Circuits d'extinction pour le chevauchement entre peur et dépendance dans le cortex préfrontal (2009)

Apprenez Mem. 2009 avril 20;16(5):279-88. doi: 10.1101/lm.1041309.

Peters J1, Kalivas PW, Quirk GJ.

Abstract

L'extinction est une forme d'apprentissage inhibiteur qui supprime une réponse préalablement conditionnée. La peur et la recherche de drogue sont des réponses conditionnées pouvant conduire à un comportement mésadapté lorsqu'elles sont exprimées de manière inappropriée, se traduisant par des troubles anxieux et une dépendance, respectivement. Des preuves récentes indiquent que le cortex préfrontal médian (mPFC) est essentiel pour l'extinction des comportements de peur et de recherche de drogue. De plus, une distinction dorso-ventrale apparaît au sein de la mPFC, telle que le cortex pré-limique (PL-mPFC) dirige l'expression de la peur et de la recherche de drogue, alors que le cortex infralimbique (IL-mPFC) réprime ces comportements après l'extinction. Pour la peur conditionnée, la dichotomie dorso-ventrale est réalisée via des projections divergentes vers différentes sous-régions de l'amygdale, tandis que pour la recherche de drogue, elle s'effectue via des projections divergentes vers les sous-régions du noyau accumbens. Étant donné que le mPFC représente un nœud commun dans le circuit d'extinction de ces comportements, les traitements qui ciblent cette région peuvent aider à atténuer les symptômes d'anxiété et de désordres provoquant une dépendance en améliorant la mémoire d'extinction.

Les souvenirs émotionnels, dans les domaines aversif et appétitif, sont importants pour guider le comportement. La régulation de l'expression de ces souvenirs est essentielle pour la santé mentale. L'extinction du conditionnement classique est une forme de régulation des émotions qui est facilement modélisée chez les animaux. Dans le domaine aversif, un stimulus conditionné (CS) est généralement associé à un choc, tandis que dans le domaine de l’appétit, un CS est associé à la disponibilité de récompense alimentaire ou médicamenteuse. Une présentation répétée du SC en l'absence du renforçant conduit à l'extinction de la peur conditionnée ou des comportements de recherche de drogue. Au cours des dernières années, notre compréhension des circuits neuronaux responsables de cette forme d’apprentissage inhibiteur a considérablement progressé Cammarota et al. 2005; Maren 2005; Myers et Davis 2007; Quirk et Mueller 2008). Le cortex préfrontal a été fortement impliqué dans l'expression de la peur (Powell et al. 2001; Vidal-Gonzalez et al. 2006; Corcoran et Quirk 2007) et craignent l'extinction (Herry et Garcia 2002; Milad et Quirk 2002; Gonzalez-Lima et Bruchey 2004; Hugues et al. 2004; Burgos-Robles et al. 2007; Hikind et Maroun 2008; Lin et al. 2008; Mueller et al. 2008; Sotres-Bayon et al. 2008) et, plus récemment, dans l’expression de la recherche de drogue après extinction (Peters et al. 2008a,b). Ces résultats sont cohérents avec le rôle bien documenté du cortex préfrontal dans la fonction exécutive et la régulation émotionnelle (Miller 2000; Fuster 2002; Quirk and Beer 2006; Sotres-Bayon et al. 2006).

Dans cette revue, nous proposons que le cortex préfrontal médian (mPFC) régule l'expression des mémoires de peur et de drogue après extinction, par le biais de projections divergentes vers l'amygdale et le noyau accumbens, respectivement. Un échec d'extinction dans le domaine aversif peut entraîner des troubles anxieux (Delgado et al. 2006; Milad et al. 2006), alors qu'un échec d'extinction dans le domaine de l'appétit peut entraîner une rechute chez les sujets dépendants (Kalivas et al. 2005; Garavan et Hester 2007). Un circuit neuronal commun pour l'extinction de la peur et des mémoires de médicaments suggérerait des mécanismes partagés et des stratégies de traitement dans les deux domaines.

Contrôle préfrontal de l'extinction de la peur conditionnée

La première preuve que le cortex préfrontal pourrait être un lieu crucial pour l'extinction de la peur conditionnée était l'observation que les lésions préfrontales conduisaient à un déficit sélectif d'extinction (Morgan et al. 1993; Sotres-Bayon et al. 2006). Plus précisément, la sous-division ventrale du cortex préfrontal médial des rongeurs, appelée cortex infralimbique (IL-mPFC), était responsable de cet effet (Morgan et LeDoux 1995; Fig. 1). Depuis lors, l'accumulation de preuves a suggéré que la plasticité dans IL-mPFC est importante pour la mémoire d'extinction. Inhibiteurs de la synthèse protéique (Santini et al. 2004), Les inhibiteurs de MAPK (Hugues et al. 2004), Les bloqueurs des récepteurs NMDA (Burgos-Robles et al. 2007; Sotres-Bayon et al. 2008) ou des inactivateurs pharmacologiques (Sierra-Mercado et al. 2006) injecté localement dans IL-mPFC perturbe la capacité de rappel ultérieur de l'extinction. Ces données confortent l’idée de longue date selon laquelle l’apprentissage par extinction crée une trace de mémoire inhibitrice distincte de celle créée par le conditionnement (Konorski 1967; Rescorla 2004).

Figure 1. 

