La sérotonine et la dopamine jouent des rôles complémentaires dans le jeu pour recouvrer les pertes (2010)

Neuropsychopharmacologie. 2011 Janvier; 36 (2): 402 – 410.

Publié en ligne 2010 Octobre 27. est ce que je: 10.1038 / npp.2010.170

PMCID: PMC3055672

Daniel Campbell-Meiklejohn,^1,2 Judi Wakeley,³ Vanessa Herbert,⁴ Jennifer Cook,^4,5 Paolo Scollo,⁶ Manaan Kar Ray,³ Sudhakar Selvaraj,³ Richard E Passingham,² Phillip Cowen,³ et Robert D Rogers^{2,3, *}

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Abstract

La poursuite du jeu pour récupérer les pertes - «chasse aux pertes» - est une caractéristique importante du jeu social et pathologique. Cependant, on sait peu de choses sur les neuromodulateurs qui influencent ce comportement. Dans trois expériences distinctes, nous avons étudié le rôle de l'activité de la sérotonine, D₂/D₃ l'activité des récepteurs et l'activité des bêta-adrénocepteurs sur la perte de l'âge et des adultes sains appariés au QI randomisés en traitement ou en un groupe témoin / placebo approprié Dans l'expérience 1, les participants ont consommé des boissons contenant des acides aminés contenant ou non du tryptophane, précurseur de la sérotonine. Dans l'expérience 2, les participants ont reçu un seul fichier 176μg du D₂/D₃ agoniste des récepteurs, pramipexole ou placebo. Dans l'expérience 3, les participants ont reçu un seul fichier 80mg de bêta-bloquant les récepteurs adrénergiques, de propranolol ou de placebo. Après le traitement, les participants ont terminé un jeu informatisé de recherche de pertes. L'humeur et la fréquence cardiaque ont été mesurées au départ et après le traitement. La déplétion en tryptophane a considérablement réduit le nombre de décisions prises pour chasser les pertes et le nombre de décisions consécutives à poursuivre, en l'absence de changements d'humeur marqués. En revanche, le pramipexole a considérablement augmenté la valeur des pertes poursuivies et diminué la valeur des pertes cédées. Le propranolol a considérablement réduit la fréquence cardiaque, mais n'a produit aucun changement significatif dans le comportement de poursuite des pertes. La poursuite des pertes peut être considérée comme un comportement d'évasion à motivation aversive, contrôlé, en partie, par la valeur marginale du jeu continu par rapport à la valeur des pertes déjà accumulées. La sérotonine et la dopamine semblent jouer un rôle dissociable dans la tendance des individus à jouer pour récupérer ou à chercher à «échapper» aux pertes antérieures. L'activité sérotoninergique semble favoriser la disponibilité de la poursuite des pertes en tant qu'option comportementale, alors que D₂/D₃ L’activité des récepteurs entraîne des modifications complexes de la valeur des pertes jugées utiles. L'excitation sympathique, au moins comme médiée par les bêta-adrénocepteurs, ne joue pas un rôle majeur dans les choix de recherche de perte en laboratoire.

Mots clés: sérotonine, dopamine, poursuite, jeu, persistance, valeur

INTRODUCTION

Jouer pour récupérer des pertes ou pourchasser des pertes (Lesieur, 1977), est un élément central de la prise de décision humaine (Kahneman et Tversky, 2000). Toutefois, dans un contexte clinique, la recherche de pertes excessives est également un indicateur important de la perte de contrôle chez une proportion importante des personnes qui signalent des problèmes de jeu au jeu (Corless et Dickerson, 1989; McBride et al2010; Sac et al2010). Si rien n’est fait, la poursuite des pertes peut créer une spirale dangereuse d’implication dans le jeu, augmentant les passifs financiers, mais diminuant les ressources, et, potentiellement, les graves conséquences familiales, sociales et professionnelles du jeu pathologique (Lesieur, 1979).

Sur le plan psychologique, la recherche des pertes est complexe et implique souvent des états de motivation conflictuels, opposant le désir (ou le besoin) de continuer à jouer contre la crainte de subir des pertes encore plus grandes (Lesieur, 1977): états émotionnels puissants médiés par l’activité au sein de circuits neuronaux dissociables (Campbell-Meiklejohn et al2008). Le jeu pour recouvrer les pertes est également associé à des états d'excitation élevés (voir ci-dessous) et à une préoccupation accrue pour les activités de jeu qui constituent une caractéristique importante de la présentation clinique des problèmes de jeu (Dickerson et al1987; McBride et al2010). En conséquence, la poursuite des pertes peut représenter une cible essentielle pour le développement d'interventions thérapeutiques.

En dépit de son rôle central dans le jeu problématique, nous savons peu de choses sur la manière dont la poursuite de la perte est influencée par l'activité des systèmes neurochimiques. Une petite quantité de preuves cliniques suggère que le jeu pathologique est associé à un dysfonctionnement sérotoninergique, comme le montrent des rapports (incohérents) de réduction des concentrations du métabolite de la sérotonine, l'acide 5-hydroxyindoleacétique dans le liquide céphalorachidien (Bergh et al1997; Roy et al1988) et par des rapports de libération accrue de prolactine (et des rapports d'un `` high '' subjectif) suite à une provocation aiguë avec le 5-HT_2c agoniste du récepteur, méta-chlorophénylpipérazine (Pallanti et al2006). Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ont également montré des résultats prometteurs dans le traitement du jeu pathologique via leurs effets anticompulsifs et anxiolytiques (Grant et Potenza, 2006; Pallesen et al2007). Enfin, la sérotonine exerce des influences prononcées - même complexes - sur les comportements impulsifs (Winstanley et al2004), qui favorisent à la fois la poursuite des pertes (Breen et Zuckerman, 1999), et sont exagérées chez les joueurs problématiques (Blaszczynski et al1997).

