Dysfonctionnement du cortex préfrontal dans la toxicomanie: résultats de la neuroimagerie et implications cliniques (2011)

ÉTUDE COMPLETE

Rita Z. Goldstein1 et Nora D. Volkow

Nature Critiques Neuroscience 12, 652-669 (November 2011) | doi: 10.1038 / nrn3119

 

Abstract

On pensait initialement que la perte de contrôle de la consommation de drogue liée à la toxicomanie résultait d'une perturbation des circuits de récompense sous-corticaux. Cependant, des études d'imagerie dans des comportements addictifs ont mis en évidence une implication clé du cortex préfrontal (PFC) à la fois par sa régulation des régions de récompense limbique et par son implication dans des fonctions exécutives supérieures (par exemple, maîtrise de soi, attribution de la saillance et sensibilisation). Cet examen se concentre sur les études de neuroimagerie fonctionnelle menées au cours de la dernière décennie qui ont permis de mieux comprendre l’implication du PFC dans la toxicomanie. La perturbation du PFC liée à la toxicomanie est à la base non seulement de la prise de drogues compulsive, mais également des comportements désavantageux associés à la dépendance et à l'érosion du libre arbitre.

INTRODUCTION

La toxicomanie englobe un cycle récurrent d'intoxication, de boulimie, de sevrage et de soif qui entraîne une consommation excessive de drogue malgré des conséquences néfastes (Fig. 1). Les médicaments dont abusent les humains augmentent la dopamine dans le circuit de récompense, ce qui sous-tend leurs effets gratifiants. Par conséquent, la plupart des études cliniques dans le domaine de la toxicomanie ont été axées sur les régions dopaminergiques du cerveau moyen (la région tégmentale ventrale et la substance noire) et les structures des noyaux gris centraux sur lesquelles elles se projettent (le striatum ventral, où se trouve le noyau accumbens et le striatum dorsal), qui sont connus pour être impliqués dans la récompense, le conditionnement et la formation d'habitudes1, 2, 3. Cependant, des études précliniques et cliniques ont récemment mis au jour et commencé à clarifier le rôle du cortex préfrontal (CPF) dans addiction4. Un certain nombre de processus sont fondamentaux pour une fonction neuropsychologique saine - englobant émotion, cognition et comportement - et contribuent à expliquer pourquoi une perturbation de la dépendance par le PFC pourrait affecter négativement un large éventail de comportements (tableau 1).

 

Processus	Perturbations possibles dans la dépendance	Région probable du PFC
Contrôle de soi et surveillance du comportement: inhibition de la réponse, coordination du comportement, prévision des conflits et des erreurs, détection et résolution	Impulsivité, compulsivité, prise de risque et auto-surveillance altérée (schémas comportementaux habituels, automatiques, induits par un stimulus et inflexibles)	DLPFC, dACC, IFG et vlPFC
Régulation de l'émotion: suppression cognitive et affective de l'émotion	Réactivité accrue au stress et incapacité à supprimer l'intensité émotionnelle (par exemple, anxiété et affect négatif)	mOFC, vmPFC et ACC subgenuel
Motivation: motivation, initiative, persévérance et effort pour la poursuite d'objectifs	Motivation accrue pour l'achat de médicaments mais diminution de la motivation pour d'autres objectifs et atteinte à la détermination et aux efforts	OFC, ACC, vmPFC et DLPFC
Conscience et intéroception: ressentir son propre état corporel et subjectif, perspicacité	Satiété réduite, `` déni '' de la maladie ou du besoin de traitement et réflexion orientée vers l'extérieur	rACC et dACC, mPFC, OFC et vlPFC
Attention et flexibilité: formation et maintenance des ensembles par rapport aux changements d’ensemble, et commutation des tâches	Biais d'attention envers les stimuli liés à la drogue et à l'écart d'autres stimuli et renforçateurs, et inflexibilité dans les objectifs d'achat de la drogue	DLPFC, ACC, IFG et vlPFC
Mémoire de travail: mémoire à court terme permettant la construction de représentations et le guidage d'actions	Formation de la mémoire qui privilégie les stimuli liés à la drogue et s'éloigne des alternatives	DLPFC
Apprentissage et mémoire: apprentissage associatif stimulus-réponse, apprentissage par inversion de sens, extinction, dévaluation des récompenses, inhibition latente (suppression d'informations) et mémoire à long terme	Conditionnement des médicaments et perturbation de la capacité d'actualiser la valeur de récompense des non-renforçateurs	DLPFC, OFC et ACC
Prise de décision: évaluation (renforçateurs de codage) par rapport au choix, résultat attendu, estimation de probabilité, planification et établissement d'objectifs	Anticipation liée aux drogues, choix d'une récompense immédiate par rapport à une gratification différée, actualisation des conséquences futures et prévisions ou planifications erronées	lOFC, mOFC, vmPFC et DLPFC
Attribution de l'importance: évaluation de la valeur affective, importance de la motivation et utilité subjective (résultats alternatifs)	Les drogues et les signaux de drogue ont une valeur sensibilisée, les non-renforçateurs sont dévalués, les gradients ne sont pas perçus et les erreurs de prédiction négatives (expérience réelle pire que prévu)	mOFC et vmPFC
Le cortex orbitofrontal (OFC) inclut la région de Brodmann (BA) 10 – 14 et 47 (Réf. 216) et des régions inférieures et sous-génitales du cortex cingulaire antérieur (ACC) (BA 24, 25 et 32) dans le cortex préfrontal ventromedial (vmPFC)217; L'ACC comprend les ACC rostraux (ACCR) et ACC dorsaux (dACC) (BA 24 et 32, respectivement), qui sont inclus dans le PFC médial (mPFC). Le mPFC comprend également BA 6, 8, 9 et 10 (Réf. 218) Le PFC dorsolatéral (DLPFC) inclut BA 6, 8, 9 et 46 (Réf. 219) et le gyrus frontal inférieur (IFG) et le PFC ventrolatéral (vlPFC) englobent les parties inférieures de BA 8, 44 et 45 (Réf. 220). Ces différents processus et régions participent à un degré différent dans l'état de besoin, l'intoxication, les crises de boulimie et le sevrage. CFO, OFC latéral; mOFC, OFC médial; PFC, cortex préfrontal.

Figure 1 | Manifestations comportementales du syndrome iRISA de la toxicomanie.

Cette figure présente les principaux symptômes cliniques de la toxicomanie - intoxication, frénésie, sevrage et soif de manque - en tant que manifestations comportementales du syndrome de réponse avec facultés affaiblies et du syndrome d'attribution de saillance (iRISA). L’auto-administration du médicament peut entraîner une intoxication, en fonction du médicament, de la quantité et du taux d’utilisation, et des variables individuelles. Des crises de boulimie se développent avec certaines drogues, telles que le crack, et la consommation de drogue devient compulsive - la drogue est consommée en plus grande quantité et pendant plus longtemps que prévu - ce qui indique une réduction de la maîtrise de soi. D'autres drogues (par exemple, la nicotine et l'héroïne) sont associées à une consommation de drogue plus réglementée. Après l'arrêt de la consommation excessive ou répétée de drogues, des symptômes de sevrage apparaissent, notamment un manque de motivation, de l'anhédonie, des émotions négatives et une réactivité accrue au stress. Un état de besoin excessif ou un désir de consommer de la drogue, ou d’autres processus plus automatiques tels que le biais d’attention et des réponses conditionnées, peuvent alors ouvrir la voie à une consommation de drogue supplémentaire, même lorsque le toxicomane tente de s’abstenir (voir le tableau 1 pour connaître les caractéristiques cliniques de la dépendance dans ce contexte). iRISA et le rôle du PFC dans la toxicomanie). La figure est modifiée, avec autorisation, de la réf. 7 © (2002) Association américaine de psychiatrie.

Table 1 | Processus associés au cortex préfrontal qui sont perturbés par la dépendance

Sur la base des résultats de l'imagerie et des études précliniques émergentes5, 6, nous avons proposé il y a plusieurs années 10 de perturber le fonctionnement du PFC conduisant à un syndrome d'inhibition de la réponse altérée et d'attribution de la saillance (iRISA) dans une dépendance (Fig. 1) - un syndrome caractérisé par l'attribution d'une saillance excessive à la drogue et aux indices liés à la drogue, à une diminution de la sensibilité aux agents de renforcement non-médicamenteux et à une diminution de la capacité à inhiber les comportements mésadaptés ou défavorables7. Du fait de ces déficits fondamentaux, la recherche et la prise de drogue deviennent un facteur de motivation principal, se faisant aux dépens d’autres activités 8 et aboutissant à des comportements extrêmes pour obtenir de la drogue 9.

Ici, nous passons en revue les études d'imagerie sur le rôle du PFC dans la toxicomanie de la dernière décennie, en les intégrant dans le modèle iRISA dans le but de mieux comprendre le dysfonctionnement du PFC dans la toxicomanie. Plus précisément, il s’agit de la première évaluation systématique du rôle de régions distinctes au sein du PFC fonctionnellement hétérogène dans les mécanismes neuropsychologiques présumés du cycle récurrent de la toxicomanie. Nous passons en revue les études de tomographie par émission de positrons (TEP) et d'IRM fonctionnelle (IRMf), en se concentrant sur les régions du PFC impliquées dans l'addiction. Ceux-ci incluent le cortex orbitofrontal (OFC), le cortex cingulaire antérieur (ACC) et le cortex préfrontal dorsolatéral (DLPFC) (voir le tableau 1 pour les zones de Brodmann; voir les informations supplémentaires S1 (tableau) pour les zones de Brodmann non traitées dans le texte principal). Nous considérons les résultats de ces études (Fig. 2) dans le contexte du rôle que joue le PFC dans iRISA: premièrement, dans la réponse aux effets directs du médicament et des signaux liés au médicament; deuxièmement, en réponse aux récompenses non liées à la drogue, telles que l’argent; troisièmement, la fonction exécutive d'ordre supérieur, y compris le contrôle inhibiteur; et quatrièmement, en conscience de la maladie. Nous présentons un modèle simple qui aide à orienter nos hypothèses sur le rôle des différentes sous-régions de PFC dans l'endophénotype de la toxicomanie (Fig. 3), comme décrit plus en détail ci-dessous. Pour les études précliniques sur les PFC en toxicomanie ou les comptes détaillés de la fonction exécutive du PFC, nous renvoyons le lecteur à d’autres revues10, 11.

Figure 2 | Études récentes en neuroimagerie de l'activité des PFC chez les toxicomanes.

Les zones d’activation (mesurées par IRM, tomographie par émission de positons (TEP) ou tomographie par émission de photons uniques (SPECT)) (Informations supplémentaires S1 (tableau)) sont tracées dans un espace stéréotaxique, représenté sur les surfaces dorsale et ventrale (en haut). partie) et les surfaces latérale et médiale (partie centrale et partie inférieure, respectivement) du cerveau humain. a | Les changements d'activité liés aux caractéristiques neuropsychologiques de la dépendance. Les zones du cortex préfrontal (PFC) montrent des différences d'activité entre les toxicomanes et les contrôles sains lors de tâches impliquant l'attention et la mémoire de travail (en vert), la prise de décision (en bleu clair), le contrôle inhibiteur (en jaune), les émotions et la motivation (en rouge), et réactivité de la queue et administration du médicament (en orange). En outre, dans certaines zones de PFC, l'activité est en corrélation avec l'exécution de tâches ou la consommation de drogue (en bleu foncé). b | Les changements d’activité liés aux caractéristiques cliniques de la dépendance, notamment l’intoxication et les crises de boulimie (indiqués en rouge; les médicaments ont été utilisés dans les heures 48 de l’étude), le besoin impérieux (en rose, les médicaments ont été utilisés 1 – 2 quelques semaines avant l’étude) et le sevrage (présenté en violet; les médicaments ont été utilisés plus de 3 quelques semaines avant l’étude). Les zones qui ont montré une activation dans les études dans lesquelles le stade de dépendance n'était pas spécifié ou n'a pas pu être déterminé sont également indiquées (en marron). Ce sont les mêmes études que celles décrites dans a. Les études ont été incluses uniquement si les coordonnées x, y et z étaient fournies et si ces coordonnées se trouvaient dans la matière grise de PFC; les études dans lesquelles les coordonnées x, y et z n'ont pas pu être localisées ou ont été mal étiquetées n'ont pas été incluses. Toutes les coordonnées x, y et z ont été converties en espace Talairach (à l’aide de GingerAle, une application Java multiplate-forme pour la méta-analyse) avant le traçage. La boîte à outils213, 214, de l’analyse de la densité du noyau à plusieurs niveaux (voir le site Web du logiciel CANLab de l’Université du Colorado; voir aussi les informations complémentaires S8 (figure)).

Figure 3 | Un modèle d'implication des PFC dans l'iRISA en toxicomanie.

