La liaison striatale des récepteurs D₂ / D₃ de la dopamine dans le jeu pathologique est corrélée à l'impulsivité liée à l'humeur (2012)

Neuroimage. 2012 oct. 15; 63 (1): 40-6. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2012.06.067. Epub 2012 Jul 6.

Clark L, Stokes PR, Wu K, Michalczuk R, Benecke A, Watson BJ, Egerton A, Piccini P, Nutt DJ, Bowden-Jones H, Lingford-Hughes AR.

Identifier

Département de psychologie expérimentale, Université de Cambridge, Cambridge, Royaume-Uni. [email protected]

Abstract

Jeu pathologique (PG) est une dépendance comportementale associée à une impulsivité élevée et à une suspicion dopamine dysrégulation. Striatal réduit dopamine D (2) / D (3) récepteur la toxicomanie a été rapportée et pourrait constituer un marqueur de vulnérabilité prémorbide pour les troubles de la dépendance.

Le but de la présente étude était d’évaluer les effets striataux dopamine D (2) / D (3) récepteur disponibilité dans PG, et son association avec l'impulsivité de trait. Les mâles avec PG (n = 9) et les témoins en bonne santé mâles (n = 9) ont subi une tomographie par émission de positrons [11C] -raclopride et ont complété l'échelle d'impulsivité UPPS-P.

Il n'y avait pas de différence significative entre les groupes dans striatal dopamine D (2) / D (3) récepteur disponibilité, contrairement aux rapports précédents sur la toxicomanie.

Cependant, l'impulsivité liée à l'humeur («urgence») était négativement corrélée avec les potentiels de liaison au [11C] -raclopride dans le groupe PG. L'absence de différence de groupe dans le striatal dopamine contraignant implique une distinction entre les dépendances comportementales et les toxicomanies. Néanmoins, nos données indiquent une hétérogénéité dans dopamine récepteur disponibilité en désordre jeux d'argent, de telle sorte que les individus ayant une impulsivité élevée liée à l’humeur peuvent montrer des avantages différentiels dopaminemédicaments à base de médicaments.

Mots clés: Jeu, Impulsivité, Dopamine, Neuroimagerie, Addiction, Striatum

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Avantages

► Évaluation de la liaison 11C-raclopride dans le jeu pathologique, une dépendance comportementale présumée. ► Aucune différence de groupe dans la liaison à la dopamine striatale chez les témoins sains. ► La liaison à la dopamine était négativement corrélée à l'impulsivité liée à l'humeur («urgence»).

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Introduction

Le jeu pathologique (PG) est un trouble du contrôle des pulsions du DSM-IV caractérisé par un chevauchement clinique et étiologique important avec la toxicomanie, ce qui incite à repenser le PG en tant que «dépendance au comportement» (Bowden-Jones et Clark, 2011; Frascella et al., 2010). Les modèles neurobiologiques de toxicomanie soulignent la dysrégulation de la dopamine: de nombreux médicaments abusifs stimulent la neurotransmission de la dopamine (Di Chiara et Imperato, 1988) et réduction de la dopamine D2/D3 disponibilité de récepteurs ont été décrites chez des patients dépendants de divers médicaments maltraités (Fehr et al., 2008; Heinz et al., 2004; Martinez et al., 2004; Volkow et al., 1997, 2001). Il est difficile de savoir si ces modifications reflètent une conséquence de la consommation de drogues à long terme ou une vulnérabilité préexistante à la dépendance. En accord avec un marqueur de vulnérabilité, la «consommation de drogue» est associée à un faible D2/D3 disponibilité du récepteur (Volkow et al., 1999), et une souche de rongeur incohérente présentant un comportement impulsif, ont montré une acquisition rapide de l'auto-administration de cocaïne et une réduction de la dopamine D striatale2/D3 disponibilité du récepteur avant l'exposition au médicament (Dalley et al., 2007). En tant que forme de dépendance avec une toxicité supposée négligeable, les études sur le PG pourraient permettre de poursuivre l’étude des modèles de vulnérabilité chez l’homme et aider à arbitrer les problèmes de cause et de conséquence (Verdejo-Garcia et al., 2008). En effet, il existe un certain nombre d'indications de dysrégulation de la dopamine chez le PG. Les marqueurs périphériques de la dopamine dans le liquide céphalorachidien sont dysrégulés chez les joueurs problématiques (Bergh et al., 1997; Meyer et al., 2004), de même que les réponses IRMf dans des circuits riches en dopamine lors de l'exécution de tâches de jeu (Chase et Clark, 2010; Reuter et al., 2005), bien que la direction de l'effet soit incohérente. De plus, les médicaments agonistes de la dopamine pour la maladie de Parkinson semblent capables de déclencher des troubles du jeu en tant qu'effet secondaire (Voon et al., 2009).

