locomotrice après sensibilisation du groupe 50 était généralement supérieure à celle des autres groupes, à différentes doses d'amphétamine et chez différentes souches d'animaux. Cependant, la forte variabilité au sein du groupe et la taille modeste de l'effet entre les groupes indiquent que d'autres facteurs jouent un rôle dans la réactivité du système DA à l'amphétamine après une exposition à divers régimes de récompense de saccharose conditionnée. Bien que les réactions des neurones DA pour récompenser les signaux puissent fournir un modèle grossier du jeu (Fiorillo et al., 2003), comme tous les modèles, il existe une perte d'informations par souci de parcimonie, c'est-à-dire pour démontrer un processus clé. En conséquence, la structure des effets dans les conditions de CS-US dans la version originale de Fiorillo et al. L’étude ne généralise pas complètement la réponse locomotrice à l’amphétamine. Des améliorations supplémentaires du modèle sont nécessaires pour saisir pleinement les aspects du jeu qui ont une incidence sur le fonctionnement du système de DA.
Pris ensemble, les résultats de cette série d’expériences confirment de manière provisoire l’hypothèse selon laquelle une exposition chronique à des programmes de récompense similaires à ceux du jeu augmente la réactivité du système DA du cerveau face au défi psychostimulant. En tant que tels, ils étendent les conclusions de Singer et al. (2012) qui ont démontré que, par rapport à un calendrier fixe, une exposition antérieure à un calendrier de renforcement variable dans un paradigme opérant améliore la réponse locomotrice ultérieure à l'amphétamine. Plus précisément, les conclusions actuelles indiquent que l’incertitude concernant la distribution des récompenses est le facteur critique sous-tendant les effets de la rémunération variable. La magnitude des effets dans le paradigme opérant était nettement supérieure aux effets constatés dans les présentes expériences. Cela peut refléter une plus grande exposition chronique à une activité de type jeu (jours 55 ou 15); cela peut refléter les effets d'exiger une réponse opérante pour obtenir la récompense (c'est-à-dire un rôle pour l'agence) plutôt qu'une exposition passive, comme dans la présente étude. Augmenter la durée de la formation dans le paradigme actuel aiderait à résoudre ces questions.
La validité des programmes de récompense et de renforcement variables en tant que modèles de jeu ne peut pas être tirée de ces expériences. Des recherches futures sur l'impact des antécédents de conditionnement sur le comportement à risque dans les tâches de jeu chez les rongeurs pourraient résoudre ce problème. De même, la correspondance entre la sensibilisation comportementale trouvée ici et la réponse DA élevée striatale à l'amphétamine récemment découverte chez des joueurs pathologiques doit encore être examinée (Boileau et al., 2003). 2013). La micro-dialyse pourrait répondre à cette question, et la prédiction basée sur les données humaines indiquerait qu'une plus grande libération de DA dans le «phénotype du jeu» du groupe 50 serait plus clairement observée dans le striatum dorsal (sensorimoteur) plutôt que dans le striatum ventral (limbique). . La validation de l'exposition à la récompense de variable CS + 50 dans ces autres paradigmes renforcerait son utilité en tant que modèle expérimental authentique de la PG.
Alors que certaines formes de jeu impliquent clairement une réponse instrumentale (par exemple, les machines à sous), dans d'autres formes de jeu (par exemple, la loterie) le lien entre l'action (acheter le billet, c'est-à-dire placer le pari), les indices de récompense (c'est-à-dire , numéros de loterie) et la récompense elle-même (le numéro gagnant et le gain monétaire) est beaucoup plus diffuse. Néanmoins, l'activation de la DA pendant l'intervalle CS-US peut bien se produire. Cela peut expliquer pourquoi, lorsque le «numéro gagnant» est annoncé, l'attention est rivée lorsque chaque boule de loterie individuelle tombe successivement pour composer la séquence spécifique de chiffres dans le numéro gagnant. Bien que la probabilité qu'un chiffre spécifique se produise soit définie mathématiquement, le résultat pour chaque boule de loterie individuelle est binaire - touché (correspond au numéro du joueur) ou raté (ne correspond pas au numéro du joueur) - et le résultat d'un essai donné est inconnu. Un tel scénario peut mieux caractériser l'expérience du groupe 50 dans les expériences actuelles, où la récompense était fournie de manière non contingente mais aussi imprévisible et le CS indiquait simplement le potentiel de récompense sans révéler si elle se produirait lors d'un essai donné. Les machines à sous sont plus étroitement liées au PG que les billets de loterie (Cox et al., 2000; Bakken et al., 2009), indiquant un rôle important pour les facteurs instrumentaux (et l’immédiateté) dans les aspects enrichissants du jeu pour cette population (Loba et al., 2001). Néanmoins, le processus pavlovien modélisé dans les expériences actuelles (CS + récompense incertaine) semble être un élément nécessaire sinon suffisant de l'expérience de jeu.
Parallèlement à l'absence d'une exigence instrumentale claire, un certain nombre d'autres caractéristiques de conception ont peut-être contribué à la tendance relativement modeste et variable des effets expérimentaux. Les groupes différaient quant à l'exposition globale au saccharose et à la contingence entre CS et récompense de saccharose. Bien que cela ait pu contribuer à la variabilité intergroupe, il est difficile d’expliquer pourquoi les animaux les plus exposés au saccharose (groupe 100) présentaient une sensibilisation inférieure à celle du groupe 50. De plus, le groupe 0 n'a reçu aucun stimulus avant l'exposition au saccharose à chaque essai. Bien que cela ait empêché toute attente de récompense induite par un repère, cela ne contrôlait pas la présence d'un stimulus avant la distribution de récompense, qui existait dans tous les autres groupes. Pour résoudre ce problème, les recherches futures devraient inclure une condition selon laquelle les animaux recevront une récompense à chaque essai après une exposition aléatoire à un stimulus neutre (c'est-à-dire dont la présence n'indique pas un potentiel de récompense).