Un modèle de la façon dont les interactions entre les sous-régions de cortex préfrontal (PFC) peuvent réguler les changements cognitifs, émotionnels et comportementaux de la dépendance. Le modèle montre comment les changements d'activité des sous-régions de PFC chez les toxicomanes sont liés aux principaux symptômes cliniques de la toxicomanie - intoxication et frénésie alimentaire, de repli sur soi et d'état de manque - par rapport à l'activité de PFC chez des individus ou des états sains et non toxicomanes. Le modèle se concentre particulièrement sur le contrôle inhibiteur et la régulation des émotions. Les ovales bleus représentent les sous-régions du PFC dorsal (y compris le PFC dorsolatéral (DLPFC), le cortex cingulaire antérieur dorsal (dACC) et le gyrus frontal inférieur; voir le tableau 1) qui sont impliqués dans le contrôle d'ordre supérieur (processus `` froids ''). Les ovales rouges représentent les sous-régions ventrales de PFC (le cortex orbitofrontal médial (mOFC), le PFC ventromédial et l'ACC rostroventral) qui sont impliquées dans des processus plus automatiques liés aux émotions (processus «chauds»). Les fonctions neuropsychologiques liées aux drogues (par exemple, la stimulation, le manque de drogues, le biais d’attention et la recherche de drogues) régies par ces sous-régions sont représentées par des nuances plus foncées et les fonctions non liées aux drogues (par exemple, un effort soutenu) sont représentées par des nuances plus claires. . a | Dans l’état de santé, les fonctions cognitives, les émotions et les comportements non liés à la drogue prédominent (comme le montrent les grands ovales clairs) et les réponses automatiques (émotions et tendances à l’action pouvant conduire à la prise de drogue) sont inhibées par la contribution du PFC dorsal ( indiqué par la flèche épaisse). Ainsi, si une personne en bonne santé est exposée à des drogues, un comportement de consommation excessive ou inapproprié de drogue est évité ou arrêté («Stop!»). b | Pendant le besoin impérieux et le sevrage, les fonctions cognitives, les émotions et les comportements liés à la drogue commencent à éclipser les fonctions non liées à la drogue, créant un conflit concernant la prise de drogue («Stop?»). Une attention et / ou une valeur moindre est attribuée aux stimuli non liés à la drogue (montrés par des ovales plus petits ombrés), et cette réduction est associée à une réduction de la maîtrise de soi et à l'anhédonie, à la réactivité au stress et à l'anxiété. Il existe également une augmentation (illustrée par les plus grands ovales sombres) de la cognition biaisée par les drogues et du besoin impérieux induit par le signal et de la toxicomanie. c | Pendant l'intoxication et la frénésie, les fonctions cognitives d'ordre supérieur non liées à la drogue (indiquées par le petit ovale bleu clair) sont supprimées par un apport accru (indiqué par la flèche épaisse) des régions qui régulent les fonctions `` chaudes '' liées à la drogue (grandes ovale rouge foncé). Autrement dit, il y a une diminution de l'apport des zones de contrôle cognitif d'ordre supérieur (indiqué par la flèche en pointillé mince), et les régions `` chaudes '' en viennent à dominer l'apport cognitif d'ordre supérieur. Ainsi, l'attention se concentre moins sur les signaux liés à la drogue que sur tous les autres renforçateurs, l'augmentation de l'impulsivité et les émotions fondamentales - telles que la peur, la colère ou l'amour - sont libérées, en fonction du contexte et des prédispositions individuelles. Le résultat est que les comportements automatiques et stimulés, tels que la consommation compulsive de drogues, l'agressivité et la promiscuité, prédominent («Allez!»).

En évaluant cette revue, les lecteurs doivent adopter une myriade de résultats, ce qui peut s'avérer assez déroutant car des conclusions définitives ne sont pas toujours fournies. Cela est particulièrement vrai pour la localisation des fonctions: par exemple, l'ACC et le DLPFC dorsaux sont-ils impliqués dans la réponse à l'envie ou dans le contrôle de l'envie, ou dans les deux? Déterminer quelle sous-région PFC médie quelle fonction peut être très difficile, vraisemblablement en raison de la flexibilité neuroanatomique et cognitive de ces fonctions - c'est-à-dire que les participants peuvent utiliser plusieurs stratégies lors de l'exécution de tâches neuropsychologiques, et les systèmes préfrontaux semblent avoir un plus grand niveau de flexibilité fonctionnelle que plus de systèmes sensorimoteurs primaires. Une autre décennie de recherche pourrait s'avérer inestimable dans notre compréhension du rôle du PFC dans la toxicomanie. Intégration des résultats d'études précliniques et pharmacologiques sur les lésions, en considérant d'autres structures corticales et sous-corticales dans la dépendance - le PFC est étroitement interconnecté avec d'autres régions cérébrales (voir l'encadré 1 pour une discussion des premières études examinant ces réseaux dans le contexte de la toxicomanie) - et en utilisant le calcul la modélisation peut aider davantage à attribuer des fonctions psychologiques probables à certaines régions PFC et à améliorer notre compréhension de leur implication dans la toxicomanie. Notre examen est un pas dans cette direction.

Box 1 | Changements liés à la dépendance dans la connectivité et la structure des PFC

Le cortex préfrontal (PFC) est étroitement interconnecté avec d'autres régions et réseaux du cerveau cortical et sous-cortical, y compris le `` réseau en mode par défaut '' (DMN) et les `` réseaux d'attention dorsale '', qui sont impliqués dans les processus de contrôle exécutif tels que l'attention et l'inhibition.^{43 155 156}. Bien que la question de l’impact de ces réseaux - et d’autres régions cérébrales interconnectées - n’a commencé que récemment à être explorée, les études de connectivité fonctionnelle à l’état de repos ont déjà été prometteuses pour révéler des schémas permettant de prédire la gravité de la maladie et les résultats du traitement. Par exemple, chez les fumeurs de cigarettes, le cortex cingulaire antérieur dorsal (dACC) - la connectivité tripartite est inversement corrélée à la gravité de la dépendance à la nicotine; L’utilisation d’un patch à la nicotine a considérablement amélioré la cohérence de plusieurs voies de connectivité ACC, y compris celles menant aux structures médianes frontales¹⁵⁷. En outre, chez les fumeurs abstinents, l'amélioration des symptômes de sevrage après un traitement de remplacement de la nicotine a été associée à une corrélation inverse accrue entre le réseau de contrôle exécutif et le DMN, à une connectivité fonctionnelle altérée au sein du DMN et à une connectivité fonctionnelle altérée entre le réseau de contrôle exécutif et les régions. impliqué dans la récompense¹⁵⁸. Des études plus récentes sur la dépendance à la nicotine ont adapté une importante approche multi-imagerie dans laquelle la connectivité est explorée en ce qui concerne l'intégrité de la matière grise et la réactivité de signal.^{159 160}.

La force de la connectivité fonctionnelle spécifique au réseau est également diminuée dans les autres dépendances. Chez les individus dépendants à la cocaïne, l’ACC rostroventral (partie du DMN) présentait une connectivité inférieure avec le cerveau moyen, où se trouvaient des neurones dopaminergiques.¹⁶¹et des résultats similaires ont été rapportés dans d'autres études¹⁶². Des réductions de la connectivité fonctionnelle ont également été rapportées dans le traitement de la dépendance à l'héroïne¹⁶³, chez qui la connectivité a été modulée par des signaux liés à la drogue¹⁶⁴ et associé à une plus longue durée de consommation d'héroïne¹⁶⁵. Des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si la connectivité à l'état de repos prédit la performance des tâches, et comment les drogues d'abus ou les médicaments potentiels modifient ces mesures - par exemple, l'administration de médicaments augmente-t-elle à la fois la connectivité cérébrale au repos et les activations induites par la tâche ou pourrait-elle un repos élevé ou état de base associé à une réduction des activations induites par la tâche? Ces questions sont importantes parce que les réponses aideront à déterminer les paramètres cliniques personnalisés individuellement - par exemple, la dose de médicament pourrait être réduite en fonction de la connectivité fonctionnelle de l'état de repos de base de l'individu.

Des études d'imagerie structurelle ont montré une densité ou une épaisseur de matière grise de PFC réduite dans les populations de toxicomanie (jusqu'à X% de perte). Par exemple, des décroissances de CPF à base de substance grise, en particulier dans le CPF dorsolatéral (DLPFC), ont été documentées chez des toxicomanes. Ces diminutions sont associées à une consommation d'alcool plus longue^{166 167} et pire fonction exécutive¹⁶⁷, et persistent des mois 6 – 9 aux années 6 ou plus d'abstinence^{168 169 170}. Malgré des résultats contradictoires¹⁷¹, la plupart des études chez des individus dépendants de la cocaïne^{172 173 174}méthamphétamine¹⁷⁵héroïne¹⁷⁶ (même en traitement de substitution à la méthadone^{177 178}) et de la nicotine^{159 160 179 180} rapportent des réductions similaires de la matière grise des PFC - qui sont plus évidentes dans le DLPFC, l'ACC et le cortex orbitofrontal (OFC) - qui sont associées à une durée plus longue ou à une sévérité accrue de la consommation de drogue. La persistance de ces changements structurels au-delà de la fin de la consommation de drogue et dans l'abstinence à long terme suggère une influence de facteurs stables ou pré-morbides qui pourraient prédisposer les individus à la consommation de drogue et à la dépendance au cours du développement (Boîte postale 3). Néanmoins, de telles anomalies structurelles ne sont pas observées chez les jeunes utilisateurs d’alcool.¹⁸¹ ou de la marijuana¹⁸², ce qui suggère que ces diminutions de PFC pourraient également être une conséquence dépendante de la consommation de drogue. Qu'il s'agisse d'une prédisposition à la toxicomanie ou d'une conséquence de la toxicomanie, un tel volume de matière grise de PFC, en particulier dans le CFO médian, est associé à une prise de décision désavantageuse¹⁸³ cela pourrait avoir des conséquences catastrophiques sur la vie des toxicomanes.

Effets directs de l'exposition au médicament

Ici, nous passons en revue les études qui ont évalué les effets des drogues stimulantes et non stimulantes sur l’activité des PFC (Informations supplémentaires S2 (tableau)). Notre modèle prédit des augmentations d'activité induites par la drogue dans les zones de PFC impliquées dans les processus liés à la drogue - y compris les réactions émotionnelles, les comportements automatiques et l'implication supérieure des cadres (par exemple, OFC médian (CPm) et PFC ventromédial en état de manque, OFC en médicaments, CAC dans les biais d’attention et DLPFC dans la formation de mémoires de travail liées aux médicaments). Il prédit également des baisses induites par la drogue de l'activité non liée à la drogue dans ces mêmes régions de PFC, notamment lors des états de manque et de boulimie chez les toxicomanes, décrites ci-dessous (Fig. 3). Conformément à la prédiction antérieure, l'administration intraveineuse de cocaïne à des toxicomanes à l'abri de la cocaïne pendant une nuit augmentait les auto-déclarations de forte et de manque, et augmentait principalement les réponses dépendantes du taux d'oxygène dans le sang (IRMf) IRMf dans différentes sous-régions de PFC12, 13. Il est intéressant de noter que l’activité dans la CFO latérale latérale gauche, le cortex frontopolaire et l’ACC était modulée par la drogue attendue (c’est-à-dire qu’elle était supérieure après un apport de cocaïne par voie intraveineuse inattendu), alors que les régions sous-corticales réagissaient principalement aux effets pharmacologiques de la cocaïne (c’est-à-dire: il n'y avait pas de modulation par attente); la direction spécifique de l'effet diffère par région d'intérêt (ROI) 13. Dans une étude 18Fluorodyoxyglucose PET (PET FDG), l'administration du stimulant méthylphénidate (MPH) à des consommateurs de cocaïne actifs a entraîné une augmentation du métabolisme du glucose dans le cerveau entier14. Ici, l'OFC latéral gauche a montré un métabolisme plus important en réponse à un MPH inattendu que prévu; le schéma opposé à celui de l'effet BOLD dans l'étude ci-dessus13 reflète peut-être la sensibilité temporelle différente des modalités d'imagerie (voir ci-dessous).

Les stimulants augmentent également l'activité des PFC chez les animaux de laboratoire. Par exemple, le débit sanguin cérébral régional (FLC) chez les singes rhésus naïfs de drogue a augmenté dans le DLPFC après une administration non contingente et dans l'ACC lors d'une auto-administration à taux fixe simple de cocaine15, 16. Une étude PET FDG chez le même modèle animal a montré que l'auto-administration de cocaïne augmentait davantage le métabolisme des COF et des ACC lorsque l'accès à la cocaïne était étendu que lorsque l'accès était limité17 (notez que l'accès étendu, mais pas limité ou court, est associé à la transition d'une consommation modérée à excessive de médicaments, comme dans addiction18). De même, l'administration intracérébroventriculaire de cocaïne chez le rat a induit une réponse en IRMf importante dans certaines régions du cerveau, notamment PFC19.