L'imagerie par tomographie par émission de positrons (TEP) avec le [11C] -raclopride permet de quantifier la transmission de la dopamine striatale dans le cerveau humain vivant. Le [11C] -raclopride a récemment été utilisé dans quatre études PET évaluant des participants présentant des troubles du jeu dans des conceptions dynamiques (liées à des tâches) (Joutsa et al., 2012; Linnet et al., 2011; O'Sullivan et al., 2011; Steeves et coll., 2009). Deux de ces études portaient sur des patients atteints de la maladie de Parkinson (O'Sullivan et al., 2011; Steeves et coll., 2009), où l’on ignore toujours comment les troubles de contrôle des impulsions associés sont fonctionnellement liés à la neuropathologie primaire de la maladie (Voon et al., 2009). Les deux autres études, du groupe primaire, utilisaient toutes deux des tâches complexes de prise de décision / jeu dans lesquelles l’analyse de base impliquait une tâche de contrôle sensorimoteur (Joutsa et al., 2012; Linnet et al., 2011). Une seule étude (Steeves et al., 2009) a trouvé des preuves de réduction de la dopamine D striatale2/D3 disponibilité des récepteurs dans le groupe des joueurs désordonnés. La présente étude a examiné les valeurs initiales de dopamine D striatal2/D3 disponibilité des récepteurs chez les patients en recherche de traitement présentant un diagnostic primaire de PG, où nous avons émis l’hypothèse d’une réduction du D2/D3 disponibilité des récepteurs basée sur des études antérieures en toxicomanie.

Nous avons également cherché à explorer le striatal D2/D3 disponibilité des récepteurs en relation avec l'impulsivité du trait. Une impulsivité élevée est observée de manière fiable à la fois chez les toxicomanes et chez les PG (Verdejo-Garcia et al., 2008) et semble également prédire de manière prospective l’évolution des problèmes de consommation de drogues et de jeu (Slutske et al., 2005). Nous avons récemment utilisé l’échelle d’impulsivité UPPS-P (Cyders et al., 2007) pour évaluer les sous-facettes du construit impulsif chez les patients atteints de PG qui fréquentent la clinique britannique du jeu problématique du Royaume-Uni (Michalczuk et al., 2011). Des différences significatives ont été observées entre le groupe PG et les témoins sains sur plusieurs sous-échelles de UPPS-P, notamment Urgence - la tendance à être impulsif en cas d'humeur négative ou positive («impulsivité éruption cutanée») - et les aspects d'impulsivité «étroite» Planification et manque de persévérance). Cependant, l'ampleur de l'effet pour les différences Urgence était nettement plus élevée que pour les facettes de l'impulsivité étroite, ce qui permet de conclure que l'impulsivité liée à l'humeur est particulièrement pertinente dans le contexte du jeu désordonné (Michalczuk et al., 2011). À la lumière de ces observations, nos analyses des différences individuelles ont porté sur a priori sur les deux sous-échelles d’urgence (urgence négative et urgence positive) en tant que prédicteurs.

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Méthodes et matériaux

Participants

Neuf hommes volontaires atteints de PG (âge moyen 35.3 ans, sd 9.0, plage de 25 à 49) ont été comparés à neuf témoins en bonne santé de sexe masculin (âge moyen 37.2, sd 5.6, plage de 30 à 46). Un dixième sujet PG a été recruté mais non disponible pour analyse en raison d'un échec radiochimique. Les scans de référence des volontaires témoins ont été identifiés à partir de deux études précédentes (Egerton et al., 2010; Stokes et al., 2010) à l’aide d’une base de données normative des balayages au raclopride détenus au Centre de sciences cliniques du MRC, et ne différait pas du groupe PG en16 = 0.53, p = 602). Les participants PG ont été éduqués au moins au niveau du lycée avec des estimations de QI dans la fourchette saine (Wechsler Adult Scale for Intelligence: moyenne 116, sd 10.8; National Adult Reading Test: moyenne 117, sd 5.7); les travaux antérieurs n'indiquent aucune relation cohérente entre l'intelligence et les niveaux de liaison à la dopamine. Tous les volontaires ont fourni un consentement éclairé écrit pour l'étude, qui a été approuvé à la fois par le Comité d'éthique de la recherche de Hammersmith et le Comité consultatif de l'administration des substances radioactives, Royaume-Uni.