Les régions dorsale et ventrale du cortex préfrontal médial des rongeurs contrôlent de manière différenciée la peur et la recherche de drogue. Les quatre principales subdivisions du cortex préfrontal médial des rongeurs sont représentées le long des limites anatomiques de Paxinos et de Watson (3.0 mm antérieur à bregma) (Paxinos et Watson 2005). L'activité dans la région prélimbique (PL) favorise l'expression d'une peur conditionnée et d'un comportement de recherche de cocaïne. Dorsale à PL est le cortex cingulaire antérieur dorsal (ACd), qui peut également favoriser la peur et la recherche de drogue. Le cortex infralimbique (IL), qui se situe ventral de PL, favorise l’extinction de la peur conditionnée et du comportement de recherche de cocaïne. Le cortex (DP) ventral le plus dorsopédonculaire peut ressembler à l'IL en ce qui concerne sa capacité à inhiber la peur et la recherche de drogue. Par conséquent, les régions dorsales du cortex préfrontal médian augmentent la peur et la recherche de drogue (flèches up), tandis que les régions ventrales exercent l’effet opposé sur le comportement, diminuant à la fois la peur et la recherche de drogues (flèches). down).

L'activité dans IL-mPFC est un médiateur clé de la mémoire inhibitrice sous-jacente à l'extinction. Les enregistrements unitaires révèlent que la réactivité de la CS dans les neurones IL-mPFC ne se développe qu’après l’apprentissage par extinction et est en corrélation avec le degré de rappel d’extinction (Milad et Quirk 2002). Il a également été démontré que la plasticité au sein de l’IL-mPFC favorise le maintien de la mémoire d’extinction, entraînant la suppression de la peur conditionnée (Herry et Garcia 2002). Enfin, les agents qui renforcent l’activité métabolique dans IL-mPFC (Gonzalez-Lima et Bruchey 2004) et la stimulation électrique directe de IL-mPFC (Milad et al. 2004; Vidal-Gonzalez et al. 2006; Fig. 2B), tous deux favorisent l'expression de l'extinction. Collectivement, ces données suggèrent que l'IL-mPFC intervient dans l'inhibition de la peur.

Figure 2. 

L'augmentation de l'activité dans le cortex pré-limbe augmente la peur et la recherche de drogue, tandis que l'amélioration de l'activité dans le cortex infralimbique a les effets opposés. (A) La microstimulation électrique (stim) du cortex pré-limbe (PL) augmente la peur conditionnée par rapport aux témoins non stimulés (suite). Valeurs sur le y-axis représente le pourcentage de gel sur la tonalité appariée par choc CS. La microstimulation a été réalisée lors de la première session d’extinction (Vidal-Gonzalez et al. 2006). Pour la recherche de drogue, le PL a été activé par une perfusion locale de dopamine (30 nmol / side) avant une session d'extinction, après une formation approfondie à l'extinction. L'extinction de la ligne de base répondant à la session précédant le test PL est indiquée comme contrôle (suite). Valeurs sur le y-axis représentent des pressions sur le levier précédemment associé à la cocaïne (McFarland et Kalivas 2001). (B) La microstimulation électrique (stim) du cortex infralimbique (IL) réduit la peur conditionnée par rapport aux témoins non stimulés (suite). Données recueillies lors de la même étude (Vidal-Gonzalez et al. 2006) sur la stimulation PL indiquée dans A. Pour la recherche de drogue, l’IL a été activée par une perfusion locale d’AMPA (0.1 nmol / side) avant un test de rétablissement de la cocaïne amorcé (10 mg / kg, ip), après une longue formation en extinction. La réintégration de la pression sur le levier précédemment associé à la cocaïne est utilisée comme mesure de la recherche de cocaïne (y-axe). Les valeurs de réintégration des animaux micro-perfusés avec le véhicule avant le test de rechute sont présentées à titre de contrôle (suite) (suite) (Peters et al. 2008a). Placements représentatifs de l’électrode microstimulante ou des aiguilles pour perfusion en PL (A) et IL (B) sont présentés à la fois pour des expériences de peur et de recherche de drogue. bien de chaque graphique. (*) P <0.05 par rapport à la condition de contrôle respective.

Des preuves récentes indiquent que le cortex préfrontal pré-liminaire (PL-mPFC) situé plus au niveau de la dorsale augmente l'expression de la peur (Fig. 1). Alors que les neurones IL-mPFC augmentent l’activité au niveau du CS lorsque la peur est faible, les neurones PL-mPFC augmentent le déclenchement au cours de la première extinction, lorsque la peur est forte (Baeg et al. 2001; Gilmartin et McEchron 2005; Laviolette et al. 2005; Burgos-Robles et al. 2009). De plus, l’évolution temporelle des réponses conditionnées évoquées par le CS dans les neurones PL-mPFC est fortement corrélée à l’évolution temporelle de la congélation conditionnée (Burgos-Robles et al. 2009). La microstimulation de PL-mPFC augmente la peur conditionnelle (Vidal-Gonzalez et al. 2006; Fig. 2A), et l’inactivation pharmacologique de PL-mPFC réduit la peur conditionnée (Blum et al. 2006; Corcoran et Quirk 2007). La stimulation de plusieurs régions dorsales, telles que le cortex cingulaire antérieur dorsal (ACd-mPFC), n'a produit aucun effet perceptible sur la peur (Vidal-Gonzalez et al. 2006) Cependant, une étude récente a montré que l'inactivation d'ACd-mPFC était capable de réduire l'expression de la peur et que les neurones d'ACd-mPFC étaient activés par des stimuli de la peur (Bissiere et al. 2008). Cela suggère que ACd-mPFC peut ressembler à PL-mPFC en tant que site activant la peur. Il existe donc un clivage fonctionnel dorsal-ventral au sein de la mPFC qui peut être conceptualisé comme un commutateur «on-off» régulant l'expression de la peur (Fig. 1).