Pris ensemble, l'effet principal de la cocaïne (et d'autres stimulants tels que le MPH) sur le PFC est d'augmenter l'activité du PFC, mesurée par le métabolisme du glucose, CBF ou BOLD (bien que dans une étude récente, la cocaïne ait réduit le volume sanguin cérébral de PFC chez les macaques20 ). Dans la mesure où la durée d'accès au médicament et aux attentes du médicament modulent l'activité des PFC, une augmentation de l'activité survenant au cours de l'administration du médicament peut indiquer les adaptations neuroplastiques qui s'ensuivent lors du passage de la première utilisation ou de l'utilisation occasionnelle à une utilisation régulière, telles que les effets neuropsychologiques liés au médicament. les processus, y compris l'anticipation liée à la drogue (et autres réponses conditionnées), la suppression ou l'éclipse de processus non liés à la drogue, tels que l'anticipation - ou la motivation - de poursuivre des objectifs non liés à la drogue (Fig. 3).

Chez les fumeurs de cigarettes, le rCBF était réduit dans le CAC dorsal gauche (CACd), ce qui était corrélé à une diminution du besoin impérieux après avoir fumé la première cigarette du day21. Des corrélations similaires ont été signalées entre le rCBF dans l'OFC et le besoin impérieux après des injections aiguës d'héroïne chez des personnes dépendantes de l'héroïne 22. La disparité entre les effets de la cocaïne (et d’autres stimulants) et d’autres types de drogues sur l’activité des PFC peut refléter les différences entre les effets pharmacologiques directs des drogues sur le PFC et sur d’autres régions du cerveau (cannabinoïdes, récepteurs opioïdes mu et nicotiniques, cibles ciblées). pour la marijuana, l'héroïne et la nicotine, respectivement, ont une distribution cérébrale régionale distincte) ou sur des cibles non liées au système nerveux central (la cocaïne et la méthamphétamine ont des effets sympathomimétiques périphériques distincts des effets périphériques de la marijuana ou de l'alcool), ou peuvent refléter une variabilité dans les méthodes facteurs (par exemple, si les études ont analysé les valeurs absolues ou relatives (ou normalisées)) 23. Il peut également être lié aux effets de manque provoqués par la drogue: avec des drogues comme la cocaïne, le besoin impérieux chez les toxicomanes augmente le nombre de minutes 10 – 15 après avoir fumé, alors que les études décrites ci-dessus ont montré une diminution du besoin immédiatement après l'administration de nicotine ou d'héroïne. Considérés sous cet angle, et conformément à notre modèle, les résultats collectifs suggèrent que, lorsque la consommation de drogue diminue le besoin, cela est associé à une diminution de l'activité des PFC liés à la drogue, et inversement. Parallèlement à ces diminutions liées aux médicaments, nous nous attendions à ce que l'activité des PFC non liés aux médicaments augmente, comme c'est le cas en réalité (voir ci-dessous).

Les disparités entre les résultats dans cette section et tout au long de cet examen pourraient également être attribuées aux différences entre les diverses modalités d'imagerie - un problème qui devrait être reconnu plus tôt dans cet examen. Par exemple, PET FDG mesure l'activité métabolique du glucose en moyenne sur 30 min, alors que l'IRMf BOLD et le PET CBF reflètent des changements plus rapides dans les modèles d'activation. Ces modalités diffèrent également par leurs mesures de base: il n’est pas possible d’établir une base de référence absolue avec l’IRMf BOLD, alors qu’il est possible avec la TEP et l’IRM de marquage du spin artériel. Une autre différence commune entre les études est l’état initial d’un individu. Par exemple, la durée de l’abstinence pourrait avoir une incidence sur les mesures de l’état de manque et du sevrage.

Réponses aux signaux liés à la drogue

Au cœur de la toxicomanie se trouvent les réponses conditionnées aux stimuli associés à la drogue qui se développent chez les utilisateurs habituels - tels que les objets utilisés pour administrer la drogue, les personnes qui se procureront la drogue ou des états émotionnels qui étaient auparavant soulagés ou déclenchés par la consommation du médicament - qui suscite alors le désir de prendre un médicament et qui contribuent de manière importante à la rechute. Des études d'imagerie ont évalué ces réponses conditionnées en exposant les toxicomanes à des signaux liés à la drogue, par exemple en leur montrant des images associées à la drogue. Ici, nous examinons d’abord les études comparant la réponse des PFC à l’exposition aux signaux chez des toxicomanes et des témoins (informations supplémentaires S3 (tableau)), puis des études explorant les effets de l’abstinence, des attentes et des interventions cognitives sur les réponses des PFC au médicament. Indices liés (Informations supplémentaires S4 (tableau)). Nous prédisons que chez les toxicomanes, les réponses des PFC aux signaux liés aux drogues imitent les réponses à la drogue elle-même, en raison du conditionnement, et que l’intervention entraîne une réduction des réponses conditionnées par le médicament dans le PFC.

Effet de l'exposition des signaux sur l'activité des PFC. Il existe quelques exceptions 24, 25, 26, IRMf qui indiquent que, comparés aux témoins, les toxicomanes présentent une réponse BOLD accrue du PFC aux signaux liés au médicament par rapport aux signaux de contrôle (informations supplémentaires S3 (tableau)). Ces résultats ont été rapportés dans la DLPFC gauche, le gyrus frontal médial gauche et le gyrus sous-callosal droit (région de Brodmann 34) chez les jeunes fumeurs de cigarettes27, ainsi que dans les DLPFC et les CAC bilatéraux dans les alcooliques abstraits à court terme28 et à long terme29. Des augmentations similaires ont été rapportées dans des études (y compris des études PET FDG) portant sur des individus dépendants de la cocaïne regardant des vidéos 30 et des gros fumeurs fumant des vidéos sur une cigarette alors qu’elles manipulaient un cigarette31. Il n’existe souvent aucune différence entre les toxicomanes et les toxicomanes en termes d’évaluation de la valence ou de l’éveil, ni même en ce qui concerne les réactions autonomes (réactions de conductance cutanée, par exemple) au médicament Cues29, ce qui suggère que les mesures de neuro-imagerie sont plus sensibles à la détection du groupe. différences dans les réponses conditionnées aux signaux liés à la drogue. Il est important de noter que les réponses de PFC induites par le signal étaient en corrélation avec craving31 et la sévérité de la consommation de drogue27, et prédisaient la performance ultérieure d'une tâche de reconnaissance d'émotion primée32 et l'utilisation de drogue 3 quelques mois plus tard29, indiquant que ces mesures avaient une pertinence clinique. Etant donné qu'aucune activation de PFC n'a été provoquée par des indices masqués liés au médicament33 (qui ont activé des régions sous-corticales à la place de 34), ces effets ne peuvent être induits que lorsque des signaux liés au médicament sont perçus consciemment, mais ceci doit être étudié davantage.

Une série d'études intéressante explore l'activation des PFC liées aux signaux lors d'une exposition aiguë à un médicament. Chez les hommes dépendant de l'héroïne recevant des injections d'héroïne lors de la visualisation de vidéos liées à la drogue, CBF dans OFC était corrélé à la tentation d'utiliser la drogue et CBF dans DLPFC (zone de Brodmann 9) en corrélation avec happiness22 (informations supplémentaires S2 (tableau)). Dans ce contexte, il est intéressant de noter que le simple goût de l'alcool (par rapport au jus de litchi) peut augmenter l'activité de BFC PFC chez les jeunes buveurs, et cette réponse est en corrélation avec la consommation d'alcool et le craving35 et est probablement motivée par la neurotransmission de la dopamine dans le circuit de récompense sous-cortical36. . En revanche, chez les buveurs d’alcool non dépendants ou les fumeurs de cigarettes, l’activité de l’OFC liée au signal a été réduite par l’administration d’alcool ou de nicotine, respectivementXXUMX. Cette constatation fait écho à la constatation que, chez les sujets non dépendants, l'administration intraveineuse de MPH diminuait le métabolisme dans les régions de PFC ventrales37 (Encadré 38). Des études futures pourraient comparer directement les réponses des PFC aux signaux liés à la drogue chez des individus non dépendants et dépendants, et ainsi explorer plus avant l'impact de l'intoxication sur les réponses aux PFC liées aux signaux. La modélisation de la consommation excessive chez les sujets toxicomanes serait utile pour la conception d'interventions visant à réduire les comportements compulsifs induits par le signal.

Box 2 | Le rôle de la dopamine et d'autres neurotransmetteurs

Les récepteurs D2 de la dopamine, qui sont exprimés de la manière la plus dense dans des régions sous-corticales telles que le cerveau moyen et le striatum dorsal et ventral, sont également distribués dans le cortex préfrontal (PFC). Une série d'études de tomographie par émission de positrons (TEP) a révélé une plus faible disponibilité des récepteurs D2 de la dopamine striatale chez les personnes dépendantes à la méthamphétamine.¹⁸⁴cocaïne³⁸ ou de l'alcool¹⁸⁵et chez les personnes atteintes d'obésité morbide¹⁸⁶et ces réductions ont été associées à une diminution de l’activité métabolique initiale dans le cortex orbitofrontal (OFC) et le cortex cingulaire antérieur (ACC). Cela suggère que la perte de signalisation de la dopamine par les récepteurs D2 pourrait être à l'origine de certains déficits de la fonction préfrontale observés dans l'addiction - une idée confortée par des données préliminaires montrant que la disponibilité des récepteurs D2 de la dopamine striatale était corrélée à la réponse médiane du PFC à de l'argent dans de la cocaïne. personnes accusées¹⁸⁷. Une disponibilité réduite des récepteurs D2 de dopamine striataux a également été rapportée chez les hommes fortement fumeurs, à la fois après le tabagisme habituel et après 24, nombre d'heures d'abstinence; à l'état repoussé, la disponibilité du récepteur D2 de la dopamine dans le CAC bilatéral était négativement corrélée au désir de fumer (des corrélations positives ont été observées pour le striatum et l'OFC)¹⁸⁸. Des preuves d’appauvrissement en dopamine dans les PFC dorsolatérales (DLPFC) ont également été rapportées chez de jeunes patients chroniques. kétamine consommateurs, et les niveaux d'épuisement étaient en corrélation avec une consommation de drogue hebdomadaire plus élevée¹⁸⁹. D'autres études PET ont signalé une nette diminution de la libération de dopamine dans le striatum en réponse à l'administration intraveineuse d'un stimulant (par exemple, le méthylphénidate) chez les drogués à la cocaïne et les alcooliques, parallèlement à une diminution des expériences autodéclarées^{38 185}.

Conformément aux données d'études animales, ces résultats chez les personnes dépendantes indiquent une fonction dopaminergique striatale émoussée - à la fois au début et en réponse à un défi direct - associée à un état de manque accru et à la sévérité de l'utilisation. Une réponse dopaminergique striatale émoussée est un facteur prédictif du choix réel de la cocaïne par rapport à l'argent chez les toxicomanes abstinents, ce qui peut prédisposer les sujets à la rechute.¹⁹⁰. Les résultats suggèrent également que, en régulant l’ampleur de la dopamine, l’augmentation du striatum¹⁸⁵, l’OFC joue un rôle crucial dans la modulation de la valeur des renforçateurs; la perturbation de cette réglementation peut sous-tendre la valeur accrue attribuée à une récompense médicamenteuse chez les sujets dépendants. Conformément à cette suggestion, le métabolisme au sein de l'OFC médian et de l'ACC ventral chez les cocaïnomanes a augmenté après l'administration de stimulants par voie intraveineuse, alors qu'il était réduit chez les témoins; les augmentations métaboliques régionales chez les toxicomanes étaient associées à un besoin impérieux de drogue³⁸.

Les opioïdes endogènes jouent également un rôle dans les réponses enrichissantes de nombreuses drogues, en particulier l'héroïne, l'alcool et la nicotine. L'usage répété de drogues a été associé à une diminution de la libération d'opioïdes endogènes, un effet qui peut contribuer aux symptômes de sevrage, notamment à la dysphorie. Une étude utilisant [¹¹C] carfentanil ont montré que les cocaïnomanes avaient un potentiel de liaison aux récepteurs opiacés mu (PFC) plus élevé (indicateur de taux d'opioïdes endogènes plus bas) que les témoins sains non dépendants, et que cela persistait dans le cortex frontal antérieur et l'ACC tout au long des semaines d'abstinence 12¹⁹¹. Une liaison élevée des récepteurs opiacés mu dans le DLPFC et l'ACC avant le traitement était associée à une consommation plus importante de cocaïne et à une durée d'abstinence plus courte, ce qui serait un meilleur prédicteur de l'issue du traitement que la consommation de drogue et d'alcool au départ¹⁹². Des résultats similaires ont été rapportés chez des hommes alcooliques abstinents¹⁹³, alors que le niveau de liaison aux récepteurs opiacés mu (ou kappa) est inversé par la méthadone chronique chez les toxicomanes atteints d'héroïne¹⁹⁴.

