Dérégulation transfrontalière dans la toxicomanie et le jeu pathologique: des incohérences cohérentes? (2013)

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Abstract

1. introduction

Les conceptualisations actuelles de la toxicomanie reposent en grande partie sur la base neurobiologique du comportement motivé, l'accent étant mis principalement sur le traitement de l'appétit. Plusieurs théories psychologiques ont été avancées pour caractériser les changements intervenant dans le traitement de l’appétit qui prédisposent l’état de dépendance ou décrivent la transition vers la toxicomanie. Par exemple, le déficit de récompense hypothèse (Blum et al., 2012; Comings et Blum, 2000) propose qu'une insensibilité liée à un trait au renforcement naturel prédispose l'individu à la prise de drogue comme moyen de compensation. Saillance incitative or sensibilisation comptes (Robinson et Berridge, 1993, 2008) proposent que la réponse du cerveau à l'abus de drogues soit potentialisée par une consommation répétée, de sorte que la recherche de drogue en vienne à dominer le comportement axé sur un objectif sur les comportements sains et récompensés. Au cours de la dernière décennie, les études d'IRM fonctionnelle (IRMf) des populations toxicomanes sont devenues le moyen central d'arbitrer entre ces comptes, car les systèmes de récompense cérébrale peuvent être testés efficacement avec un certain nombre de sondes d'activation populaires, telles que la tâche de retard d'incitation monétaire de Knutson (MIDT ) (Knutson et al., 2001). En un sens, ces expériences démontrent une cohérence remarquable, en ce qu'elles localisent de manière fiable le dérèglement associé à l'addiction aux régions innervées de la dopamine dans le striatum et le secteur médial du cortex préfrontal (CPFm). Cependant, le direction effet est remarquablement incohérent, avec de multiples expériences de haute qualité indiquant soit hypo-activité ou hyper-activité des mêmes régions de récompense (Hommer et al., 2011). Le premier objectif de cet article est d’examiner certaines des caractéristiques de conception de ces expériences susceptibles de déterminer la direction de l’effet observée.

Le deuxième objectif est d'examiner la catégorie plus large de troubles de dépendance qui sera reconnue dans le DSM5, qui est spécifiquement proposé d'inclure le jeu pathologique (qui sera renommé «jeu désordonné») en tant que forme prototypique du jeu pathologique. dépendance comportementale. Les premières études de neuroimagerie sur le jeu pathologique ont été publiées dans le milieu des 2000 (Potenza et al., 2003a, 2003b; Reuter et al., 2005), et au cours de l’année écoulée, ce domaine a mûri grâce à la publication des quatre études IRMf les plus solides réalisées à ce jour (Balodis et al., 2012a; Miedl et al., 2012; Sescousse et al., 2010; van Holst et al., 2012b). Comme dans le cas des études sur la toxicomanie, ces articles sur le jeu pathologique ont isolé les régions du striatum et de la mPFC comme étant au cœur de ce réseau perturbé, mais là encore, la direction des effets dans les quatre études est incohérente. En examinant ces résultats, nous soulignerons les caractéristiques du jeu pathologique qui, à notre avis, en font un modèle expérimental précieux pour le domaine de la toxicomanie, ainsi que l’effet de levier que cette maladie peut permettre de résoudre la nature de la dysrégulation dans le traitement de renforcement de la toxicomanie. .

2. Théories psychologiques de la toxicomanie

Les circuits de motivation ont été à l'origine impliqués dans la dépendance par l'observation que les drogues d'abus augmentent la transmission de dopamine dans ces circuits (Sage, 2004). Ces théories ont principalement porté sur le traitement de l’appétit qui gouverne l’approche comportementale et sur le contrôle inhibiteur de ces comportements d’approche (Bechara, 2005; Goldstein et Volkow, 2002; Jentsch et Taylor, 1999). Dans ce cadre, la dépendance peut être liée soit à une augmentation du comportement d’approche vis-à-vis des stimuli liés à la drogue, soit à une diminution du contrôle inhibiteur. Alors que les conceptualisations modernes reconnaissent les deux processus, les comptes alternatifs varient en poids qu’ils accordent à chacun. En outre, les comptes mettent l'accent de manière différenciée sur les facteurs de vulnérabilité qui caractérisent la prédisposition (prémorbide) à la dépendance, ou sur les processus de transition d'une consommation occasionnelle à une dépendance totale. De manière critique, les théories décrites ci-dessous établissent différentes prédictions quant à savoir si les personnes dépendantes montreraient une réponse neurale accrue, normale ou diminuée aux stimuli liés à la dépendance ou aux signaux d'appétit non liés à la drogue. De telles prédictions sont très faciles à tester avec l'IRMf.

L’hypothèse de l’absence de récompense prédit que la susceptibilité à la dépendance découle d’un système dopaminergique insensible ou inefficace (Comings et Blum, 2000). Dans cet état, les récompenses naturelles ne donneront qu'une réponse atténuée, de sorte qu'un stimulus gratifiant ne conduira pas le système dopaminergique au seuil requis pour déclencher la `` cascade de récompenses '' du cerveau (Blum et al., 2012), et les expériences normales n’auraient pas d’impact adéquat sur le comportement motivé. En conséquence, l'individu rechercherait des expériences plus fortes - y compris, mais sans s'y limiter, la prise de drogue - pour stimuler la libération de dopamine et activer la cascade de récompenses. L’hypothèse de l’absence de récompense repose sur des données génétiques montrant qu’un variant du gène du récepteur de la dopamine D2 (Taq1A DRD2) était plus prévalent chez les patients présentant une dépendance à l’alcool (Blum et al., 1990; Noble et al., 1991) et était associé à un état hypo-dopaminergique. Ce génotype a ensuite été lié à d’autres troubles de la dépendance, notamment le jeu pathologique (Comings et al., 1996, 2001). L’état hypo-dopaminergique critique peut également survenir par le biais de voies environnementales, telles que l'exposition prolongée au stress (Blum et al., 2012; Madrid et al., 2001). Chez l’homme, des études de tomographie par émission de positrons (TEP) ont montré que la libération de dopaminergique induite par le méthylphénidate est plus faible chez les toxicomanes que chez les témoins (Martinez et al., 2007; Volkow et al., 1997). Cependant, alors que ces résultats suggèrent un état hypo-dopaminergique dans le cerveau dépendant, la causalité ne peut être établie. L’état hypo-dopaminergique peut représenter une vulnérabilité pré-morbide ou une conséquence de l’usage chronique de drogues.