Les participants du groupe PG ont été recrutés à la clinique nationale sur le jeu problématique du NHS Foundation Trust, centre-nord-ouest de Londres. Six volontaires ont été imagés peu de temps avant ou pendant un cours de thérapie cognitivo-comportementale de dix séances et trois avaient récemment terminé leur traitement. Les neuf volontaires avaient des antécédents récents de jeu actif. Le diagnostic de PG par le DSM-IV a été confirmé avec le Massachusetts Gambling Screen (MAGS; moyenne: 9.8, SD 2.2, plage 5 – 12) (Shaffer et al., 1994), administré par un psychologue assistant au début du traitement. Le diagnostic a été corroboré par l’indice de gravité du jeu problématique (Ferris et Wynne, 2001), une échelle d'auto-évaluation également donnée au début du traitement (moyenne 18.4, SD 5.7, intervalle de 8 à 24; un score de 8 ou plus indique un problème de jeu). Le délai entre l'évaluation clinique et la TEP était de 2 à 8 mois chez 8 participants sur 9 et de 23 mois dans une PG qui a été scannée après le traitement. Les comorbidités psychiatriques ont été évaluées chez les participants PG par un entretien semi-structuré utilisant la CIM-10, en conjonction avec la version informatisée du Mini International Neuropsychiatric Interview (e-MINI v2.0; Medical Outcome Systems, Jacksonville, Floride) (Sheehan et al., 1998). Deux volontaires avaient des antécédents de trouble dépressif majeur et un volontaire répondait aux critères d'un trouble dépressif majeur actuel et à vie. Un volontaire remplissait les critères de dépendance à l'alcool antérieurs et un second remplissait les critères de dépendance au cannabis antérieure. Quatre volontaires étaient des fumeurs de cigarettes au moment du recrutement dans l'étude (scores de Fagerstrom Nicotine Dependence Scale de 6 à 12). Les critères d’exclusion pour le groupe PG étaient les suivants: antécédents de maladie neurologique, admission antérieure dans un établissement psychiatrique, pharmacothérapie actuelle et maladie physique grave. En tant que tels, les comorbidités psychiatriques détectées n'étaient pas suffisamment sévères pour nécessiter une intervention clinique. Un psychiatre avait déjà évalué tous les participants du groupe contrôle pour exclure les problèmes de santé mentale importants actuels ou antérieurs, ainsi que la dépendance aux substances telle que définie par le DSM-IV, une maladie physique grave, des troubles neurologiques antérieurs ou une utilisation antérieure de médicaments psychotropes.

Les activités de jeu ont été évaluées chez les participants PG en utilisant les articles 1 – 3 sur l’écran de jeu de South Oaks (Lesieur et Blume, 1987). Six participants ont estimé que les machines de jeu électroniques («terminaux à chances fixes») représentaient leur forme problématique de jeu; les trois autres sont considérés comme les plus problématiques: paris sportifs (sur les chevaux), poker sur internet / blackjack et jeux de casino (roulette). Sur le classement de la plus grosse somme d'argent jouée en une seule journée, cinq ont approuvé le panier £ 1,000 - £ 10,000, et quatre ont approuvé plus de £ 10,000. Interrogé sur les dettes liées au jeu, un joueur a refusé de fournir des informations sur sa dette, un joueur n'a déclaré aucune dette en raison de l'utilisation de ses économies personnelles et la dette actuelle des sept autres variait de £ 4000 à £ 35,000 (moyenne de £ 15,714).

Les participants ont rempli l’échelle de comportement impulsif UPPS-P (Cyders et al., 2007), un questionnaire d'auto-évaluation de 59 éléments avec cinq sous-échelles évaluant l'urgence négative (par exemple, «Parfois, quand je me sens mal, je n'arrive pas à arrêter ce que je fais même si cela me fait me sentir plus mal»), Urgence positive ( Par exemple: «Lorsque je suis ravi, je sens que je ne peux pas m'empêcher d'aller trop loin»), (manque de) planification (par exemple, «je me décide généralement par un raisonnement prudent» - chargement négatif), (manque de) persévérance (par exemple «Je finis ce que je commence» - chargement négatif) et Sensation Seeking (par exemple «J'apprécierais la sensation de skier très vite sur une pente de haute montagne»). Nous n'avons pas pu obtenir les données UPPS-P de l'un des volontaires de contrôle de la base de données.

Acquisition et traitement d'images

Tous les scans TEP ont été acquis à l'aide d'un scanner ECAT HR + 962 (CTI / Seimens) avec un champ de vision axial de 15.5 cm. Le [11C] -raclopride a été administré en bolus intraveineux pour les volontaires PG, et pour les volontaires témoins sous forme de bolus intraveineux initial suivi d'une perfusion constante, avec une durée de perfusion de 85 min pour quatre scans du Egerton et al. étude (2010) et 100 min pour cinq scans depuis le Stokes et al. étude (2010). Un balayage de transmission de 10 minutes a été effectué avant chaque balayage d'émission pour mesurer et corriger l'atténuation des tissus. Les balayages d'émission dynamique ont été acquis en mode tridimensionnel à l'aide d'un protocole d'acquisition standard (20 tranches de temps sur 60 min pour les participants PG, 28 tranches de temps sur 85 min pour le Egerton et al. (2010) scans et images 38 sur minutes 100 pour la Stokes et al. (2010) scans). Pour les participants PG, leur analyse impliquait la présentation d’images neutres comprenant des paysages, des objets ménagers et des motifs aléatoires, mais sans exigence motrice (les participants n’étaient numérisés qu’une seule fois).

Tous les balayages dynamiques ont été corrigés en fonction du mouvement de la tête à l’aide du réalignement image par image (FBF) (Montgomery et al., 2006). Cette procédure a été appliquée à toutes les trames pour générer une image dynamique corrigée en FBF, qui a ensuite été analysée à l'aide d'une analyse automatisée de région d'intérêt (ROI), complétée par une analyse de confirmation voxelwise.