La physiopathologie du jeu problématique implique également très probablement un dysfonctionnement du cerveau moyen dopaminergique et de ses sites de projection mésolimbiques et préfrontaux (Hewig et al2010; Potenza, 2008). Comparés à des sujets témoins sains appariés, les joueurs pathologiques présentent une réponse neuronale réduite dans les noyaux mésostriataux tout en se livrant à un comportement de jeu simulé pour une récompense monétaire (Reuter et al2005). L’administration du psychostimulant, de l’amphétamine, à des joueurs pathologiques peut stimuler la connaissance du jeu (Zack et Poulos, 2004), alors que le D₂ l'halopéridol, antagoniste des récepteurs, peut améliorer les propriétés enrichissantes d'un tel comportement (Zack et Poulos, 2007). Enfin, l'accumulation de preuves indique que les traitements dopaminergiques sont associés au jeu pathologique (et à d'autres problèmes de contrôle des impulsions) chez une minorité de patients atteints de la maladie de Parkinson (Voon et al2007), reflétant vraisemblablement une perturbation du rôle plus large de la dopamine dans l'apprentissage par renforcement et le calcul des relations action-valeur (Dagher et Robbins, 2009; Voon et al2010). Ainsi, les preuves existantes suggèrent que le dysfonctionnement de la sérotonine et de la dopamine intervient dans les aspects du jeu problématique (Zeeb et al2009). Cependant, à ce jour, leur rôle dans la caractéristique centrale du comportement de poursuite des pertes n’a pas encore été exploré expérimentalement.

Une façon de commencer à comprendre les substrats neurochimiques de la perte excessive que nous observons parfois chez les joueurs problématiques consiste à étudier le rôle des différents neuromodulateurs dans le comportement de poursuite d’adultes en bonne santé ayant des expériences de jeu limitées. Les informations tirées de ces expériences aideront à formuler des hypothèses sur la manière dont les perturbations de l'activité des neuromodulateurs induisent une perte de vitesse dans l'état pathologique. Ici, dans trois expériences distinctes, nous avons utilisé un modèle comportemental de poursuite de la perte développé dans notre laboratoire et déjà validé par l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (Campbell-Meiklejohn et al2008) pour comparer le comportement de recherche des pertes chez les adultes sains non cliniques (qui ont signalé une implication très limitée dans le jeu) à la suite de manipulations de tests sérotoninergiques, dopaminergiques (D₂/D₃) et l'activité bêta-adrénergique.

Dans l'expérience 1, nous avons étudié les effets de l'épuisement du tryptophane sur la tendance à continuer à jouer pour recouvrer les pertes et avons testé entre deux hypothèses avec des prévisions clairement divergentes. La sérotonine est connue pour jouer un rôle de premier plan dans le contrôle de l'activité non récompensée et dans l'inhibition du comportement à la suite d'événements punitifs ou aversifs (Soubrie, 1986). En outre, une réduction temporaire de l'activité centrale de la sérotonine, obtenue grâce à l'épuisement des tryptophanes, peut diminuer l'inhibition du comportement persistant induite par la punition chez l'adulte en bonne santé (Crockett et al2009). Sur cette base, on pourrait s’attendre à ce que l’appauvrissement en tryptophane accentue la tendance à continuer à jouer afin de recouvrer les pertes antérieures dues à un échec de l’inhibition comportementale dépendant de la sérotonine.

D'autre part, la sérotonine facilite également l'apprentissage des événements négatifs (Bari et al2010; Choucas et al2002; Deakin et Graeff, 1991; Evers et al2005). Dayan et Huys (2008) a proposé que les défaillances du contrôle comportemental consécutives à la réduction de l'activité sérotoninergique (expérimentale ou clinique) puissent entraîner une augmentation généralisée de la taille des erreurs de prédiction négatives qui, à leur tour, engendrent des états affectifs négatifs chez les individus vulnérables (Dayan et Huys, 2008). À titre expérimental, l’appauvrissement en tryptophane peut améliorer la précision des prévisions de résultats négatifs ou pénalisants chez des adultes en bonne santé (Cools et al2008). En outre, Evers et al (2005) ont montré que l'appauvrissement en tryptophane améliore l'activité neuronale en réponse aux erreurs lors de l'apprentissage par inversion dans la région du cingulaire antérieur, une zone activée lors de la décision d'arrêter de chasser les pertes (Campbell-Meiklejohn et al2008). Ainsi, nous pourrions également prédire que l’appauvrissement en tryptophane chez des adultes en bonne santé renforcera l’importance des mauvais résultats lors d’une série de paris perdants et réduira les comportements ultérieurs de poursuite des pertes.

Dans l’expérience 2, nous avons étudié les effets d’une dose unique du médicament non ergoline D₂/D₃ agoniste des récepteurs, pramipexole (PPX). Parallèlement à d'autres traitements dopaminergiques, le traitement par PPX a été associé à des problèmes de jeu dans un sous-ensemble de patients atteints de la maladie de Parkinson (Voon et al2007). Cependant, il n’a pas été vérifié si le traitement par D₂/D₃ les agonistes des récepteurs modifient le comportement de chasseur lors d’une série de paris perdants.