Un modèle contrasté, la saillance incitative, met également l’accent sur la signalisation dopaminergique du comportement à l’approche (Robinson et Berridge, 1993, 2001, 2008), mais il prédit que le cerveau dépendant existe dans un état hyper-dopaminergique. On sait que la stimulation exogène du système dopaminergique entraîne une augmentation de l'activité dopaminergique qui résiste à l'accoutumance, contrairement à la réponse aux avantages naturels (Di Chiara, 1999). Après administration répétée, la réponse dopaminergique devient sensibilisée (Robinson et Becker, 1986). En outre, l’appariement répété du médicament (déclenchant une importante réponse dopaminergique) avec des stimuli environnementaux associés (par exemple, un attirail médicamenteux) conduit ces stimuli à acquérir une visibilité accrue et à attirer l’attention, au-delà des stimuli naturellement gratifiants (Robinson et Berridge, 1993). Contrairement à l'hypothèse du déficit de récompense, il n'est pas nécessaire de présenter une anomalie pré-morbide dans le traitement des récompenses naturelles, car la dépendance se développe à la suite d'une libération de dopamine induite par des facteurs exogènes. Les modèles animaux ont largement soutenu ce modèle (par exemple, Di Ciano, 2008; Harmer et Phillips, 1998; Taylor et Horger, 1999) par exemple, des rats pré-exposés à la cocaïne ont montré un apprentissage facilité lorsqu’on associe un nouveau stimulus à un renforçateur conditionné qui était auparavant associé à la cocaïne (Di Ciano, 2008). Cependant, les preuves directes chez l'homme ont été moins convaincantes. Par exemple, les études PET indiquent une réduction des récepteurs dopaminergiques striataux chez les toxicomanes (Martinez et al., 2004; Volkow et al., 1990), impliquant un hyposystème dopaminergique sensible. Robinson et Berridge (2008) postulez que la sensibilisation ne peut s'exprimer que dans certains contextes psychologiques, tels que l'environnement de prise habituelle de drogue plutôt que dans un nouvel environnement tel qu'un scanner cérébral, rendant l'hypothèse difficile à vérifier avec la neuroimagerie fonctionnelle.

La troisième classe de modèle met en évidence une déficience dans le contrôle inhibiteur de la prise de drogue par le haut, avec un déplacement de la focalisation neuroanatomique sous-jacente du striatum au PFC (Bechara, 2005). L'élévation de l'impulsivité par les caractères et leur contrepartie neuropsychologique, un contrôle inhibiteur médiocre, peuvent prédisposer l'expérimentation initiale du médicament ainsi que les transitions à l'abus et à la dépendance (Verdejo-García et al., 2008). De même, il a été suggéré que l'adolescence représente peut-être une période critique de maturation, période pendant laquelle des niveaux plus élevés d'impulsivité des traits rendent un individu vulnérable au développement d'une dépendance (Chambers et al., 2003). L’hypothèse de l’impulsivité ne donne pas de poids particulier au renforcement lié à la drogue, et on s'attend donc à des changements similaires dans l’addiction au traitement des récompenses naturelles. En outre, en mettant l’accent sur le contrôle de haut en bas de la réponse, l’hypothèse de l’impulsivité peut aisément prendre en compte la possibilité que la dépendance soit associée à une sensibilité réduite aversif conséquences, à la place ou en sus de toute modification du traitement des appétits. La mPFC s’est avérée essentielle au maintien de l’inhibition réussie dans les modèles animaux, car les lésions de cette région entraînent une impulsivité accrue (Gill et al., 2010). Chez l’homme, une étude structurelle d’IRM chez des participants en bonne santé a montré que le volume de mPFC chez l’homme était corrélé à des mesures d’impulsivité (Cho et al., 2012). Le modèle de dépendance de l’inhibition de la réponse et de l’attribution de saillance (I-RISA) (Goldstein et Volkow, 2002; Goldstein et al., 2009) a été développé pour intégrer la saillance accrue des signaux liés à la drogue à la suite de la consommation répétée de drogue (conformément au modèle de la saillance incitative), et les déficiences pré-morbides en impulsivité et le contrôle descendant qui rendent un individu prédisposé à la dépendance .

Les trois groupes de modèles font des prédictions différentielles sur la base neurale de la dépendance, et plus particulièrement sur l'augmentation ou la diminution de l'activité liée à la récompense dans les groupes de toxicomanes par rapport aux témoins. En termes d’activité dopaminergique sous-corticale, l’hypothèse du déficit de récompense propose une réduction traitement lié à la récompense, ce qui affecterait de la même manière le traitement de l’appétit lié ou non au médicament. Les hypothèses de saillance d’incitation et d’impulsivité prédisent toutes deux que la réponse dopaminergique sous-corticale aux stimuli liés au médicament est increased; Cependant, ces deux comptes diffèrent dans leurs prédictions concernant la réponse aux stimuli appétitifs non liés à la drogue: la saillance incitative est effectivement agnostique sur de tels stimuli, alors que l'hypothèse de l'impulsivité prédit une hypersensibilité généralisée du réseau de récompenses sous-corticales. En outre, l'hypothèse de l'impulsivité contient un rôle important pour la fonction de la mPFC, qui devrait être réduite et associée au contrôle inhibiteur déficient. L'hypothèse de l'impulsivité s'adapte également le mieux à tout changement dans la réponse neurale aux événements aversifs.

