Cibler le système glutamatergique pour traiter le jeu pathologique: données actuelles et perspectives (2014)

  • Biomed Res Int. 2014; 2014: 109786.
  • Publié en ligne 2014 Jun 12. est ce que je:  10.1155/2014/109786

PMCID: PMC4075088

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Abstract

Le jeu pathologique ou le trouble du jeu a été défini par le DSM-5 comme une dépendance comportementale. À ce jour, sa physiopathologie n’est pas complètement comprise et il n’existe aucun traitement approuvé par la FDA pour les troubles du jeu. Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur dans le système nerveux et il a récemment été impliqué dans la physiopathologie des comportements addictifs. Dans cet article, nous passons en revue la littérature actuelle sur une classe de médicaments agissant comme système modulateur du glutamate dans le PG. Un total d'études sur 19 ont été incluses, selon les critères d'inclusion et d'exclusion. Des essais cliniques et des séries de cas utilisant des médicaments glutamatergiques (N-acétylcystéine, mémantine, amantadine, topiramate, acamprosate, baclofène, gabapentine, prégabaline et modafinil) seront présentés pour élucider l'efficacité des comportements de jeu et des dimensions cliniques associées (craving, retrait) et symptômes cognitifs) chez les patients PG. Les résultats ont été discutés pour mieux comprendre la physiopathologie et le traitement du PG. En conclusion, la manipulation de la neurotransmission glutamatergique semble être prometteuse pour développer des agents thérapeutiques améliorés pour le traitement des troubles du jeu. Des études complémentaires sont nécessaires. Enfin, nous proposons des orientations et des défis futurs dans ce domaine de recherche.

1. Contexte

Le jeu pathologique (PG) est caractérisé par un comportement de jeu persistant et mésadapté, par lequel des individus se livrent à des épisodes de jeu fréquents et répétés en dépit de graves conséquences néfastes [1]. Le trouble du jeu affecte 0.2 – 5.3% des adultes dans le monde; les conséquences dévastatrices de ce trouble du comportement entraînent souvent de graves dommages pour la vie des patients et de leurs familles. À ce jour, il n’existe pas de traitement approuvé par la FDA pour le PG, malgré près d’une décennie de recherches intensives et les stratégies de traitement efficaces restent très difficiles. Récemment, PG a été inclus dans la catégorie diagnostique des troubles liés à l’usage de substances et à la dépendance dans la 5e édition du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-V).

Le glutamate (Glu) est le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux. On a récemment proposé de considérer la dépendance comme le résultat d’une altération de la capacité à inhiber la recherche de drogues en réponse à des aléas environnementaux, en raison de modifications de l’homéostasie de Glu, avec activation simultanée de la dopamine (DA) sensibilisée et de la N-méthyl-d- récepteurs glutamatergiques de l'aspartate (NMDA) [2]. Le blocage de la libération de Glu a empêché les comportements de recherche de drogue chez les animaux ainsi que chez les patients présentant des troubles liés à l'utilisation de substances [3, 4]. Les similitudes cliniques et biologiques entre la PG et la toxicomanie [5] suggèrent que les médicaments utilisés dans le traitement de la toxicomanie pourraient bénéficier aux patients PG, et que les modèles physiopathologiques de toxicomanie pourraient également être pertinents pour la PG.

Dans cet article, nous passons en revue la littérature actuelle sur les médicaments modulant la neurotransmission glutamatergique chez le PG. Nous éluciderons également les hypothèses actuelles sur la neurobiologie de la PG, en nous concentrant sur la neurotransmission glutamatergique et ses interactions avec d'autres neurotransmetteurs. Des essais cliniques et des séries de cas utilisant des médicaments glutamatergiques seront présentés pour élucider l'efficacité sur les comportements de jeu et sur les dimensions cliniques associées (envie, sevrage et symptômes cognitifs) chez les patients PG. Les résultats seront discutés pour mieux comprendre la physiopathologie et le traitement du PG. Enfin, nous proposons des orientations et des défis futurs dans ce domaine de recherche.

