Agonistes De La Dopamine Diminuent La Valeur Sensibilité Du Cortex Orbitofrontal: Un Déclencheur De Jeu Pathologique Dans La Maladie De Parkinson? (2009)

Neuropsychopharmacologie. Manuscrit de l'auteur; disponible dans PMC 2010 Dec 1.

Publié sous forme finale modifiée en tant que:

PMCID: PMC2972251

CAMSID: CAMS1534

Thilo van Eimeren, 1,2,3 Bénédicte Ballanger, 1,3 Giovanna Pellecchia, 1,3 Janis M Miyasaki,2Anthony E Lang, 2 et Antonio P Strafella1,2,3, *

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Abstract

Les fondements neurocomportementaux du jeu pathologique ne sont pas bien compris. Il serait peut-être utile de comprendre les effets pharmacologiques sur le système de récompense chez les patients atteints de la maladie de Parkinson (MP). Le traitement par les agonistes de la dopamine (AD) a été associé au jeu pathologique chez les patients atteints de MP. Cependant, on ignore comment les agents de développement participent à l’évolution de cette dépendance. Nous avons testé l'hypothèse selon laquelle la stimulation tonique des récepteurs de la dopamine désensibilise spécifiquement le système de récompense dopaminergique en empêchant les diminutions de la transmission dopaminergique qui se produisent avec un retour négatif. En utilisant l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle, nous avons étudié les patients atteints de MP au cours de trois séances d’une tâche de récompense probabiliste dans un ordre aléatoire: arrêt du traitement, traitement par la lévodopa (LD) et dose équivalente de DA (pramipexole). Pour chaque essai, une valeur d'erreur de prédiction de récompense a été calculée à l'aide du résultat, de l'enjeu et de la probabilité. Le pramipexole a spécifiquement modifié l'activité du cortex orbitofrontal (OFC) de deux manières, associées à une augmentation de la prise de risque dans une tâche sous aimant. Les activations induites par les résultats étaient généralement plus élevées avec le pramipexole par rapport aux LD et aux autres médicaments. En outre, seul le pramipexole a considérablement diminué la corrélation essai par essai avec les valeurs d'erreur de prédiction de récompense. Une analyse plus poussée a montré que cela résultait principalement d'une désactivation avec facultés affaiblies dans des essais avec des erreurs négatives dans la prédiction des récompenses. Nous proposons que les AD empêchent les pauses dans la transmission de la dopamine et nuisent ainsi à l'effet de renforcement négatif de la perte. Nos résultats soulèvent la question de savoir si le jeu pathologique peut en partie provenir d'une capacité altérée du CFO à guider son comportement face à des conséquences négatives.

Mots clés: IRMf, trouble du contrôle des impulsions, agoniste de la dopamine, récompense, dépendance, renforcement

INTRODUCTION

Le jeu - un passe-temps inoffensif pour la plupart des gens - peut devenir un comportement addictif et néfaste du jeu pathologique (PG). Semblable à la toxicomanie, PG a des caractéristiques de tolérance, de sevrage ou de préoccupation () et est souvent appelée «dépendance au comportement» (). Bien que PG, similaire à la toxicomanie, ait été associé à des modifications du système de récompense dopaminergique, de la représentation de la valeur et du traitement du feedback (), les fondements neurocomportementaux de PG restent mal compris. Sur la feuille de route pour comprendre le PG, une appréciation plus claire des effets pharmacologiques sur le système de récompense chez les patients atteints de la maladie de Parkinson (MP) peut constituer un jalon important. La perte de transmission dopaminergique striatale dans la MP est associée à une prise de risque inférieure à la moyenne (). Cependant, l’initiation d’un traitement substitutif par la dopamine a été associée au développement de PG (). Bien que, jusqu’à présent, les données longitudinales soient insuffisantes pour suggérer une approche thérapeutique particulière (pour une revue, voir ), des études récentes indiquent que le risque de développer une PG est spécifiquement accru lorsqu'il est traité avec des agonistes de la dopamine (AD) par rapport à un traitement sans DA ((). Paradoxalement, aucun effet sur la dose n'a été observé chez les populations de patients, alors qu'un seuil de dose peut être évident chez chaque patient atteint de PG (;). Bien que la causalité n'ait pas encore été déterminée, nous supposons que, pour développer la PG, un déclencheur pharmacologique générique interagit avec un trait intrinsèque chez chaque patient. Cette étude se concentre sur un déclencheur pharmacologique générique potentiel en étudiant les anomalies provoquées par les DA dans le traitement des récompenses chez les patients MP.

Dans les modèles informatiques de traitement des récompenses, l’erreur de prédiction de récompense (RPE) représente la différence entre les récompenses attendues et les récompenses réellement obtenues (). La libération de neurones mésolimbiques par la dopamine reflète remarquablement les valeurs de l'EPR. Les erreurs positives dans la prédiction de la récompense (c.-à-d. «Meilleures que prévu») sont traduites par des sursauts phasiques de tirs de neurones à dopamine (). Inversement, des erreurs négatives dans la prédiction de la récompense (c.-à-d. «Pire que prévu») entraînent des pauses phasiques dans le déclenchement de neurones à la dopamine (). En tant que DA, contrairement à la lévodopa (LD), stimulent toniquement les récepteurs de la dopamine, nous proposons que les DA puissent empêcher les pauses dans la transmission de la dopamine et ainsi nuire à l’effet de renforcement négatif de la perte. Bien que cet effet neurocomportemental puisse bien augmenter le risque de développer une PG, les preuves directes de cette relation font défaut.