PPX est nettement plus sélectif pour D₃ que D₂ récepteurs et se lie aux récepteurs de la dopamine (autorécepteurs et post-synaptiques) dans les voies de récompense mésolimbiques (Camacho-Ochoa et al1995) (voir Informations complémentaires). De faibles doses uniques de PPX (par exemple, 0.5mg) peut nuire à l'apprentissage par renforcement chez l'adulte en bonne santé (Pizzagalli et al2008) et augmenter les choix risqués dans les jeux de type loterie (poisson et al2008), éventuellement par une signalisation de récompense émoussée des voies mésolimbiques (poisson et al2008; Santesso et al2009). À la lumière de cela, et de la preuve que de faibles doses de PPX et d’autres agents agissant sur D₂ récepteurs, altèrent la signalisation des mauvais résultats (`` erreurs de prédiction négatives '') (Frank et O'Reilly, 2006; Santesso et al2009; van Eimeren et al2009), nous avons testé l’hypothèse voulant que les doses uniques de PPX augmentent le comportement de poursuite des pertes et, éventuellement, influencent la valeur des pertes que les individus en bonne santé sont prêts à chasser.

Bien qu'il soit peu probable que les résultats rapportés dans les expériences 1 et 2 reflètent des changements brusques dans des états subjectifs associés à un épuisement du tryptophane ou à un traitement au PPX, il est possible que nos observations se rapportent à des changements d'alerte ou d'éveil, reflétant peut-être les protocoles relativement longs. des expériences pharmacologiques. Par exemple, bien que l’appauvrissement en tryptophane ne modifie généralement pas l’affection de l’état chez les adultes dépistés pour des troubles affectifs, il peut atténuer les réponses physiologiques (cardiaques) au retour négatif des performances (van der Veen et al2008). De plus, des études de terrain indiquent que le jeu commercial est associé à une augmentation de l'excitation sympathique (Anderson et Brown, 1984; Meyer et al2000). Par conséquent, il n'est pas clair si des changements dans l'excitation pourraient augmenter ou diminuer la tendance à continuer à jouer pour récupérer les pertes. Auparavant, nous avons constaté que des doses uniques de l'antagoniste des récepteurs bêta-adrénergiques, le propranolol, réduisaient l'attention des décideurs envers les signaux liés à la punition (Rogers et al2004), libérant potentiellement un comportement de poursuite des pertes. Dans l'expérience 3, nous avons vérifié si des modifications de l'excitation, telles que reflétées dans le type de ralentissement de la fréquence cardiaque (HR) produit chez l'adulte en bonne santé par une seule dose du propranolol, un antagoniste des récepteurs adrénergiques bêta, auraient une influence sur le comportement de suivi des pertes.

Matériels et méthodes

Participants et Designs

Tous les participants ont fourni un consentement éclairé écrit. Les participants ont été soumis à un examen clinique par un psychiatre expérimenté, y compris une interview semi-structurée du SCID-I, afin de s'assurer qu'aucun des critères d'exclusion suivants n'était respecté: (i) une maladie physique majeure; (ii) troubles de l'humeur ou troubles psychotiques majeurs actuels ou précédents du DSM-IV; et (iii) un trouble de l'abus de substances du DSM-IV, actuel ou précédent. Les participants ont été évalués avec le South Oaks Gambling Screen (Lesieur et Blume, 1987) tous les scores étaient soit 0, soit 1, n'indiquant aucun signe de jeu pathologique ou pathologique.

Experiment 1

Trente-quatre adultes en bonne santé ont participé. Aucun n'avait d'antécédents de trouble de l'humeur; il n'y avait aucune restriction sur la phase du cycle menstruel chez les participantes. Dix-sept participants (huit hommes) ont ingéré une boisson aux acides aminés qui ne contenait pas de tryptophane (T−) et 17 participants (huit hommes) ont ingéré une boisson aux acides aminés contenant du tryptophane (T +). Les participants T + et T− ont été appariés en termes de sexe (voir le tableau supplémentaire S1), d'âge (F <1.00) et de capacité cognitive (Corbeau et al1998) (F (1,30) <2.08).

Les participants ont suivi un régime pauvre en protéines (<2g) la veille de l'étude et jeûné toute la nuit avant d'assister au laboratoire aux heures 0830 le jour de l'expérience. Mesures d’affect positif et négatif ((Watson et al1988) ont été prises à cette époque avec 15ml d'échantillons de sang pour obtenir les concentrations plasmatiques totales de tryptophane. Les participants ont ensuite bu une boisson aux acides aminés sur une période de 60 minutes. Aucun des participants n'a signalé d'effets secondaires au-delà des nausées transitoires. Les participants ont reçu une faible teneur en protéines (<2g) déjeuner à midi. Des mesures d’effet répétés et négatives sur l’état et sur un deuxième échantillon de sang ont été recueillies + 5h après la consommation de la boisson aux acides aminés, avant la fin du jeu de poursuite des pertes.

Experiment 2

Trente adultes en bonne santé ont été assignés au hasard pour recevoir 176μg de PPX ou de placebo (placebo-PPX). Chaque groupe contenait sept hommes. Il n'y avait pas de différences significatives entre les participants qui ont reçu un placebo et ceux qui ont reçu PPX en termes de leur âge ou de leur capacité cognitive (tableau supplémentaire S2) (les deux F <1.00).