Analyse du retour sur investissement

Les ROI striatals et cérébelleux ont été définis à l'aide d'un atlas composé des trois subdivisions fonctionnelles du striatum; striatum limbique, associatif et sensorimoteur, et le cervelet comme région de référence. Les subdivisions striatales sont anatomiquement analogues au striatum ventral (striatum limbique), au putamen dorsal pré-commissural, au caudé dorsal pré-commissural et au striatum dorsal post-commissural (sensorimotor striatum) (Martinez et al., 2003). Un modèle de [11C] -raclopride a été transformé spatialement en un espace PET individuel de chaque image ajoutée corrigée FBF (générée à partir de chaque image dynamique corrigée FBF à l'aide du logiciel interne écrit en Matlab (version 5; The MathWorks, Inc., Natick, MA). )) dans SPM5 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm) et la matrice de déformation résultante a ensuite été appliquée à l’atlas. L’atlas striatal déformé a été utilisé pour échantillonner les décomptes à partir d’images dynamiques [11C] -raclopride pour les scans PG, et à partir d’une image pondérée en régime permanent pour les scans de contrôle, à l’aide du logiciel Analyze 8.0 (www.analyzedirect.com). Pour les balayages PG, [11C] -raclopride BPND valeurs, le rapport du radioligand lié spécifiquement à celui du ligand non déplaçable dans le tissu de référence cérébelleux (Innis et al., 2007), ont été calculés en utilisant un modèle de tissu de référence simplifié avec le cervelet comme tissu de référence en utilisant un logiciel interne écrit en Matlab. Pour les analyses de contrôle, [11C] -raclopride BPND les valeurs ont été calculées comme le rapport des nombres striataux aux nombres cérébelleux, moins 1, sur la période de temps à l'état d'équilibre. La période de temps à l'état d'équilibre pour les analyses de perfusion en bolus a été définie comme commençant à 39 minutes après l'injection et se poursuivant jusqu'à la fin de l'analyse, sur la base d'estimations du moment optimal pour l'établissement de l'état d'équilibre (Watabe et al., 2000).

Analyse voxelwise

Pour les scans de volontaires PG, des images paramétriques de [11C] -raclopride ont été générées à partir d'images dynamiques individuelles en utilisant un modèle de tissu de référence simplifié avec le cervelet comme tissu de référence en utilisant un logiciel maison écrit dans Matlab. Pour les scans de volontaires témoins, des images paramétriques ont été générées à partir d'images ajoutées à l'état d'équilibre pondérées individuelles en utilisant l'algèbre d'image dans SPM5 en divisant les comptes pour chaque voxel avec les comptes cérébelleux et en soustrayant un. Toutes les images paramétriques ont ensuite été normalisées à un modèle PET [11C] -raclopride en utilisant la matrice de déformation produite par la transformation spatiale des images individuelles ajoutées au modèle. Les images paramétriques normalisées ont ensuite été lissées dans SPM5 en utilisant un noyau de lissage de 6 mm.

analyses statistiques

Différences de groupe en impulsivité et en PA régionaleND les valeurs ont été évaluées à l'aide d'une analyse de variance multivariée (MANOVA), mise en œuvre dans SPSS 15 (SPSS, Chicago, Illinois). Les relations entre Urgence et BPND les valeurs ont été évaluées à l'aide de coefficients de corrélation partiels, en tenant compte de l'âge, compte tenu de la forte influence de cet âge sur les mesures de D de la TEP2/D3 disponibilité du récepteur même au milieu de l'âge adulte (Backman et al., 2000; Kim et al., 2011). Un seuil statistique corrigé par Bonferroni de p <.00625 a été mis en œuvre pour les analyses corrélationnelles, en ajustant pour les quatre régions striatales (globale, limbique, associative, sensorimotrice) et deux échelles d'urgence. Pour l'analyse voxelwise, les corrélations entre l'urgence et la liaison [11C] -raclopride ont été examinées en utilisant une analyse de régression multiple dans SPM5, restreinte au striatum, et à nouveau inclus l'âge du volontaire comme covariable. Un seuil de niveau de cluster corrigé de p <0.05 avec une taille de cluster supérieure à dix voxels a été utilisé pour la signification statistique.

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Resultats

Sur l'échelle d'impulsivité UPPS-P, il y avait un effet principal global du groupe (lambda de Wilks = 0.21, F (5,11) = 8.44, p = 002) avec le groupe PG ayant un score significativement plus élevé que les témoins sains sur le négatif Urgence (F1,15 = 43.0, p <001), urgence positive (F1,15 = 17.4, p = 001) et (absence de) planification (F1,15 = 4.95, p = 042) sous-échelles. Conformément à notre récent rapport dans un groupe élargi de PG recrutés par la même clinique (Michalczuk et al., 2011), les effets ont été plus importants sur les deux sous-échelles d’urgence (voir Tableau 1). Il n'y avait pas de différences significatives entre les groupes sur (manque de) Persévérance (F1,15 = 0.59, p = 455) et la recherche de sensation (F1,15 = 0.76, p = 398).