Ici, nous avons étudié les patients atteints de MP sans traitement de remplacement de la dopamine (OFF), après LD et après un traitement par DA alors qu'ils réalisaient un jeu de «roulette» au cours de l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf). Utilisant des tâches similaires, des études IRMf antérieures ont modélisé avec succès l’activité dans le système de récompense dopaminergique en utilisant les valeurs de RPE comme régresseur (). Nous étions intéressés par (i) le changement d'activité moyen à la suite des commentaires et (ii) la corrélation essai par essai avec les valeurs de l'EPR, en tant qu'indicateur du traitement local des récompenses. En évitant les effets comportementaux déroutants au cours de l'IRMf, nous avons évalué le comportement de prise de risque hors ligne.

Sur la base de l'hypothèse selon laquelle les DA préviennent une diminution de la transmission dopaminergique avec des valeurs d'EPR négatives, nous avons prédit que, contrairement à OFF et à LD, les AD augmenteraient relativement l'activation induite par rétroaction et désensibiliseraient le système de récompense vis-à-vis de l'EPR. Nous avons en outre émis l’hypothèse que la désensibilisation des récompenses serait associée à une prise de risque accrue dans la tâche hors ligne.

Matériels et méthodes

Participants

Huit patients masculins droitiers (âge, moyenne ± SD: années 56 ± 9) atteints de MP au stade précoce (durée de la maladie, moyenne ± SD: années 4 ± 3) ont été inclus dans l'étude. Leurs médicaments anti-parkinsoniens comprenaient une combinaison de LD (dose quotidienne, moyenne ± écart type: 594 ± 290 mg) et de pramipexole (dose quotidienne, moyenne ± écart type: 2.3 ± 1.1 mg). Nous avons sélectionné des patients sans antécédents d'affections neuropsychiatriques déclarées (y compris dépression, démence ou tout trouble du contrôle des impulsions). L'inventaire de dépression de Beck II (moyenne ± SD: 7 ± 5), l'évaluation cognitive à Montréal (moyenne ± SD: 27 ± 2) et l'échelle de Barratt Impulsivity-11 (moyenne ± SD: 71 ± 10) ont été utilisés pour évaluer la couverture dépression, déficience cognitive et impulsivité individuelle, respectivement. Tous les sujets ont fourni un consentement écrit éclairé pour participer. L'étude a été approuvée par le comité d'éthique de la recherche du University Health Network, à Toronto.

Les patients ont été étudiés au cours de trois séances différentes soirées (à des semaines d'intervalle 1 – 3). La thérapie de remplacement de la dopamine a été suspendue pendant au moins 12 h avant chaque session. Dans l’équilibre, les patients ont été étudiés hors médication (OFF), après administration orale de LD (100mg LD + 25mg benserazide) ou d’une dose équivalente de DA (1mg pramipexole) (Figure 1a). Les patients ont été soumis à une tâche de prise de risque. 37 ± 7 min après l'administration du médicament, 21 ± 5 min plus tard, la section motrice de l'Échelle d'évaluation de la MP unifiée a été évaluée par un neurologue spécialisé dans les troubles du mouvement et 13 plus tard min, la récompense financière probabiliste la tâche a été effectuée pendant l’IRMf liée à l’événement.

Figure 1 

Étudier le design. (a) Après le retrait pendant la nuit du traitement anti-parkinsonien, les patients atteints de la maladie de Parkinson ont été étudiés dans un ordre aléatoire: arrêt du traitement (OFF), après un traitement par la lévodopa (LD) et après une dose équivalente de pramipexole ...

Prise de risque

La tâche de prise de risque analogique par ballon est une mesure empirique théorique du comportement de prise de risque individuel dans laquelle les participants peuvent gagner ou perdre de l'argent (). Les participants gonflent un ballon présenté sur un écran en cliquant sur une souris d'ordinateur. Pour chaque pompe, un compteur à l'écran augmente de 5 centimes. Après un nombre imprévisible de pompes, le ballon peut exploser, entraînant une perte de l'argent accumulé dans le compteur. Les participants qui émettaient plus de pompes (pompes moyennes ajustées) étaient considérés plus enclins à prendre des risques (). Nous avons testé les effets des médicaments dans une analyse de variance (ANOVA) en utilisant STATISTICA pour Windows 6.0 (www.statsoft.com).