Une diminution du potentiel de liaison au PFC du radioligand transporteur de la sérotonine a été rapportée chez des consommateurs de méthamphétamine abstinents¹⁹⁵, jeunes utilisateurs de MDMA récréatifs¹⁹⁶ et chez les alcooliques récupérés¹⁹⁷. La disponibilité réduite du transporteur de sérotonine peut refléter les neuroadaptations associées à une augmentation de la sérotonine synaptique, mais elle peut aussi refléter des dommages aux terminaisons nerveuses sérotoninergiques. Le glutamate est un autre système de neurotransmetteur qui régule le PFC et intervient dans les neuro-adaptations liées à l'utilisation répétée de médicaments chez des animaux de laboratoire.¹⁹⁸ et le cannabinoïde^{199 200} systèmes. Cependant, jusqu'à présent, il n'y a pas d'études publiées sur les radiotraceurs pour imager ces systèmes dans la dépendance humaine.

See Informations complémentaires S7 (tableau) pour un aperçu des études comparant les systèmes de neurotransmetteurs entre toxicomanes et témoins en bonne santé.

L'activation du PFC aux signaux pertinents a également été signalée dans les dépendances comportementales. Par exemple, les jeunes hommes qui jouaient à des jeux Internet pendant plus de 30 heures par semaine ont montré des activations BOLD dans OFC, ACC, PFC médial et DLPFC lors de la visualisation d'images du jeu, et ces activations étaient corrélées avec l'envie de jouer39. De même, par rapport aux sujets témoins, les joueurs pathologiques regardant des vidéos de jeu ont montré une activation accrue dans le DLPFC droit et le gyrus frontal inférieur40, et cette activation était en corrélation avec l'envie de jouer41. En revanche, une autre étude chez des joueurs pathologiques a montré des réponses PFC BOLD ventromédiales gauches réduites pour gagner ou perdre dans une tâche semblable au jeu, et l'ampleur de la réduction était corrélée à la gravité de la dépendance au jeu, telle qu'évaluée à l'aide d'un questionnaire de jeu42. Les directions opposées des changements d'activité (hyperactivations par rapport aux hypoactivations par rapport aux témoins) peuvent être dictées par le retour sur investissement (par exemple, les désactivations liées aux tâches de PFC ventromédiales sont souvent observées et ont été attribuées au rôle du réseau du `` cerveau par défaut ''43) , des différences de soif (l'envie a été rapportée dans les réf. 39, 40, 41 mais pas dans la réf. 42), des différences de tâches ou des facteurs méthodologiques, qui sont résumés à la fin de cette section.

Les troubles qui sont caractérisés par un contrôle altéré de la consommation alimentaire sont également associés à une réactivité anormale des PFC aux signaux. Ceci n'est pas surprenant, étant donné que ces troubles et addictions impliquent des compromis similaires dans les circuits neuronaux44, y compris une diminution de la disponibilité des récepteurs striataux de la dopamine D2. Par exemple, les femmes souffrant d'anorexie ou de boulimie qui regardent passivement des images d'aliments (par opposition à des images non liées à l'alimentation) ont montré une augmentation des réponses IRMf BOLD dans le PFC ventromédial gauche45. Par rapport aux patients boulimiques, les patients souffrant d'anorexie ont montré une plus grande activation de l'OFC droit en réponse aux images alimentaires, impliquant peut-être cette région dans une maîtrise de soi trop restrictive; en revanche, l'activité DLPFC gauche sur ces images était diminuée chez les patients boulimiques par rapport aux témoins sains, ce qui impliquait peut-être cette région dans la perte de contrôle de la prise alimentaire46. Dans une autre étude, des jeunes femmes souffrant de troubles de l'alimentation, mais pas des sujets témoins, ont montré une activation du PFC ventromédial gauche lors de la sélection du mot le plus négatif parmi les ensembles de mots liés à l'image corporelle négative (par rapport à la sélection du mot le plus neutre de ensembles de mots neutres) 46. De telles différences n'ont pas été observées pour les mots généralement négatifs, ce qui indique que l'activation de cette région était motivée par les mots les plus fortement liés aux préoccupations réelles de ce groupe de patients. Prises ensemble avec les résultats chez les joueurs pathologiques décrits ci-dessus47, les réponses PFC ventromédiales peuvent suivre la pertinence émotionnelle des indices les plus préoccupants pour la population de patients en question (c'est-à-dire gagner ou éviter une perte pour les individus ayant des jeux de hasard pathologiques, l'image corporelle pour les individus troubles de l'alimentation et signaux liés à la drogue chez les toxicomanes) et pourrait servir de cible pour suivre les interventions thérapeutiques en toxicomanie, comme cela a été récemment suggéré42, 48.

Effet de l'abstinence, des attentes et des interventions cognitives. Ici, nous proposons que l'intervention cognitive et l'abstinence à long terme atténuent les réponses induites par les signaux dans le PFC, et que l'attente liée à la drogue et l'abstinence à court terme ont l'effet inverse. L'incidence de l'abstinence à court terme sur l'activité liée aux signaux de PFC a été étudiée de la manière la plus approfondie dans le traitement de la dépendance à la nicotine (informations supplémentaires S4 (tableau)). Dans une étude par IRM sur l'étiquetage du spin artériel, l'abstinence à l'heure de 12 chez les fumeurs a augmenté le désir, la FLC globale et la FBC régionale dans l'OFC, et a diminué la FBC dans le PFC droit, les modifications de la FBC dans toutes les ROI étant corrélées aux symptômes de manque et de sevrage 50. Cette réactivité accrue des signaux a également été rapportée pendant de plus longues périodes d'abstinence - jusqu'à 8 jours dans le DLPFC, l'ACC et le gyrus frontal inférieur chez les femmes fumeuses 51 - et également en corrélation positive avec craving52. Cependant, certaines études ne rapportent aucun effet de l’abstinence sur l’activité 53 des PFC induites par les signaux. Cela pourrait éventuellement être attribué à d'autres facteurs contribuant à une variabilité importante des résultats, tels que l'attente de fumer à la fin de l'étude54. En effet, comme indiqué ci-dessus dans 13, seule l'attente peut imiter les effets d'une consommation de drogue aiguë sur l'activation du PFC chez les toxicomanes. Études dans lesquelles les effets principaux sont explorés dans les trois variables - attentes relatives à l'administration du médicament, exposition aux signaux liés au médicament et abstinence - et des effets d'interaction sur l'activité des PFC seraient utiles, en particulier s'ils impliquent de grands échantillons. La dynamique temporelle de la réactivité des signaux de PFC reste également à explorer dans les études longitudinales, permettant de suivre le même individu tout au long des périodes d’abstinence à long terme.

Une ligne de recherche prometteuse explore la modulation comportementale de la réactivité des signaux. Par exemple, les résultats d'une récente étude PET sur des consommateurs de cocaïne ont suggéré un rôle pour le mOFC dans la suppression de l'état de manque. Le désir a augmenté après avoir visionné une vidéo sur les signaux liés à la cocaïne, et les niveaux de manque associés au métabolisme du glucose dans le PFC55 interne. Avant de regarder la vidéo, il était important de noter que le métabolisme dans le mOFC droit diminuait, ce qui était associé à l'activation du gyrus frontal inférieur droit (zone de Brodmann 44), région cruciale du contrôle inhibiteur. Chez les fumeurs de cigarettes en quête de traitement, l’instruction visant à résister à l’envie de regarder des vidéos relatives au tabagisme était associée à l’activation de DLPFC et d’ACC, bien qu’inattendue, cette activation soit corrélée positivement avec craving56. Une étude récente suggère que le sens du changement d'activité et la corrélation avec l'état de besoin peuvent être modulés par la stratégie comportementale utilisée pour le supprimer. Dans cette élégante étude, il a été demandé aux fumeurs de cigarettes d’examiner les conséquences immédiates et à long terme de la consommation des stimuli décrits dans les images (indices liés à la cigarette par rapport à la nourriture) 57. Considérant que les conséquences à long terme ont été associées à une activité accrue dans les régions de PFC associée à un contrôle cognitif (DLPFC et gyrus frontal inférieur) et à une diminution de l’activité dans des régions de PFC associées à un état de manque (mOFC et ACC). En outre, le besoin impérieux auto-déclaré diminuait lorsque les sujets prenaient en compte les conséquences à long terme, et il existait une corrélation négative avec l'activité du dACC et du DLPFC. Une analyse de médiation a montré que l'association entre une activité accrue dans la DLPFC et une diminution de l'état de manque liée à la régulation n'était plus significative après l'intégration d'une diminution de l'activité dans le striatum ventral dans le modèle. Néanmoins, des études précliniques utilisant des outils d'ablation ou optogénétiques sont nécessaires pour mieux comprendre l'interaction du PFC et du striatum ventral dans la suppression des réponses à l'état de manque. Pris dans leur ensemble, les résultats d’études utilisant des approches comportementales pour supprimer l’état de besoin viennent appuyer notre modèle proposé (Fig. 3), qui distingue les régions de PFC qui facilitent l’effort cognitif non lié à la drogue et le contrôle inhibiteur (DLPFC, dACC et gyrus frontal inférieur) et ceux qui reflètent des préoccupations émotionnelles, des états de manque et des comportements compulsifs liés aux drogues (mOFC et ACC ventral).

En résumé, l’exposition à des signaux liés aux drogues imite les effets de l’administration directe de drogues sur l’activité des PFC chez les toxicomanes, bien que l’impact de la durée de l’abstinence et des attentes de consommation de drogues (et des processus associés tels que la formation de souvenirs liés à la drogue) , et leurs contributions uniques à la fonction de PFC, restent à évaluer dans des échantillons de grande taille. En élargissant les études sur la réactivité des signaux pour y inclure des fonctions neuropsychologiques supplémentaires et en explorant la direction des corrélations entre l'activité du PFC et des paramètres spécifiques (par exemple, le besoin impérieux), la signification fonctionnelle des activations de régions spécifiques du PFC dans la toxicomanie deviendra plus claire. Une autre recommandation pour les études futures sur la réactivité de signal consiste à effectuer des comparaisons directes entre les sessions (par exemple, l'abstinence contre la satiété) et les conditions de la tâche (par exemple, les médicaments et les signaux neutres) et à effectuer des corrélations du cerveau entier avec les changements de comportement respectifs. Des études futures pourraient également comparer la durée et le schéma d'activation des PFC après une exposition aiguë à un médicament et après une exposition à des signaux conditionnés chez les mêmes sujets. Des études sur des personnes non toxicomanes pourraient être utilisées pour évaluer l'impact de la privation (par exemple de nourriture) et des besoins urgents (par exemple, faim, désir sexuel et motivation à la réussite) sur la réactivité du signal de PFC. Par exemple, chez les jeunes témoins en bonne santé, le besoin impérieux d'aliments imaginaires - induit par un régime alimentaire monotone - était associé à une activation dans plusieurs régions limbiques et paralimbiques, y compris l'ACC (région de Brodmann 24) 58.

Il est important de noter que, comme nous n'avons pas examiné la littérature relative au striatal ventral - et que, par conséquent, aucune comparaison directe ne peut être faite entre les PFC et les réponses sous-corticales à ces stimuli - nous ne pouvons pas en déduire que l'activité des PFC peut elle-même contribuer à la effets gratifiants des drogues et des signaux de drogue.

Réponses aux récompenses non liées aux médicaments

Nous proposons que chez les individus toxicomanes, l'activité des PFC en réponse aux récompenses non liées aux médicaments est opposée aux changements d'activité des PFC qui caractérisent le traitement lié aux médicaments (Fig. 3). En particulier, chez les toxicomanes en état de manque, d’intoxication, de sevrage ou d’abstinence précoce, la sensibilité du PFC aux récompenses non liées à la drogue sera nettement atténuée par rapport à celle de sujets en bonne santé non dépendants. En effet, une diminution de la sensibilité aux avantages non liés à la drogue est un défi pour la réhabilitation thérapeutique des patients souffrant de troubles liés à l'utilisation de substances. Par conséquent, il est important d'étudier comment les toxicomanes réagissent aux renforçateurs non liés à la drogue.

Cette diminution de la sensibilité à la récompense non liée à la drogue a été expliquée comme une adaptation allostatique59. Dans cette interprétation, la consommation fréquente et à forte dose de drogues conduit à des changements cérébraux compensatoires qui limitent les processus hédoniques et motivationnels appétitifs (`` récompense ''), renforçant au contraire les systèmes aversifs (adversaire ou `` anti-récompense '' )60. Ce processus est similaire à la tolérance, dans laquelle la sensibilité à la récompense est diminuée. Elle est également capturée par l'hypothèse du processus de l'adversaire énoncée par Slomon et Corbit61, 62, qui décrit la dynamique temporelle des réponses émotionnelles opposées; ici, le renforcement négatif (par exemple, le sevrage) prévaut sur le renforcement positif (par exemple, l'effet élevé induit par la drogue) dans la transition de la consommation occasionnelle de drogue à la toxicomanie. Ce processus est pertinent pour la réactivité émotionnelle et la régulation des émotions, qui, dans la mesure où les émotions sont définies comme des `` états provoqués par des renforçateurs ''63, sont vouées à être altérées dans la toxicomanie, en particulier pendant le traitement biaisé par la drogue, comme le besoin impérieux et la frénésie.