Sorties préfrontal modulant l'expression de la peur

Des subdivisions distinctes de mPFC pourraient réguler différemment l'expression de la peur par le biais de cibles divergentes au sein de l'amygdale. Les projections de mPFC à l’amygdale sont des projections glutamatergiques excitatrices (Brinley-Reed et al. 1995). La région PL-mPFC s’applique principalement à l’amygdale basale (BA) (Vertes 2004; Gabbott et al. 2005), ce qui est essentiel pour l'expression de la peur conditionnée (Anglada-Figueroa et Quirk 2005; Herry et al. 2008). Les principaux sites de stockage de mémoire de peur dans l’amygdale sont l’amygdale latérale (LA) (Quirk et al. 1995; Repa et al. 2001), ainsi que le noyau central (CE) de l’amygdale (Wilensky et al. 2006; Zimmerman et al. 2007). Comme il n’existe aucune projection directe des neurones de sortie de LA vers les cellules CE, on pense que les LA provoquent la peur par une projection locale intermédiaire vers la BA, ce qui excite à son tour les cellules CE (Blair et al. 2001). PL-mPFC excite donc le CE, de la même manière que le LA, par une synapse à relais dans le BA (Likhtik et al. 2005). Ainsi, le résultat net de l’activité accrue dans PL-mPFC est une production accrue de CE (Fig. 3), qui génère une peur via des projections sur l'hypothalamus et le tronc cérébral (Hopkins et Holstege 1978; LeDoux et al. 1988).

Figure 3. 

Schéma de circuit illustrant la régulation préfrontale de la peur conditionnée et des comportements de recherche de cocaïne. Les subdivisions dorsale et ventrale du cortex préfrontal médian (PFC) sont indiquées à la centre, avec leurs sorties respectives à l’amygdale contrôlant la peur montrée à bienet ceux du noyau accumbens contrôlant la recherche de cocaïne montrés à à gauche. Le cortex pré-limbique (PL) se projette sur le noyau basal (BA) de l'amygdale, qui excite le noyau central (CE) de l'amygdale, favorisant ainsi l'expression de la peur conditionnée. La BA reçoit également une contribution excitatrice de l’amygdale latérale (LA), qui entraîne également l’expression de la peur conditionnée. Le cortex infralimbique (IL), en revanche, excite une classe de neurones inhibiteurs GABAergiques connus sous le nom de masses de cellules intercalées (ITC). Ces neurones inhibent la CE, inhibant ainsi la peur conditionnée et favorisant l'extinction. En comparaison, PL et IL contrôlent la recherche de cocaïne via leurs projections différentielles vers les subdivisions de noyau et de coquille du noyau accumbens. Les projets de PL à la base, ce qui favorise l'expression du comportement de recherche de cocaïne. Pour la recherche de cocaïne induite par une queue, cela peut impliquer une projection intermédiaire à travers le BA pour accéder au noyau (fine ligne verte). Le IL se projette sur la coquille, ce qui favorise l'expression de l'extinction. Il reste à déterminer dans quelle mesure la production de ces deux divisions d’accumbens affecte différemment le comportement de recherche de cocaïne (voir le texte pour plus de détails). Green décrit les voies qui activent la peur et la recherche de cocaïne. Le rouge décrit les voies qui inhibent la peur et la recherche de cocaïne.

IL-mPFC envoie également une projection excitatrice à l'amygdale, mais cible préférentiellement les zones contenant des neurones GABAergiques dans la subdivision latérale du noyau central et dans les masses de cellules intercalées (ITC), situées entre le complexe amygdalien basolatéral et les CE (McDonald et al. 1996; Berretta et al. 2005; Fig. 3). Ces CTI peuvent être un site de plasticité pour la mémoire d’extinction, car ils montrent une plasticité dépendant du récepteur NMDA (Royer et Pare 2002). L'activité dans IL-mPFC peut alors favoriser l'extinction en engageant une inhibition feed-forward de l'EC induite par les ITC.

Conformément à ce modèle de contrôle de l'expression de la peur par les amygdales, des preuves récentes indiquent que l'extinction peut associer à la fois une plus grande motivation excitatrice aux CTI et une diminution de la production excitatrice de LA. Plus précisément, Jüngling et al. (2008) trouvé des preuves en faveur d'une amélioration présynaptique de la transmission glutamatergique sur les CTI lors de l'extinction de la peur conditionnée. L'implication des CTI dans l'expression de la mémoire d'extinction a été directement testée par Paré et ses collègues, qui ont montré que des lésions sélectives des CTI provoquaient le retour de la peur éteinte (Likhtik et al. 2008). En plus de la potentialisation de l'inhibition, des preuves récentes suggèrent que l'extinction implique la dépotentiation des voies excitatrices (Kim et al. 2007). Ces auteurs ont constaté que l'extinction inversait les augmentations induites par le conditionnement de l'expression de surface du récepteur AMPA dans le LA et bloquait l'endocytose du récepteur AMPA dans l'extinction altérée du LA. Collectivement, ces données suggèrent que l’extinction résulte d’une combinaison d’une stimulation accrue des régions amygdales qui inhibent l’expression de la peur (ITC) et d’une diminution de la production des régions qui induisent une expression de la peur (LA), une idée appuyée par une modélisation informatique récente (Li et al. 2009).