Tâche de récompense probabiliste

Cette tâche informatisée ressemble à un jeu de roulette (Figure 1b). Après avoir parcouru la circonférence d'une roue de roulette fixe, une balle a ralenti et s'est arrêtée dans des poches colorées 1 ou 16 (4 de chaque: jaune, rouge, bleu, vert). Le participant devait deviner la couleur de la poche dans laquelle le ballon s'arrêtait en choisissant l'une des quatre options suivantes: Dans la moitié des essais, il devait choisir entre quatre couleurs gagnantes uniques (probabilité de gain, 0.25); dans l'autre moitié, il devait choisir entre quatre triplets de couleurs gagnantes (probabilité de gagner, 0.75). La participation à un essai donné était soit en dollars canadiens 1, soit en 5. Le programme informatique a produit une séquence pseudo-randomisée de ces catégories d’essais (trois séquences préprogrammées différentes ont été utilisées dans un ordre aléatoire). La seule décision du participant à l'essai, était la possibilité de choisir. Si le ballon s’arrêtait dans une poche peinte de l’une des couleurs gagnantes, la mise était gagnée. Sinon, c'était perdu. Pour exclure la variabilité due au hasard, la séquence des victoires et des défaites a également été préprogrammée et incluse dans le script de cette session (le programme a fait en sorte que la balle s'arrête dans une poche particulière). Le solde initial était de $ 20. La première trame d’un essai présentait la mise (soit une pièce de monnaie 1 soit un billet de 5), ainsi que les options pour les 2 (Figure 1b, Haut). La décision devait être prise dans les limites 3 suivantes (indiquées par un compte à rebours). Si aucun bouton n’a été appuyé pendant cette période, le programme a sélectionné une option au hasard. Le programme s’arrête si cela se produit trois fois de suite. La deuxième partie d’un procès comportait la roue de roulette (Figure 1b, 2nd du haut). Pendant que le ballon courait (8), la mise était affichée au centre de la roue; l’option choisie et la balance étaient affichés sous la roue, et les 0.5 après l’arrêt du ballon, le résultat était affiché (3) au centre de la roue (signe algébrique et montant; encre verte pour gagner; encre rouge pour perdre) et le solde a été modifié en conséquence (Figures 1b, 3rd du haut). Le solde final a été payé en espèces.

Les patients ont joué au jeu (plate-forme Java 2 Standard Edition 5.0; Sun Microsystems Inc., Santa Clara, Californie) pendant le port de lunettes vidéo IRMf et en indiquant leur décision en appuyant sur les boutons des boîtes de réponses placées sous chaque main (boîtes et lunettes, Resonance Technology, Los Angeles, CA, USA). Avec une séquence préprogrammée d’essais 280, le solde en $ n’est jamais inférieur à 0 et le solde final est égal à $ 8, $ 10 ou $ 12 (contrebalancé au cours des sessions). Pour éviter la fatigue, nous avons divisé le jeu en neuf manches de 9 min. La vigilance a été évaluée en enregistrant les temps de réponse et les omissions de réponse.

Modèle RPE

Dans les études IRMf sur le traitement des récompenses, les valeurs RPE ont été utilisées pour modéliser les données IRMf (), en supposant une relation linéaire entre les valeurs RPE et le signal local BOLD (Blood – Oxygen Level Dépendant) dans les zones de traitement des récompenses du cerveau. En utilisant une tâche avec des probabilités et des enjeux explicites fixes, nous pouvons exprimer la valeur de prédiction de récompense comme le produit arithmétique de l’enjeu et de la probabilité de gagner. La valeur RPE représente la différence entre la valeur de résultat et la valeur de prédiction de récompense (valeur de résultat - valeur de prédiction de récompense = valeur de résultat - (enjeu × probabilité de gagner)) (Figure 1c).

Analyse fMRI et analyses de données

À l’aide d’un scanner IRN 3 T GE, nous avons acquis des images pondérées T2 * écho planaires avec contraste BOLD, tous les 2.23 en neuf passages avec des volumes 245. Le champ de vision a été conçu pour couvrir le cerveau frontal, le striatum et le cerveau moyen. Les volumes contenaient des tranches obliques 30 (3 mm, sans espace), les dimensions du voxel dans le plan étaient 2mm × 2 mm. Les images ont été traitées et analysées à l’aide du logiciel SPM5 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Les deux premiers balayages de chaque analyse ont été rejetés pour permettre une aimantation en régime permanent. Les images restantes ont été réalignées sur la première image et normalisées spatialement sur un modèle standard (MNI 305). Les images normalisées ont été lissées spatialement avec un noyau gaussien de 8mm à mi-largeur sur toute la largeur afin de réduire les différences anatomiques intersubjectes et de permettre l'application de la théorie du champ aléatoire gaussien.

Des analyses de premier niveau ont été effectuées séparément pour chaque sujet et chaque état de médicament sur la base du modèle linéaire général (). Le changement relatif du signal BOLD relatif local a été modélisé à l'aide de régresseurs distincts pour les déclenchements (convolution avec une fonction de réponse hémodynamique) de chacun des événements suivants: présentation de la mise et des options; appui de bouton; début du bal; résultat. En tant que colonne supplémentaire dans la matrice de conception, les valeurs moyennes de RPE corrigées ont été introduites en tant que régresseur séparé pour expliquer le changement de signal BOLD au cours du résultat. Des images à contraste unique (par sujet, état du médicament et session) pour les contrastes linéaires reflétant les changements BOLD induits par le résultat clair (un sur le régresseur d’événement) et la corrélation de ce changement avec la valeur de RPE (un sur le régresseur de RPE) sont entrées dans une ANOVA à mesures répétées séparée les facteurs "sujet" (niveaux 8) et "médication" (niveaux 3; OFF, LD, DA) permettent d'effectuer une comparaison voxel du changement de signal BOLD local. Nous avons considéré un seuil statistique dep<0.05 (après correction du taux de fausses découvertes) comme étant significatif ().

De plus, nous avons exploré une pertinence comportementale potentielle des effets observés dans les analyses susmentionnées. En particulier, nous voulions voir si les effets DA potentiels étaient corrélés à une augmentation du comportement de prise de risque hors de l’aimant dans la tâche de prise de risque de l’analogue de Balloon. À cette fin, nous avons introduit un score individuel dans la tâche de prise de risque hors aimant (pompes ajustées moyennes) en tant que covariable d'activation dans les deux ANOVA (une covariable par analyse, interaction avec le facteur «médicament»).

