Les récepteurs D2 faiblement dopaminergiques sont associés au métabolisme préfrontal chez les sujets obèses: facteurs contributifs possibles (2008)

ÉTUDE COMPLÈTE: Les récepteurs D2 faiblement dopaminergiques sont associés au métabolisme préfrontal chez les sujets obèses: facteurs contributifs possibles

Neuroimage. 2008 October 1; 42 (4): 1537 – 1543.
Publié en ligne 2008 June 13. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002.

Nora D. Volkow, ab * Gene-Jack Wang, c Frank Telang, b Joanna S. Fowler, c Panayotis K. Thanos, Jean Logan, c David Alexoff, c Yu-Shin Ding, d Christopher Wong, c Yeming Ma, b et Kith Pradhanc
un institut national sur l'abus des drogues, Bethesda MD 20892, USA
b Institut national sur l'abus d'alcool et l'alcoolisme, Bethesda MD 20892, États-Unis
c Département médical Laboratoire national Brookhaven, Upton NY 11973, USA
d Département de radiologie diagnostique, École de médecine de l'Université de Yale, New Haven, CT 06520-8042, États-Unis.
* Auteur correspondant. Institut national de lutte contre l'abus des drogues, 6001 Executive Boulevard, salle 5274, Bethesda, MD 20892, États-Unis. Fax: + 1 301 443 9127. Adresses E-mail: Email: [email protected] , Email: [email protected] (ND Volkow).

Abstract

Le rôle de la dopamine dans le contrôle inhibiteur est bien reconnu et sa perturbation peut contribuer à des troubles du comportement de décontrôle tels que l'obésité. Cependant, le mécanisme par lequel une neurotransmission altérée de la dopamine interfère avec le contrôle inhibiteur est mal compris. Nous avions précédemment documenté une réduction des récepteurs de la dopamine D2 chez les sujets souffrant d'obésité morbide. Pour évaluer si les réductions des récepteurs dopaminergiques D2 étaient associées à l'activité dans les régions préfrontales du cerveau impliquées dans le contrôle inhibiteur, nous avons évalué la relation entre la disponibilité des récepteurs dopaminergiques D2 dans le striatum et le métabolisme cérébral du glucose (marqueur de la fonction cérébrale) chez dix sujets obèses morbides (IMC> 40 kg / m2) et l'a comparée à celle de douze témoins non obèses. La TEP a été utilisée avec le [11C] raclopride pour évaluer les récepteurs D2 et avec le [18F] FDG pour évaluer le métabolisme régional du glucose dans le cerveau. Chez les sujets obèses, la disponibilité des récepteurs striataux D2 était inférieure à celle des témoins et était positivement corrélée avec le métabolisme dans les cortex préfrontal dorsolatéral, orbitofrontal médial, cingulaire antérieur et somatosensoriel. Chez les témoins, les corrélations avec le métabolisme préfrontal n'étaient pas significatives, mais les comparaisons avec celles des sujets obèses n'étaient pas significatives, ce qui ne permet pas d'attribuer les associations comme étant uniques à l'obésité. Les associations entre les récepteurs striataux D2 et le métabolisme préfrontal chez les sujets obèses suggèrent que la diminution des récepteurs striataux D2 pourrait contribuer à la suralimentation via leur modulation des voies préfrontales striatales, qui participent au contrôle inhibiteur et à l'attribution de saillance. L'association entre les récepteurs striataux D2 et le métabolisme dans les cortex somatosensoriels (régions qui traitent l'appétence) pourrait sous-tendre l'un des mécanismes par lesquels la dopamine régule les propriétés renforçantes des aliments.

Mots clés: Cortex orbitofrontal, Cingulate gyrus, Préfrontal dorsolatéral, transporteurs de dopamine, Raclopride, PET

L’augmentation de l’obésité et des maladies métaboliques associées constatée au cours de la dernière décennie a fait craindre que, si elle n’était pas contrôlée, elle pourrait devenir la principale menace évitable de santé publique pour le 21st siècle (Sturm, 2002). Bien que de nombreux facteurs contribuent à cette augmentation de l'obésité, l'augmentation de la diversité et l'accès à une nourriture savoureuse ne peuvent être sous-estimés (Wardle, 2007). Étant donné que la disponibilité et la variété des aliments augmentent les risques de trop manger (revue Wardle, 2007), l'accès facile à une nourriture attrayante nécessite le besoin fréquent d'empêcher le désir de la manger (Berthoud, 2007). La mesure dans laquelle les individus diffèrent dans leur capacité à inhiber ces réponses et à contrôler la quantité de nourriture qu'ils mangent est susceptible de moduler leur risque de trop manger dans nos environnements riches en aliments actuels (Berthoud, 2007).