Bien que plusieurs de ces prédictions s'opposent intuitivement, il ne faut pas oublier que la dépendance est un trouble dynamique comportant des stades temporels distincts. Les modèles distincts peuvent expliquer de manière préférentielle l’état vulnérable et la disposition à l’initiation du médicament (déficit de récompense) ou la transition vers la prise de drogue compulsive (saillance incitative). Une fois la dépendance instanciée, il se produit un autre schéma cyclique, allant de l'hyperphagie boulimique / intoxication au retrait et à l'affect négatif, en passant par la préoccupation et l'anticipation (Koob et Le Moal, 1997). Ces étapes affecteront probablement les systèmes de motivation différemment; pendant la période d'intoxication, se caractérise par une transmission accrue de la dopamine dans le striatum (Volkow et al., 1996), et le sevrage est associé à une hypo-activité des mêmes voies (Martinez et al., 2004, 2005; Volkow et al., 1997). Par conséquent, l'hétérogénéité clinique et le moment du test par rapport à la dernière utilisation du médicament peuvent avoir un effet prononcé sur les tâches liées aux récompenses. Certains modèles hybrides récents ont commencé à intégrer des concepts à différentes étapes de la toxicomanie (Blum et al., 2012; Leyton, 2007). L’hypothèse de la saillance incitative reconnaît que les faiblesses de la fonction exécutive en termes de disposition peuvent expliquer pourquoi seul un sous-ensemble d’individus exposés à des drogues entraînant une dépendance développent une dépendance (Robinson et Berridge, 2008). Le modèle de dopamine à deux facteurs par Leyton (2007) propose que les circuits de motivation soient hyperactifs en réponse aux signaux liés à la dépendance, mais que cela puisse entraîner une dévaluation progressive des signaux appétits non liés à la drogue, de sorte que le traitement neuronal des récompenses naturelles peut être intact à l'état prémorbide mais réduit groupes de toxicomanes.

3. Utilisation de l'IRMf pour étudier les bases neuronales de la dépendance

Le signal dépendant du niveau d'oxygène dans le sang (BOLD) mesuré au cours de l'IRMf constitue un marqueur indirect de l'activité neuronale dérivant de modifications du débit sanguin cérébral, ce qui reflète à son tour les besoins en énergie accrus résultant de l'activité neuronale. Compte tenu de l’accent mis sur les théories psychologiques de la toxicomanie sur la transmission de la dopamine, il est important de reconnaître que le signal IRMf est éloigné de plusieurs étapes des neurones dopaminergiques du réseau de récompense, de sorte que les inférences sur les modifications de l’activité dopaminergique doivent être faites avec une extrême prudence.

Les voies de la dopamine prennent naissance dans les noyaux dopaminergiques du cerveau moyen, bien que ces noyaux soient difficiles à visualiser avec l'IRMf (Düzel et al., 2009; Limbrick-Oldfield et al., 2012), et la plupart des études se concentrent plutôt sur les régions recevant des apports du cerveau moyen dopaminergique: le striatum dorsal et ventral et de multiples secteurs du cortex préfrontal. Ces régions sont plus grandes, moins sujettes au bruit physiologique, et on pense que le signal BOLD correspond le mieux aux potentiels de champ locaux qui reflètent les entrées dendritiques dans la région et l'activité des interneurones locaux (Logothetis, 2003). Alors que les changements dans l'activité fonctionnelle de ce «circuit de récompense» ont été interprétés comme une modulation des entrées dopaminergiques sous-jacentes, une région comme le striatum reçoit de nombreuses entrées et contient de nombreux neuromodulateurs en plus de la dopamine. Lors de l'interprétation des résultats d'IRMf en termes d'hypo ou d'hyperactivité, il faut également savoir que l'IRMf est incapable de faire la distinction entre l'activité neurale excitatrice et inhibitrice, de sorte qu'une région peut être «hyperactive» du fait d'une augmentation nette de l'activité inhibitrice. activité.

Heureusement, nous n'interprétons pas les résultats IRMf de manière isolée. Une étude d'imagerie multimodale séminale a corrélé les mesures de libération de dopamine par la TEP à une tâche récompensée par rapport aux réponses IRMf liées à l'événement au cours de l'anticipation de la récompense chez les mêmes participants (Schott et al., 2008). La libération de dopamine dans le striatum ventral a prédit l'ampleur des modifications du signal BOLD dans le cerveau moyen dopaminergique et dans le striatum ventral. Les données de translation d'animaux expérimentaux aident également à corroborer les interprétations des résultats d'imagerie; par exemple en soulignant les subdivisions fonctionnelles dans le striatum et le PFC qui sont à la limite de la résolution spatiale de l'IRMf. Ce travail associe le striatum dorsal principalement à l’acquisition d’associations réponse – récompense (Balleine et O'Doherty, 2010; Voir aussi O'Doherty et al., 2004) et la formation d'habitude (Haber et Knutson, 2010; Yin et Knowlton, 2006) alors que le striatum ventral est impliqué dans l'anticipation et la prévision liées aux récompenses et dans la vigueur de la réponse (Balleine et O'Doherty, 2010; O'Doherty et al., 2004; Roesch et coll., 2009). Des dissociations similaires peuvent être présentes dans les PFC, la région orbitofrontale médiale et la partie rostrale du cingulaire antérieur étant impliquées dans les représentations de la valeur du stimulus, ce qui contraste avec les associations action – valeur du cingulaire antérieur dorsal.Rushworth et al., 2011).