Contrôle préfrontal de l'extinction de la recherche de drogue conditionnée

Pour le comportement de recherche de drogue, nous nous concentrons sur un modèle de rechute auto-administré à la cocaïne. Dans ce modèle, les rats apprennent à appuyer sur un levier pour délivrer de la cocaïne par voie intraveineuse dans un contexte spécifique à la cocaïne pendant plusieurs jours, jusqu'à ce que la réponse soit stable. Lorsque la cocaïne est remplacée par une solution saline, la réaction sur le levier couplé à la cocaïne s’éteint au cours d’une période de 1 – 2 wk. Après l'extinction, la recherche de cocaïne peut être rétablie en présentant un signal discret associé à un accouchement de cocaïne, à de faibles doses de cocaïne elle-même ou au stress (De Wit et Stewart 1981; Shaham et al. 2003; Epstein et al. 2006). On pense que cette réintégration de la recherche de drogue après l'extinction est un modèle de rechute clinique. Les stimuli induisant une rechute peuvent activer la recherche de cocaïne via des mécanismes dopaminergiques au sein du PL-mPFC (Ciccocioppo et al. 2001; McFarland et Kalivas 2001; McFarland et al. 2004; Fig. 2A). Les récepteurs de la dopamine D1 et D2 ont tous deux été impliqués dans la capacité de la dopamine préfrontal à déclencher une rechute, bien que les preuves soient un peu plus solides pour les récepteurs D1 (Ciccocioppo et al. 2001; Capriles et al. 2003; Sanchez et al. 2003; Sun et Rebec 2005). En effet, l’administration de cocaïne directement dans le PL-mPFC déclenche une rechute de cocaïne (Park et al. 2002), probablement en raison de l'inhibition locale du transporteur de la dopamine (Komiskey et al. 1977).

Les circuits neuronaux induisant une rechute à la recherche de cocaïne ont récemment été cartographiés en inactivant pharmacologiquement des régions cérébrales distinctes avant le test de réintégration (McFarland et Kalivas 2001; McFarland et al. 2004; Voir 2005). La PL-mPFC s’est avérée cruciale dans la rechute de la cocaïne, provoquée par de multiples formes de stimuli induisant la récidive, notamment des signaux couplés à la cocaïne, la cocaïne elle-même et le stress (McFarland et Kalivas 2001; Capriles et al. 2003; McLaughlin et See 2003; McFarland et al. 2004; Di Pietro et al. 2006; mais voir Di Ciano et al. 2007). Ainsi, la perfusion d'inactivateurs pharmacologiques ou d'antagonistes de la dopamine dans PL-mPFC entraîne une diminution de la pression liée à la cocaïne pendant les tests de rechute. Plus récemment, il a également été constaté que l’inactivation de PL-mPFC réduisait les rechutes liées à l’héroïne induite à la fois par des signaux appariés et par l’héroïne elle-même (LaLumiere et Kalivas 2008; Rogers et al. 2008; mais voir Schmidt et al. 2005). La majorité de ces études suggèrent que le PL-mPFC représente un dernier nœud commun dans le circuit de rechute pour la cocaïne et l'héroïne. Par conséquent, tout comme le rôle du PL-mPFC dans l'expression de la peur, le PL-mPFC prend également en charge l'expression d'un comportement de recherche de drogue conditionné (Fig. 1).

Compte tenu de son rôle inhibiteur proposé, l'inactivation de l'IL-mPFC devrait entraîner une augmentation de la pression pour la cocaïne après l'extinction. Ceci n’a cependant pas été observé dans des études antérieures (McFarland et Kalivas 2001; Capriles et al. 2003; Fuchs et al. 2005; McLaughlin et Floresco 2007; Koya et al. 2008). Deux facteurs peuvent expliquer cela. La première est que l'IL-mPFC était généralement inactivée avant l'administration d'un stimulus induisant une rechute, ce qui entraîne une forte recherche de cocaïne, contre laquelle il serait difficile de détecter une augmentation supplémentaire de la recherche de cocaïne (c'est-à-dire un effet plafond). La seconde est que les signaux discrets associés à la livraison de cocaïne n’ont jamais été éteints avant le test IL-mPFC; l’extinction pavlovienne était donc incomplète (Capriles et al. 2003; Koya et al. 2008). Si l'IL-mPFC est inactivée après l'extinction de la recherche de cocaïne ou d'héroïne, il y a un retour important de la recherche de drogue, compatible avec un rôle inhibiteur de cette structure (Ovari et Leri 2008; Peters et al. 2008a,b). En outre, une stimulation pharmacologique de l'IL-mPFC avant un test de rechute réduit le degré de rechute observée (Peters et al. 2008a; Fig. 2B), impliquant de plus l'IL-mPFC dans la suppression de la recherche de drogue. Dans leur ensemble, les preuves disponibles suggèrent que la PL-IL fournit un commutateur actif pour l'expression d'un comportement conditionné de recherche de drogue, comme pour l'expression d'une peur conditionnée, en particulier après l'extinction (Les figs. 1, 2).

Sorties préfrontal modulant la recherche de drogue

De même que les connexions préfrontales – amygdala distinctes prennent en charge un commutateur allumé / éteint pour la peur conditionnée, l'anatomie des connexions préfrontal-accumbens prend en charge un commutateur allumé / éteint pour la recherche de cocaïne. Le noyau accumbens (noyau) reçoit principalement des informations du PL-mPFC, tandis que le noyau accumbens (enveloppe) reçoit principalement des informations du IL-mPFC (Sesack et al. 1989; Brog et al. 1993; Voorn et al. 2004). Le glutamate libéré par la PL-mPFC dans les causes principales de rechute pour la cocaïne et l’héroïne (McFarland et al. 2003, 2004; LaLumiere et Kalivas 2008; Fig. 3) par transmission médiée par l'AMPA (Cornish et Kalivas 2000; Park et al. 2002; LaLumiere et Kalivas 2008). La projection d’IL-mPFC sur la coque, en revanche, favorise l’extinction de la recherche de cocaïne, car la déconnexion de cette voie après extinction entraîne le retour de la cocaïne conditionnée rappelant celle observée avec l’inactivation de l’IL-mPFC (Peters et al. 2008a). De plus, au fur et à mesure de l'extinction, l'expression en coque de la sous-unité GluR1 du récepteur AMPA augmente, mais pas l'expression de base (Sutton et al. 2003). L’expression de Shell dans GluR1 est en corrélation positive avec le degré d’extinction comportementale et négativement avec la rechute induite par le signal (Cue) (Sutton et al. 2003). Ainsi, l’IL-mPFC est une entrée glutamatergique candidate dans l’enveloppe susceptible d’être responsable de la signalisation de l’extinction (Fig. 3).