2. Méthodes

Deux examinateurs ont participé séparément à cette revue, suivant le même protocole de recherche bibliographique et d’extraction de données. La recherche bibliographique a consisté en une analyse informatisée des bases de données Medline, Scopus et Google Scholar en janvier 2014. Seules les études de langue anglaise publiées au cours des dix dernières années ont été examinées. Nous avons utilisé les requêtes suivantes: «gambl *» associé au «glutamate» et à une liste d'agents modulateurs de la neurotransmission glutamatergiques, notamment la N-acétylcystéine, la mémantine, l'amantadine, l'acamprosate, le topiramate, la lamotrigine, le baclofen, le gabapentin, la prabaline, dizocilpine, LY354740, D-cyclosérine, méthadone et dextrométhorphane. La recherche a initialement donné des résultats 99. Nous avons ensuite effectué une recherche manuelle dans les références pertinentes de chaque article, y compris des études antérieures sur le sujet.

Parmi les articles de potentiel 99, 19 ont été inclus (Figure 1) selon les critères suivants: a) le problème visé est PG; (b) le résumé est disponible; c) la publication est un document original, à l'exclusion des revues; d) l’étude est une recherche neurobiologique ou clinique sur des sujets PG.

Figure 1 

Processus bibliographique.

Tableau 1 montre les données pertinentes tirées des articles inclus dans l'étude: médicament utilisé, posologie, plan de l'étude, taille de l'échantillon et population ciblée, méthodes, résultats cognitifs et principal résultat concernant les résultats en matière de jeu.

Tableau 1 

Essais cliniques et séries de cas utilisant des médicaments glutamatergiques pour traiter le jeu pathologique.

3. Transmission glutamatergique dans les comportements addictifs: pertinence pour le jeu pathologique

Le glu est le neurotransmetteur excitateur le plus répandu dans le SNC et son action est régulée par deux types de récepteurs: les récepteurs ionotropes (iGlu) et métabotropes (mGlu). Les récepteurs ionotropes sont des canaux ioniques qui, lors de la liaison de Glu, augmentent l’afflux de cations sodium et potassium, provoquant une dépolarisation de la membrane [19]. Ils sont divisés en trois sous-types: N-méthyl-D-aspartate (NMDA), α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-acide isoazole-propionique (AMPA) et kainate. Les récepteurs métabotropes sont des récepteurs couplés à la protéine G et sont divisés en trois groupes (I, II et III) en fonction de l'homologie des séquences, du mécanisme de transduction du signal et de leur sélectivité pharmacologique [20]. Les récepteurs métabotropes sont situés principalement dans les régions limbique et frontale, qui sont spécifiquement impliquées dans les mécanismes de la dépendance. En particulier, les récepteurs du groupe I semblent jouer un rôle important dans la régulation des effets renforçateurs des médicaments, alors que les récepteurs de type II sont impliqués dans les modifications synaptiques résultant d'une exposition prolongée au médicament et dans les syndromes de sevrage [21]. Suite à l'abus de toute substance, une transmission glutamatergique accrue se produit dans le système limbique et le cortex préfrontal qui semble être responsable, en premier lieu, d'une plus grande libération de DA et de ses effets dépendants. En particulier, si des phénomènes tels que la sensibilisation, l’état de manque, les rechutes et le renforcement sont liés à des modifications des systèmes dopaminergique et glutamatergique, le contexte spécifique et les comportements conditionnés liés à la consommation de substances dépendent principalement de mécanismes glutamatergiques [22]. En résumé, le système glutamatergique-dopaminergique (dans le noyau accumbens) est responsable de l'apparition de la «recherche de drogue», alors que la rechute ne concerne que le système glutamatergique [23]. La réduction des taux de glutamate extracellulaire dans les zones limbiques semble être étroitement liée au syndrome de sevrage des psychostimulants; les agonistes métabotropes du récepteur du glutamate semblent être en mesure de réduire le manque d'énergie et de prévenir les rechutes via un mécanisme de compensation. De plus, les antagonistes des récepteurs métabotropes entravent les effets comportementaux de la cocaïne, de la nicotine et de l'alcool, et les antagonistes du NMDA sont des candidats potentiels pour le traitement des syndromes de sevrage aux opiacés, à l'alcool et aux sédatifs [24].