4. Traitement neuronal de la récompense dans la toxicomanie

Hommer et al. (2011) donnez un aperçu perspicace et faisant autorité des données de neuroimagerie relatives aux hypothèses de déficit de récompense et d’impulsivité, publiées jusqu’à 2010. Leur conclusion est que, bien que les preuves par PET de la réduction de la disponibilité de D2 de la dopamine et de la libération de dopamine induite par un stimulant émoussé dans la toxicomanie favorisent fortement l'hypothèse de carence en récompense (Fehr et al., 2008; Martinez et al., 2004; Volkow et al., 1997, 2001; Volkow et al., 2007), la littérature plus abondante sur le traitement des récompenses par IRMf comprend des rapports sur les augmentations et les diminutions du traitement des récompenses dans les troubles liés à la consommation de substances dans une mesure à peu près équivalente. Les articles récents ont continué ce modèle d'incohérence. Commun à de nombreux domaines de recherche en IRMf, une gamme de tâches différentes est utilisée pour étudier les bases neurales de la dépendance. Cependant, cela ne peut pas être la seule explication des différences observées, une hypo-réactivité et une hyper-réactivité ayant été observées lors de tâches apparemment similaires. Examinons deux études récentes portant sur la tâche de délai d’incitation monétaire (MIDT), une tâche simple et standardisée développée pour étudier les processus liés aux récompenses dans le striatum ventral, avec un accent particulier sur l’anticipation des récompenses. Une étude sur les fumeurs adolescents a révélé une baisser réponse striatale ventrale lors de l’anticipation de la récompense, par rapport aux non-fumeurs, et une négatif corrélation avec la fréquence du tabagisme, en accord avec l'hypothèse du déficit de récompense (Peters et al., 2011). Aucune différence de groupe n'a été trouvée lors du traitement des résultats. Cependant, dans la première étude utilisant le MIDT dans la dépendance à la cocaïne, Jia et al. (2011) observée améliorée la réactivité bilatérale ventrale et dorsale-striatale à la fois avec anticipation et résultat de récompense, et cette hyper-réactivité a prédit des résultats de traitement plus médiocres (abstinence autodéclarée, toxicologie urinaire) à un suivi de deux mois. Même dans les études sur les toxicomanes avec la même substance préférée, on constate que la direction de l'effet est totalement inversée dans les différentes études; par exemple, dans la dépendance à l’alcool (Beck et al., 2009; Bjork et al., 2008; Wrase et al., 2007) ou consommateurs de cannabis (Nestor et al., 2010; van Hell et al., 2010) (voir Hommer et al., 2011 pour une description complète de ces études).

Certaines incohérences sur le terrain sont probablement dues à des facteurs cliniques ou démographiques qui agissent en tant que modérateurs, tels que les différences entre les classes de médicaments (par exemple, les stimulants par rapport aux opiacés) (McNamara et al., 2010), le sexe (Potenza et al., 2012), ou le statut de recherche de traitement (Stippekohl et al., 2012). Les critères d'inclusion sont évidemment importants; par exemple, le groupe cible dans le Peters et al. (2011) étaient des adolescents qui ont déclaré avoir fumé au moins une cigarette au cours des 30 derniers jours, tandis que Jia et al. (2011) y compris les usagers de cocaïne recherchant un traitement pour dépendance. Ainsi, les similitudes dans la conception des tâches doivent être mises en balance avec des différences majeures dans le stade et la gravité de la dépendance. Même dans les études portant sur des utilisateurs préférant le même médicament, il peut exister des différences importantes dans les critères d'inclusion. Par exemple, dans les études sur la dépendance à l’alcool, Beck et al. (2009) et Wrase et al. (2007) participants exclus ayant des antécédents de consommation de drogues illicites, Bjork et al. (2008) inclus les utilisateurs de drogues illicites. La durée de l’abstinence est également variable et on sait qu’elle a un impact sur les réponses neuronales aux signaux liés à la drogue (David et al., 2007; Fryer et al., 2012).

Plusieurs variables dans la conception des tâches IRMf peuvent également influer sur la direction des effets. Étant donné les propriétés temporelles du signal BOLD, la structure de l’essai pourrait revêtir une importance encore plus grande que l’hétérogénéité clinique et a été privilégiée comme l’une des principales explications des résultats incohérents examinés par Hommer et al. (2011). Même au sein d’une tâche apparemment standardisée telle que la MIDT, on peut s’étonner du nombre de variantes subtiles qui existent (voir Fig. 1). Certains rapports maximisent la puissance du contraste appétitif en ne comparant que les indices récompensés et les indices non récompensés (Peters et al., 2011), alors que d’autres incluent une condition de perte (Balodis et al., 2012a; Beck et al., 2009; Bjork et al., 2011; Jia et al., 2011; Nestor et al., 2010; Wrase et al., 2007). Des études chez des volontaires sains ont clairement établi la sensibilité de la réponse striatale à ces facteurs contextuels (Bunzeck et al., 2010; Hardin et al., 2009; Nieuwenhuis et al., 2005): par exemple, un résultat nul gagnant est traité différemment dans les tâches où la perte peut être maintenue. Le choix de la condition de base déterminera de manière cruciale si les différences entre les groupes reflètent des augmentations ou des diminutions apparentes de l'activité. En examinant la littérature sur le MIDT discutée jusqu’à présent, le niveau de référence utilisé est souvent un indice ou un résultat neutre (Bjork et al., 2008; Jia et al., 2011; Peters et al., 2011; Wrase et al., 2007), mais certaines études prennent des bases différentes comme l'intervalle entre les essais (Nestor et al., 2010).

 

Fig. 1

Différences structurelles entre deux tâches typiques utilisées pour étudier le traitement d'appétit dans la dépendance. a) Une tâche de devinette adaptée de Yacubian et al. (2006), et utilisé par van Holst et al. (2012) dans l’étude des joueurs pathologiques. À chaque essai, ...