La solution 176La dose en μg de PPX utilisée dans l’expérience 2 est comparable aux doses démontrées comme cliniquement efficaces pour le syndrome des jambes sans repos (Manconi et al2007). Il y a de bonnes raisons de supposer que le subjectif (Hamidovic et al2008) et comportementale (Pizzagalli et al2008; poisson et al2008; Santesso et al2009) les effets de faibles doses d'agents dopaminergiques traduisent des actions pré-synaptiques au niveau des auto-récepteurs régulant l'activité des neurones dopaminergiques mi-cérébraux (Frank et O'Reilly, 2006; Grace, 1995). Comme décrit ci-dessous, nous répliquons les résultats de single (1mg) de faibles doses de PPX réduisent les mesures psychométriques de l’état positif chez les adultes en bonne santé et suggèrent un mode d’action pré-synaptique (Hamidovic et al2008). Cependant, notre 176La dose en μg est également comparable à celle qui réduit la prolactine sérique par rapport à 2.h (Schilling et al1992), du moins la possibilité que nos résultats reflètent également une certaine activité des récepteurs post-synaptiques (Ben-Jonathan, 1985).

Les participants se sont rendus au laboratoire aux heures 0830 et ont achevé les évaluations de base des affections positives et négatives pour l’état (Watson et al1988). Des mesures de base de la pression artérielle systolique / diastolique (PA) et de la FC ont été recueillies. Ensuite, les participants ont reçu un seul 176µg de PPX ou d’une gélule contenant du lactose. Après 2h (+ 2h), d'autres mesures de la pression artérielle systolique / diastolique et de la FC ont été prises. Des effets d'état positifs et négatifs ont également été recueillis à ce moment-là, avant l'achèvement du jeu de poursuite des pertes.

Experiment 3

Quatorze (sept hommes) participants ont été assignés au hasard pour recevoir 80mg de propranolol (placebo-PPL) et 14 participants (huit hommes) ont été randomisés pour recevoir un placebo au lactose (PLA-PPL). Les deux groupes de participants étaient bien appariés en termes d'âge (voir tableau supplémentaire S4) (F <1) et de leurs capacités cognitives (F (1,24) = 1.87).

Les participants ont assisté au laboratoire le matin après avoir jeûné pour 2h et sans consommation de caféine. Affect positif et négatif (PANAS) (Watson et al1988), la tension artérielle systolique, la pression artérielle diastolique et la FC ont été évalués au départ, puis tous les patients sous 30min par la suite. Les participants ont terminé le jeu de poursuite des pertes + 75min après le traitement.

Jeu de chasse aux pertes

Une version de notre jeu de poursuite de perte adapté à l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle a été décrite en détail ailleurs (Campbell-Meiklejohn et al2008). À chaque jeu, les participants devaient choisir entre le jeu pour recouvrer une perte (au risque de doubler sa taille) et celui de cesser de fumer (et de subir une certaine perte). De tels dilemmes induisent des choix risqués dans divers contextes sociaux et économiques (Shafir et Tversky, 1995). Les théories descriptives de choix (sous incertitude) attribuent ce comportement au fait que les pertes incombent à la partie convexe d'une fonction psychophysique reliant la valeur nominale (par exemple, les résultats monétaires) à la valeur subjective ou à l'utilité, de sorte que les diminutions d'utilité associées aux poursuites les pertes plus importantes sont proportionnellement moins importantes que les diminutions d’utilité associées à certaines pertes moins importantes (Kahneman et Tversky, 2000). Auparavant, nous avions constaté que le fait de parier pour récupérer les pertes au cours de notre jeu était positivement associé aux mesures psychométriques de la tendance à chasser les pertes dans d'autres activités de jeu (Campbell-Meiklejohn et al2008).

Au début du jeu, les participants ont été informés qu'ils avaient un livre de fiction £ 20000 pour jouer, mais que le participant avec le plus de points à la fin de l'expérience gagnerait un vrai prix de 70 £. À chaque «tour» du jeu, un montant initial de 10 £, 20 £, 40 £, 80 £ ou 160 £ a été soustrait du total de leur jeu. Ce montant est apparu sous les choix: 'Quitter' et 'Jouer' (Figure 1). À ce stade, les participants pouvaient choisir de «quitter», de subir cette perte et de terminer la partie immédiatement (résultat «quitter-perdre»), ou ils pouvaient choisir de «jouer», c'est-à-dire de chasser la perte. Ainsi, ils pourraient parier sur le recouvrement d'un montant égal à la perte, mais au risque d'augmenter leurs pertes du même montant. Si le résultat d'une décision de jouer était positif (résultat «chasse-victoire»), la perte était récupérée et le tour était terminé. Si le résultat était négatif (résultat de «poursuite-perte»), la perte était doublée et les participants avaient une autre chance d'arrêter ou de poursuivre dans le prochain choix du tour. Les options pour chaque choix - «Jouer» ou «Quitter» - apparaissaient également souvent sur les côtés gauche et droit des écrans de l'ordinateur.

Afficher des séquences pour le jeu de poursuite des pertes. Au début de chaque tour du jeu, une défaite a été imposée et une décision a été prise de jouer (continuer de jouer) ou de quitter (d'accepter la défaite) et de mettre fin au tour. Des pertes consécutives et des décisions ont été prises ...

Résultats affichés (voir Figure 1) a indiqué si les participants avaient gagné un pari et qu'aucun argent n'avait été perdu («chasse-gain»); s'ils avaient perdu un pari et le montant perdu («poursuite-perte»); ou le montant perdu si les participants choisissaient de quitter le tour («quit-loss»). À la fin de chaque tour, les participants ont également été informés de leurs pertes finales dans un affichage «round-loss». Cet affichage indiquait le total des pertes cumulées pour ce tour, en texte rouge si les pertes étaient supérieures à 0, mais en texte vert si 0. Les parties du jeu de poursuite de pertes ont commencé par des pertes de 10 £, 20 £, 40 £, £ 80 ou 160 £. Si les participants ont continué à perdre, les pertes ont continué à doubler jusqu'à atteindre 640 £, moment auquel le tour s'est terminé, après avoir subi la perte maximale.