Tableau 1

Tableau 1

Potentiels de liaison aux récepteurs striataux de la dopamine D2 / 3 et facettes de l'impulsivité chez les joueurs pathologiques et les témoins sains, avec des tailles d'effet rapportées comme étant celles de Cohen d.

Analyse du retour sur investissement

Il n’existait pas de différence globale entre les groupes de patients atteints de TA [11C]ND valeurs (lambda de Wilks = 0.59, F (4,13) = 2.22, p = 124), sans différence dans le striatum global (F1,16 = 0.22, p = 64) ou dans l'une des trois subdivisions striatales (limbique F1,16 = 0.02, p = 0.879; associatif F1,16 = 0.54, p = 0.473; sensorimoteur F1,16 = 0.05, p = 819) (voir Fig. 1 et Tableau 1).

Fig. 1

Fig. 1

Potentiels de liaison du [11C] -raclopride (BPND) pour la région d’intérêt globale du striatum (bilatérale) et la subdivision limbique, pour les cas individuels avec jeu pathologique et contrôles sains.

Au sein du groupe PG, des corrélations négatives (en fonction de l’âge) ont été observées entre urgence négative et [11C] -raclopride BPND valeurs dans le striatum global (Fig. 2A), et des subdivisions limbiques et associatives du striatum, chacune d’elles étant significative au niveau corrigé de Bonferroni (voir Tableau 2). Urgence positive était significativement corrélée négativement avec BPND valeurs dans le striatum global (Fig. 2B) et subdivision associative au seuil corrigé. Urgence négative et urgence positive étaient elles-mêmes modérément liées (variance partagée 57% dans la variance PG, variance partagée 81% dans les contrôles). Les relations entre Urgence et BPND n'ont pas été clairement expliquées la présence de quatre fumeurs dans le groupe PG: les fumeurs (versus PG non-fumeurs) présentaient des différences négligeables dans les scores d'urgence (moyenne urgence négative = 39.0 vs 38.4; moyenne urgence positive = 38.8 vs 37.0) et PAND valeurs (moyenne du striatum limbique = 2.20 vs 2.24). Sans l'âge inclus comme variable partielle, la TAND les corrélations sont restées significatives pour l’urgence négative (r9 = −.875, p = .002; limbique r9 = −,846, p = 004; associatif r9 = −.868, p = .002) mais les corrélations avec l'urgence positive n'ont pas atteint la signification au seuil corrigé (r9 = −,703, p = 035; associatif r9 = −.738, p = .023). Les scores de l'indice de gravité du jeu problématique (PGSI) étaient inversement corrélés à la TAND valeurs dans le striatum associatif (rho partiel = −.881, p = .004) mais étaient non significatives sans âge inclus comme variable partielle (r9 > - 0.45, p> 0.22). La PGSI était fortement corrélée à l'urgence positive (r9 = .916, p <.001) mais pas de manière significative avec l'urgence négative (r9 = 627, p = 071).

Fig. 2

Fig. 2

Corrélations Dans Les Joueurs Pathologiques Entre [11C] -raclopride BPND dans le striatum global et l’urgence négative UPPS-P (A) et l’urgence positive (B). C: Relation quadratique entre [11C] -raclopride BPND dans le striatum limbique et urgence négative dans le pool ...

Tableau 2

Tableau 2

Coefficients de corrélation partielle (en tenant compte de l'âge) chez les joueurs pathologiques entre [11C] -raclopride BPND dans les régions d'intérêt et de trait striatales Urgence (Négatif, Positif). Les valeurs en gras étaient statistiquement significatives après Bonferroni ...

BPND les valeurs n'étaient pas significativement corrélées avec les mesures d'urgence dans le groupe témoin (r = - 0.36 à 0.31, p> 0.42). En effet, pour la relation entre urgence négative et TAND dans le striatum limbique, un test direct de la différence entre les coefficients de corrélation a confirmé une relation plus forte dans le groupe PG par rapport aux témoins (transformation de r en z de Fisher; z = 2.03, p = 043), bien que des tests équivalents dans le striatum global pour l'urgence négative (z = 1.48, p = 139) et l'urgence positive (z = 0.97, p = 332) n'étaient pas significatifs. Compte tenu de l'augmentation du groupe de l'impulsivité liée à l'humeur dans le groupe PG, nous avons également effectué une analyse post-hoc pour tester une relation quadratique entre urgence et [11C] -raclopride BPND dans l'échantillon groupé, à la lumière d'un rapport récent faisant état d'une relation de «U inversé» entre la liaison du raclopride striatal ventral et le trait Sensation Seeking chez des volontaires en bonne santé (Gjedde et al., 2010). En régressant les valeurs de liaison du [11C] -raclopride dans le striatum limbique (variable dépendante) sur l'urgence négative (variable prédictive), le modèle global n'a pas atteint la signification (F (2,14) = 3.65, p = 053) mais il un effet significatif du terme quadratique (β = - 4.07, t = - 2.21, p = 045) (Fig. 2C). Ces effets quadratiques n'ont pas été observés pour l'urgence positive dans le striatum limbique (β = - 2.30, t = - 1.40, p = 183), ni dans le striatum global (urgence négative: β = - 3.10, t = - 1.56, p = 141; urgence positive: β = - 1.75, t = - 1.06, p = 306). Une tentative directe de répliquer l'effet quadratique de la recherche de sensation dans le striatum limbique était également non significative (β = 1.35, t = 0.44, p = 664).