Le noyau et la coque envoient tous les deux des projections GABAergiques au pallidum ventral, qui contrôle le débit moteur nécessaire à la recherche de drogue (Walaas et Fonnum 1979; Zahm et Heimer 1990; Heimer et al. 1991; Kalivas et al. 1999). Les agonistes du GABA injectés dans le pallidum ventral réduisent la recherche de cocaïne (McFarland et Kalivas 2001) et, dans certains cas, locomotion (Mogenson et Nielsen 1983; Crochets et Kalivas 1995). Par conséquent, on s'attendrait à ce que la projection GABAergique de l'accumbens au pallidum supprime la recherche de drogue. Ceci est compatible avec l'inhibition de la recherche de médicament après extinction médiée par IL-mPFC, mais n'est pas compatible avec l'activation de la recherche de médicament induite par PL-mPFC. L'activation de la recherche de médicament via le noyau peut impliquer l'enképhaline, un neuropeptide. Les neurones moyennement épineux faisant saillie du noyau vers le pallidum expriment enképhaline (Zahm et al. 1985), qui, lorsqu’ils sont libérés au cours d’une cuisson à haute fréquence, pourraient stimuler les récepteurs pallidaux de type µ opiod (Waldhoer et al. 2004) entraînant une réduction des taux locaux de GABA et une inhibition réduite dans le pallidum (Kalivas et al. 2001; Schroeder et Schneider 2002). En effet, une diminution dépendante de la période opio-dépendante du GABA pallidal est nécessaire en cas de rechute de cocaïne (Tang et al. 2005), effet probablement induit par la co-libération d’enképhaline dans la voie noyau – pallidal d’accumbens (Torregrossa et al. 2008). Ainsi, les projections de PL-mPFC à travers le noyau du pallidum pourraient éventuellement activer la recherche de médicaments.

Mises en garde sur le modèle

Bien que notre modèle propose un chevauchement des circuits d’extinction de la peur et de la dépendance dans le cortex préfrontal et une divergence dans les effecteurs ultérieurs responsables de l’expression de chacun de ces comportements, cette divergence n’est peut-être pas aussi nette que nous le proposons. En plus de l'expression de la peur conditionnée, l'amygdale peut également jouer un rôle dans l'expression de la recherche de drogue conditionnée. L’activité dans le BA est un composant nécessaire du circuit sous-jacent à la recherche de drogue induite par un signal (5).Kantak et al. 2002; McLaughlin et See 2003). Ceci est probablement dû en partie aux connexions réciproques entre le PL-mPFC et le BA, ainsi qu’aux projections du BA directement au cœur (Di Ciano et Everitt 2004; Fuchs et al. 2007). Ainsi, du moins en ce qui concerne la recherche de drogue induite par un indice, il semble y avoir un chevauchement du rôle de la projection de PL-mPFC vers BA dans le lancement à la fois de la peur et de la recherche de drogue (Fig. 3). Il est important de noter que le CE de l'amygdale est également capable de lancer la recherche de médicaments, en particulier pour la réintégration induite par le stress (Erb et al. 2001; Leri et al. 2002; McFarland et al. 2004). Par conséquent, l'amélioration de la production d'EC peut être un mécanisme commun sous-tendant l'initiation d'un comportement de peur et de recherche de drogue.

En plus de son rôle dans l'expression du comportement de recherche de drogue, le noyau accumbens peut également être impliqué dans l'expression de la peur. Par exemple, l'inactivation pharmacologique de la coquille est suffisante pour provoquer un évitement de l'endroit ainsi que des comportements de peur défensifs chez le rat (Reynolds et Berridge 2001, 2002). Bien que cela suggère que l'activité dans la coquille puisse inhiber toniquement l'expression de la peur, il existe également des preuves du contraire, dans lesquelles les lésions de la coquille ont réduit l'expression de la peur (Jongen-Relo et al. 2003). Cependant, la littérature est mixte, peut-être en partie à cause du mépris général des distinctions entre noyau et coque (Haralambous et Westbrook 1999; Schwienbacher et al. 2004; pour examen, voir Levita et al. 2002). Des études ultérieures sont nécessaires pour déterminer dans quelle mesure l'amygdale et l'accumbens sont exclusivement consacrés à l'expression de la peur et de la recherche de drogue, respectivement.

Une pathologie préfrontale commune pour le SSPT et la dépendance?