Un problème plus subtil existe dans la structure du procès de la tâche, afin de dissocier différentes phases psychologiques au cours d’un procès. Dans une tâche appétitive typique, quatre étapes peuvent se dérouler (voir Fig. 1): la présentation d'un signal de motivation qui crée une attente positive, neutre ou négative sur cet essai, la réponse comportementale du participant à ce signal, une étape d'anticipation (soit un retard ou une rotation plus intéressante d'une roue), et enfin le livraison du résultat. Sans séparation temporelle adéquate de ces phases (`` gigue ''), les différences de groupe détecté Au final, le résultat pourrait en réalité être motivé par des anomalies saignantes par rapport aux phases précédentes, étant donné le peu de temps dont dispose le signal BOLD. Ainsi, des changements dans la délibération ou la prise de risque pendant la phase de réponse, ou des changements dans le traitement anticipé, pourraient confondre les effets sur les résultats. Comme on le sait souvent chez des animaux de laboratoire, la signalisation dopaminergique risque de passer d’une tâche appétissante d’une récompense à l’autre, de la récompense elle-même (c’est-à-dire la phase de résultat) à des stimuli qui prédisent ces récompenses (phases de repère ou d’anticipation). Dans la pléthore de variantes utilisées dans la recherche sur les dépendances, la durée globale de la tâche peut être considérablement réduite en supprimant ces intervalles de gigue et en présentant au moins certaines des étapes en succession rapide (Beck et al., 2009; Jia et al., 2011; Nestor et al., 2010; Wrase et al., 2007). Inversement, d’autres expériences ont spécifiquement inséré des fenêtres scintillantes pour isoler, par exemple, l’activité préparatoire motrice (connue pour recruter des régions striatales) de l’anticipation des récompenses (Balodis et al., 2012a; Bjork et al., 2011; Peters et al., 2011), ou une anticipation de récompense à partir du résultat de la récompense Néanmoins, même en tenant compte de cette question cruciale, dans les études qui ont fait trembler l’anticipation et les résultats, nous pouvons encore voir une variabilité quant à savoir si les différences entre les groupes se produisent de manière anticipée (Beck et al., 2009; Peters et al., 2011; Wrase et al., 2007) ou au résultat de la récompense (Balodis et al., 2012a; Jia et al., 2011).

Un autre point méthodologique concerne la nature de la récompense elle-même. La majorité des études sur le traitement des récompenses liées à la toxicomanie ont utilisé le renforcement monétaire (y compris toutes les études portant sur le MIDT). Bien que les raisons d'utiliser le renforcement monétaire dans la psychologie expérimentale soient claires (par exemple, des effets motivationnels clairs et la capacité de modéliser les gains et les pertes dans le même domaine), l'argent est un renforçateur complexe. Premièrement, sa valeur est apprise, quoique tôt dans la vie, de telle sorte que, à l'âge adulte, le cerveau puisse considérer l'argent comme équivalent à une récompense primaire. Sa valeur subjective diffère d’un individu à l’autre en fonction de la richesse («effet Bernoulli»; voir Tobler et al., 2007 pour l'instanciation neurale de ce phénomène), et découle de sa capacité à être échangé contre d'autres biens de valeur (c'est-à-dire qu'il est fongible). Cela crée un problème spécifique dans les études sur la dépendance, étant donné que l’argent acquis dans un cadre expérimental peut ensuite être échangé contre la drogue de la toxicomanie, le plaçant à un niveau quelque peu ambigu de stimulant. On ne sait pas si cela devrait être considéré comme un indice lié à la dépendance ou comme une récompense naturelle.

Compte tenu de ces difficultés liées à l'utilisation du renforcement monétaire dans les études sur la toxicomanie, un des moyens utiles pour obtenir un effet de levier entre les hypothèses psychologiques concurrentes consiste à utiliser des signaux appétitifs non financiers (et non liés à la drogue) tels que l'érotisme ou des goûts agréables. Ces études ont généré un modèle plus uniforme d’hyporéactivité dans les régions liées à la récompense (Asensio et al., 2010; Garavan et al., 2000; Wexler et al., 2001). Par exemple, en utilisant des images érotiques de la série internationale Affective Picture Series dans un groupe relativement important de sujets dépendants de la cocaïne, Asensio et al. (2010) ont trouvé un réseau largement similaire recruté par des signaux appétitifs dans les deux groupes, mais une activation réduite dans le striatum dorsal et ventral et le PFC dorsomédien dans le groupe cocaïne. Ces études soutiennent l’hypothèse de l’absence de récompense, mais peuvent également être intégrées dans des variantes de la saillance incitative (par exemple, Leyton, 2007) qui permettent la sensibilisation des signaux liés au médicament afin d’atténuer la réaction aux renforçateurs naturels.