Analyse voxelwise

La comparaison des groupes voxelwise n'a confirmé aucune différence significative dans la liaison du [11C] -raclopride entre PG et les témoins. La régression voxelwise contre l'urgence négative dans le groupe PG a confirmé une relation inverse avec la liaison du [11C] -raclopride dans les foyers bilatéraux s'étendant du putamen ventral à la tête du caudé à droite (coordonnées des pics: x = 10, y = 17 , z = - 5, taille de cluster = 227, p <0.001 cluster corrigé) et le corps caudé gauche (coordonnées des pics: x = - 10, y = 13, z = 2, taille de cluster = 103, p = 0.001 cluster corrigée). La régression contre l'urgence positive a donné des foyers bilatéraux s'étendant du noyau accumbens et le putamen ventral jusqu'au corps caudé sur la droite (coordonnées du pic: x = 21, y = 15, z = - 5, taille du cluster = 409, p <0.001 cluster corrigé) et la gauche caudée et putamen (coordonnées des pics: x = - 25, y = 13, z = - 2, taille du cluster = 297, p <0.001 cluster corrigé) (voir Fig. 3). Pour évaluer la spécificité de ces corrélations vis-à-vis de l'impulsivité liée à l'humeur, nous avons également introduit la (absence de) planification comme facteur prédictif de la liaison du [11C] -raclopride; aucun voxel supra-seuil n'a été détecté.

Fig. 3

Fig. 3

Résultats de la régression voxelwise de [11C] -raclopride BPND chez les joueurs pathologiques, montrant une association négative avec l'urgence négative (A) (y = +15, z = - 5) et l'urgence positive (B) (y = +15, ...

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a lieu

Nous n'avons détecté aucune différence dans la dopamine D striatale2/D3 disponibilité de récepteurs entre les hommes atteints de PG qui fréquentent un service de traitement spécialisé et les témoins sains de sexe masculin du même âge. En plus de quantifier le D striatal global2/D3 analyse du retour sur investissement a également examiné la disponibilité des récepteurs dans trois subdivisions fonctionnelles du striatum. La subdivision limbique comprend le noyau accumbens, le putamen ventral et le caudé ventral, et est largement impliquée dans les troubles de dépendance, y compris le jeu désordonné (Linnet et al., 2011; O'Sullivan et al., 2011; Steeves et coll., 2009). Notre observation de l'absence de différences dans la dopamine D striatale de base2/D3 La disponibilité des récepteurs entre les participants au groupe témoin et les témoins est conforme à deux études récentes sur le [11C] -raclopride qui ont évalué le changement de liaison chez des sujets du groupe cible effectuant différentes tâches de prise de décision et de jeu (Joutsa et al., 2012; Linnet et al., 2011), et avec une troisième étude TEP comparant des patients atteints de la maladie de Parkinson avec et sans troubles du contrôle des impulsions, y compris PG, lors de la visualisation d'images liées à la récompense (O'Sullivan et al., 2011). Nous n'avons pas pu justifier la réduction de BPND valeurs rapportées par Steeves et al (2009) dans 7 cas de maladie de Parkinson, avec PG induite par un agoniste dopaminergique. Il convient de noter que leurs analyses de base impliquaient la sélection du moteur (choix en série entre quatre jeux de cartes avec un retour sans signification), ce qui pourrait fausser les estimations de la disponibilité de base (Egerton et al., 2009).

Plusieurs conclusions possibles peuvent être tirées de nos découvertes dans PG. Premièrement, les réductions de dopamine D2/D3 disponibilité du récepteur précédemment décrite dans Consommateurs de substance (Fehr et al., 2008; Heinz et al., 2004; Martinez et al., 2004; Volkow et al., 1997, 2001) peut être précipité par les propriétés neuroadaptives ou neurotoxiques des médicaments eux-mêmes et ne correspond pas à la vulnérabilité prémorbide aux troubles de dépendance. Conformément à ce compte, D2 la disponibilité des récepteurs était négativement corrélée à la durée de l'abus de stimulants dans un modèle expérimental chez le primate (Nader et al., 2006). Une autre interprétation est que la réduction de la liaison à la dopamine peut représenter un facteur de risque de toxicomanie qui ne sauraient généraliser à PG comme une dépendance comportementale. Une disponibilité réduite des récepteurs de la dopamine a déjà été rapportée dans l’obésité (Wang et al., 2001), comme autre candidat candidat à la dépendance comportementale. Bien entendu, nos découvertes n’excluent aucunement la possibilité de modifications d’autres systèmes de neurotransmetteurs dans le PG, tels que le glutamate, le GABA ou la sérotonine (Leeman et Potenza, 2012), ou bien des modifications d’autres aspects de la transmission de la dopamine, tels que la libération (Linnet et al., 2011), recapture (Cilia et al., 2010) ou métabolisme (Bergh et al., 1997). Une deuxième conclusion de nos conclusions est que toute libération de dopamine induite par les schémas chroniques de gain et de perte subis par les joueurs problématiques (par exemple: Zald et al., 2004) peut ne pas être suffisant pour réguler à la baisse le D striatal2/D3 disponibilité du récepteur.