Une autre limite de conception est l'émergence potentielle d'un comportement d'appoint qui pourrait influer sur les effets du programme d'entraînement. Face à l'incertitude, les animaux peuvent développer des comportements superstitieux conçus pour améliorer le contrôle perçu et réduire l'activation de l'AD induite par l'incertitude (cf. Harris et al., 2013). Il est donc possible que des aspects non contrôlés de la conception expérimentale aient permis aux animaux de compenser les effets du programme de conditionnement. Un tel effet pourrait contribuer à la réponse relativement modeste et variable à l'amphétamine dans le groupe 50 à la suite d'une formation CS + saccharose. Les recherches futures devraient enregistrer le comportement spontané, en dehors des coups de nez, pendant les sessions de formation pour tester cette possibilité, et en contrôler statistiquement le cas échéant. Comme on s'attend à ce qu'un tel comportement neutralise ou atténue les effets de l'incertitude induite par le calendrier, la réponse locomotrice à l'amphétamine du groupe 50 devrait être renforcée lorsqu'il est contrôlé (de manière procédurale ou statistique). Par conséquent, la conception actuelle (non contrôlée) fournit un test conservateur des effets de 50% CS + récompense sur la sensibilisation aux amphétamines.
En termes de validité externe, l'utilisation de rats mâles limite également la généralisabilité des résultats. L'absence d'une condition claire de «punition» diffère également du jeu, où d'importantes pertes monétaires sont courantes et exercent des effets motivationnels importants (Nieuwenhuis et al., 2005; Singh et Khan, 2012). La capacité d’accumuler des récompenses est également absente du paradigme actuel et on a constaté que les gains cumulés dans un jeu de machine à sous interagissaient avec les manipulations de DA chez l’homme (Tremblay et al., 2011; Smart et al., 2013). De même, la possibilité de gagner un jackpot constitue une différence importante entre le modèle actuel et le jeu réel.
Malgré ces limitations, les présents résultats suggèrent que la récompense% CSN + variable 50 peut engager les voies de la DA impliquées dans les effets de renforcement du jeu (Fiorillo et al., 2003; Anselme, 2013). La sensibilisation croisée de la réponse à l'AMPH selon ce schéma semblable à celui du jeu est compatible avec le rôle central de l'AD dans les effets du jeu et des médicaments psychostimulants (Zack et Poulos, 1999). 2009), et prolonge les études antérieures sur l’amorçage de la motivation au jeu par AMPH chez des joueurs pathologiques (Zack et Poulos, 2004). Les présents résultats suggèrent aussi indirectement que des doses modestes d'AMPH, qui ne provoquent pas de libération de DA supra-physiologique, pourraient mieux modéliser l'activité cérébrale en réponse à des signaux de récompense intermittents (c'est-à-dire pendant le jeu) qu'une exposition à une forte dose doses de médicaments stimulants (cf. Vanderschuren et Pierce, 2010). Le support direct pour cette correspondance pourrait être obtenu en évaluant la libération de DA en réponse au programme 50% de la variable CS-US et à différentes doses d’AMPM utilisant la microdialyse.
D'un point de vue expérimental, le modèle de Pavlovian actuel et le modèle précédent d'opération de renforcement variable semblent tous deux engendrer un phénotype ressemblant au joueur pathologique humain. En tant que tels, ils constituent un complément précieux aux tâches de jeu chez les rongeurs, qui modélisent le comportement de jeu (en tant que mesure dépendante), mais n'ont jusqu'à présent employé que des animaux sains, l'équivalent des joueurs sociaux. Sur la base de la littérature, les animaux exposés de manière chronique à une récompense variable peuvent très bien différer dans ces tâches, en particulier en réponse aux médicaments DA-ergic. La combinaison du phénotype de jeu chez le rat et des tâches de jeu peut permettre le développement systématique de médicaments pour le traitement du PG, ce qui pourrait ne pas être totalement réalisé avec des animaux en bonne santé. Les perfectionnements apportés au plan expérimental et au schéma d’entraînement décrits ci-dessus devraient permettre d’améliorer la correspondance entre les animaux entraînés selon ce paradigme et les joueurs pathologiques réels.
Du point de vue clinique et sociologique, la découverte d’une exposition à la récompense 50% variable CS +, qui correspond de près au programme de récompenses d’une machine à sous commerciale (Tremblay et al., 2011), modifie de manière fiable et durable le système de DA du cerveau, suggère que, dans certains cas, les activités de jeu, telles que la toxicomanie, peuvent être un «agent pathogène» capable de provoquer une dépendance. Cependant, la taille modeste de l’effet et la grande variabilité de la réponse à 50% CS + suggèrent que, comme pour les drogues abusives, la tendance des barèmes de récompense similaires à ceux du jeu pour promouvoir la dépendance dépendra grandement du profil de risque préexistant du joueur. Néanmoins, pour éviter aux personnes à haut risque d'être exposées à d'éventuels effets indésirables liés au jeu, il semble raisonnable que les politiques appliquées pour décourager l'utilisation et réduire au minimum les méfaits des drogues d'abus puissent également être étendues au jeu.
Déclaration de conflit d'intérêts
Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l'absence de toute relation commerciale ou financière pouvant être interprétée comme un conflit d'intérêts potentiel.
Remerciements
Cette recherche a été financée par des subventions du Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada à Paul J. Fletcher. Nous remercions sincèrement Mme Djurdja Djordjevic pour la préparation des chiffres.
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