5. Jeu pathologique

Depuis son inclusion dans le DSM-III dans 1980, le jeu pathologique a été regroupé dans les troubles du contrôle des impulsions, aux côtés de la kleptomanie, de la pyromanie et de la trichotillomanie. La proposition de DSM5 de le reclasser dans la catégorie des dépendances (Holden, 2010; Petry, 2010) a été motivée par plusieurs domaines de recherche, notamment des preuves empiriques d’une vulnérabilité partagée à la dépendance (par exemple, Lind et al., 2012; Lobo et Kennedy, 2009; Slutske et al., 2000) et des similitudes importantes dans le sous-système neural révélé principalement par IRMf (Leeman et Potenza, 2012; Potenza, 2008). En plus d’être le «porte-drapeau» de la comportementale toxicomanie, nous pensons que le jeu pathologique constitue également un modèle important pour le domaine de la toxicomanie en général, pour au moins deux raisons. La première raison concerne le problème insoluble de la recherche sur les dépendances, à savoir «œuf et poule» (voir Ersche et al., 2010; Verdejo-García et al., 2008). La consommation chronique de la plupart des drogues de consommation est associée à des changements structurels bruts dans le cerveau, de sorte que les signatures neurales de la vulnérabilité prémorbide ne peuvent pas être dissociées des changements résultant de la consommation de drogues. Une telle neurotoxicité manifeste devrait être absente du jeu pathologique, et deux études récentes utilisant la morphométrie à base de voxels n'ont pas permis de détecter de changements significatifs dans les volumes de matière grise ou blanche chez les joueurs pathologiques (Joutsa et al., 2011; van Holst et al., 2012a), contrastant avec les réductions spectaculaires et généralisées de la matière grise dans un groupe apparié alcoolo-dépendant (Chanraud et al., 2007; van Holst et al., 2012a). Une complication supplémentaire résultant du même effet est que les comparaisons de groupes d'activité fonctionnelle par rapport à des témoins sains peuvent être confondues par des différences de volume structurelles, lorsque de tels effets sont présents dans les toxicomanies. Certes, chez les joueurs pathologiques, le cycle régulier de gagner et de perdre peut engendrer des rapports neurologiques plus subtils.adaptatif changements qui pourraient ne pas être facilement détectables avec les protocoles d'imagerie structurelle. Néanmoins, les similitudes phénotypiques entre les joueurs pathologiques et les groupes toxicomanes, tels que l'impulsivité des traits et les sondes neuropsychologiques de la prise de décision à risque, peuvent être plus alignées sur les mécanismes de vulnérabilité que les séquelles neurotoxiques de la consommation chronique de drogue.

Le deuxième type d’information que l’on peut tirer de la recherche sur le jeu pathologique concerne la nature du renforcement dans les études de neuroimagerie. L’expérience des gains financiers et le comportement déterminant pour obtenir ces résultats sont les caractéristiques déterminantes du jeu et les principales étapes du développement du jeu pathologique (Blaszczynski et Nower, 2002). Ainsi, dans la recherche sur des individus souffrant de jeu pathologique, la «marchandise» maltraitée est maintenant compatible avec la possibilité expérimentale de renforcement monétaire dans des tâches basées sur la récompense. Malheureusement, la littérature croissante qui a utilisé des tâches monétaires chez des joueurs pathologiques souffre de la même hétérogénéité que celle décrite ci-dessus dans le domaine de la toxicomanie. Une première étude révolutionnaire de Reuter et al. (2005) a utilisé une tâche de sélection de cartes à deux choix pour comparer la réponse du cerveau aux gains par rapport aux pertes chez les joueurs pathologiques. Le changement de signal dans le striatum ventral et le PFC médial ventral (vmPFC) a été réduit chez les joueurs pathologiques et en corrélation négative avec la gravité du jeu. Cependant, cette étude n'a pas utilisé de condition de résultat neutre et a uniquement modélisé l'activité liée au résultat dans chaque essai. Le niveau de référence utilisé étant les résultats des pertes, toutes les différences de groupe pourraient donc être influencées par des modifications du traitement lié aux pertes ou aux gains. Une tendance quelque peu similaire a été signalée dans le PFC ventrolatéral en ce qui concerne le retour d’une tâche d’apprentissage par inversion chez des joueurs pathologiquesde Ruiter et al., 2009).

Dans des études plus récentes qui distinguent la dynamique temporelle au sein d'un essai, un schéma plus complexe se dégage. Van Holst et al. (2012b) utilisé un jeu de choix probabiliste qui variait à la fois l’ampleur et la probabilité de la récompense potentielle d’un essai à l’autre, et modélisé les réponses du cerveau pendant la phase d’anticipation (voir ci-dessous). Fig. 1). Les joueurs pathologiques ont mieux réagi au contraste de magnitude (victoire 5 euros versus victoire 1 euro) dans le striatum dorsal, par rapport aux témoins, et le striatum dorsal et l'OFC ont également mieux suivi la valeur attendue liée au gain dans les joueurs pathologiques. Cependant, dans un papier contemporain, Balodis et al. (2012a) ont rapporté une réduction du circuit fronto-striatal utilisant le MIDT chez des joueurs pathologiques. Leur tâche a permis une séparation temporelle de l’anticipation et du résultat et, pendant l’anticipation, les joueurs ont affiché une activité réduite dans le striatum ventral et dans la vmPFC dans toutes les conditions d’attente (gains et pertes). À la réception d'un gain financier, les joueurs pathologiques ont également montré une activité réduite de vmPFC.

Les disparités entre ces deux résultats sont initialement déconcertantes, mais il existe d'importantes différences de conception entre les expériences qui pourraient fournir des indices d'une plus grande pertinence pour le domaine des toxicomanies. Premièrement, bien que les deux tâches aient eu recours au renforcement monétaire, la forme exacte de la présentation était très différente (Leyton et Vezina, 2012): Van Holst et al. (2012b) utilisé des cartes à jouer réalistes et des images de l'argent réel (voir Fig. 1), tandis que Balodis et al. (2012a) ne comportait pas de scénario de jeu réaliste et indiquait le montant à gagner ou à perdre en format texte simple. Un joueur pathologique peut imaginer que la première tâche évoque un jeu réel, alors que la seconde tâche peut ne pas être étroitement associée au comportement de dépendance malgré la possibilité d'un renforcement monétaire. Leyton et Vezina (2012) suggèrent que les processus de saillance d'incitation peuvent être spécifiques à un ensemble étroit de stimuli qui sont intimement liés à la dépendance. Outre les signaux, il existe également d'autres différences entre les deux tâches, notamment le minutage et l'analyse des essais. Van Holst et al. (2012b) utilisé un contraste entre une grande anticipation de récompense et une petite anticipation de récompense, tandis que Balodis et al. (2012a) utilisé un contraste catégorique avec une période d’anticipation neutre comme base. Il est clair que les différences de groupe dans le traitement des changements d’amplitude au cours de l’anticipation sont distinctes des différences de groupe dans le traitement de l’anticipation d’un résultat gratifiant ou neutre.