RÉSULTATS

Scores moteurs et comportement

Comme on pouvait s'y attendre, les scores moteurs de l'échelle d'évaluation unifiée de la PD se sont améliorés avec LD (19.6 ± 7.9) et DA (21.5 ± 9.2) par rapport à OFF (27.5 ± 9.9) (apparié t-tests: DA vs. DE p<0.01; LD vs. DE p<0.01; DA vs. LD p= 0.16). La médication n'a pas influencé les mesures de vigilance dans la tâche IRMf. Temps de réponse (moyenne ± SD: OFF 1270 ± 300 ms; LD 1329 ± 419 ms; DA 1250 ± 349 ms) et omissions de réponse (moyenne ± SD: OFF 9.75 ± 5.2 ms; LD 9.25 ± 5.6 ms; DA 9.75 ms XX ) ne diffère pas entre les conditions (temps de réponse: F (3.1, 2) = 21, p= 0.90; omissions de réponse: F (2, 21) = 0.03, p= 0.97). Les médicaments n’ont pas non plus influencé de manière significative les scores de prise de risque dans la tâche de prise de risque F de l’analogue de Balloon (2, 21) = 0.2, p= 0.98; moyenne ajustée moyenne des pompes ± SD: OFF 37.6 ± 11.4ms; LD 38.1 ± 14.4ms; DA 38.8 ± 10.8ms.

Activation induite par rétroaction

La présentation des résultats per se changements provoqués dans le signal BOLD dans plusieurs réseaux. Des augmentations ont été observées dans un réseau bilatéral visuo-moteur (cortex visuel: x= −18 / 18, y= −93, z= 6 / 0 mm; cervelet: x= −30 / 30, y= −66 / −57, z= −27 / −21 mm; putamen: x= −21 / 24, y= −3 / 6, z= -3 / 0 mm; zone moteur cingulate: pics: x= −12 / 12,y= 6 / 8, z= 45 / 44 mm; cortex prémoteur ventral: x= −55 / 45, y= 3 / 6, z= 45 / 36 mm). Des diminutions ont été observées dans le cortex cingulaire antérieur au niveau du corps calleux (x= 0,y= 39, z= 0 mm) et le cortex préfrontal médial (x= 0, y= 57, z= 0 mm).

Lorsqu’on a examiné l’effet des médicaments, un effet significatif sur le changement du signal BOLD induit par rétroaction n’a été observé que dans le cortex orbitofrontal latéral gauche (OFC) (Tableau 1). TLes tests ont montré que le signal BOLD moyen après les résultats était plus élevé dans les conditions DA que dans les conditions LD ou OFF (Tableau 1). Dans l’analyse de covariance, la condition de DA a renforcé de manière significative une corrélation positive entre le nombre moyen de pompes ajustées et les modifications du signal de BOLD induites par le résultat dans l’OFC latéral gauche (Tableau 1).

Tableau 1 

Effet du pramipexole (DA) sur l'activation induite par rétroaction

Traitement de récompense

Une forte corrélation positive avec les valeurs d'EPR test par essai a été constatée dans les zones des zones cibles principales du système dopaminergique mésolimbique (Figure 2a et bTableau 2). Dans le striatum ventral, les deux médicaments dopaminergiques (LD / DA) ont également diminué le traitement de la récompense locale par rapport au traitement OFF (Figure 3a et bTableau 2). Au sein de l’OFC, toutefois, seules les agences de traitement ont considérablement réduit le traitement des récompenses au niveau local (Figure 3c et dTableau 2). L’analyse de covariance avec les scores de prise de risque hors ligne a montré que la condition de DA augmentait de manière significative une corrélation négative entre le nombre moyen de pompes ajustées et le traitement de récompense local dans l’OFC latéral gauche (Tableau 2).

Figure 2 

Récompense le traitement sans médicament (OFF). (a) Exemple de relation entre la réponse BOLD moyenne lors de l'issue et les valeurs d'erreur de prédiction de récompense (RPE) dans le striatum ventral d'un seul sujet. (b) Analyse de groupe: forte corrélation positive ...
Figure 3 

Effet des médicaments dopaminergiques sur le traitement des récompenses. a) Estimations du contraste et 90% d'intervalle de confiance de la régression avec les valeurs de prédiction de la récompense (RPE), essai par essai, dans le striatum ventral (x= −9,y= 21, z= −6 mm). OFF, sans dopaminergique ...
Tableau 2 

Effet des médicaments dopaminergiques sur le traitement des récompenses

En combinant les deux résultats de l'OFC - réponse moyenne augmentée à la suite du retour d'information et corrélation abolie avec les valeurs d'EPR -, on peut en conclure que l'ampleur de l'augmentation de l'activation de l'OFC liée à la DA dépend de la valeur de l'EPR. Dans les essais avec des valeurs d'EPR négatives, l'activation de l'OFC peut être augmentée davantage chez les DA que dans les essais avec des valeurs d'EPR positives. Pour confirmer cette notion, nous avons exploré plus en détail les réponses induites par les résultats moyens en relation avec les valeurs d'EPR de manière catégorique. Cependant, les coordonnées de la plus grande différence dans les deux comparaisons ne se recouvrant pas complètement (activation induite par le résultat: z= -18; traitement de récompense: z= −3), nous avons extrait les valeurs moyennes d’une sphère 10mm, centrée entre les deux maxima (x= −24, y= 42, z= −10). Par rapport à OFF, DA augmente spécifiquement l’activation orbitofrontale dans les essais avec valeurs RPE négatives (Figure 4).