Tous les participants ont joué aux parties 20 du jeu de poursuite des pertes. Les résultats gagnant-gagnant ont été positionnés de manière aléatoire au sein de chaque tour, de sorte que les résultats gagnants se produisent également après n'importe quel nombre de pertes consécutives (entre 0 et 5). Les résultats du jeu de poursuite des pertes ont été distribués de telle sorte que les rondes 14 retournent toutes les pertes si les participants décidaient de jouer à chaque choix du jeu. Cependant, six rounds ont entraîné une perte maximale de £ 640.

On n'a rien dit aux participants sur les probabilités d'une bonne vs mauvais résultats pour que leurs décisions aient été prises dans des conditions d'``ambiguïté '' (Camerer et Weber, 1992). Afin de dissuader les participants d'adopter des stratégies conservatrices pour cesser de fumer plus tôt afin de conserver le plus d'argent possible, aucune information n'a été fournie sur leur total cumulatif de l'argent fictif pendant le match. Les participants ont également été informés qu'ils n'atteindraient pas le meilleur score possible en jouant exclusivement ou en arrêtant de fumer.

En résumé, les participants ont été confrontés à une série de dilemmes impliquant de choisir entre le jeu pour récupérer une perte au risque de doubler sa taille, ou de maintenir la perte et de mettre fin à la chasse, tout en préservant autant de ressources que possible (Campbell-Meiklejohn et al2008). La valeur de ces ressources (points définis par l'expérimentateur) a été fournie par le contexte d'un concours entre participants, obligeant les participants à conserver autant de points que possible. Ce mélange de récompenses nominales et réelles a été utilisé en économie comportementale pour montrer un comportement qualitativement et quantitativement similaire à celui observé en dehors du laboratoire (Cubitt et al1998).

Analyses statistiques

Les mesures dépendantes comprenaient la proportion de choix de jouer (ou de poursuivre) parmi tous les choix faits pendant le jeu, ainsi que le nombre moyen de défaites consécutives poursuivies par tour. Nous avons analysé la magnitude (ou la valeur) des pertes poursuivies et la magnitude (ou la valeur) des pertes cédées pendant le match. Ces valeurs ont été exprimées sous forme de rapports avec les valeurs moyennes de toutes les pertes rencontrées pendant le jeu (voir Informations complémentaires pour plus de détails).

Les mesures démographiques, subjectives et de suivi des pertes pour les trois expériences ont été testées à l'aide d'une analyse de variance unidirectionnelle (ANOVA) avec les facteurs de traitement inter-sujets (T + vs T−, PPX vs placebo, ou propranolol vs placebo) et le sexe.

RÉSULTATS

Expérience 1: épuisement du tryptophane

Effets physiologiques et subjectifs

La consommation de boisson aux acides aminés sans tryptophane (dans le traitement au T−) a entraîné une réduction significative de la concentration plasmatique totale + 5h plus tard par rapport à la boisson témoin (dans le traitement T +) (voir le tableau supplémentaire S1). Cependant, le traitement par T− n’a produit aucun changement marqué dans les effets positifs ou négatifs sur l’état par rapport au traitement par T + (Tableau supplémentaire S1) (tous F (1,30) <2.29).

Perte de poursuite

Les participants ayant reçu le traitement T− ont montré une réduction marquée et significative de la proportion de décisions de poursuite des pertes par rapport aux participants ayant reçu le traitement T + (Figure 2a) (F (1,30) = 8.43, p<0.01). Le nombre de décisions consécutives à courir dans une série de paris perdants a également été réduit de manière fiable après l'épuisement du tryptophane (Figure 2b) (F (1,30) = 8.06, p

Persistance du comportement de recherche de perte dans trois échantillons de participants adultes non sains et en bonne santé suite à une déplétion en tryptophane (vs une boisson témoin contenant des acides aminés), un seul 176μg du D₂/D₃ agoniste du récepteur, pramipexole (PPX vs placebo), ...

Contrairement aux effets sur la proportion de pari pour récupérer les pertes, il n’ya pas eu de changement significatif dans la Plus-value des pertes que les participants épuisés en tryptophane ont décidé de chasser (exprimé sous forme de rapports avec les valeurs moyennes de toutes les pertes subies pendant le jeu; voir Informations supplémentaires) (Figure 3a) par rapport aux participants ayant reçu la procédure de contrôle (F <1). Il n'y a pas eu non plus de changement significatif dans la Plus-value des pertes cédées lors de la décision de quitter (Figure 3b) (F <1).

L'utilisation d'informations de valeur dans le comportement de recherche de perte dans trois échantillons de participants non cliniques en bonne santé après l'épuisement du tryptophane (vs une boisson témoin contenant des acides aminés), un seul 176μg du D₂/D₃ agoniste du récepteur, pramipexole ...

Expérience 2: PPX

Effets physiologiques et subjectifs

La pression artérielle systolique, la pression artérielle diastolique et la FC ne sont pas significativement modifiées après le traitement par PPX par rapport au traitement par placebo (voir Informations complémentaires et tableau complémentaire S3) (tous F (1,25) <1.86).

Le traitement par PPX a significativement réduit l’effet positif pour l’état par rapport au placebo dans le groupe + 2.h après le traitement (F (1,26) = 10.05, p<0.005) (tableau supplémentaire S2). Plus précisément, alors que l'effet positif avait tendance à augmenter après le traitement par placebo (F (1,13) = 3.53, p= 0.08), il était significativement diminué après le traitement par PPX (F (1,13) = 6.84, p<0.05). À +2h, à la fin du jeu de poursuite des pertes, les participants ayant reçu PPX ont signalé un impact positif moins important que ceux ayant reçu un placebo (F (1,26) = 8.34, p<0.01). PPX n'a pas modifié l'effet à l'état négatif par rapport au placebo (tous les F <1).