Néanmoins, dans le groupe des joueurs, la liaison de [11C] -raclopride était négativement corrélée à l’impulsivité, facteur de risque établi du jeu compulsif (Slutske et al., 2005) et des troubles liés à l'utilisation de substances (Ersche et al., 2010). La facette de l'impulsivité que nous identifions comme prédictive de la liaison striatale à la dopamine était l'urgence (ou «impulsivité irréfléchie»), la tendance à commettre des actes impulsifs dans des états d'humeur intenses. Les comparaisons cas-témoins sur la facette Urgence ont produit des effets de taille supérieure à l'impulsivité «étroite» (absence de planification, manque de persévérance), ce qui a également été observé dans un groupe plus important recruté dans le même contexte clinique (Michalczuk et al., 2011). L'absence de sous-échelle de planification ne permettait pas de prédire la liaison striatale à la dopamine dans l'analyse par voxel. Les scores d’urgence permettent de prédire les transitions vers le jeu problématique, la toxicomanie et d’autres comportements à risque dans les échantillons des collèges (Cyders et Smith, 2008). On sait peu de choses sur les systèmes cérébraux qui régulent cette facette spécifique de l'impulsivité, bien qu'une récente étude par spectroscopie à résonance magnétique ait rapporté des corrélations entre les niveaux d'ABG et de GABA dans le cortex préfrontal dorsolatéral (Boy et al., 2011), et les données sur les rongeurs démontrent une régulation des niveaux de dopamine striatale par le GABA cortical (Matsumoto et al., 2005). Dans le groupe PG, les aspects négatifs et positifs de l’Urgence prédisaient la dopamine D striatale2/D3 disponibilité du récepteur. Ces relations ont été observées dans le ROI global striatal ainsi que dans les subdivisions striatales limbique (Urgence négative) et associative (Urgence négative et Positive), et ont été confirmées dans l'analyse voxelwise. Les scores d’urgence négatif et positif étaient eux-mêmes interdépendants, bien que l’on ignore si les patients individuels atteints de PG sont également vulnérables aux déclencheurs émotionnels positifs (par exemple, euphorisants) et négatifs (par exemple, ennui, dépression) (Blaszczynski et Nower, 2002; Stewart et Zack, 2008).

La relation entre l'urgence et la disponibilité des récepteurs de la dopamine ne s'est pas manifestée dans le petit groupe de contrôles sains testé ici. En effet, le coefficient d'Urgence Négative dans le striatum limbique était significativement plus élevé dans le groupe PG que dans le groupe témoin. Chez les humains dépendants à la méthamphétamine, le D striatal2/D3 La disponibilité des récepteurs était également négativement corrélée à l’impulsivité des traits (Lee et al., 2009). À la lumière d’un rapport récent mené chez des participants en bonne santé et illustrant une relation quadratique entre la liaison striatale ventrale [11C] -raclopride et le trait Sensation Seeking (Gjedde et al., 2010), nous avons effectué une analyse post-hoc pour tester un effet similaire pour le caractère urgent des traits dans notre échantillon groupé de PG et de contrôles sains. Nous avons reproduit l'effet 'U inversé' (ou Yerkes-Dodson) dans le striatum limbique, en fonction de l'urgence négative. Cela indique que les deux et de faibles niveaux d’impulsivité liée à l’humeur sont associés à une faible liaison du raclopride striatal, etND est maximale dans le milieu de la distribution.

En principe, BP baisséND peut refléter une diminution de l'expression du D striatal2/D3 récepteurs de la dopamine et / ou une augmentation des taux de dopamine synaptique. Une étude utilisant l’alpha-méthyl paratyrosine (AMPT) pour éliminer la dopamine chez les sujets cocaïnodépendants a révélé une disponibilité réduite des récepteurs associée à réduit taux de dopamine extracellulaires dans les conditions de base (Martinez et al., 2009). Cependant, des travaux préliminaires chez PG ont montré une augmentation de la libération de dopamine liée à la tâche chez un sous-ensemble de participants à la PG ayant signalé une excitation liée à la tâche (Linnet et al., 2011). Il est concevable qu’un faible BPND impulsifs faibles peuvent être entraînés par la disponibilité réduite des récepteurs D2 / D3, alors queND impulsifs peuvent être entraînés à la fois par une disponibilité réduite du récepteur et par une élévation de la dopamine extracellulaire (Gjedde et al., 2010). Des augmentations de la libération de dopamine peuvent également être associées à une régulation négative compensatoire de la disponibilité des autorécepteurs (du cerveau moyen), détectée par le ligand [18F] -fallypride (Buckholtz et al., 2010). Dans les données actuelles, une certaine prudence est justifiée par le fait que le terme quadratique était principalement dû au fait que les participants du groupe PG tombaient sur le membre descendant droit, couplés à la différence de caractère prononcée dans ce groupe. Pour clarifier ces relations, il est nécessaire de poursuivre les études en utilisant plusieurs marqueurs de la fonction dopaminergique sur toute la gamme du trait impulsif, mais nous recommandons que les futures études prennent en compte les différences individuelles linéaires et quadratiques tout au long de la voie de la dopamine.