Figure 4 

Changement moyen du signal BOLD dans le cortex orbitofrontal latéral gauche (sphère 10mm centrée à x= −24,y= 42, z= −10) par rapport aux valeurs de prédiction de récompense sans médicament (OFF) et après le pramipexole (DA). Relatif à OFF, DA spécifiquement ...

DISCUSSION

La principale constatation de notre étude est que la stimulation dopaminergique tonique avec des AD chez des patients atteints de MP a spécifiquement réduit le traitement de la récompense dans l'OFC latéral en augmentant l'activité pendant les prédictions d'erreurs négatives de récompense. À notre connaissance, cela représente la première preuve empirique que les agents de développement peuvent atténuer le renforcement négatif de l'apprentissage par rétroaction en empêchant les baisses phasiques de l'activité synaptique qui se produisent avec des erreurs négatives de prédiction de récompense. De manière critique, cette découverte était spécifique à un médicament, car elle n’a pas été observée après l’administration de LD, ce qui, au lieu de cela, aurait pour effet d’améliorer la stimulation pulsatile des récepteurs dopaminergiques. Cette notion s’accorde avec un risque spécifiquement accru de développer la PG chez les patients atteints de MP traités par DA ().

Notre observation est conforme aux modèles théoriques actuels et aux données empiriques de l’apprentissage par renforcement dopaminergique dépendant (). Les patients PD non médicamentés ont montré un apprentissage basé sur le feedback altéré dans diverses tâches (). Bien que certaines conclusions indiquent que les patients non médicés peuvent être spécifiquement affectés par l'apprentissage à la suite d'une rétroaction positive (), les preuves empiriques d'un effet néfaste de la thérapie de remplacement de la dopamine sur l'apprentissage par rétroaction négative semblent plus cohérentes (). Selon le modèle informatique proposé par Frank et ses collègues, des explosions phasiques de dopamine après des récompenses inattendues exercent un effet de renforcement positif en stimulant les récepteurs D1 (). Inversement, les punitions inattendues ou les récompenses retenues conduisent à un renforcement négatif par une réduction transitoire de la signalisation D2. Une stimulation tonique persistante des récepteurs de la dopamine, comme avec le traitement par DA, pourrait donc améliorer les effets médiés par D1 (par exemple, le renforcement positif). D'autre part, cela pourrait empêcher les pauses dans la signalisation D2 et, par conséquent, nuire à l'apprentissage par rétroaction négative. Nos résultats suggèrent un effet plus important de ce dernier, ce qui pourrait s’expliquer par la sélectivité D2 / D3 du pramipexole (). En fait, l'activation induite par les résultats dans l'OFC était plus élevée avec la DA et l'effet de rappel semblait plus important pour les pertes inattendues que pour les gains inattendus, diminuant ainsi la corrélation avec les valeurs de l'EPR. Cependant, le fait que notre paradigme soit différent de celui utilisé dans les études de Frank et de ses collègues constitue une mise en garde importante (). De plus, une autre considération théorique est que la stimulation tonique des autorécepteurs présynaptiques peut réduire la corrélation avec les valeurs de l'EPR en supprimant le déclenchement des neurones dopaminergiques du cerveau moyen.

Nos résultats indiquent une préservation relative du traitement de la récompense chez les patients atteints de MP non médicamentée, alors que LD et DA ont tous deux diminué le traitement de la récompense dans le striatum ventral et dans l'OFC. Cela corrobore l’idée selon laquelle, avec la thérapie de remplacement de la dopamine, la restauration des niveaux de dopamine dans la partie motrice du striatum (putamen dorsal) pourrait également entraîner une surdose néfaste de parties plus cognitives (caudé dorso-médial) et limbique (striatum ventral, noyau accumbens) ().

L'activité neuronale avant le résultat aurait-elle influencé le traitement neuronal des valeurs d'EPR dans différents états médicamenteux? Chez les sujets jeunes et en bonne santé, on pourrait en effet s'attendre à une relation d'activité striatale ventrale pendant l'anticipation et à la valeur de prédiction de la récompense. Il convient toutefois de noter que cet effet est beaucoup plus subtil que la relation avec RPE (). Dans une analyse préliminaire de nos données, nous n'avons pu trouver une telle relation dans aucune des conditions pharmacologiques (OFF, LD, DA). En fait, on ne peut pas supposer que cette relation est maintenue dans PD. Une récente étude de neuroimagerie chez des patients atteints de MP après l'arrêt du traitement chez des sujets âgés et de jeunes contrôles sains a montré que, bien que le traitement de l'EPR semble relativement préservé, les patients atteints de MP et les contrôles âgés présentent un signal de prédiction de récompense nettement altéré (). Étant donné la nature subtile de cette relation chez les jeunes participants, la perte relative de cette relation chez les personnes âgées et les patients atteints de MP et l'absence d'une telle relation dans notre étude, nous supposons qu'une influence putative ne peut être que de manière négligeable.

Cette étude peut également avoir des implications importantes pour les joueurs pathologiques sans PD. a constaté que la différence d’activation striatale ventrale après une réponse positive vsla rétroaction financière négative a été diminuée chez les joueurs pathologiques par rapport aux témoins sains. Comme les auteurs l'ont souligné, il reste à préciser combien cette constatation découle d'une réponse émoussée aux gains, ou d'une augmentation des réponses aux pertes. Nos conclusions soulèvent la question de savoir si PG peut être associé à une capacité réduite du CFO à guider son comportement face à des conséquences négatives.