Le PG a été supposé être modulé principalement par le cerveau DA et Glu, bien que les résultats soient contrastés. DA est impliqué dans la récompense, le renforcement et les comportements addictifs. Dans la toxicomanie, les données corroborent l’existence d’un état hypodopaminergique aux niveaux présynaptique et postsynaptique [25]. Bien que la publication de DA puisse renforcer l’apprentissage [26, 27], Glu pourrait être impliqué dans des neuroadaptations à long terme dans les circuits corticostriataux qui représentent le substrat neural putatif de la vulnérabilité persistante à la rechute [2]. Glu est impliqué dans l'apprentissage et la mémoire et peut activer différents types de récepteurs Glu, y compris les récepteurs NMDA exprimés dans des régions du cerveau comprenant des circuits de récompense [2]. Les niveaux de Glu dans le noyau accumbens induisent un comportement de recherche de récompense [2]. Les joueurs pathologiques signalent des sentiments euphorisants au cours des épisodes de jeu, comparables au «fort» usage de substances, ce qui les rend plus enclins à continuer à jouer. En outre, des rapports préliminaires ont montré une réduction de la capacité hédonique en réponse à des stimuli généralement perçus comme enrichissants [28]. En continuant à jouer, l'attribution de saillance au comportement est renforcée et induit une réactivité des signaux qui peut provoquer des phénomènes de manque et éventuellement renforcer encore la neurotransmission de la DA. Enfin, la poursuite du jeu et la modification ultérieure de la neurotransmission de la DA pourraient conduire à une neuroadaptation des voies glutamatergiques mésolimbiques et préfrontales [29]. La prise chronique de drogue est associée à la neuroadaptation de la neurotransmission glutamatergique dans le striatum ventral et le cortex limbique [30]. De plus, l’exposition des signaux dépend de fortes projections de neurones glutamatergiques du cortex préfrontal au noyau accumbens [31]. Les comportements répétitifs suivis de près par les récompenses augmentent les niveaux de Glu extracellulaires [32]. Dans une étude, les taux de glutamique et d'acide aspartique dans le liquide céphalorachidien (LCR), qui se lient tous deux aux récepteurs NMDA, étaient élevés chez les patients PG par rapport aux sujets témoins [33]. Le déséquilibre de l'homéostasie Glu engendre des modifications de la neuroplasticité qui entravent la communication entre le cortex préfrontal et le noyau accumbens, favorisant ainsi l'engagement dans des comportements de recherche de récompense, tels que PG [34].

4. Stratégies de traitement glutamatergique dans le jeu pathologique

La manipulation de la neurotransmission glutamatergique est une voie relativement jeune mais prometteuse pour le développement d’agents thérapeutiques améliorés pour le traitement de la toxicomanie et des dépendances comportementales [10, 35]. Des preuves substantielles se sont accumulées indiquant que les ligands agissant sur la transmission glutamatergique sont également potentiellement utiles dans le traitement de la toxicomanie, ainsi que de diverses dépendances comportementales telles que le jeu pathologique. De plus en plus de preuves suggèrent que le système glutamatergique est au centre de la neurobiologie et du traitement des troubles de l'humeur [36] et qu’il pourrait représenter une cible de choix chez les patients atteints de comorbidité chez le groupe [[37].

4.1. N-acétylcystéine

La N-acétylcystéine (NAC), un promédicament de la cystéine et un acide aminé, peut augmenter les niveaux extracellulaires de la concentration de Glu dans le noyau accumbens et a démontré une efficacité préliminaire dans le traitement des toxicomanies. [38, 39]. La NAC peut stimuler les récepteurs Glu métabotropes inhibiteurs, entraînant éventuellement une réduction de la libération synaptique de glutamate. Des études sur des populations de rats montrent que le CNA est efficace pour réduire le comportement de recherche de récompense [40] et les données préliminaires de PG sont encourageantes.

La NAC s'est révélée efficace pour réduire les pulsions et le comportement de jeu (scores plus faibles sur l'échelle de obsession compulsive de Yale-Brown modifiée pour la PG (PG-YBOCS)) au cours d'un petit essai clinique [14]. Vingt-sept sujets PG (femmes 12) ont été traités pendant une semaine 8 par la NAC (la dose moyenne était de 1476.9 ± 311.3 mg / jour). Les répondeurs ont été randomisés dans un essai d’arrêt à double insu avec arrêt de la semaine 6 (NAC vs placebo). Un pourcentage significativement plus élevé de sujets traités avec le NAC répondait toujours aux critères du répondant à la fin de l'étude (83.3% dans le NAC versus 28.6% dans le groupe placebo). En outre, un récent ECR a confirmé l’efficacité de l’augmentation du traitement comportemental par la CNS dans le traitement de la PG [15]. L'étude a été menée sur des sujets 28 présentant une dépendance concomitante à la nicotine et une PG. Ils ont reçu une thérapie comportementale et ont été randomisés pour augmenter de NAC (jusqu'à 3,000 mg / jour) ou un placebo dans un essai en double aveugle. Au cours du dernier suivi 3, il y avait un avantage supplémentaire significatif pour le NAC par rapport au placebo sur les mesures de gravité du jeu (PG-YBOCS).