De plus en plus de preuves soutiennent la notion selon laquelle le trouble de stress post-traumatique (SSPT) est associé à un échec d'extinction. Dans les études d'imagerie humaine, les deux épaisseurs (Milad et al. 2005) et activité (Phelps et al. 2004; Kalisch et al. 2006; Milad et al. 2007b) de mPFC ventral (vmPFC) sont en corrélation positive avec le rappel d’extinction. Les patients atteints d’ESPT présentent une activité réduite au sein de la vmPFC lorsqu’ils sont exposés à des rappels traumatiques (Bremner et al. 1999; Shin et al. 2004; Phan et al. 2006), suggérant que la vmPFC chez l'homme est analogue à l'IL-mPFC chez le rongeur. En fait, il a été récemment démontré que les patients atteints de SSPT présentent un déficit en rappel d’extinction (Milad et al. 2008). L’impossibilité d’activer ces régions confirme l’hypothèse voulant que le SSPT résulte d’un échec d’extinction dû à une incapacité à activer le commutateur vmPFC-off par crainte (Fig. 4). Il est également possible que le SSPT survienne à partir d’une hyperactivité au moment du basculement, car l’épaisseur et l’activité du cortex cingulaire antérieur dorsal (dACC), homologue fonctionnel du PL-mPFC de rat, sont corrélées à l’expression de la peur (Milad et al. 2007a; Fig. 4).

Figure 4. 

Homologues humains des zones préfrontales de rongeurs qui modulent la peur et la dépendance. Les points verts représentent les régions du dACC humain corrélées avec l'expression de la peur, telles qu'évaluées par IRMf (Phelps et al. 2004; Milad et al. 2007a). Les points bleus représentent les régions des toxicomanes humains en corrélation avec le besoin de cocaïne après exposition à des signaux liés à la cocaïne, évalués par IRMf (Garavan et al. 2000) ou la cartographie PET du débit sanguin cérébral en utilisant 15Eau étiquetée O (Childress et al. 1999). Les points rouges représentent les régions approximatives de vmPFC qui sont corrélées au rappel de l'extinction de la peur, telles qu'évaluées par IRMf (Phelps et al. 2004; Kalisch et al. 2006; Milad et al. 2007b). Le point jaune représente l'équivalent de vmPFC chez les sujets dépendants. Cette région est désactivée, comme l'indique la cartographie métabolique de la TEP avec 2-désoxyglucose, pendant les états de manque de cocaïne, ce qui suggère un défaut d'engager l'extinction (Bonson et al. 2002). Ensemble, ces études suggèrent que cette vmPFC est homologue de l’IL des rongeurs, alors que les régions dorsales de dACC sont homologues de la PL des rongeurs. (Image cérébrale d'IRM dupliquée avec l'autorisation du logiciel BrainVoyager Brain Tutor, par Brain Innovation BV, Maastricht, Pays-Bas.)

De manière analogue, les toxicomanes semblent souffrir d’une suractivité lorsqu’ils se tournent vers la recherche de drogues. Les signaux liés à la cocaïne activent la dACC chez les toxicomanes (Grant et al. 1996; Childress et al. 1999; Garavan et al. 2000), et cette activation est en corrélation positive avec les évaluations subjectives du besoin de cocaïne (Childress et al. 1999; Fig. 4). Par conséquent, ces régions où l'on «drogue» peuvent être analogues à la PL-mPFC dans les études sur les rechutes de cocaïne chez les rongeurs. En effet, ces régions sont homologues anatomiquement avec le PL-mPFC de rongeur (Ongür et Price 2000; Stefanacci et Amaral 2002). La possibilité que ces régions «toxicomanes» se chevauchent avec des régions «peur» est suggérée par l'observation selon laquelle l'exposition à des signaux liés à un traumatisme chez les patients atteints de SSPT présentant une dépendance à une substance concomitante déclenche un désir de cocaïne (Coffey et al. 2002).

Outre cette activation de la dACC induite par la cocaïne, les toxicomanes présentent une diminution généralisée du métabolisme préfrontal au repos (au repos) (Goldstein et Volkow 2002). Des études chez le singe indiquent que les régions les plus ventrales du cortex préfrontal sont les premières à présenter un déficit de métabolisme après une exposition chronique à la cocaïne (Porrino et Lyon 2000; Porrino et al. 2007). Par conséquent, l'interrupteur préfrontal pour la recherche de cocaïne peut être compromis par la consommation de cocaïne. Des études ultérieures sont toutefois nécessaires pour déterminer si les toxicomanes présentent un métabolisme préfrontal déficient, même avant la consommation de cocaïne, ce qui peut les rendre vulnérables à la toxicomanie.

Les toxicomanes humains ressemblent à des patients atteints de lésions de vmPFC sur certaines mesures de contrôle inhibiteur cognitif (Bechara 2005). Les deux groupes sont caractérisés par un type d'impulsivité comportementale résultant de l'incapacité à ressentir des états d'excitation négatifs normalement associés à une prise de décision risquée (Bechara et al. 1996; Bechara et Damasio 2002). Il est intéressant de noter que la désactivation de la vmPFC a été observée chez des toxicomanes exposés à des signaux liés à la cocaïne à l’aide de la tomographie à émission de positrons (TEP) pour le métabolisme du glucose (Bonson et al. 2002). Ces données suggèrent que les toxicomanes souffrent d'une désactivation insuffisante de vmPFC, ce qui les rend plus susceptibles de rechuter en présence de signaux liés à la cocaïne. Ainsi, nous suggérons que la dépendance, comme les troubles anxieux, peut résulter en partie d'un échec d'extinction.

Comorbidité de l'anxiété et de la dépendance

Une interaction entre les circuits de peur et de dépendance est cohérente avec les résultats comportementaux. La consommation de cocaïne au cours de la vie a été associée à une augmentation du sentiment d'anxiété, à un nombre accru d'attaques de panique multipliées par trois et quatre, et à une comorbidité liée au SSPT (Cox et al. 1990; Wasserman et al. 1997; O'Brien et coll. 2005). Si les sujets subissent d'abord un dépistage du trouble d'anxiété, l'incidence de la consommation de cocaïne augmente, même après ajustement en fonction des traits sociodémographiques et d'autres troubles psychotiques (Goodwin et al. 2002; Sareen et al. 2006).