Comme indiqué dans l'introduction, il existe deux raisons principales de comparer nos résultats avec ceux de la toxicomanie. Premièrement, les critères actuels de diagnostic de PG et de toxicomanie se chevauchent (). Deuxièmement, plusieurs études récentes d’imagerie fonctionnelle sur la toxicomanie ont mis en évidence le rôle crucial des voies dopaminergiques mésolimbiques (). Chez le toxicomane, la valeur attribuée à certains événements ou indices semble être altérée (). Il existe des preuves substantielles que l'OFC médie l'attribution de valeur subjective et fait partie intégrante de la prise de décision adaptative (;). En effet, une récente étude d’activation chez les usagers de cocaïne a confirmé l’implication de l’OFC latéral dans l’attribution déficiente de valeurs de retour). Les sujets de contrôle ayant une valeur élevée gagnent plus que les faibles, alors que plus de la moitié des sujets dépendants à la cocaïne apprécient tous la même valeur. Cette constatation était significativement corrélée avec des activations élevées non modulées en argent dans le CFO latéral. Nos résultats suggèrent que les AD chez les patients atteints de la MP déplacent le COF latéral vers des activations élevées, non modulées, après une rétroaction financière - une découverte qui ressemble de manière frappante à celle faite chez les toxicomanes à la cocaïne.

Bien que les effets induits par la DA sur la fonction latérale de l'OFC aient été associés à des changements relatifs dans la prise de risque dans la tâche hors ligne, l'administration de pramipexole n'a pas eu d'effet direct mesurable sur le comportement, reproduisant les résultats antérieurs obtenus chez de jeunes volontaires en bonne santé (). En d'autres termes, les effets neuronaux des AD peuvent ne pas être assez puissants pour modifier réellement le comportement de chaque individu. Mais que se passe-t-il si ce déclencheur pharmacologique interagit avec une vulnérabilité individuelle? La disponibilité réduite des récepteurs D2 striataux est un trait associé à la toxicomanie (). Il est intéressant de noter que nous avons récemment découvert que la disponibilité réduite des récepteurs D2 striataux distinguait également les patients PD atteints de PG de ceux atteints de PD sans PG (). On peut supposer que chez les individus dont la densité de récepteurs D2 est réduite, l'interférence des DA avec l'apprentissage par rétroaction négative médiée par D2 pourrait être amplifiée. Cependant, on ne peut exclure que la vulnérabilité individuelle à développer des dépendances comportementales soit également due à des mécanismes neuro-comportementaux non liés à la dopamine mésolimbique. En l'absence de tâche externe (c'est-à-dire une activité cérébrale librement fluctuante), les patients PD présentant des symptômes de PG importants au moment de l'étude ont présenté une perfusion cérébrale accrue dans les structures dopaminergiques mésolimbiques, mais également dans l'insula, l'hippocampe et l'amygdala (). D'autres études sont nécessaires dans ce domaine pour distinguer les traits prédictifs de la vulnérabilité d'un schéma neurocomportemental anormal susceptible d'évoluer une fois que PG se consolidera en tant que comportement.

En résumé, nous fournissons certaines preuves que la stimulation tonique des récepteurs de la dopamine frontale peut altérer l’attribution physiologique (en particulier négative) de la valeur de renforcement en empêchant la diminution de l’activité synaptique corticale qui se produit avec un retour négatif. Nos conclusions soulèvent la question de savoir si PG peut en partie provenir d'une capacité altérée du CFO à guider son comportement face à des conséquences négatives.

Cependant, notre étude présente plusieurs limites qui peuvent remettre en cause notre conclusion. Premièrement, étant donné que les résultats de notre étude représentent un mécanisme pharmacologique générique, il n’est peut-être pas le seul déclencheur de la PG chez les patients vulnérables atteints de MP. Deuxièmement, avec l'IRMf, nous avons mesuré le changement d'oxygénation du sang. Bien que cela puisse servir d’indice d’activité synaptique, la présente étude n’étudie pas directement les récepteurs dopaminergiques frontaux (par exemple, grâce à l’utilisation de radioligands ciblant les récepteurs dopaminergiques) et nous ne pouvons donc tirer aucune conclusion précise sur les neurotransmetteurs impliqués. Troisièmement, nous avons étudié le traitement des commentaires indépendant de la performance. Bien que nous ayons pu relier indirectement les résultats à des scores de prise de risque hors ligne, nous n’avons rassemblé aucune preuve plus directe de l’importance comportementale du dysfonctionnement de l’OFS latéral induit par le DA. La taille relativement petite de l'échantillon et le risque de relations circulaires avec des mesures potentiellement non indépendantes (également). Des études futures pourraient permettre d’élucider directement le rôle de la transmission dopaminergique frontale dans l’apprentissage par rétroaction négative et d’évaluer les interférences pharmacologiques avec les AD ou des déficits spécifiques chez les joueurs pathologiques.

Remerciements

Nous remercions le personnel du département d'imagerie médicale (en particulier Adrian Crawley) et du centre des troubles du mouvement (en particulier Rosalind Chuang, MD et Thomas Steeves, MD) du Toronto Western Hospital de leur aide dans la réalisation de l'étude. Ce travail a été partiellement financé par une subvention des Instituts de recherche en santé du Canada (MOP-64423 à APS) et de la Fondation Safra. APS est soutenu par le Prix de recherche de nouveau chercheur des Instituts de recherche en santé du Canada.

Notes

 

DIVULGATION:

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêt.