Plusieurs questions restent en suspens. La dose optimale de NAC pour PG n'est toujours pas connue. La dose utilisée dans le RCT d'augmentation était nettement plus élevée que celle utilisée dans l'étude précédente. Selon des données précliniques chez le rat, des concentrations plus faibles de NAC inhibent la transmission de Glu dans le noyau du noyau accumbens, tandis que des concentrations plus élevées contrecarrent cet effet [41]. Compte tenu des propriétés glutamatergiques du NAC et du rôle du glutamate dans l'apprentissage et la mémoire dans les processus addictifs [42], son utilisation a été proposée pour les patients qui signalent un besoin impérieux de jouer et pour ceux qui subissent également une intervention psychosociale basée sur l'exposition.

4.2. La mémantine

La mémantine, antagoniste non compétitif du récepteur NMDA aux propriétés neuroprotectrices, est approuvée pour la maladie d'Alzheimer et est de plus en plus étudiée dans une variété de troubles psychiatriques [43]. Chez les patients PG, la mémantine diminuait les scores PG-YBOCS et le temps passé à jouer, améliorant également la fonction neurocognitive liée à la flexibilité cognitive [11]. Vingt-neuf sujets ont été inscrits à un essai ouvert d'une semaine sur 10. Après traitement par la mémantine (10 – 30 en mg / jour), les scores PG-YBOCS et les heures consacrées au jeu ont diminué de manière significative. En outre, les sujets ont subi une évaluation cognitive avant et après traitement utilisant la tâche de signal d’arrêt et la tâche de décalage de jeu intradimensionnel / extradimensionnel (IDED) pour évaluer l’impulsivité et la flexibilité cognitive, respectivement. Au terme de l’étude, une amélioration significative des performances de l’IDED a été constatée, probablement en raison de la modulation de la mémantine de la transmission glutamatergique dans les PFC [44]. Néanmoins, on ignore encore dans quelle mesure la mémantine exerce son influence sur les comportements de jeu par le biais de ses effets sur l'impulsivité ou la compulsivité [45].

Une étude de cas clinique révèle l'efficacité de la mémantine dans le traitement d'un patient âgé de 23 présentant un trouble obsessionnel-compulsif, un trouble dysmorphique corporel et une PG grave [12]. Une réponse clinique a été observée après plusieurs semaines de traitement à la mémantine par 8, avec plus de contrôle du jeu et une tension et une excitation moins anticipatives.

La mémantine semble réduire l'excitabilité de Glu et améliorer la prise de décision impulsive. De plus, il semble prometteur dans le traitement des symptômes cognitifs et compulsifs chez les patients PG.11, 45].

4.3. Amantadine

L'amantadine, un médicament antiglutamatergique ayant des actions supplémentaires sur la neurotransmission dopaminergique, a été évaluée dans le traitement de la PG et d'autres comportements compulsifs chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson [9, 46]. Des données contradictoires ont été rapportées concernant l'utilisation de l'amantadine chez les patients atteints de la maladie de Parkinson [47]. Il s’est avéré sûr et efficace chez les patients 17 atteints de PG, réduisant ou arrêtant les pulsions et les comportements liés au jeu [9]. Dans une étude transversale, l’amantadine était associée à la PG et à d’autres troubles du contrôle des impulsions [48].

En outre, une étude de cas a suggéré l’utilité possible du traitement des patients PG.8]. Une amélioration significative des symptômes de jeu suggère que la modulation pharmacologique simultanée des systèmes glutamatergique et dopaminergique pourrait réduire le jeu chez le PG, renversant éventuellement des modifications pathologiques basées sur la neuroplasticité et déterminées par des comportements addictifs [2].