L'anhédonie est une caractéristique déterminante de la toxicomanie 64 et de nombreux toxicomanes (par exemple, 50% XXUMX) répondent aux critères d'un trouble dépressif majeur - qui inclut l'anhédonie comme symptôme principal. La forte association entre les troubles de l’humeur et de la toxicomanie ne se limite pas à depression65; par exemple, la détresse émotionnelle est un facteur de risque de rechute de drogue66. Toutefois, comme indiqué ci-dessous (informations supplémentaires S67 (tableau)), on trouve dans enfance68, 69 des recherches sur les conséquences du traitement émotionnel altéré sur les troubles liés à l'utilisation de substances.

L'argent est un renforçateur abstrait, secondaire et généralisable efficace qui acquiert sa valeur par l'interaction sociale, et il est utilisé dans l'apprentissage émotionnel dans l'expérience humaine quotidienne; un traitement compromis de cette récompense peut donc indiquer un mécanisme d'apprentissage émotionnel socialement désavantageux dans la dépendance. Un tel déficit, d'autant plus net compte tenu de la forte valeur de motivation et d'excitation qui est normalement associée à cette récompense, corroborerait l'idée qu'en addiction, les circuits de récompense cérébrale sont `` détournés '' par la drogue, bien que la possibilité d'un déficit préexistant le traitement des récompenses ne peut pas non plus être exclu.

Une étude IRMf a examiné comment les personnes et les témoins toxicomanes réagissaient à la réception d'une récompense monétaire pour une performance correcte sur une tâche d'attention soutenue et de choix forcé70. Chez les témoins, une récompense monétaire soutenue (gain qui ne variait pas au sein des blocs de tâches et qui était entièrement prévisible) était associée à une tendance de l'OFC latéral gauche à répondre de manière graduelle (activité augmentée de manière monotone avec le montant: gain élevé> gain faible> pas de gain), alors que le DLPFC et l'ACC rostral répondaient également à tout montant monétaire (gain élevé ou faible> pas de gain). Ce schéma est cohérent avec le rôle de l'OFC dans le traitement de la récompense relative, tel que documenté chez les sujets non humains71 et humains72, 73, 74, 75, 76, et avec le rôle du DLPFC dans l'attention77. Les sujets toxicomanes ont montré des signaux IRMf réduits dans l'OFC gauche pour un gain élevé par rapport aux témoins et étaient moins sensibles aux différences entre les récompenses monétaires dans l'OFC gauche et dans le DLPFC. Fait remarquable, plus de la moitié des sujets dépendants de la cocaïne ont évalué la valeur de tous les montants monétaires de manière égale (c'est-à-dire 10 $ US = 1000 78 $ US) 79. Quatre-vingt-cinq pour cent de la variance de ces évaluations pourraient être attribués aux réponses de l'OFC latéral et du gyrus frontal médial (et de l'amygdale) à la récompense monétaire chez les sujets dépendants. Bien que ces résultats doivent être reproduits dans un échantillon plus large et avec des tâches plus délicates, ils suggèrent néanmoins que certaines personnes toxicomanes peuvent avoir une sensibilité réduite aux différences relatives dans la valeur des récompenses. Un tel `` aplatissement '' du gradient de renforcement perçu peut sous-tendre une surévaluation ou un biais en faveur de récompenses immédiates (comme un médicament disponible) 80 et la réduction de récompenses plus importantes mais retardées81, 82, réduisant ainsi une motivation soutenue. Ces résultats peuvent être thérapeutiquement pertinents, car il a été démontré que le renforcement monétaire dans des environnements bien supervisés améliore l'abstinence aux médicaments83 et peut également être pertinent pour prédire les résultats cliniques. Conformément à cette idée, dans une population similaire de sujets, le degré d'hypoactivation du DACC dans une tâche dans laquelle une performance correcte était rémunérée monétairement était corrélé à la fréquence de consommation de cocaïne, alors que le degré d'hypoactivation rostroventrale ACC (s'étendant au mOFC) était corrélé à la tâche. induit la suppression de l'envie 84. Il y avait une association inverse de ces ROI PFC avec la réactivité des signaux dans le mésencéphale chez les sujets toxicomanes à la cocaïne, mais pas chez les sujets témoins, ce qui implique ces subdivisions ACC dans la régulation des réponses automatiques aux droguesXNUMX.

Il convient de noter que dans les études décrites ci-dessus, les sujets n'étaient pas invités à choisir entre des récompenses monétaires. Nous prévoyons que le choix suivrait de la même manière une fonction linéaire (choix entre une récompense plus élevée et une récompense plus faible) chez les contrôles sains, davantage que chez les toxicomanes, pour lesquels nous prévoyons faire preuve de moins de souplesse dans le choix (choix du médicament plutôt que d'autres renforçateurs), en particulier lors de fringales et de crises de boulimie. . Les études permettant aux sujets de choisir entre des agents de renforcement ont été principalement menées sur des animaux de laboratoire. Ces études ont montré que, lorsqu'ils avaient le choix, des animaux déjà exposés au médicament le choisissaient plutôt que le nouveauté85, un comportement maternel adéquat86 et même food87, 88, 89, indiquant que l'exposition au médicament pouvait diminuer la valeur perçue des avantages naturels, même ceux nécessaire pour la survie. Dans une récente étude de neuroimagerie humaine dans laquelle des sujets pouvaient gagner des cigarettes ou de l'argent, les fumeurs occasionnels étaient plus motivés à obtenir de l'argent que les cigarettes, alors que les fumeurs dépendants faisaient des efforts similaires pour gagner de l'argent ou des cigarettes90. Une interaction similaire groupe par récompense a été observée dans les centres OFC droit, DLPFC bilatéral et ACC gauche, de sorte que, chez les fumeurs occasionnels, ces régions affichaient une activité plus intense de prédiction d'une récompense monétaire croissante par rapport à des stimuli prévoyant une récompense de cigarette, alors que les fumeurs dépendants pas de différences significatives dans une telle activité cérébrale anticipative. Ces régions ont également montré une activation plus élevée de l’argent chez les fumeurs occasionnels que chez les fumeurs XXUMX dépendants.

Ces résultats, ainsi que les résultats comportementaux des tests neuropsychologiques chez les personnes toxicomanes à la cocaïne 91, 92 (voir aussi encadré 2), contribuent à notre compréhension de la façon dont les préférences de récompense relatives peuvent changer dans la dépendance, de sorte que la préférence pour le médicament rivalise (et dépasse parfois). préférence pour les autres renforçateurs, avec une diminution concomitante de la capacité d'attribuer des valeurs relatives à des récompenses non liées à la drogue.

Réactivité émotionnelle.

Plusieurs études examinées ci-dessus ont comparé les réponses PFC à des stimuli non spécifiques mais émotionnellement excitants avec des réponses à des signaux liés à l'inquiétude (par exemple, liés à la drogue )25, 26, 28, 46, 47 (Informations supplémentaires S3 (tableau)) . Le PFC était hyperactif en réponse aux images de toutes les catégories émotionnelles chez les sujets alcooliques28, le PFC antérieur était hypoactif en réponse à des images agréables chez les personnes dépendantes à l'héroïne26, et chez les patients souffrant de troubles alimentaires, les réponses du PFC aux images aversives étaient normales46, 47. Ainsi, contrairement aux prédictions de notre modèle (Fig. 3), il n'y avait aucune différence dans la réponse PFC entre les signaux liés à la drogue et affectifs mais non liés à la drogue dans aucune de ces études. Ce résultat, et la variabilité du profil des résultats, pourraient être attribués - entre autres facteurs - au petit nombre d'études, aux différences entre les études (telles que la taille des échantillons, la principale drogue d'abus et la durée de l'abstinence) et à la sensibilité mesures utilisées. Les études futures bénéficieraient de l'utilisation d'enregistrements potentiels liés aux événements ou d'électroencéphalographie, qui ont une résolution temporelle beaucoup plus élevée que l'IRMf ou la TEP.

Une image plus claire apparaît lorsque les études intègrent le traitement des émotions dans les tâches cognitivo-comportementales (Informations supplémentaires S5 (tableau)). Par exemple, lorsqu'il est nécessaire d'empathie avec un protagoniste dans une série de dessins humoristiques illustrant chacun une nouvelle, les personnes dépendantes à la méthamphétamine ont fourni moins de réponses correctes que les contrôles à la question «Qu'est-ce qui permettra au personnage principal de se sentir mieux?» 93. Comparés aux sujets témoins, les toxicomanes présentaient également une hypoactivation dans les cellules OFC (et une hyperactivation dans les cellules DLPFC) en répondant à cette question. À l’exception d’une étude portant sur 94, des personnes dépendantes à l’héroïne abstraites, d’autres études similaires ont également montré des différences entre les groupes toxicomanes et les groupes témoins en ce qui concerne les réponses PFC à des tâches nécessitant le traitement de stimuli émotionnels telles que des visages, des mots ou des scènes complexes. Par exemple, lorsque les hommes alcooliques jugeaient l’intensité de cinq expressions faciales, les expressions négatives étaient associées à des activations plus faibles dans l’ACC gauche et à des activations plus élevées dans les DLPFC gauche et DACC droit par rapport aux contrôles95. En outre, par rapport aux témoins en bonne santé, les consommateurs de cocaïne ont présenté une hypoactivation de CAC et de PFC dorsomédienne lorsqu’ils ont effectué une tâche de discrimination par lettre lors de la présentation d’un ensemble d’images agréables (par opposition à neutres) et d’hyperactivations dans le DLPFC bilatéral lors de la présentation d’agréables images96. De même, par rapport aux témoins sains, les fumeurs de marijuana présentaient des hypoactivations de l'ACC gauche et des hyperactivations de DLPFC droite et du gyrus frontal inférieur en réponse à la présentation de visages masqués en colère (par opposition à des visages neutres); les réponses de l'ACC à droite étaient positivement corrélées à la fréquence de consommation de drogue et les réponses à l'ACC bilatérales étaient corrélées aux taux de cannabinoïdes dans l'urine et à la consommation d'alcool 97. En revanche, le dACC gauche était hyperactif chez les sujets dépendants de la méthamphétamine par rapport aux témoins lorsqu'il jugeait l'expression émotionnelle sur les visages dans une tâche de correspondance d'affect (par rapport à la forme de figures abstraites), ce qui était associé à une plus grande hostilité et à une sensibilité interpersonnelle les sujets dépendants98.

Prises ensemble, ces études indiquent que le DLPFC est principalement hyperactif pendant le traitement des émotions chez les personnes dépendantes par rapport aux sujets témoins, en particulier pour les émotions négatives. L'ACC montre des résultats mitigés, bien qu'avec plus d'études montrant une hypoactivité que l'hyperactivité. Il est possible que l'hyperactivité DLPFC puisse compenser l'hypoactivité ACC, ce qui expliquerait le manque de différence dans l'exécution des tâches entre les toxicomanes et les témoins sains dans la plupart de ces études. Des comportements désavantageux et / ou impulsifs peuvent être observés lors de défis d'excitation émotionnelle plus importants tels que le stress, le besoin impérieux ou des tâches plus difficiles. Il est clair que les rôles de ces régions par rapport au modèle proposé (Fig. 3) doivent être mieux compris. Il est possible qu'en recrutant prématurément une fonction exécutive PFC d'ordre supérieur (médiée par le DLPFC), l'excitation émotionnelle négative augmente le risque de consommation de drogue chez les personnes dépendantes, en particulier dans les situations qui exercent une pression supplémentaire sur les ressources limitées de contrôle cognitif. Cette interprétation est cohérente avec la compétition entre les processus médicamenteux et non liés à la drogue et entre les processus «froids» et «chauds» dans le modèle (Fig. 3c).