Une pathologie fondamentale du cortex préfrontal pourrait prédisposer un individu aux troubles anxieux et à la toxicomanie. Étant donné que les lésions causées par vmPFC entraînent une impulsivité comportementale chez l’homme et les rongeurs (Bechara et al. 1994; Davidson et al. 2000; Best et al. 2002; Chudasama et al. 2003), une diminution de la fonction de vmPFC peut entraîner un phénotype à haut risque. À l’appui de cela, il a été démontré que les patients souffrant d’ESPT (Chemtob et al. 1994; Aidman et Kollaras-Mitsinikos 2006; Dileo et al. 2008) et les toxicomanes (Bechara et Vander 2005; Verdejo-Garcia et al. 2007) sont caractérisés par un phénotype impulsif. Cependant, des études longitudinales avec dépistage comportemental avant exposition à un traumatisme sont nécessaires pour déterminer si ce phénotype impulsif est évident avant le développement du SSPT.

Des anomalies de la fonction préfrontale pourraient résulter d’expériences de vie stressantes, y compris de traumatismes, prédisposant ainsi les individus à développer un TSPT et une dépendance (Anderson et al. 2000; Weber et Reynolds 2004; Hyman et al. 2007). Il existe des preuves épidémiologiques suggérant une incidence plus élevée de traumatismes dans la petite enfance chez les patients atteints de SSPT (Caffo et Belaise 2003). Chez les rongeurs, le stress au début de la vie et le stress à l’âge adulte peuvent entraîner un déficit d’extinction de la peur (Garcia et al. 2008; Matsumoto et al. 2008), probablement due à la rétraction dendritique dans IL-mPFC (Izquierdo et al. 2006). De même, le stress provoque une rechute chez les modèles animaux d'abus de drogues et chez l'homme (Shaham et al. 2000; Sinha et al. 2006).

Les effets de l'exposition au stress sur la fonction préfrontale pourraient interagir avec des facteurs génétiques pour produire un phénotype sensible. Par exemple, la présence de l’allèle A2 du récepteur D1 de la dopamine a été associée à une susceptibilité accrue au TSPT (Comings et al. 1996) ainsi que l'abus de cocaïne (Noble et al. 1993; Comings et al. 1994). La présence de cet allèle entraîne une réduction des taux de récepteurs D2 dans le cerveau (Noble 2000), qui rappelle les carences observées chez les toxicomanes humains en ce qui concerne la liaison au récepteur D2 de la dopamine striatale (Volkow et al. 2002). Des réductions plus importantes des récepteurs D2 striataux ont également été corrélées à des déficits plus importants du métabolisme préfrontal au repos chez les toxicomanes (Volkow et al. 1993). Bien qu'il soit nécessaire de déterminer si ces déficits en D2 sont la cause ou le résultat d'une dépendance, les résultats sont cohérents avec un possible déterminant génétique du développement d'une dépendance (Noble et al. 1997).

Traiter les toxicomanes comme des victimes de traumatismes

Les agents qui améliorent la signalisation d'extinction dans vmPFC peuvent constituer des traitements efficaces pour les troubles résultant d'un échec d'extinction. À ce jour, le succès clinique le plus important a été obtenu avec la d-cyclosérine (DCS), un agoniste partiel du récepteur NMDA, administré en association avec une thérapie d'exposition pour le traitement des troubles anxieux. Il a été démontré que le DCS facilite l’extinction de l’acropophobie (Ressler et al. 2004; Davis et al. 2006), trouble d'anxiété sociale (Hofmann et al. 2006), et trouble obsessionnel compulsif (Kushner et al. 2007; Wilhelm et al. 2008). Le DCS n’a été étudié que récemment comme traitement possible de la dépendance (Brady et al. 2008), mais des études chez des rongeurs confirment sa capacité à faciliter l'extinction de la recherche de cocaïne dans un modèle de récompense de la drogue à la place privilégiée (Botreau et al. 2006; Paolone et al. 2008). On pense que DCS agit dans l’amygdale (Ledgerwood et al. 2003), il peut également agir dans vmPFC, où se produit la consolidation de l'extinction dépendant de NMDA (Burgos-Robles et al. 2007; Sotres-Bayon et al. 2008).

De même, on pourrait envisager de traiter les victimes de traumatismes comme des toxicomanes. Des données récentes suggèrent que N-acétylcystéine, un promédicament en vente libre à la cystéine, peut être efficace dans le traitement de la dépendance à la cocaïne (LaRowe et al. 2007). D'après les données d'études sur les rongeurs, ce médicament agirait en rétablissant les niveaux de glutamate chez les toxicomanesBaker et al. 2003). L’auto-administration de cocaïne réduit le glutamate extracellulaire chez l’accumbens en produisant une réduction durable de l’échange cystine-glutamate et N-acétylcystéine rétablit l'activité de l'échangeur (Baker et al. 2003; Madayag et al. 2007). La restauration du glutamate extracellulaire par N-acétylcystéine inhibe la rechute dans les modèles animaux en stimulant les récepteurs métabotropiques du glutamate du groupe II régulant la libération (mGluR2 / 3) (Moran et al. 2005). Il est important de noter que les agonistes de mGluR2 / 3 réduisent à la fois l’anxiété et la réintégration de la recherche de drogues chez les rongeurs (Schoepp et al. 2003; Baptista et al. 2004; Peters et Kalivas 2006), supportant un lien glutamatergique entre les circuits de peur et de rechute En outre, N-acétylcystéine est capable de réduire les fringales provoquées par les signaux liés à la cocaïne chez l'homme (LaRowe et al. 2007), ainsi que l'activité induite par le signal dans le cortex cingulaire (LaRowe et al. 2005). Une telle approche de «restauration du glutamate» pourrait éventuellement améliorer la perte de glutamate résultant d'un IL-mPFC sous-actif, agissant ainsi pour supprimer à la fois l'anxiété et la recherche de drogues.