Perte de poursuite

PPX a légèrement réduit le nombre de décisions à poursuivre et le nombre de décisions consécutives à poursuivre au cours d’une série de paris perdants par rapport au placebo (Figure 2); cependant, aucun de ces effets n'était statistiquement significatif (F <1). En revanche, PPX increased la valeur des pertes que les participants ont décidé de jouer pour récupérer (Figure 3a) (F (1,26) = 4.94, p<0.05), et aussi de manière significative réduit la valeur des pertes cédées par les participants (Figure 3b) (F (1,26) = 5.87, p<0.05). Ces variations de la valeur des pertes poursuivies et cédées sont restées significatives lorsque l'effet positif à +2h a été entré en tant que covariable (F (1,25) = 4.48, p<0.05 et F (1,25) = 4.39, p<0.05, respectivement). Ils sont également restés globalement inchangés lorsque l'analyse statistique a été effectuée sur la valeur non ajustée des pertes poursuivies ou des valeurs restituées (voir Informations supplémentaires pour plus de détails).

Expérience 3: Propranolol

Effets physiologiques et subjectifs

Le propranolol n'a pas produit de changements significativement plus grands ou plus petits de la PA systolique ou diastolique par rapport au placebo (tous les F <1). HR diminué au cours du +75min après le traitement (73.64 ± 10.82 vs 62.04 7.68 ±bpm) (F (1,24) = 60.30, p<0.0001). Cependant, cette réduction était significativement plus importante après le propranolol par rapport au placebo (tableau supplémentaire S5) (F (1,24) = 4.98, p<0.05). Comme la fréquence cardiaque initiale avait tendance à être plus élevée chez les participants traités par propranolol que chez les participants traités par placebo (F (1,24) = 2.64), nous avons également examiné les effets du traitement sur le changement proportionnel du FC des participants. Cela a confirmé que le propranolol entraînait une réduction significativement plus importante de la FC par rapport au placebo (18.64 ± 8.45 vs 11.08 ± 11.38%) (F (1,24) = 4.64, p

L'effet état positif et négatif n'étaient pas substantiellement différents après le traitement par propranolol par rapport au traitement par placebo (voir Informations supplémentaires et tableau supplémentaire S4) (F <1.00 et F (1,24) = 1.61, respectivement). Aucune différence significative liée au traitement n’a été observée dans les deux mesures + 75min lorsque le jeu de poursuite de perte a été terminé.

Perte de poursuite

Il n’existait aucune différence significative entre le propranolol et le placebo en ce qui concerne le nombre de décisions à poursuivre, le nombre de décisions consécutives à poursuivre (Figure 2) ou la valeur des pertes poursuivies et la valeur des pertes cédées (Figure 3) (tous les F <1).

DISCUSSION

Nos résultats suggèrent que la sérotonine et la dopamine jouent des rôles complémentaires dans la tendance à continuer à jouer pour récupérer les pertes. L’activité de la sérotonine semble jouer un rôle dans le maintien du comportement de poursuite des pertes, alors que l’activité de la dopamine, impliquant au moins le D₂/D₃ récepteur, semble réguler l’ampleur des pertes poursuivies ou cédées. En revanche, ces deux aspects de la poursuite de la perte sont globalement indépendants des modifications de l'excitation sympathique, du moins telles qu'elles sont médiées par l'activité des bêta-adrénocepteurs. Nos données mettent en évidence de nouvelles hypothèses sur les mécanismes monoaminergiques qui favorisent l’expression de cet aspect central, mais mal compris, du comportement de jeu.

Dans l'expérience 1, nous avons étudié les effets de la déplétion en tryptophane afin de déterminer si l'activité centrale de la sérotonine induisait un comportement de poursuite de la perte. Cela aurait pu se manifester d'au moins deux manières. Premièrement, plusieurs sources de données suggèrent que la sérotonine est un médiateur de l’inhibition du comportement non récompensé ou puni (Crockett et al2009; Dayan et Huys, 2008; Soubrie, 1986) On peut donc s’attendre à ce que l’appauvrissement en tryptophane, entraînant une réduction de l’activité de la sérotonine, accroisse le jeu pour récupérer les pertes chez nos participants adultes en bonne santé. En revanche, l'activité de la sérotonine joue également un rôle important dans l'apprentissage et la gestion d'événements aversifs (Bari et al2010; Choucas et al2002; Deakin et Graeff, 1991; Evers et al2005) Étant donné que l’épuisement en tryptophane peut également améliorer la prévision de conséquences pénalisantes (Cools et al2008), et améliorer les réponses neuronales aux conséquences pénibles dans le cortex cingulaire antérieur (Evers et al2005), nous avons également anticipé que l'épuisement du tryptophane pourrait augmenter la saillance des mauvais résultats et diminuer le comportement de poursuite des pertes. En fait, tout en ne produisant aucun changement marqué dans l'affect de l'état des adultes en bonne santé, l'épuisement du tryptophane a considérablement réduit la proportion de décisions prises par les participants pour chasser les pertes et réduit le nombre de décisions consécutives à poursuivre, lors d'une série de paris perdants. Cela suggère que, dans ce cas au moins, l'activité de la sérotonine aide à maintenir la chasse aux pertes plutôt qu'à l'inhiber.