Comme autres limites de la présente étude, la taille de nos groupes était petite et donc l'étude n'était pas suffisamment puissante pour détecter de petites tailles d'effet. Basé sur la taille de l'effet pour le striatum global (Cohen d = 0.22), deux groupes d'au moins 350 participants seraient nécessaires pour détecter une différence statistiquement significative. Deuxièmement, l'utilisation de contrôles sains provenant d'une base de données normative a imposé quelques différences procédurales mineures entre les deux groupes: les sujets PG ont été présentés avec des images neutres lors de leur scan (bien que sans exigence de réponse), et les sujets PG ont reçu une injection de bolus alors que le les témoins ont reçu un bolus plus une perfusion. Des travaux antérieurs indiquent que les valeurs de liaison du [11 C] -raclopride générées par l'approche bolus seul sont presque identiques aux valeurs de liaison générées par une approche bolus-perfusion chez les mêmes volontaires (Carson et al., 1997; Ito et al., 1998). Chez les participants du groupe PG, il y avait un certain degré d'hétérogénéité dans le moment du scan par rapport au traitement (la plupart mais non tous avaient été balayés avant le traitement), et des comorbidités psychiatriques étaient présentes chez quatre participants. Les analyses post-hoc ont indiqué que nos effets n’étaient au moins pas imputables au tabagisme (Busto et al., 2009; cf Fehr et al., 2008). Les comorbidités psychiatriques sont bien sûr très prévalentes chez les PG (Kessler et al., 2008) et l’inclusion de tels cas renforce la généralisabilité de nos conclusions.

En termes d'application clinique, il convient de noter que, bien que le pramipexole, agoniste de la dopamine, et l'aripiprazole, un agoniste partiel, soient impliqués dans l'initiation du jeu désordonné (Smith et al., 2011; Voon et al., 2009), dopamine D2 antagonistes des récepteurs, tels que l'olanzapine, n'ont pas encore démontré d'efficacité globale dans les essais de traitement par PG (Fong et al., 2008; McElroy et al., 2008). Au sein des groupes de participants en bonne santé, la disponibilité initiale de la dopamine influence l’action des agents dopaminergiques conformément au modèle en U inversé (Cools et D'Esposito, 2011), et donc nos découvertes sur l'hétérogénéité de la dérégulation de la dopamine dans le jeu désordonné impliquent que les personnes souffrant d'impulsivité liée à l'humeur élevée peuvent présenter des avantages différentiels des médicaments à base de dopamine. Par exemple, si la faible liaison du [11 C] -raclopride chez les joueurs hautement impulsifs est attribuable à une augmentation de la dopamine synaptique (Gjedde et al., 2010), ces personnes peuvent être préférentielles au blocage de la dopamine. Les relations quadratiques avec les différences individuelles impliquent certainement que de multiples mécanismes dopaminergiques peuvent être à l’œuvre dans les troubles addictifs (Buckholtz et al., 2010; Cilia et al., 2010; Gjedde et al., 2010).

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Divulgations

L Clark déclare être consultant pour Cambridge Cognition plc. AR Lingford-Hughes a reçu des honoraires de Janssen-Cilag, Pfizer, Servier et de la British Association for Psychopharmacology. Elle a fourni des conseils à NET Device Corp, a reçu des fonds de recherche d'Archimedes, Lundbeck, Pfizer et Schering, et détient des subventions de recherche avec GlaxoSmithKline. DJ Nutt a siégé aux comités consultatifs de Lundbeck, Servier, Pfizer, Reckitt Benkiser, D&A Pharma et a également reçu des honoraires de Bristol Myers Squibb, Glaxo Smith Kline et Schering-Plough. Il a reçu un financement de recherche de P1vital, a des options sur actions avec P1vital et reçoit des honoraires éditoriaux de Sage. AR Lingford-Hughes et DJ Nutt sont tous deux membres de la Lundbeck International Neuroscience Foundation. Le Dr Stokes, le Dr Wu, Mme Michalczuk, Mme Benecke, le Dr Egerton, le Dr Watson, le Dr Piccini et le Dr Bowden-Jones n'ont aucun intérêt financier à déclarer.

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Remerciements

Ce travail a été soutenu par le Medical Research Council attribue les subventions G0802725 à LC et HBJ, et G0400575 à DJN et ALH. La clinique nationale de jeu problématique est soutenue par le Fonds pour le jeu responsable. Le projet a été mené à bien au sein du Behavioral and Clinical Neuroscience Institute, soutenu par un consortium du MRC et de Wellcome Trust (directeur: TW Robbins). Les données ont été présentées à la réunion d’été de la British Association for Psychopharmacology, Harrogate, Royaume-Uni (juillet 2011).

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