Bien que plusieurs des études ci-dessus aient utilisé des stimuli à valorisation négative, une question persistante est de savoir si la sensibilité modifiée aux renforçateurs non médicamenteux chez les personnes dépendantes s'applique également aux renforçateurs négatifs tels que la perte d'argent. Des études chez l'animal montrent que les sujets «dépendants» manifestent une recherche persistante de drogue même si la drogue est associée à un choc électrique99. Chez l'homme, une hypoactivation du PFC ventrolatéral droit chez les fumeurs lors d'une perte monétaire et chez les joueurs lors d'un gain monétaire a été rapportée100 (Informations supplémentaires S5 (tableau)). Bien que davantage d'études soient clairement nécessaires, l'implication d'une sensibilité réduite aux renforçateurs négatifs dans la toxicomanie a des implications pratiques car, en plus des renforçateurs positifs (tels que les bons et les privilèges), les renforçateurs négatifs (tels que l'incarcération) sont de plus en plus utilisés dans la gestion des toxicomanes. Les interventions pourraient être optimisées en sélectionnant le type et la dose de renforçateur les plus efficaces. Des études futures pourraient également aider à déterminer si les personnes dépendantes peuvent recourir à la drogue parce qu'elles s'ennuient facilement, sont frustrées, en colère ou craintives, peut-être en raison d'un fonctionnement altéré du PFC. Un seuil bas pour ressentir l'une de ces émotions, ou l'incapacité de maintenir un comportement orienté vers un objectif (par exemple, accomplir une tâche ennuyeuse) lors de l'expérience de ces émotions, peut être associé à un contrôle inhibiteur altéré (c'est-à-dire une impulsivité accrue), comme indiqué ci-dessous. Chez les personnes dépendantes de la cocaïne, l'activité des PFC s'habitue prématurément à la présentation répétée d'une tâche d'attention soutenue incitative101, ce qui pourrait être une mesure de la durabilité compromise de l'effort et entraîner un engagement inadéquat dans les activités de traitement.

Contrôle inhibiteur dans la dépendance

La toxicomanie est caractérisée par des perturbations cognitives légères mais omniprésentes102 qui peuvent accélérer son évolution, menacer une abstinence prolongée103 ou augmenter l'attrition du traitement104, 105. Le PFC est essentiel pour bon nombre de ces processus cognitifs, y compris l'attention, la mémoire de travail, la prise de décision et le retard escomptes (tableau 1), qui sont tous compromis chez les personnes dépendantes, comme examiné ailleurs106. Une autre fonction cognitive importante du PFC est la maîtrise de soi, et nous nous concentrons ici sur le rôle du PFC dans ce processus de dépendance (Informations supplémentaires S6 (tableau)). La maîtrise de soi fait référence, entre autres opérationnalisations, à la capacité d'une personne à guider ou à arrêter un comportement, en particulier lorsque le comportement peut ne pas être optimal ou avantageux, ou est perçu comme la mauvaise chose à faire. Ceci est pertinent pour la toxicomanie car, malgré une certaine prise de conscience des conséquences dévastatrices de la drogue (voir également la section ci-dessous sur la sensibilisation aux maladies liées à la toxicomanie), les personnes toxicomanes présentent une capacité réduite à empêcher la consommation excessive de drogues. Le contrôle inhibiteur altéré, qui est une opération clé de la maîtrise de soi, est également susceptible de contribuer à la participation à des activités criminelles afin de se procurer la drogue et de sous-tendre la régulation altérée des émotions négatives, comme suggéré ci-dessus. Ces déficiences pourraient également prédisposer les individus à la dépendance. Conformément aux rapports précédents107, la maîtrise de soi des enfants au cours de leur première décennie de vie prédit une dépendance aux substances au cours de leur troisième décennie de vie108.

Aller / non-aller et arrêter les tâches de temps de réaction du signal.

Les tâches qui sont souvent utilisées pour mesurer le contrôle inhibiteur sont la tâche aller / non-aller et la tâche de temps de réaction du signal d’arrêt (SSRT). Dans la tâche aller / non-aller, les toxicomanes à la cocaïne présentaient plus d'erreurs d'omission et de commission que de contrôles, ce qui a été attribué à une hypoactivation de la dACC au cours de la période d'arrêt de trial109. Dans une autre étude, ce déficit comportemental inhibiteur chez les consommateurs de cocaïne était exacerbé par une charge de mémoire de travail plus importante; là encore, l'hypoactivation de la DACC était associée à une performance de tâche déficiente110. De même, les hommes toxicomanes à l'héroïne présentaient des temps de réaction plus lents lors de la tâche aller / retour, ainsi qu'une hypoactivation du CAC et du PFC111 interne. Les résultats du SSRT sont plus difficiles à interpréter. Par exemple, le CAC était hypoactif au cours des inhibitions de réponse réussies par rapport aux inhibitions de réponse non abouties chez les hommes toxicomanes à la cocaïne, et leurs performances comportementales étaient similaires à celles des témoins112. Le CAC était également hypoactif à la fois lors de l’ajustement comportemental prudent et de la prise de risque de cette tâche chez les alcooliques abstinents, en particulier chez les sujets présentant un besoin d’alcool élevé au moment de la numérisation IRMf scan113. En revanche, le CAC était hyperactif au cours des erreurs d’inhibition 113, peut-être parce que les alcooliques abstinents exerçaient une plus grande attention dans la surveillance du signal d’arrêt que les témoins - une fonction associée au CAC. Une activité accrue dans d'autres régions du PFC a également été rapportée chez les fumeurs de cigarettes après une abstinence de l'heure 24, mais la précision a été réduite (contrairement à l'attente d'une activation régionale accrue) XXUMX (informations supplémentaires S114 (tableau)).

La grande variabilité des résultats de ces études est probablement due aux différences entre les analyses, au type de comparaison et aux différences de performances entre les groupes, ainsi qu’à d’autres variables. Néanmoins, il se dégage une tendance dans laquelle le dACC est hypoactif au cours de ces tâches de contrôle inhibiteur, et cette hypoactivité est principalement associée à une performance altérée, en particulier avec des durées d'abstinence plus courtes. Des interventions cognitivo-comportementales ciblées peuvent atténuer ce dysfonctionnement. Par exemple, des informations informatives (telles que l'avertissement d'un essai imminent imminent) ont permis de renforcer le contrôle inhibiteur dans une tâche aller-retour, ce qui était en corrélation avec l'activation accrue du CAC chez les individus toxicomanes atteints de méthamphétamine 115. Ces interventions cognitivo-comportementales pourraient être utilisées comme exercices de rééducation neuronale et être associées à l'administration simultanée de médicaments, comme indiqué ci-dessous.

Tâches Stroop.

 Le contrôle inhibiteur peut également être évalué à l’aide du mot de couleur Stroop task116. Un ralentissement des performances et davantage d'erreurs lors d'essais incohérents sur cette tâche sont la marque du dysfonctionnement du PFC. La recherche en neuroimagerie a montré que les dACC et DLPFC sont impliqués dans cette tâche117, 118, 119, avec des rôles distincts pour ces régions dans la détection des conflits (dACC) et la résolution (DLPFC) 120.

Des études utilisant la tâche couleur-mot Stroop chez des toxicomanes font état de résultats qui reprennent essentiellement ceux rapportés ci-dessus. Par exemple, les consommateurs de cocaïne avaient moins de FBC dans les groupes gauche dACC et DLPFC droit lors d’essais non congruents que dans les essais congruents, alors que l’ACC droit avait une tendance opposée; de plus, l'activation de l'ACC droit était négativement corrélée à l'utilisation de la cocaïne XXUMX (informations supplémentaires S121 (tableau)). Chez les hommes consommant de la marijuana, une CBF plus faible au cours de cette tâche a été rapportée dans plusieurs régions de PFC, notamment l'ACC perigenual, le PFC ventromédial et le DLPFC6. Les sujets dépendants à la méthamphétamine ont également présenté des hypoactivations dans le réseau de contrôle inhibiteur, y compris dACC et DLPFC, tout en effectuant cette tâche122. Conformément à l'impact de l'abstinence sur la tâche aller / retour signalée ci-dessus, les fumeurs de cigarettes testés après une abstinence 123 avaient ralenti les temps de réaction, amélioré la dACC et réduit les réponses du DLPFC droit aux essais incohérents du test couleur – mot Stroop task114 (Informations supplémentaires S12 (table)). Fait important, une étude par IRMf a montré que l’activation du PFC ventromédial (zones de Brodmann 124 et 4) au cours d’une tâche couleur-mot de Stroop exécutée 10 plusieurs semaines avant le début du traitement était l’issue prévue du traitement chez des individus dépendants à la cocaïne, 32.

Dans la variante émotionnelle de cette tâche, les mots en couleur sont remplacés par des mots émotionnels ou des images qui sont liés au domaine de préoccupation d'un individu particulier, tels que des mots liés à l'alcool pour les personnes alcooliques. Bien que les tests de Stroop classiques et émotionnels impliquent la nécessité de supprimer les réponses aux informations de stimulus distrayantes tout en maintenant sélectivement l'attention sur la propriété de stimulus nécessaire pour accomplir la tâche, seule la tâche émotionnelle de Stroop utilise la pertinence émotionnelle comme distracteur. De telles conceptions émotionnelles de Stroop peuvent potentiellement délimiter davantage l'activité PFC modifiée dans la toxicomanie: est-elle généralisable à tout type de conflit ou se produit-elle spécifiquement lors de conflits dans un contexte lié à la drogue?

Une étude IRMf chez des utilisateurs de stimulants a révélé un biais d’attention pour les mots liés à la drogue: les toxicomanes, mais pas les témoins, ont montré un biais d’attention plus marqué pour les mots liés à la drogue (mesurée comme la latence de réponse médiane des couleurs correctement identifiées des mots liés à la drogue moins la médiane temps de réponse des couleurs correctement identifiées des mots neutres appariés), ce qui a été corrélé avec des réponses PFC ventrale gauche améliorées. De telles réponses n'ont pas été observées pour le mot de couleur Stroop task126. De même, les images liées à la drogue ont amplifié les réponses du DACC aux informations relatives aux tâches chez les fumeurs de cigarettes127. Ces résultats suggèrent que, dans le domaine de la toxicomanie, il faut davantage de ressources descendantes pour se concentrer sur les tâches cognitives lorsque des indices liés à la drogue sont présents en tant que facteurs de distraction (distorsionnant ainsi l'attention) au cours de la tâche. En contradiction avec ces résultats et d'autres, 128 concerne des études sur les consommateurs de cocaïne actuels, dans lesquelles les mots liés à la drogue n'étaient pas associés à une performance plus lente ni à davantage d'erreurs83, 129. Cette disparité pourrait être liée à la conception des tâches ou au statut de recherche de traitement des participants à l’étude; Nous prévoyons qu'un conflit accru entre les mots liés à la drogue et les mots neutres caractérise les personnes qui tentent de s'abstenir de consommer de la drogue. La preuve d'un tel effet chez les fumeurs de cigarettes a été publiée récemment 130.

Effets de l’administration du médicament pendant les tâches de contrôle inhibiteur.

Des déficits dans la régulation des émotions et le contrôle inhibiteur chez les personnes dépendantes et l'amélioration de l'activité des PFC par l'administration directe de médicaments (voir ci-dessus et Informations supplémentaires S2 (tableau)) pourraient soutenir l'hypothèse de l'automédication131, 132. Selon cette hypothèse, l'auto-administration de médicaments - et les augmentations associées de l'activité des PFC - atténuent les déficits émotionnels et cognitifs présents chez les toxicomanes. Un tel effet d'automédication a déjà été reconnu par la communauté de traitement, comme en témoigne l'utilisation de la méthadone (un opioïde synthétique) comme traitement de substitution aux agonistes standard pour la dépendance à l'héroïne. Dans une étude d'IRMf, l'observation des signaux liés à l'héroïne était associée à moins de fringale pendant une post-dose que pendant une séance de pré-dose de méthadone chez les personnes dépendantes à l'héroïne, avec une diminution concomitante des réponses liées aux signaux dans l'OFC bilatéral133 (Informations supplémentaires S4 (table)). Le soutien empirique commence à s'accumuler pour un effet similaire chez les personnes toxicomanes. Par exemple, la cocaïne intraveineuse (qui augmente les niveaux de dopamine extracellulaire) chez les utilisateurs de cocaïne a amélioré le contrôle inhibiteur dans une tâche go / no-go, et cela a été associé à la normalisation de l'activité ACC et à une activation DLPFC droite améliorée pendant la tâche134. Le MPH intraveineux (qui augmente également les niveaux de dopamine extracellulaire) a également amélioré les performances sur le SSRT chez les consommateurs de cocaïne, ce qui était positivement corrélé à l'activation liée à l'inhibition du cortex frontal moyen gauche et négativement corrélé avec l'activité dans le PFC ventromédial; après MPH, l'activité dans les deux régions a montré une tendance à la normalisation135. Une étude TEP a montré que le MPH oral atténuait le métabolisme réduit dans les régions limbiques du cerveau - y compris l'OFC latéral et le DLPFC - qui suivait l'exposition à des signaux liés à la cocaïne chez les personnes toxicomanes à la cocaïne136. Elle a également réduit les erreurs de commission, une mesure courante de l'impulsivité, lors d'une tâche Stroop émotionnelle liée à la drogue, à la fois chez les personnes toxicomanes et chez les témoins, et chez les personnes toxicomanes, cette diminution était associée à la normalisation de l'activation dans l'ACC rostroventral (extension au mOFC) et dACC; L'activation liée à la tâche du dACC avant l'administration du MPH était corrélée à une consommation d'alcool plus courte à vie137 (Fig. 4). Bien qu'il reste à étudier si ou comment les effets noradrénergiques du MPH contribuent à ses effets `` normalisants '' chez les consommateurs de cocaïne, pris ensemble, ces résultats suggèrent que les effets dopaminergiques du MPH pourraient être utilisés pour faciliter les changements de comportement chez les personnes dépendantes ( par exemple, améliorer la maîtrise de soi), en particulier si le traitement MPH est associé à des interventions cognitives spécifiques.