4.4. Topiramate

Le topiramate est un antagoniste glutamatergique et un médicament pro-GABAergique qui réduit considérablement le comportement impulsif et la compulsivité. Il a été testé et s'est avéré efficace par rapport au placebo dans les troubles où l'impulsivité et le besoin impérieux représentent des caractéristiques essentielles, telles que la dépendance à l'alcool, la dépendance à la cocaïne, la boulimie mentale et les troubles de la boulimie. En outre, il a récemment été proposé que le topiramate soit également un antagoniste des récepteurs AMPA, un sous-type de récepteurs Glu qui régit les comportements de type rechute et est impliqué dans les modifications neuroadaptives produites par les drogues d'abus.49].

Un essai randomisé en double aveugle, contrôlé par placebo et portant sur la semaine 14, a porté sur le topiramate chez le PG [17]. Bien qu'aucune différence significative entre le groupe placebo et le groupe traité par le topiramate n'ait été observée en ce qui concerne les critères de jugement principaux (modification de la sous-échelle des obsessions du PG-YBOCS), le topiramate a réduit l'impulsivité (en particulier l'impulsivité motrice et non planifiée), mesurée avec l’échelle d’impulsivité de Barratt (BIS). Les auteurs suggèrent que le topiramate pourrait être utile dans les sous-groupes de PG caractérisés par des niveaux élevés d'impulsivité. Dannon et al. [16] ont comparé l'efficacité du topiramate par rapport à la fluvoxamine dans le traitement du PG dans un essai comparatif aveugle-semaine de la semaine 12. Bien que les auteurs concluent que les monothérapies à base de topiramate et de fluvoxamine peuvent être efficaces dans le traitement du PG, l'amélioration de la PG-CGI pour la fluvoxamine n'a pas encore atteint la signification statistique. En outre, un plus petit nombre d'abandons ont été rapportés dans le groupe topiramate.

De plus, chez un patient présentant un trouble bipolaire et une PG comorbide, Nicolato et al. [18] ont signalé une rémission complète du désir de jeu et du comportement après l’ajout du topiramate au traitement standard au lithium.

4.5. Acamprosate

L'acamprosate (acétylhomotaurinate de calcium) est un dérivé de la taurine et un agoniste non spécifique du GABA qui favorise l'équilibre entre les neurotransmetteurs excitateurs et inhibiteurs (Glu et GABA). Il se lie spécifiquement aux récepteurs GABAB et semble bloquer les récepteurs Glu et inhiber la signalisation hyperactive glutamatergique [50]. Bien que de nombreuses preuves suggèrent que l’acamprosate interfère avec le système Glu en antagonant l’activité des récepteurs NMDA [51], son mécanisme d'action reste encore flou. Des résultats récents suggèrent l'implication de voies médiées par le calcium [52]. Ces incohérences sont peut-être liées à des facteurs tels que la région cérébrale examinée, la composition des sous-unités du récepteur NMDA, l'état d'excitation neuronale et la présence de divers neuromodulateurs du récepteur NMDA endogène tels que les polyamines [50, 53]. L'acamprosate a été approuvé par la FDA pour la dépendance à l'alcool. Rétablir le déséquilibre entre les neurotransmissions excitatrices et inhibitrices causées par une exposition chronique à l’alcool [53], il a été constaté qu’il augmentait le taux d’abstinence en continu et doublait le nombre de jours d’abstinence cumulative [54].

Des résultats contrastés ont été rapportés sur son utilisation dans le traitement du PG [55]. Dans un essai ouvert de la semaine 8 faisant suite à une observation de la semaine, l'acamprosate a considérablement amélioré les scores de PG-YBOCS et de l'échelle d'évaluation de la gravité du jeu (G-SAS), à la fois les échelles CGI et le nombre d'épisodes de jeu. [6]. Vingt-six patients ont reçu le médicament (1,998 mg / jour). La principale mesure d'efficacité était le PG-YBOCS. Les mesures d'efficacité secondaires comprenaient les échelles G-SAS, d'amélioration globale et de sévérité des impressions cliniques globales (CGI), une évaluation globale autoévaluée par le patient, l'échelle d'évaluation de la dépression de Hamilton (HDRS), l'échelle d'évaluation des déficiences de Sheehan (SDS) et la chronologie suivante). retour (TLFB).