 

Bibliographie

  • Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Preuve neurobiologique de l'allostase hédonique associée à une consommation croissante de cocaïne. Nat Neurosci, 2002; 5: 625–626. [PubMed]
  • Association américaine de psychiatrie. Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux. American Psychiatric Association; Washington, DC: 1994.
  • Bayer HM, Lau B, Glimcher PW. Statistiques des trains de pics de neurones dopaminergiques du mésencéphale chez le primate éveillé. J Neurophysiol. 2007; 98: 1428–1439. [PubMed]
  • Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. Imagerie fonctionnelle des réponses neuronales à l'attente et à l'expérience des gains et pertes monétaires.Neuron. 2001; 30: 619–639. [PubMed]
  • Cilia R, Siri C, Marotta G, Isaias IU, De Gaspari D, Canesi M, et al. Anomalies fonctionnelles sous-jacentes au jeu pathologique dans la maladie de Parkinson. Arch Neurol. 2008; 65: 1604–1611. [PubMed]
  • Cools R. Modulation dopaminergique des implications de la fonction cognitive pour le traitement par L-DOPA dans la maladie de Parkinson. Neurosci Biobehav Rev. 2006; 30: 1–23. [PubMed]
  • Cools R, Altamirano L, D'Esposito M. L'apprentissage inversé dans la maladie de Parkinson dépend du statut médicamenteux et de la valence des résultats. Neuropsychologia, 2006; 44: 1663-1673. [PubMed]
  • Cools R, Barker RA, Sahakian BJ, Robbins TW. Fonction cognitive améliorée ou altérée dans la maladie de Parkinson en fonction des médicaments dopaminergiques et des exigences de la tâche. Cereb Cortex. 2001; 11: 1136-1143. [PubMed]
  • Driver-Dunckley E, Samanta J, Stacy M. Jeu pathologique associé à un traitement par agoniste dopaminergique dans la maladie de Parkinson. Neurologie. 2003; 61: 422–423. [PubMed]
  • Elliott R, Newman JL, Longe OA, Deakin JF. Modèles de réponse différentielle dans le striatum et le cortex orbitofrontal à la récompense financière chez l'homme: une étude d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle paramétrique. J Neurosci. 2003; 23: 303-307. [PubMed]
  • Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Tenez vos chevaux: impulsivité, stimulation cérébrale profonde et médicaments contre le parkinsonisme. Science. 2007; 318: 1309–1312. [PubMed]
  • Frank MJ, Seeberger LC, O'Reilly RC. À la carotte ou au bâton: apprentissage par renforcement cognitif dans le parkinsonisme. Science. 2004; 306: 1940-1943. [PubMed]
  • Friston KJ, Frith CD, Turner R, Frackowiak RS. Caractérisation de l'hémodynamique évoquée par IRMf. Neuroimage. 1995; 2: 157-165. [PubMed]
  • Galpern WR, Stacy M. Gestion des troubles du contrôle des impulsions dans la maladie de Parkinson. Options de traitement Curr Neurol. 2007; 9: 189–197. [PubMed]
  • Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, et al. Envie de cocaïne induite par un signal: spécificité neuroanatomique pour les toxicomanes et les stimuli de drogue. Suis J Psychiatry. 2000; 157: 1789-1798. [PubMed]
  • Genovese CR, Lazar NA, Nichols T. Seuil des cartes statistiques en neuroimagerie fonctionnelle en utilisant le taux de fausses découvertes. Neuroimage. 2002; 15: 870–878. [PubMed]
  • Goldstein RZ, Tomasi D, Alia-Klein N, Cottone LA, Zhang L, Telang F, et al. La sensibilité subjective aux gradients monétaires est associée à l'activation frontolimbique pour récompenser les consommateurs de cocaïne. Dépend de l'alcool de drogue. 2007; 87: 233-240. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Grigson PS, Twining RC. Suppression induite par la cocaïne de la consommation de saccharine: un modèle de dévaluation induite par la drogue des récompenses naturelles. Behav Neurosci, 2002; 116: 321–333. [PubMed]
  • Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H.Effets de doses aiguës faibles à modérées de pramipexole sur l'impulsivité et la cognition chez des volontaires sains. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45-51. [PubMed]
  • Hollerman JR, Tremblay L, Schultz W.Influence de l'attente de récompense sur l'activité neuronale liée au comportement dans le striatum de primate. J Neurophysiol, 1998; 80: 947–963. [PubMed]
  • Knutson B, Fong GW, Adams CM, Varner JL, Hommer D. Dissociation de l'anticipation de la récompense et du résultat avec l'IRMf liée à l'événement. Neuroreport. 2001; 12: 3683–3687. [PubMed]
  • Knutson B, Westdorp A, Kaiser E, Hommer D. Visualisation FMRI de l'activité cérébrale pendant une tâche de retard d'incitation monétaire. Neuroimage. 2000; 12: 20–27. [PubMed]
  • Kriegeskorte N, Simmons WK, Bellgowan PS, Baker CI. Analyse circulaire en neurosciences des systèmes: les dangers de la double immersion. Nat Neurosci. 2009; 12: 535–540. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Lejuez CW, Read JP, Kahler CW, Richards JB, Ramsey SE, Stuart GL, et al. Évaluation d'une mesure comportementale de la prise de risque: le Balloon Analogue Risk Task (BART) J Exp Psychol Appl. 2002; 8: 75–84. [PubMed]
  • O'Doherty JP, Dayan P, Friston K, Critchley H, Dolan RJ. Modèles de différence temporelle et apprentissage lié aux récompenses dans le cerveau humain. Neuron. 2003; 38: 329–337. [PubMed]