Figure 4 | L'effet du méthylphénidate par voie orale sur l'activité et la fonction du cortex cingulaire antérieur dans la dépendance à la cocaïne.

Le méthylphénidate améliore les réponses fonctionnelles cingulaires à l'IRM et réduit les erreurs de commission liées à une tâche cognitive essentielle (réactivité de la réplication rémunérée) chez les personnes ayant une dépendance à la cocaïne. a | Une carte axiale des régions corticales qui ont montré des réponses améliorées au méthylphénidate (MPH) par rapport à un placebo chez les individus dépendants à la cocaïne. Ces régions sont le cortex cingulaire antérieur dorsal (dACC; zones de Brodmann 24 et 32) et l’ACC rostroventromedial (rvACC) s’étendant jusqu’au cortex orbitofrontal médial (mOFC; zones de Brodmann 10 et 32). Les niveaux de signification (scores T) des activations sont codés par couleur (indiquée par l'échelle de couleur). b | Corrélation entre le signal BOLD (présenté comme pourcentage de changement de signal par rapport au placebo) dans le rvACC et s'étendant au mOFC (x = −9, y = 42, z = −6; zones de Brodmann 10 et 32) pendant le traitement des mots liés au médicament et la précision sur la tâche IRMf (les deux sont des scores delta: MPH moins un placebo). Les sujets sont des individus 13 présentant des troubles de l’utilisation de la cocaïne et des témoins sains de 14. La figure est reproduite, avec son autorisation, de la réf. 215 © (2011) Macmillan Publishers Ltd. Tous droits réservés.

Il convient de noter que l’effet des agonistes de la dopamine sur la normalisation des réponses comportementales du cerveau aux problèmes de contrôle émotionnel ou cognitif peut dépendre du type de consommation compulsive de drogues126 ou d’autres différences individuelles, telles que la maîtrise de soi et la consommation de drogues au cours de la vie, mais ces possibilités restent à étudier dans des échantillons de taille supérieure. En outre, les sondes non dopaminergiques (par exemple, les agonistes des récepteurs cholinergiques ou AMPA) peuvent constituer des cibles pharmacologiques supplémentaires pour le traitement de la toxicomanie à la cocaïne 138.

En résumé, les résultats des études sur le contrôle inhibiteur de la toxicomanie suggèrent l'existence d'une hypoactivité dACC et d'un contrôle inhibiteur déficient chez les toxicomanes. Une activité accrue des PFC a été rapportée après une abstinence à court terme, après exposition à des signaux liés au médicament et au médicament lui-même (ou à des agents pharmacologiques similaires). Cependant, bien que l'exposition aux médicaments soit également associée à de meilleures performances dans ces tâches cognitives, l'abstinence à court terme et l'exposition aux signaux liés aux médicaments ont le résultat inverse sur la performance des tâches. Vu dans le contexte du modèle proposé (Fig. 3), bien que les drogues d'abus offrent un soulagement temporaire, l'automédication chronique avec ces médicaments a des conséquences à long terme - mécanismes de contrôle inhibiteurs réducteurs et perturbations émotionnelles associées - qui ne peuvent pas être atténués avec abstinence à court terme, et qui ont tendance à être ravivé lors de l'exposition à des signaux liés à la drogue. La normalisation de ces fonctions, à l'aide d'interventions pharmacologiques et cognitivo-comportementales empiriques et ciblées, en combinaison avec les renforçateurs pertinents, devrait devenir un objectif du traitement de la toxicomanie.

Sensibilisation à la maladie dans la dépendance

La capacité de comprendre notre monde interne (englobant l'intéroception mais s'étendant à la conscience de soi émotionnelle, motivationnelle et cognitive d'ordre supérieur) dépend en partie du PFC. Compte tenu des déficiences de la fonction PFC chez les personnes dépendantes examinées ci-dessus, il est possible qu'une conscience limitée de l'étendue de la déficience comportementale ou de la nécessité d'un traitement puisse sous-tendre ce qui a été traditionnellement attribué au `` déni '' dans la toxicomanie - c'est-à-dire , l'hypothèse selon laquelle le patient toxicomane est capable de saisir pleinement ses déficits mais choisit de les ignorer peut être erronée. En effet, des études récentes suggèrent que les personnes dépendantes ne sont pas pleinement conscientes de la gravité de leur maladie (c'est-à-dire de leur comportement de recherche et de consommation de drogues et de ses conséquences), ce qui peut être associé à des déficits du réseau de contrôle139.

Plusieurs études ont fourni des preuves d'une dissociation entre la perception de soi et le comportement réel dans la dépendance. Par exemple, chez les témoins sains, la rapidité et la précision des réponses pour une condition monétaire élevée par rapport à un signal neutre dans une tâche d'attention soutenue à choix forcé rémunérée financièrement étaient corrélées à l'engagement autodéclaré dans la tâche; en revanche, les rapports d'engagement à une tâche des sujets cocaïne étaient déconnectés de leur performance réelle de la tâche, indiquant une discordance entre la motivation autodéclarée et le comportement axé sur les objectifs70. En utilisant une tâche récemment développée dans laquelle les participants sélectionnaient leurs images préférées à partir de quatre types d'images, puis rapportaient ce qu'ils pensaient être leur type d'image le plus sélectionné91, la discordance entre l'auto-évaluation et le choix réel - indiquant une mauvaise compréhension de son propre comportement de choix - était plus grave chez les consommateurs actuels de cocaïne, bien qu'elle soit également perceptible chez les consommateurs abstinents, chez lesquels elle était corrélée à la fréquence de la consommation récente de cocaïne92.

Un mécanisme sous-jacent de cette dissociation peut être un découplage des réponses comportementales et autonomes au cours de l'apprentissage par inversion, comme il a été démontré que cela se produit après une lésion OFC chez le singe140. Il existe des preuves de dissociations neuro-comportementales similaires chez les humains. Dans une étude de potentiel liée à un événement utilisant la tâche rapportée ci-dessus70, les sujets témoins ont montré des réponses électrocorticales et des temps de réaction modifiés dans la condition d'argent élevé par rapport à la condition de repère neutre, et ces deux mesures de l'attention motivée étaient intercorrélées. Cette tendance n'a pas été observée dans le groupe des toxicomanes à la cocaïne, dans lequel la capacité de répondre avec précision à l'argent (c'est-à-dire plus la flexibilité comportementale à ce renforçateur) était corrélée négativement avec la fréquence de consommation récente de cocaïne141. Une autre étude a montré que, dans une tâche de jeu, les choix des sujets témoins étaient guidés par des erreurs réelles et fictives, alors que les fumeurs de cigarettes n'étaient guidés que par les erreurs réelles qu'ils avaient commises, même si les erreurs fictives induisaient des réponses neuronales robustes142, encore une fois aux dissociations neuro-comportementales dans la dépendance. Dans le modèle proposé (Fig. 3), ce mécanisme est représenté par une contribution réduite des régions de contrôle cognitif d'ordre supérieur aux régions associées au traitement émotionnel et aux réponses conditionnées.

Il est important de noter que chez l'homme, cette dissociation neuro-comportementale peut être validée en comparant les autodéclarations des patients avec celles des informateurs137 tels que les membres de la famille ou les prestataires de traitement, ou avec des mesures objectives de la performance aux tests neuropsychologiques143. Il est important de se rappeler que les mesures d'auto-évaluation fournissent un aperçu important de ces dissociations, mais étant donné les limites des autodéclarations, le développement de mesures plus objectives de perspicacité et de sensibilisation est crucial pour la recherche et à des fins cliniques. Deux mesures prometteuses sont la détection des erreurs et l'affectation de la correspondance. Il a été constaté que la sensibilisation aux erreurs dans une tâche go / no-go était réduite chez les jeunes toxicomanes de marijuana, ce qui était associé à des réductions du DLPFC bilatéral et de la droite ACC, et à une plus grande consommation actuelle de drogues144. Chez les sujets dépendant de la méthamphétamine, le PFC ventrolatéral bilatéral était hypoactif pendant l'appariement d'affect et ceci était associé à plus d'alexithymie autodéclarée145. Comme une meilleure prise de conscience de la gravité de la consommation de drogues prédisait une abstinence réelle jusqu'à 1 an après le traitement chez les alcooliques146, cette ligne de recherche naissante pourrait grandement améliorer notre compréhension de la rechute dans la toxicomanie, améliorant potentiellement les approches d'intervention actuellement disponibles, par exemple en ciblant les personnes dépendantes qui ont réduit leur conscience de soi pour des interventions personnalisées.

Étudier les limites et les orientations futures

La principale limite de cet examen réside dans notre focalisation sélective sur le CPF au détriment de l’exclusion de toutes les autres régions cérébrales corticales et structures sous-corticales. L'architecture prenant en charge la fonction exécutive d'ordre supérieur et le contrôle de haut en bas est complexe et impliquerait plusieurs réseaux fonctionnels incluant, outre le PFC, d'autres régions telles que le cortex pariétal supérieur, l'insula, le thalamus et le cervelet 147. Par conséquent, et compte tenu également des limites inhérentes aux études transversales de neuro-imagerie humaine, il convient d'éviter d'attribuer un lien de causalité - en d'autres termes, le PFC pourrait ne pas entraîner directement les déficits décrits dans la présente analyse. Les futures méta-analyses dans lesquelles la perturbation de ces réseaux fonctionnels dans la toxicomanie est explorée devraient être imprégnées des résultats d'études mécanistiques sur des animaux de laboratoire.

Un grand nombre des études examinées soulève un problème notable, à savoir l’utilisation d’analyses de retour sur investissement fonctionnelles, parfois dépourvues des corrections statistiques les plus strictes des analyses de cerveau complet. Par exemple, pour surmonter les problèmes de faible consommation d'énergie, les résultats rapportés sont parfois limités à des analyses post-hoc dans des régions présentant des résultats significatifs pour tous les sujets et pour toutes les conditions de la tâche. Les analyses du cerveau entier des effets d'interaction principaux (par exemple, du groupe ou du type de stimulus) ou d'interaction, ou des corrélations avec les performances de la tâche ou les critères d'évaluation cliniques, ne sont pas systématiquement effectuées. Par conséquent, de tels résultats de retour sur investissement pourraient représenter une erreur de type I, mais ils pourraient également passer à côté des substrats neuronaux clés impliqués dans le phénomène à l'étude, par exemple l'état de manque ou le contrôle de l'état de besoin. Un moyen de contourner les limites des analyses post-hoc consiste à effectuer à la fois des analyses sur l'ensemble du cerveau et à utiliser un ROIs148 anatomique défini a priori, ce qui pourrait également aider à normaliser la nomenclature des ROI entre les études. D'autres problèmes courants concernent la présentation incomplète des données réelles (par exemple, ne pas fournir à la fois la moyenne et la variance, ou ne pas fournir de diagrammes de dispersion lors de la création de corrélations), ce qui peut masquer la direction d'un effet (activation par rapport à la désactivation), ce qui peut potentiellement aggraver la variabilité. résultats publiés (par exemple, une hyperactivation peut faire référence à des activations plus élevées ou à des désactivations plus faibles par rapport à la valeur de base). En résumé, ce domaine bénéficierait d'une normalisation - des procédures relatives à l'imagerie, aux tâches, aux analyses et à la caractérisation du sujet - qui faciliterait l'interprétabilité des résultats. La normalisation est également cruciale pour permettre l’intégration des ensembles de données provenant de divers laboratoires - une telle mise en commun sera particulièrement importante pour les études génétiques visant à comprendre l’interaction entre les gènes, le développement du cerveau, la fonction cérébrale et les effets des médicaments sur ces processus. Par exemple, la création de grands ensembles de données d'imagerie sera importante pour comprendre comment les gènes associés à la vulnérabilité à la dépendance affectent le cerveau humain à la fois après une exposition aiguë et répétée à un médicament. De plus, la capacité à intégrer de grands ensembles de données d'imagerie - comme cela a été fait récemment pour les images IRM de la connectivité fonctionnelle au repos149 - permettra de mieux comprendre la neurobiologie de la toxicomanie qui pourrait à l'avenir servir de biomarqueur pour guider le traitement.