En revanche, une étude parallèle n’a pas pu confirmer son efficacité sur le comportement de jeu [7]. Dans cette étude ouverte, les joueurs pathologiques 8 traités avec l'acamprosate 999 mg / jour ont été évalués chaque mois pendant 6 pour évaluer la rechute. Aucun des patients n’a atteint 6 mois d’abstinence, défini comme l’absence de tout comportement de jeu au cours du mois précédant la visite de suivi. Les scores de VAS au début, après le mois 1 et à la rechute n'ont montré aucune différence statistiquement significative. Aucune échelle validée n'a été utilisée pour déterminer l'efficacité de l'acamprosate sur les envies de jeu et le besoin impérieux.

4.6. Baclofène

Le baclofène (bêta (4-chlorophényl) -GABA) est un agoniste des récepteurs GABAB qui inhibe à la fois l'acquisition de comportements de consommation d'alcool chez le rat et la consommation quotidienne d'alcool chez le rat expérimenté. En inhibant la libération multivésiculaire du terminal présynaptique, il diminue la signalisation synaptique Glu [56] et inhibe la perméabilité à Ca2 + des récepteurs NMDA. Chez le rat, il inhibe également la libération de dopamine induite par l'alcool dans la coque du noyau accumbens [57].

Dans un essai en ouvert [7], Les patients traités par 9 recevant du baclofène ont été évalués tous les mois afin d’évaluer les mesures d’amélioration durable (c'est-à-dire d'abstinence) et de rechute. Aucun des patients n’a atteint 6 mois d’abstinence, défini comme l’absence de tout comportement de jeu au cours du mois précédant la visite de suivi; un seul patient recevant du baclofène a atteint 4 mois d'abstinence. Les scores de VAS au début, après le mois 1 et à la rechute n'ont montré aucune différence statistiquement significative.

4.7. Gabapentine et prégabaline

Les anticonvulsivants, comme la gabapentine et la prégabaline, ont de multiples mécanismes d'action, notamment l'inhibition des canaux présynaptiques voltage-dépendants Na + et Ca2 +, inhibant ainsi la rechute des neurotransmetteurs, notamment le glutamate. La gabapentine module à la fois les neurotransmissions gABAergiques et glutamatergiques. Plusieurs auteurs ont exploré l'utilisation de la gabapentine dans les troubles liés à l'utilisation de substances. La gabapentine annule les déficits en GABA et l'excès de Glu, supposé sous-tendre le sevrage alcoolique et l'abstinence précoce. Il réduit la consommation d'alcool et le besoin impérieux, facilitant ainsi l'abstinence [58]. La prégabaline est un analogue structural du GABA, similaire à la gabapentine. Il réduit également la libération de neurotransmetteurs excitateurs et l’excitabilité postsynaptique. La FDA a approuvé la prégabaline pour l'épilepsie partielle, la douleur neuropathique et les troubles anxieux généralisés. De plus, la prégabaline a fait l’objet de nombreuses études sur la dépendance à l’alcool et aux benzodiazépines [59]. Un essai pilote d'un mois sur 6 a examiné de manière préliminaire l'utilité potentielle de leur utilisation chez les patients PG (les patients 6 ont reçu de la prégabaline; les patients de 4 ont reçu de la gabapentine), avec une réduction de la fringale de jeu telle que mesurée par G-SAS [10]. De plus, la prégabaline a été utilisée pour traiter un cas d'apparition de jeu associé au citalopram [60]. Les futures études devraient examiner l'utilisation de la gabapentine et de la prégabaline dans le traitement du PG, car ce médicament semble cibler spécifiquement les principales caractéristiques de l'impulsivité, de l'anxiété et de l'état de manque.

4.8. Modafinil

Le modafinil est un stimulant atypique, conçu à l'origine pour améliorer l'état de veille et la vigilance dans le traitement de la narcolepsie et parfois prescrit comme traitement non conforme pour le traitement du trouble déficitaire de l'attention / hyperactivité (TDAH). Bien que ses mécanismes d'action ne soient pas complètement compris, le modafinil ne semble pas agir comme un libérateur de monoamine, contrairement aux stimulants de type amphétamine. Le modafinil peut plutôt agir en stimulant α-adrénocepteurs, inhibant la libération de GABA, inhibant faiblement le transporteur de la dopamine ou stimulant les neurones hypothalamiques contenant de l'orexine [61, 62]. Bien que la plupart des études suggèrent une base dopaminergique pour ses effets stimulants [63], il a été démontré que le modafinil élevait les niveaux extracellulaires de glutamate dans de nombreuses régions du cerveau, y compris le striatum dorsal, l’hippocampe et le diencephale, sans affecter la synthèse de glutamate [35, 64]. De nombreux rapports cliniques ont montré que le modafinil démontre une efficacité potentielle dans le traitement de la dépendance à la cocaïne [62].