De plus, les différences de groupe décrites par van Holst et al. (2012b) et Balodis et al. (2012a) Les études se réfèrent à des secteurs distincts du striatum. Le amélioré dorsale activité striatale dans le étude van Holst (2012b) pourrait être interprété comme une preuve que les joueurs sont enclins à former des associations action-résultat pendant le jeu, alors que l'hypo-réactivité de la ventral striatum dans le Balodis et al. (2012a) L’étude pourrait indiquer un manque de souplesse pour mettre à jour les valeurs de récompense Balodis et al., 2012b; van Holst et al., 2012c). Par conséquent, le rôle de subdivisions striatales distinctes peut être essentiel pour interpréter ces résultats.

D'autres études de neuroimagerie suggèrent que les différences de groupe entre les joueurs pathologiques et les contrôles peuvent dépendre de conditions de tâches spécifiques. Une étude IRMf du blackjack a révélé une activité accrue du gyrus frontal inférieur et du thalamus chez les joueurs à problèmes uniquement pendant les essais à risque élevé; aucune différence de groupe n'a été observée au cours d'essais à faible risque (Miedl et al., 2010). Ces résultats ont été corroborés par l'EEG, où les joueurs problématiques ont montré une amplitude positive par rapport au cortex frontal dans les essais récompensés à haut risque, alors qu'aucune différence de groupe n'a été observée dans les essais à faible risque (Hewig et al., 2010; Oberg et al., 2011). Ces résultats vont dans le sens de la suggestion de Leyton et Vezina (2012), que les processus de saillance incitative chez les joueurs peuvent devenir très spécifiques à un ensemble restreint d'opportunités à haut risque.

La pertinence spécifique du renforcement monétaire vis-à-vis du jeu pathologique permet également une comparaison directe de la récompense «provoquant une dépendance» avec des récompenses naturelles, telles que des stimuli alimentaires ou sexuels. C’est ce qui a motivé une troisième expérience récente sur le jeu pathologique, comparant la réponse neuronale aux avantages financiers et aux avantages visuels érotiques, en utilisant une tâche de délai d’incitation (Sescousse et al., 2010). Au cours de l’anticipation, les joueurs pathologiques ont montré une réduit la réponse neurale dans le striatum ventral pour des récompenses érotiques par rapport aux témoins, conformément à l’étude sur la dépendance à la cocaïne décrite ci-dessus (Asensio et al., 2010). Pendant l'anticipation, il n'y avait aucune différence dans la réponse aux avantages financiers. Cependant, pendant la phase de résultats, la réponse neuronale aux résultats financiers était increased dans les joueurs pathologiques par rapport aux témoins dans le cortex orbitofrontal. Aucune des hypothèses de dépendance décrites ci-dessus, si elles sont prises isolément, ne permet de prendre en compte cette tendance des résultats. Au lieu de cela, les données prennent en charge un modèle à deux processus, soit lorsque l'hyperréactivité des récompenses provoquant une dépendance entraîne une atténuation de la réponse aux récompenses naturelles (Leyton, 2007) ou lorsque l’insuffisance initiale de la récompense est complétée par un processus incitatif de saillance aux signaux liés à la dépendance (Blum et al., 2012). Notez que l’un ou l’autre mécanisme suppose un processus de sensibilisation incitatif basé uniquement sur le comportement, sans apport de dopamine exogène. La prochaine étape logique pour séparer ces possibilités consisterait à identifier un groupe à haut risque pour le jeu pathologique, tel que les parents au premier degré, afin d’isoler complètement les marqueurs de vulnérabilité.

La dernière étude récente sur les joueurs pathologiques a adopté une approche informatique pour examiner les représentations neuronales de la récompense en fonction de l’évolution du délai de récompense (réduction temporelle) et de l’incertitude de cette récompense (réduction de probabilité) (Miedl et al., 2012). Les phénomènes comportementaux sous-jacents sont bien établis: dans le jeu problématique et la toxicomanie, les récompenses différées sont de plus en plus escomptées (préférence pour une récompense immédiate) et les récompenses incertaines sont moins escomptées (moins d'aversion au risque) (Madden et al., 2009). La Miedl et al. (2012) l'expérience a titré la valeur subjective pour les choix retardés et probabilistes pour chaque individu, et ces valeurs ont ensuite été corrélées de manière fiable avec l'activité cérébrale dans le striatum ventral. Les joueurs pathologiques ont montré une plus grande représentation de la valeur dans le striatal ventral dans la tâche d’actualisation temporelle, mais une représentation réduite de la valeur lors de la tâche d’actualisation de probabilité, par rapport aux témoins. Ces résultats impliquent une distorsion des fonctions de valeur reliant les récompenses au temps et à l’incertitude chez les joueurs problématiques, et ces tâches basées sur des choix convergent vers la même pathophysiologie principale que celle révélée par les tâches de motivation du travail ci-dessus.