Les théories descriptives du choix en cas d’incertitude attribuent le comportement de poursuite des pertes à l’idée que les réductions éventuelles de la valeur subjective ou de l’utilité associées à la poursuite et à la réalisation de pertes plus importantes sont proportionnellement inférieures aux réductions d’utilité associées aux pertes plus faibles déjà subies (Kahneman et Tversky, 2000) Dans ces conditions, il est logique que les joueurs continuent à jouer, tant que les ressources nécessaires sont disponibles. De ce point de vue, la poursuite de la perte peut être considérée comme un comportement d'évasion à motivation aversive, mais contrôlée au moins en partie par l'utilité marginale du jeu continu par rapport à son arrêt. Notre découverte que l’épuisement en tryptophane a réduit notre modèle comportemental de poursuite de la perte suggère que, dans le cas présent au moins, une diminution de l’activité de la sérotonine centrale a réduit l’utilité marginale du jeu continu en augmentant la visibilité des mauvais résultats futurs dans l’ensemble des valeurs rencontrées pendant le jeu (Cools et al2008; Deakin et Graeff, 1991).

D'autres expériences seront nécessaires pour établir la relation entre l'activité de la sérotonine et le jeu pour récupérer les pertes. Cependant, étant donné la contribution complexe de la sérotonine au contrôle des impulsions, nous ne devons pas supposer que cette relation sera simple ou linéaire (Winstanley et al2004) Notre conclusion selon laquelle l’épuisement en tryptophane réduit le nombre de pertes est en ligne avec d’autres observations, obtenues à l’aide de procédures simples permettant de mesurer les attitudes à l’égard des risques, que les porteurs de l’allèle 10 à répétition de STin2 gène (qui résulte en augmentation sérotonine) indiquent davantage de choix de perte de risque (Zhong et al2009) En revanche, nos données sont apparemment incompatibles avec les conclusions selon lesquelles le traitement par le tryptophane en tant que substrat par semaines 2 réduisait le décalage entre les choix évitant le risque lorsqu’ils prenaient une décision unique entre certains gains et des gains incertains plus ou moins importants, ainsi que des choix axés sur la recherche du risque décisions uniques entre certaines pertes et des pertes incertaines plus ou moins grandes (Murphy et al2009). Collectivement, ces données indiquent que l'influence de la sérotonine sur le jeu pour récupérer les pertes peut varier en fonction d'un certain nombre de facteurs psychologiques et pharmacologiques, y compris si la situation expérimentale implique des choix consécutifs uniques ou multiples pour récupérer les pertes et s'il existe un contexte d'autres choix qui impliquent valeurs attendues positives.

Les effets d'un seul 176La dose en µg de PPX était très différente. Ce traitement n'a pas augmenté la proportion de décisions de poursuivre des pertes ni le nombre de décisions consécutives de poursuivre après une série de paris perdants; Cependant, PPX a considérablement augmenté la valeur des pertes que les participants étaient disposés à chasser et, parallèlement, a réduit la valeur des pertes que les participants étaient disposés à rembourser en quittant. Ainsi, une dose unique de PPX a induit une préférence pour la poursuite de pertes plus importantes au détriment de pertes moins importantes.

Nous reconnaissons que le mode d’action du seul 176La dose en μg de PPX utilisée dans l'expérience 2 reste incertaine. Bien que les effets comportementaux de faibles doses de médicaments dopaminergiques puissent refléter une action pré-synaptique au niveau des auto-récepteurs des neurones à dopamine dans le cerveau central (Frank et O'Reilly, 2006; Santesso et al2009), des doses uniques de 100 et de 200μg de PPX peut également réduire la prolactine sérique, suggérant une action post-synaptique du médicament sur les récepteurs de la dopamine dans l’hypophyse antérieure (Schilling et al1992) Ici, reproduisant les résultats précédents, nous notons que notre dose de 176μg PPX a également réduit de manière significative l'affect de l'état positif des participants (Hamidovic et al2008) Ceci suggère que, dans cette expérience au moins, les doses de PPX ont influencé les performances de notre jeu de poursuite des pertes via l'activité à D₂/D₃ auto-récepteurs de la dopamine

D₂ et d₃ récepteurs sont principalement exprimés dans les voies de renforcement dans le noyau accumbens et l’amygdale (Camacho-Ochoa et al1995), dans lesquels les deux semblent influencer la valeur de renforcement de drogues stimulantes telles que la cocaïne (Caine et al1997; Thiel et al2010) À l’heure actuelle, nous n’avons aucun moyen de savoir lequel de ces sous-types de récepteurs contribue le plus au comportement de poursuite des pertes observé. Des expériences précédentes ont suggéré que l'activité à D₂ les récepteurs peuvent nuire à l'apprentissage à partir des mauvais résultats de décisions risquées (`` no-go learning '') en altérant l'expression des creux de l'activité dopaminergique au milieu du cerveau qui signalent des erreurs de prédiction négatives (Frank et O'Reilly, 2006; Franck et al, 2007a,2007b, 2009) Cependant, nos données suggèrent que cette insensibilité à perdre des résultats associés à D₂/D₃ l'activité des récepteurs produit des changements plus complexes dans les choix risqués qu'un simple échec à apprendre des événements négatifs. Nous pensons plutôt que les altérations de la détection des baisses d'activité de la dopamine suite à de mauvais résultats ont produit un échec direct à enregistrer de petites pertes, augmentant ainsi le nombre de décisions des participants traités par PPX d'arrêter pour de petits enjeux. Cependant, la sensibilité réduite à la perte de résultats associée à D₂/D₃ l'activité a également réduit davantage le changement négatif de la valeur subjective associé à des pertes plus importantes, augmentant la valeur marginale du jeu continu; favorisant ainsi les décisions de poursuivre des pertes de valeur plus importantes par rapport au placebo.