Zack et Poulos [13], dans un essai à double insu contrôlé par placebo, a tenté de déterminer si le modafinil (dose moyenne de 200 en mg / jour) atténuait les effets de renforcement du jeu aux machines à sous chez les sujets PG et si cet effet était plus marqué chez les sujets à impulsivité élevée par rapport à ceux à faible impulsivité (N = 20). La taille de la mise a diminué de manière uniforme chez les participants prenant de modafinil à l'impulsivité élevée ou faible. Chez les participants ayant un taux d’impulsivité élevé, le modafinil a diminué le désir de jouer, la saillance des paroles du jeu, la désinhibition et la prise de décision risquée. Chez les participants à faible impulsivité, le modafinil a augmenté les scores de ces indices. Les résultats ont montré que le modafinil avait des effets bidirectionnels dans les deux groupes. Le même échantillon de patients a été réévalué dans une étude prospective, avec des résultats cliniques soulignant que le modafinil pourrait décourager les joueurs pathologiques de poursuivre leurs pertes, mais également les inciter à continuer de parier, plutôt que d’arrêter de jouer alors qu’ils sont en avance [65]. En outre, il a été signalé un cas de relation temporelle bien définie entre le traitement au modafinil et le jeu pathologique chez un patient âgé de 39 présentant des antécédents de narcolepsie et de cataplexie associée [66].

5. Discussion

Il existe des preuves substantielles indiquant que les traitements pharmacologiques ciblant la transmission glutamatergique sont potentiellement utiles dans le traitement de la toxicomanie. Étant donné que les résultats neurobiologiques indiquent que les PG et la toxicomanie partagent des voies étiopathologiques communes [5, 45], les médicaments ciblant la transmission glutamatergique pourraient également être utiles pour le traitement des dépendances comportementales (PG).

Les données semblent confirmer l'utilité de cibler le système glutamatergique pour le traitement du PG, en particulier en agissant sur l'état de manque et en augmentant la rétention du traitement [10, 15]. Les médicaments glutamatergiques peuvent en fait offrir certains avantages pour prévenir les rechutes [4]. Il a récemment été proposé de considérer la dépendance comme le résultat d’une altération de la capacité à inhiber la recherche de drogues en réponse à des aléas environnementaux, en raison de modifications de l’homéostasie de Glu, avec activation combinée des récepteurs glutamatergiques sensibilisés de DA et de NMDA [2]. Les médicaments glutamatergiques peuvent réguler les interactions complexes entre les systèmes glutamatergique et dopaminergique, agissant simultanément sur les deux systèmes, d'une manière qui doit être mieux explorée.

Les études discutées ne sont pas homogènes par rapport aux critères utilisés pour évaluer l'efficacité des traitements pharmacologiques du PG. En fait, certaines études considèrent l’absence de comportement de jeu comme le principal critère de jugement tout en négligeant d’importantes dimensions cliniques, notamment les symptômes de manque et de sevrage. Fait intéressant, la recherche sur les médicaments glutamatergiques souligne l’importance de porter l’attention clinique sur la détection et le traitement des symptômes cognitifs [29]. Les joueurs pathologiques présentent un modèle de prise de décision qui ignore constamment les conséquences négatives à long terme afin d'obtenir une satisfaction ou un soulagement immédiat des états inconfortables associés à leur dépendance. Une variété de processus cognitifs et émotionnels influencent la prise de décision [11]. Ces altérations (inflexibilité cognitive) peuvent contribuer au choix déviant chez les patients PG et au maintien du trouble, comme le confirme indirectement l'efficacité potentielle de la thérapie cognitive axée sur la modification de la cognition du jeu irrationnel [67]. Le ciblage de cette dimension clinique, tout au long de la modulation pharmacologique du système glutamatergique, pourrait constituer une perspective de traitement utile et nécessite des études complémentaires.

Les médicaments qui améliorent les capacités de prise de décision et les fonctions exécutives sont moins bien connus en raison de la complexité de ces fonctions qui comprennent différents sous-processus (récompense, sensibilité aux punitions et impulsivité). Cependant, on peut affirmer que les agents ciblant ces sous-processus peuvent également améliorer la prise de décision. En outre, des activateurs cognitifs tels que le modafinil pourraient également avoir des effets bénéfiques, en particulier chez les sujets présentant une forte impulsivité [13].