6. Conclusion

À partir du tableau complexe qui a été décrit ci-dessus, il est important de reconnaître la localisation robuste des différences de groupe en matière d’addiction aux circuits associés aux récompenses, comprenant principalement le striatum ventral et le PFC médial. C’est la direction incohérente des effets au sein de ce circuit qui constitue le sujet de discussion, ce qui constitue un obstacle majeur à l’utilisation des données IRMf pour déterminer les théories psychologiques de la toxicomanie. On pourrait penser que les données disponibles mettent clairement en évidence une détérioration dans ce système, et que la direction exacte peut être relativement sans importance. Cependant, d'après notre étude de ce corpus de recherches, notre opinion est que des décisions méthodologiques relativement subtiles au niveau de la conception des tâches, de la structure des essais et de l'analyse peuvent avoir un impact critique sur les différences de groupe observées. Bien que ces principes soient bien reconnus dans les manuels d’imagerie, nous encourageons les chercheurs à prendre conscience de l’idée que de telles décisions peuvent entraîner des différences de groupe dans des directions totalement opposées, et à prendre en compte ces influences méthodologiques avant de plaider en faveur d’une théorie sous-jacente. Plusieurs facteurs sont susceptibles d’être importants à cet égard: 1), l’inclusion de résultats positifs, négatifs et neutres dans la même tâche, ou la comparaison des seules conditions positives et neutres. Les indices ou résultats neutres (qui constituent la condition de base la plus standard) sont connus pour être traités différemment dans ces deux contextes (par exemple, Nieuwenhuis et al., 2005) 2) le calendrier des essais en ce qui concerne la séparation temporelle des choix / réponses, l’anticipation et le traitement lié aux résultats. Bien qu'il soit tentant de donner la priorité à des tâches plus courtes, et que les premiers travaux dans ce domaine se sont souvent soldés par des échecs, il est probable que cela gênera la cohérence; et 3) la nature des signaux d’appétit; et même au sein de tâches utilisant le même type de repère apparent (par exemple, les résultats monétaires), il peut y avoir une influence significative de la représentation graphique, telle que des images de pièces de monnaie par rapport au retour textuel des résultats monétaires (voir Fig. 1), ce qui peut être suffisant pour déclencher un traitement lié à la dépendance.

Compte tenu de ces problèmes de conception, la recherche en neuro-imagerie fonctionnelle sur la toxicomanie bénéficierait d'une gamme plus large de modèles d'étude. Pour différencier au mieux les modèles psychologiques dominants, trois types de conception sont particulièrement puissants. Il est très probable que les signaux liés à la drogue soient traités différemment des autres signaux appétitifs sans rapport avec la toxicomanie chez les toxicomanes, bien que très peu d'études aient comparé directement ces classes de signaux dans le même modèle (voir Sescousse et al., 2010 pour une exception). Compte tenu de la complexité de l’utilisation de l’argent en tant que renforçateur fongible de la toxicomanie, une approche fructueuse consiste à mesurer les réponses neuronales aux récompenses primaires telles que l’érotisme ou les goûts agréables (Asensio et al., 2010; Garavan et al., 2000; Horder et al., 2010). Deuxièmement, il est difficile de démêler les théories psychologiques dominantes dans les études menées auprès de groupes toxicomanes, où les facteurs de vulnérabilité prémorbide (tels que l’hyposensibilité des récompenses) ont déjà déjà été modifiés par les processus de transition vers la dépendance, notamment les modifications neurotoxiques et neuroadaptives induites par le traitement chronique. l'usage de drogues. Des recherches dans les groupes à haut risque en raison des antécédents familiaux, du génotype ou des dispositions de la personnalité telles que l’impulsivité des traits sont nécessaires pour isoler les marqueurs de la vulnérabilité en soi, et des recherches sur le jeu pathologique peuvent également être utiles à cet égard. Troisièmement, avec l’accent mis par le passé sur le travail de la dopamine sur le système appétitif, beaucoup moins de travaux de neuroimagerie ont cherché à quantifier le traitement aversif de la toxicomanie. Néanmoins, un certain nombre d'études psychophysiologiques ont décrit une réponse atténuée à des signaux aversifs dans les dépendances, y compris des déficits dans le conditionnement de la peur de Pavlovian (Brunborg et al., 2010; McGlinchey-Berroth et al., 1995, 2002), et la négativité liée à l’erreur (Franken et al., 2007). Bien que les travaux préliminaires d’IRMf aient corroboré l’affaiblissement de l’activité liée à la perte dans le striatum, le cingulum antérieur et l’insula dans la toxicomanie (de Ruiter et al., 2012; Forman et al., 2004; Kaufman et al., 2003), ces études n’ont pas encore pris en compte des questions telles que le type de renforçateur et l’étape de traitement (par exemple, anticipation par rapport aux résultats) qui sont soulevées dans les études beaucoup plus nombreuses sur le traitement des appétits.

Enfin, nous soulignerions les connaissances offertes par la recherche sur les personnes souffrant de jeu pathologique dans le cadre de la toxicomanie. Des études sur les joueurs pathologiques peuvent révéler les fondements neuraux de la dépendance dans une maladie qui ne soit pas confondue avec les effets neurotoxiques prononcés qui résultent de la toxicomanie; En effet, des expériences récentes de VBM chez des joueurs pathologiques n'ont détecté aucune différence structurelle significative (Joutsa et al., 2011; van Holst et al., 2012a). En outre, nous avons mis en évidence certaines des complexités de l’utilisation de l’argent comme facteur de renforcement dans les études sur la toxicomanie; à savoir qu'il s'agit d'un renforçateur complexe appris qui est échangeable (au moins en principe) contre la drogue d'abus. Compte tenu de l’utilité pratique de l’utilisation du renforcement monétaire dans les tâches de neuroimagerie, le jeu pathologique représente une condition de convergence directe entre le renforçateur de tâches et l’indice de dépendance: pour les joueurs pathologiques, l’argent is une queue liée à la dépendance. La littérature IRMf sur le jeu pathologique a mûri au cours des deux dernières années et, bien que des travaux futurs soient susceptibles de développer des prédicteurs cliniques importants comme la durée de l’abstinence et le statut de recherche de traitement, qui n’ont guère été pris en compte à ce jour, des progrès significatifs ont déjà été réalisés . Il est important de noter que l'abstinence n'est pas requise pour l'investigation du jeu pathologique, en raison de l'absence d'effet d'intoxication. Cela pourrait donc donner aux enquêteurs la possibilité d’enquêter sur toutes les étapes du cycle de la toxicomanie. Alors que le jeu pathologique est reclassé avec la dépendance aux substances dans le prochain DSM5, nous anticipons de nouvelles lignes de convergence du jeu pathologique vers la toxicomanie, et inversement.

Notes

Bibliographie