Tester le modèle

La dépendance a été reconnue comme un trouble de l’apprentissage et de la mémoire (Kelley 2004; Hyman 2005). Cependant, peu d'études ont directement comparé les circuits neuronaux contrôlant une mémoire aversive adaptative, telle que celle acquise grâce au conditionnement de la peur de Pavlov, avec une mémoire appétitive mésaptive, telle que celle acquise dans les modèles de toxicomanie auto-administrés. Les futures études devraient être conçues pour tester la validité du modèle de circuit que nous avons proposé (Fig. 3) ainsi que pour déterminer les composants supplémentaires du circuit, qu’ils soient des points de convergence ou de divergence pour la peur et la dépendance.

Une approche qui serait utile est de tester à la fois la peur conditionnée et les comportements conditionnés de recherche de drogue chez le même rat. Burke et al. (2006) ont utilisé une approche similaire pour évaluer les effets de l’exposition chronique à la cocaïne sur l’extinction ultérieure de la peur conditionnée et ont constaté que les rats exposés à la cocaïne s’éteignaient plus lentement que les témoins salins. Les chercheurs ont conclu que les neuroadaptations induites par la cocaïne dans le cortex préfrontal ou ses cibles efférentes altéraient l'inhibition du comportement basée sur le préfrontal. C’est une hypothèse intéressante qui reste à étudier. Par exemple, la cocaïne augmente l’expression de l’activateur de la protéine 3 (AGS3) de signalisation de la protéine G dans le cortex préfrontal, et inverser cette neuroadaptation induite par la cocaïne réduit la recherche de cocaïne dans les tests de rechute ultérieurs (Bowers et al. 2004). Il serait intéressant de savoir si l’inversion de l’augmentation de l’expression d’AGS3 préfrontale induite par la cocaïne était suffisante pour atténuer les déficits d’extinction de la peur observés chez les enfants. Burke et al. (2006) étude. Ces tests intra-sujets sur la peur et la recherche de drogue devraient être associés à des techniques de lésion, à des études d'expression de c-fos et à des enregistrements unitaires afin de mieux évaluer le chevauchement des circuits d'extinction.

Récemment, le système cannabinoïde a retenu l’attention pour son rôle dans l’extinction de la peur (Marsicano et al. 2002; Lin et al. 2008). Les agonistes du récepteur cannabinoïde CB1, lorsqu'ils sont micro-injectés dans le cortex préfrontal, facilitent l'extinction de la peur, tandis que les antagonistes de CB1 appliqués localement dans le cortex préfrontal agissent sur l'extinction de la peur (Lin et al. 2008). Ces effets sont comparables à ceux de l'administration systémique d'agents CB1 lors de l'extinction de la peur (Marsicano et al. 2002; Chhatwal et al. 2005; Pamplona et al. 2006). Bien que les effets des agents CB1 sur l'extinction de la recherche de drogue n'aient pas été explicitement étudiés, leurs effets sur la réintégration de la recherche de drogue contredisent les conclusions susmentionnées sur l'extinction de la peur. En d'autres termes, les agonistes CB1 administrés par voie systémique induisent la réintégration de la recherche de cocaïne et d'héroïne, tandis que les antagonistes de CB1 bloquent la réintégration de la recherche de drogues (De Vries et al. 2001, 2003). Pour la recherche d'héroïne, ces effets ont été localisés au cœur et à l'IL-mPFC (Alvarez-Jaimes et al. 2008). Par conséquent, ces effets des agents CB1 sur la recherche de drogue s’opposent apparemment à leurs effets sur l’extinction de la peur. Des études ultérieures sont nécessaires pour déterminer le mécanisme sous-jacent de cette divergence dans le modèle.

Bien que nous ayons proposé que l'extinction résulte, du moins en partie, d'une activité accrue dans le circuit inhibiteur, une extinction peut également se produire via une activité réduite dans le circuit excitateur. Il existe des preuves que les circuits inhibiteurs GABAergiques au sein de PL-mPFC sont actifs lors de la première session d'extinction de la cocaïne (Miller et Marshall 2004). Cette désactivation dans PL-mPFC peut être nécessaire pour permettre l'activation dans IL-mPFC afin de faciliter l'apprentissage de l'extinction. Les PL-mPFC et IL-mPFC des rongeurs, ainsi que les homologues correspondants chez les singes et les humains, sont des régions interconnectées anatomiquement (Ongür et Price 2000; Chiba et al. 2001; Jones et al. 2005). Des études ultérieures sont nécessaires pour déterminer si une inhibition réciproque se produit entre les stations de sortie excitatrice et inhibitrice de mPFC, ou si PL-mPFC et IL-mPFC entrent en concurrence pour le contrôle du comportement. Les pharmacothérapies qui modifient l'équilibre de l'activité vers l'activation de la vmPFC combinée à la désactivation du dACC seraient des candidats idéaux pour le traitement de l'anxiété et de la toxicomanie. Peut-être que les deux oiseaux de l’anxiété et de la dépendance peuvent être tués avec une pierre préfrontale.

Remerciements

La recherche décrite dans cette revue a été financée par les NIH attribuent MH05383 à JP, DA012513 et DA005369 à PWK, et MH058883 et MH081975 à GJQ.

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