6. Perspectives d'avenir

Les données semblent confirmer l'utilité de cibler le système glutamatergique pour le traitement de la PG, en particulier en agissant sur les états de manque et les domaines cognitifs (impulsivité et rigidité cognitive). Alors que les traitements validés empiriquement pour le PG ont divers degrés de soutien, on en sait peu sur leurs mécanismes d'action ou sur la manière dont des traitements spécifiques pourraient mieux fonctionner pour des individus spécifiques. Plusieurs études ont été menées pour tester l'efficacité d'antagonistes des opioïdes dans le traitement de ce trouble. On a émis l'hypothèse qu'une prédisposition génétique ou des antécédents familiaux d'alcoolisme réguleraient la réponse aux antagonistes des opioïdes dans les groupes de diagnostic [68]. De même, les futures études devraient examiner les caractéristiques biologiques et psychologiques des patients PG pour lesquels un traitement glutamatergique est approprié. Sur la base des connaissances actuelles, nous suggérons des domaines cliniques et des problèmes de comorbidité susceptibles d’aider les cliniciens à choisir les stratégies de traitement glutamatergique appropriées (Figure 2) Ce modèle peut fournir la base et la justification pour guider la sélection des pharmacothérapies dans certains groupes de patients PG. D'autres investigations sont certainement nécessaires pour confirmer l'algorithme de traitement que nous proposons.

Figure 2 

Domaines cliniques et problèmes de comorbidité dans le choix des stratégies de traitement glutamatergique pour traiter le jeu pathologique.

Suite à l'administration de cocaïne, une homéostase de Glu du noyau accumbens perturbée a été observée. L'homéostasie perturbée est caractérisée par une diminution de l'expression et de la fonction du principal transporteur de Glu, GLT-1 [69]. Les futures études devraient étudier son rôle dans la PG et l'utilité potentielle de médicaments agissant pour moduler l'expression des transporteurs de neurotransmetteurs de Glu via l'activation de gènes (c'est-à-dire la ceftriaxone) [70].

Outre le Glu et le DA, d'autres facteurs, tels que le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), peuvent être impliqués dans l'action des agents glutamatergiques chez les PG [71]. Il a été démontré que les facteurs neurotrophiques sont modulés par les événements environnementaux dans diverses conditions psychopathologiques [72], et leur rôle a été confirmé dans la physiopathologie du PG [73]. Les futures études devraient aider à comprendre le rôle potentiel de la modulation glutamatergique sur les taux de neurotrophines chez les patients PG.

Les futures études bénéficieraient d'essais cliniques contrôlés par placebo pour décrire les véritables avantages des médicaments glutamatergiques dans le traitement du PG. En outre, les recherches futures pourraient tirer parti des défis pharmacologiques associés aux techniques de neuroimagerie pour mettre en lumière le rôle de Glu dans la physiopathologie de la PG. Les nouvelles recherches neurobiologiques en PG devraient inclure des contrôles appariés, prendre en compte les problèmes de comorbidité et différencier les préférences en matière de jeu. Les investigations dans des sous-groupes spécifiques devraient donc permettre de mieux comprendre la pathophysiologie de la maladie dans ces groupes et peut-être de conduire à des thérapies plus adaptées et plus efficaces. Les futures études devraient également porter sur les connexions fonctionnelles entre les systèmes dopaminergique et glutamatergique, afin de faire la lumière sur les mécanismes neurobiologiques complexes qui sous-tendent le développement du comportement de jeu inadapté.

Abréviations

PG:Jeu pathologique
Glu:Glutamate
DA:Dopamine
NMDA:N-méthyl-d-aspartate
AMPA:α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoazole-propionique
GABA:Acide gamma-aminobutyrique
CSF:Liquide cérébro-spinal
NAC:N-acétylcystéine
RCT:Essai contrôlé randomisé
PG-YBOCS:Echelle compulsive obsessionnelle de Yale-Brown modifiée pour PG
G-SAS:Échelle d'évaluation de la gravité du jeu.
 

Conflit d'interêts

Les auteurs déclarent qu'il n'y a pas de conflit d'intérêts en ce qui concerne la publication de cet article.

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