Modifications de l'apprentissage par renforcement après un traitement par PPX (Pizzagalli et al2008) sont associés à une signalisation altérée dans la région du cingulaire antérieur à la suite de mauvais résultats (Santesso et al2009) et une signalisation émoussée dans le striatum après de bons résultats (poisson et al2008) Auparavant, nous avions observé que l'atténuation des réponses neuronales à de mauvais résultats de jeu dans le sulcus antérieur cingulaire était également associée à un comportement persistant de poursuite lors de l'exécution de notre jeu de poursuite des pertes (Campbell-Meiklejohn et al2008) Ceci est cohérent avec les preuves électrophysiologiques récentes selon lesquelles les fonctions liées à la récompense des structures cingulaire antérieure et médiane pourraient être perturbées chez les joueurs pathologiques (Hewig et al2010) Par conséquent, les résultats de l’expérience 2 laissent entrevoir que des doses uniques de PPX augmentent la valeur des pertes jugées utiles par le biais de la signalisation de renforcement modifiée au sein d’un circuit neuronal distribué englobant la région cingulaire antérieure et ses cibles striatales ventrales afférentes (Nakano et al2000).

Enfin, les résultats de l’expérience 3 indiquent qu’une dose unique de 80mg de propranolol réduisait significativement les ressources humaines par rapport au placebo, il ne modifiait pas de manière significative le nombre de décisions de poursuite des pertes, la valeur des pertes poursuivies ou la valeur des pertes cédées. Ces résultats suggèrent que les aspects cognitifs et émotionnels de la chasse aux pertes modélisés par notre jeu - bien que ce ne soit évidemment pas l'excitation associée aux activités de jeu commerciales (Anderson et Brown, 1984) - ne sont pas influencés par les manipulations de l'activité du bêta-adrénocepteur. Ils fournissent également une certaine assurance que les effets de l'épuisement en tryptophane et du PPX observés dans les expériences 1 et 2 ne peuvent pas être attribués à des modifications non détectées de l'excitation sympathique et / ou périphérique. Cependant, d'autres aspects de la fonction noradrénaline, notamment l'activité des alpha2-adrénocepteurs, qui influencent l'activité de l'innervation ascendante du locus coeruleus et modulent le traitement des résultats de décision négatifs (ou des erreurs d'action) dans le comportement de poursuite de la perte pourraient bien être influencés. zone cingulée (poisson et al2005).

Plusieurs limitations de nos constatations doivent être abordées lors des enquêtes futures. Premièrement, bien que notre jeu de poursuite des pertes capture le comportement essentiel du jeu continu qui entraîne des pertes croissantes, cela limite nécessairement notre capacité à isoler le groupe de neurones mécanismes psychologiques pouvant être influencés par la sérotonine et le D₂/D₃ activité pour influencer le jeu pour récupérer les pertes. La déplétion en tryptophane et de faibles doses uniques de PPX ont produit des changements comportementaux distincts dans le jeu pour récupérer les pertes, mais des expériences supplémentaires sont nécessaires pour établir comment ces changements sont liés à ce que nous savons déjà sur le rôle de la sérotonine dans l'évitement ou l'inhibition induite par la punition (Crockett et al2009; Soubrie, 1986) et ce que nous savons du rôle de D₂ récepteurs pour apprendre des résultats négatifs (Frank, 2006) Deuxièmement, les implications cliniques de ces résultats doivent être explorées en examinant les effets des traitements sérotoninergiques et dopaminergiques sur les performances de notre jeu de poursuite de pertes dans des échantillons de joueurs pathologiques, ainsi que de tester les pertes en tant que modèle de contrôle altéré dans d’autres domaines. dépendances (Rogers et al2010) Nous pourrions également examiner le rôle d’autres neurotransmetteurs, tels que les systèmes opiacé et glutamate, qui pourraient entretenir des problèmes de jeu (Subvention et al2007, 2008).

Le jeu pathologique est une source de grande détresse personnelle et familiale et représente un problème de santé publique important (Shaffer et Korn, 2002) Cependant, nous en savons très peu sur les facteurs biologiques qui confèrent une vulnérabilité aux problèmes de jeu, aucun traitement pharmacologique agréé n’étant actuellement disponible pour les cliniciens. Les expériences présentées ici indiquent un moyen de commencer à aborder ces problèmes de manière empirique; à savoir, en recherchant la base neurale et pharmacologique des biais cognitifs et comportementaux évidents chez les personnes présentes à la clinique. Ces résultats suggèrent que la persistance générale des joueurs dans le jeu pour récupérer les pertes est modulée par l'activité de la sérotonine, alors que l'évaluation des pertes que les joueurs jugent intéressantes à suivre est médiatisée par l'activité du D₂/D₃ système récepteur.

Remerciements

Ces travaux de recherche ont été financés par Daniel Campbell-Meiklejohn, membre du Conseil de recherches médicales, et par un prix indépendant du Conseil de la recherche en biotechnologie et en sciences biologiques (BBSRC) attribué à Robert Rogers. Nous souhaitons également remercier Michael Frank pour ses suggestions utiles concernant une version antérieure de ce manuscrit.

Notes

Nous ne signalons aucun intérêt financier biomédical ou conflit d’intérêts potentiel.

Notes

Des informations supplémentaires accompagnent l'article sur le site Web de Neuropsychopharmacology (http://www.nature.com/npp)

Matériel complémentaire

Information supplémentaire

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