Bien qu’il existe quelques exceptions (impliquant le PFC droit, en particulier l’ACC et le DLPFC, dans les processus inhibiteurs compensatoires), les données examinées ici ne montrent aucun schéma indiquant une latéralisation des modifications cérébrales chez les toxicomanes. Cependant, la latéralisation n’a fait l’objet d’investigation dans aucune des études examinées. Étant donné qu'il existe des preuves d'une perturbation de la latéralité lors de la tapotement des doigts chez les consommateurs de cocaïne 151, des études portant spécifiquement sur la latéralisation des PFC dans le traitement de la toxicomanie par iRISA sont nécessaires. En outre, il existe de nettes différences entre les sexes dans les réponses aux drogues et dans la transition vers la toxicomanie, et les études d'imagerie permettent de mieux comprendre les caractéristiques dimorphes sexuelles du cerveau humain. Cependant, jusqu'à présent, peu d'études bien contrôlées se sont penchées sur les différences entre les sexes dans le rôle du PFC dans la toxicomanie; de nombreuses études utilisent plutôt des sujets féminins ou masculins (principalement des hommes). Des études sont également nécessaires pour explorer les effets potentiellement modulants d’autres caractéristiques individuelles; L’intérêt des désordres co-morbides (par exemple, la dépression peut exacerber les déficits chez les toxicomanes 152) et de la récurrence de l’usage de drogues et de la durée de l’abstinence (par exemple, la cocaïne peut réduire ou masquer les déficiences cognitives sous-jacentes cognitives153 ou émotionnelles-154) personnes accusées). Des études longitudinales permettraient d’examiner ces questions, qui revêtent une importance particulière pour les personnes qui s’abstiennent de consommer de la drogue, dans l’espoir que le fonctionnement du PFC se rétablisse. En outre, la comparaison entre différents types de substances maltraitées permettrait de différencier les facteurs propres à certaines drogues des facteurs susceptibles d’être communs à des populations de toxicomanes. Au lieu de traiter le bruit de l'hétérogénéité des modifications neuronales et comportementales de la toxicomanie, des études pourraient l'explorer dans le but de répondre à des questions clés: le dysfonctionnement des PFC dans iRISA est-il plus important chez certains toxicomanes que chez d'autres? L’automédication incite-t-elle davantage les personnes à prendre des drogues que d’autres? Comment la consommation de comorbidités, qui est plus la règle que l'exception (par exemple, la plupart des alcooliques sont dépendants de la nicotine), affecte-t-elle la neurobiologie de la toxicomanie? Quelle est l’implication de cette variabilité sur le résultat du traitement et le rétablissement? Plus important encore, comment pouvons-nous utiliser ces résultats de laboratoire sur le fonctionnement du PFC en toxicomanie pour éclairer la conception d'interventions thérapeutiques efficaces?

Résumé et conclusions

En général, les études de neuroimagerie ont révélé un modèle émergent de dysfonctionnement généralisé du PFC chez les personnes toxicomanes qui est associé à des résultats plus négatifs - plus de consommation de drogue, une moins bonne performance des tâches liées au PFC et une plus grande probabilité de rechute. Chez les toxicomanes, l'activation généralisée des PFC lors de la prise de cocaïne ou d'autres drogues et lors de la présentation d'indices liés à la drogue est remplacée par une hypoactivité généralisée des PFC lors d'une exposition à des défis émotionnels et cognitifs d'ordre supérieur et / ou pendant un sevrage prolongé lorsqu'il n'est pas stimulé. Les rôles PFC les plus pertinents pour la dépendance comprennent la maîtrise de soi (c'est-à-dire la régulation des émotions et le contrôle inhibiteur) pour mettre fin aux actions qui ne sont pas avantageuses pour l'individu, l'attribution de saillance et le maintien de l'excitation motivationnelle nécessaire pour s'engager dans des comportements et conscience de soi. Bien que l'activité entre les régions PFC soit hautement intégrée et flexible, de sorte qu'une région quelconque soit impliquée dans de multiples fonctions, le PFC dorsal (y compris le dACC, le DLPFC et le gyrus frontal inférieur) a été principalement impliqué dans le contrôle descendant et les fonctions métacognitives , le PFC ventromédial (y compris l'ACC et le mOFC sous-génétiques) dans la régulation des émotions (y compris le conditionnement et l'attribution d'une saillance incitative aux médicaments et aux signaux liés à la drogue), et le PFC ventrolatéral et l'OFC latéral dans les tendances de réponse automatique et l'impulsivité (Tableau 1). Le dysfonctionnement de ces régions PFC peut contribuer au développement de la soif, de l'usage compulsif et du «déni» de la maladie et de la nécessité d'un traitement - symptômes caractéristiques de la toxicomanie. Ce dysfonctionnement des PFC peut dans certains cas précéder la consommation de drogues et conférer une vulnérabilité au développement de troubles liés à l'usage de substances (encadré 3). Indépendamment de la direction de la causalité, les résultats des études de neuroimagerie examinées ici suggèrent la possibilité que des biomarqueurs spécifiques puissent être ciblés à des fins d'intervention. Par exemple, ces anomalies de PFC pourraient peut-être être utilisées pour identifier les enfants et les adolescents qui bénéficieraient le plus d'efforts intensifs de prévention de l'abus de drogues, et peut-être que les médicaments peuvent atténuer ces déficits et aider les toxicomanes à suivre un traitement de rééducation.

Box 3 | Vulnérabilité et prédisposition à la consommation de drogue

Des études sur la manière dont les vulnérabilités pré-morbides - telles que l'exposition prénatale aux médicaments, les antécédents familiaux ou certains polymorphismes de gènes et leurs interactions - ont un impact sur la fonction du cortex préfrontal (PFC) sont cruciales pour la conception des interventions futures et éventuellement de la prévention; Ces études soulignent l’importance de cibler des biomarqueurs clairs de la vulnérabilité à la consommation de drogues et à la toxicomanie. Par exemple, une diminution du débit sanguin cérébral global absolu (CBF) (−10%) et une amélioration du CBF relatif dans le PFC dorsolatéral (DLPFC) (9%) et le cortex cingulaire antérieur (ACC) (12%) ont été rapportées chez les adolescents exposition prénatale à la cocaïne²⁰¹. Un PFC hyperactif a également été signalé chez de jeunes utilisateurs de MDMA²⁰², la marijuana²⁰³ ou de l'alcool²⁰⁴ pendant la tâche aller / non-aller, dans laquelle ils effectuaient normalement (Informations complémentaires S6 (tableau)). De même, comparativement aux enfants témoins et aux enfants dont les parents étaient alcooliques mais résilients, les enfants qui avaient des parents alcooliques et étaient vulnérables à la consommation d'alcool (classés selon le degré de consommation problématique au cours de l'adolescence) avaient un PFC dorsomédial droit hyperactif, le cortex orbitofrontal bilatéral (OFC) était hypoactif, malgré l'absence de différences de comportement lors de la lecture silencieuse de mots émotionnels. Sur l’ensemble de l’échantillon, cette hyperactivité dorsomédiale de PFC était associée à une aggravation des symptômes et à une agressivité accrue.²⁰⁵ (Informations complémentaires S5 (tableau)). Ainsi, de tels changements dans l'activité des PFC peuvent être compensatoires à court terme (comme en témoigne une performance égale à la tâche), mais à long terme peuvent favoriser la toxicomanie et la dépendance chez ces personnes, bien que cela reste à vérifier.

Le mécanisme à la base de cette vulnérabilité ou conférant une protection contre le développement d’une dépendance peut impliquer une neurotransmission dopaminergique altérée. Par exemple, la disponibilité du récepteur D2 de la dopamine striatale et le métabolisme régional des PFC étaient plus élevés chez les membres jeunes et non affectés de familles alcooliques que chez les sujets sans antécédents familiaux, ce qui est le contraire des résultats fréquemment rapportés chez les toxicomanes (Boîte postale 2; voir Informations complémentaires S7 (tableau))²⁰⁶. Les personnes ayant des antécédents familiaux d'abus d'alcool ont signalé une émotivité positive plus faible, ce qui était associé à la fois à une disponibilité plus faible des récepteurs D2 de la dopamine striatale et à un métabolisme inférieur de l'OFC. Il est donc possible que la disponibilité plus élevée du récepteur D2 de la dopamine et l’activité métabolique accrue du PFC chez les individus ayant des antécédents familiaux d’abus d’alcool aient augmenté le niveau d’émotivité positive - même si celui-ci est resté inférieur au niveau observé chez des témoins sains - à des niveaux pouvant protégé ces personnes contre le développement de la dépendance. Il est également possible que des conditions optimales soient nécessaires au maintien de cette protection et que des conditions non optimales (par exemple, un stress chronique) puissent exposer ces mêmes personnes à une dépendance plus tard dans la vie, mais cela reste à déterminer dans les études longitudinales. Autres mécanismes, tels que la dysmorphologie cérébrale²⁰⁷, peut également être important pour conférer une vulnérabilité à la dépendance.

Les contributions génétiques à la vulnérabilité à la dépendance sont également importantes. Par exemple, les consommateurs réguliers de marijuana avec des allèles à risque de gènes codant pour le récepteur de cannabinoïde 1 (CB1) ou pour l’amino-hydrolase acide 1 (FAAH; enzyme qui métabolise les cannabinoïdes endogènes) présentaient une plus grande réactivité de l’information liée au médicament dans les zones PFC limbiques.²⁰⁸. Il est important de noter que de telles interactions gène par environnement peuvent être utilisées pour prédire un comportement désavantageux futur. Par exemple, on pourrait prévoir l’augmentation de la masse corporelle d’années 1 par an en activant l’OFC latéral induite par des signaux liés à l’alimentation, mais uniquement chez les porteurs des allèles à risque dopaminergique D4 (DRD4) Allèle 7-repeat ou le DRD2 TaqIA A1 allèle²⁰⁹. Des études récentes suggèrent également que les interactions entre certains polymorphismes et l'exposition au médicament familiale, y compris prénatale, peuvent influer sur le développement de l'OFC^{210 211}. Par exemple, une étude récente a montré que le volume de la matière grise médiane de la CFO (mOFC) était modulé par le génotype de la monoamine oxydase A, de sorte que la variante de faible activité de ce gène entraînait une diminution de la matière grise de la mOFC chez les individus dépendants à la cocaïne.²¹², et cela était en corrélation avec une consommation de cocaïne plus longue.

Liens

DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

• Page d'accueil de Rita Z. Goldstein

• la page d'accueil du groupe de neuropsychoimagerie du laboratoire national de Brookhaven

• la page d'accueil de l'Institut national sur l'abus des drogues

• Site Web du logiciel CANLab de l’Université du Colorado

Remerciements

Cette étude a été financée par des subventions du National Institute on Drug Abuse des États-Unis (R01DA023579 à RZG), du programme Intramural NIAAA et du Department of Energy, Office of Biological and Environmental Research (pour le soutien des infrastructures). Nous sommes reconnaissants pour la contribution d'AB Konova à la conception de la figure 2. Nous sommes redevables à nos relecteurs dont les commentaires ont été grandement appréciés et ont guidé notre révision du manuscrit original.

Déclaration d'intérêts concurrents

Les auteurs déclarent une absence d'intérêts financiers en compétition.

Information supplémentaire

Des informations supplémentaires accompagnent cet article.

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Une récompense monétaire soutenue a été associée à un modèle d'activation neuronale robuste chez les sujets témoins en bonne santé, mais pas chez les sujets dépendants à la cocaïne. En outre, cette étude a rapporté des résultats compatibles avec une altération de la conscience de soi dans la dépendance à la cocaïne.

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Indication informative augmentant le contrôle inhibiteur dans une tâche aller / retour, ce qui était en corrélation avec l'activation accrue de l'ACC chez les personnes dépendantes à la méthamphétamine. Cette étude propose une intervention cognitivo-comportementale spécifique qui pourrait être utilisée pour améliorer le contrôle inhibiteur de la dépendance.

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Les personnes dépendantes des stimulants ont démontré un biais attentionnel pour les mots liés à la drogue, qui était corrélé à une plus grande activation liée au signal du cortex préfrontal gauche; le biais attentionnel était plus important chez les personnes présentant des schémas d'abus de stimulants hautement compulsifs. Cette étude suggère également que les effets des défis dopaminergiques sur les interférences attentionnelles et l'activation cérébrale associée dépendent du niveau de compulsivité de base d'un individu.

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La MPH par voie orale a diminué l'impulsivité dans une tâche de Stroop émotionnelle liée à la drogue, et cette diminution était associée à la normalisation de l'activation dans l'ACC rostroventral (s'étendant au mOFC) et au dACC chez les toxicomanes à la cocaïne. Ces résultats suggèrent que le MPH oral peut avoir des avantages thérapeutiques dans l'amélioration des fonctions cognitivo-comportementales chez les individus dépendants à la cocaïne.

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Les consommateurs de cannabis ont montré un manque de sensibilisation aux erreurs de commission, ce qui était associé à une hypoactivité dans le CAC et à une bonne insula lors de la tâche aller-retour. Cette étude met en évidence des déficits dans le rôle du CAC et de l'insula dans le suivi de la sensibilisation aux interoceptifs dans la toxicomanie.

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Le PFC ventrolatéral était hypoactif lors de l'appariement des effets chez les sujets dépendants à la méthamphétamine, ce qui était associé à une alexithymie autodéclarée, indiquant un mécanisme qui limite la perception émotionnelle et peut-être contribuer à une agression accrue de la dépendance.

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