  • Potenza MN. La revue. La neurobiologie du jeu pathologique et de la toxicomanie: un aperçu et de nouvelles découvertes. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 2008; 363: 3181–3189. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Pontone G, Williams JR, Bassett SS, Marsh L. Caractéristiques cliniques associées aux troubles du contrôle des impulsions dans la maladie de Parkinson. Neurologie. 2006; 67: 1258-1261. [PubMed]
  • Ragonese P, Salemi G, Morgante L, Aridon P, Epifanio A, Buffa D, et al. Une étude cas-témoins sur la consommation de cigarettes, d'alcool et de café avant la maladie de Parkinson. Neuroépidémiologie. 2003; 22: 297-304. [PubMed]
  • Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C. Le jeu pathologique est lié à une activation réduite du système de récompense mésolimbique. Nat Neurosci, 2005; 8: 147-148. [PubMed]
  • Schott BH, Niehaus L, Wittmann BC, Schutze H, Seidenbecher CI, Heinze HJ, et al. Le vieillissement et la maladie de Parkinson à un stade précoce affectent les mécanismes neuronaux séparables du traitement de la récompense mésolimbique. Cerveau. 2007; 130: 2412–2424. [PubMed]
  • Schultz W. Obtenir formel avec la dopamine et la récompense. Neuron. 2002; 36: 241-263. [PubMed]
  • Seedat S, Kesler S, Niehaus DJ, Stein DJ. Comportement pathologique de jeu: émergence secondaire au traitement de la maladie de Parkinson par des agents dopaminergiques. Abaisser l'anxiété. 2000; 11: 185-186. [PubMed]
  • Les pouvoirs thérapeutiques de Seeman P. Anti-Parkinson sont en corrélation avec leurs affinités aux récepteurs dopaminergiques D2 (High). Synapse. 2007; 61: 1013-1018. [PubMed]
  • Shohamy D, Myers CE, Grossman S, Sage J, Gluck MA, Poldrack RA. Contributions cortico-striatales à l'apprentissage basé sur la rétroaction: données convergentes de la neuroimagerie et de la neuropsychologie. Cerveau. 2004; 127: 851–859. [PubMed]
  • Steeves TDL, Miyasaki J, Zurowski M, Lang AE, Pellecchia G, van Eimeren T, et al. Augmentation de la libération de dopamine striatale ventrale chez les patients atteints de la maladie de Parkinson présentant un jeu pathologique: une étude TEP [11C] raclopride. Cerveau. 2009; 132: 1376–1385. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Sutton RS, Barto AG. Apprentissage par renforcement: une introduction. MIT Press; Cambridge, MA: 1998.
  • Swainson R, Rogers RD, Sahakian BJ, Summers BA, Polkey CE, Robbins TW. Apprentissage probabiliste et déficits d'inversion chez les patients atteints de la maladie de Parkinson ou de lésions du lobe frontal ou temporal: effets indésirables possibles des médicaments dopaminergiques. Neuropsychologie. 2000; 38: 596–612. [PubMed]
  • Tomer R, Aharon-Peretz J. Recherche de nouveauté et évitement des dommages dans la maladie de Parkinson: effets d'une carence asymétrique en dopamine. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004; 75: 972–975. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Tremblay L, Schultz W. Préférence de récompense relative dans le cortex orbitofrontal de primate. La nature. 1999; 398: 704–708. [PubMed]
  • Valentin VV, Dickinson A, O'Doherty JP. Détermination des substrats neuronaux de l'apprentissage dirigé par un objectif dans le cerveau humain. J Neurosci. 2007; 27: 4019–4026. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Le cerveau humain dépendant vu à la lumière des études d'imagerie: circuits cérébraux et stratégies de traitement. Neuropharmacology, 2004; 47 (Suppl 1): 3–13. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Imagerie du rôle de la dopamine dans l'abus de drogues et la toxicomanie. Neuropharmacologie. 2009; 56 (Suppl 1): 3–8. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. Diminution de la réactivité dopaminergique striatale chez les sujets dépendant de la cocaïne détoxifiés. La nature. 1997; 386: 830–833. [PubMed]
  • Voon V, Hassan K, Zurowski M, Duff-Canning S, de Souza M, Fox S, et al. Prévalence prospective du jeu pathologique et association de médicaments dans la maladie de Parkinson. Neurologie. 2006; 66: 1750-1752. [PubMed]
  • Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Les réponses à la dopamine sont conformes aux hypothèses de base de la théorie de l'apprentissage formel. La nature. 2001; 412: 43–48. [PubMed]
  • Weintraub D, Koester J, Potenza, MN, Siderowf AD, Stacy MA, Whetteckey J, et al. pour le groupe d’étude DOMINION. Thérapie domapinergique et troubles du contrôle des impulsions dans la maladie de Parkinson: premiers résultats d'une étude transversale portant sur des patients de plus de 3,000. 12th Congrès international sur la maladie de Parkinson et les troubles du mouvement; Chicago, IL. 2008.2008.
  • White TL, Lejuez CW, de Wit H.Test-retest caractéristiques de la Balloon Analogue Risk Task (BART) Exp Clin Psychopharmacol. 2008; 16: 565-570. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Yacubian J, Glascher J, Schroeder K, Sommer T, Braus DF, Buchel C. Systèmes dissociables pour les prévisions de valeur liées au gain et à la perte et les erreurs de prédiction dans le cerveau humain. J Neurosci. 2006; 26: 9530–9537. [PubMed]