Nous avions montré que chez des individus en bonne santé, la disponibilité des récepteurs D2 dans les schémas comportementaux modulés par le striatum (Volkow et al., 2003). Plus précisément, la tendance à manger face à des émotions négatives était négativement corrélée à la disponibilité des récepteurs D2 (plus les récepteurs D2 sont bas, plus il est probable qu'un individu mange s'il est stressé émotionnellement). De plus, dans une autre étude, nous avons montré que la disponibilité des récepteurs D40 était inférieure à la normale chez les sujets obèses morbides (BMI> 2) et que ces réductions étaient proportionnelles à leur IMC (Wang et al., 2001). Ces résultats nous ont amenés à postuler que la faible disponibilité des récepteurs D2 pourrait exposer un individu à trop manger. En fait, cela concorde avec les résultats montrant que le blocage des récepteurs D2 (médicaments antipsychotiques) augmente la consommation de nourriture et augmente le risque d'obésité (Allison et al., 1999). Cependant, les mécanismes par lesquels une faible disponibilité des récepteurs D2 augmente le risque de trop manger sont mal compris.

Récemment, il a été montré que chez les témoins sains, les polymorphismes du gène du récepteur D2 étaient associés à des mesures comportementales du contrôle inhibiteur (Klein et al., 2007). Plus précisément, les individus avec le variant du gène qui est associé à une expression D2 inférieure avaient moins de contrôle inhibiteur que les individus avec le variant du gène associé à une expression du récepteur D2 plus élevée et ces réponses comportementales étaient associées à des différences d'activation du gyrus cingulaire (CG) et du préfrontal dorsolatéral. cortex (DLPFC), qui sont des régions cérébrales impliquées dans divers composants du contrôle inhibiteur (Dalley et al., 2004). Cela nous a conduit à reconsidérer la possibilité que le risque plus élevé de suralimentation chez les sujets avec une faible disponibilité des récepteurs D2 puisse également être motivé par la régulation par DA de la DLPFC et des régions préfrontales médiales, qui participent à l'inhibition des tendances de réponse comportementale inappropriées (Mesulam , 1985; Le Doux, 1987; Goldstein et Volkow, 2002). Ainsi, nous avons effectué une analyse secondaire sur des données de sujets qui avaient été précédemment recrutés dans le cadre d'études pour évaluer les changements des récepteurs D2 (Wang et al., 2001) et du métabolisme du glucose cérébral dans l'obésité (Wang et al., 2002) et des données issues de contrôles correspondant à l'âge. Notre hypothèse de travail était que la disponibilité des récepteurs D2 chez les sujets obèses serait associée à une activité perturbée dans les régions préfrontales.

Pour cette étude, les sujets obèses morbides et les sujets non obèses ont été évalués avec la tomographie par émission de positrons (TEP) en association avec le raclopride [11C] pour mesurer les récepteurs DA D2 (Volkow et al., 1993a) et avec le [18F] FDG pour mesurer le cerveau métabolisme du glucose (Wang et al., 1992). Nous avons émis l'hypothèse que les récepteurs DA D2 seraient associés au métabolisme dans les régions préfrontales (DLPFC, CG et cortex orbitofrontal).

Méthode

Sujets
Dix sujets souffrant d'obésité morbide (5 femmes et 5 hommes, âge moyen de 35.9 ± 10 ans) avec une masse corporelle moyenne (IMC: poids en kilogrammes divisé par le carré de la taille en mètres) de 51 ± 5 kg / m2 ont été sélectionnés dans un pool des sujets obèses qui ont répondu à une annonce. Douze sujets non obèses (6 femmes et 6 hommes, moyenne de 33.2 ± 8 ans) avec un IMC moyen de 25 ± 3 kg / m2 ont été sélectionnés pour comparaison. Les participants ont été soigneusement sélectionnés avec des antécédents médicaux détaillés, un examen physique et neurologique, un électrocardiogramme, des tests sanguins de routine et une toxicologie urinaire pour les médicaments psychotropes pour s'assurer qu'ils remplissaient les critères d'inclusion et d'exclusion. Les critères d'inclusion étaient: 1) la capacité de comprendre et de donner un consentement éclairé; 2) IMC> 40 kg / m2 pour les sujets obèses et IMC <30 kg / m2 pour les sujets de comparaison et 3) 20–55 ans. Les critères d'exclusion étaient: (1) maladie psychiatrique et / ou neurologique actuelle ou passée, (2) traumatisme crânien avec perte de conscience de plus de 30 minutes, (3) hypertension, diabète et conditions médicales pouvant altérer le fonctionnement cérébral, (4) utilisation des médicaments anorexiques ou des interventions chirurgicales pour perdre du poids au cours des 6 derniers mois, (5) des médicaments sur ordonnance au cours des 4 dernières semaines, (6) des antécédents d'abus d'alcool ou de drogues (y compris le tabagisme). Les sujets ont reçu pour instruction d'arrêter tout médicament en vente libre ou supplément nutritionnel 1 semaine avant le scan. Des tests d'urine pré-scan ont été effectués pour s'assurer de l'absence de consommation de drogues psychoactives. Des consentements signés et éclairés ont été obtenus des sujets avant leur participation, comme approuvé par le comité d'examen institutionnel du Brookhaven National Laboratory. Imagerie TEP
Les scanners TEP ont été réalisés avec un tomographe CTI-931 (Computer Technologies, Incorporated, Knoxville, Tennessee) (résolution 6 × 6 × 6.5 x FUMH mm, 15) avec le raclopride [11C] et le [18F] FDG. Des détails sur les procédures de positionnement, de cathétérisme artériel et veineux, de quantification de radiotraceur et de scannage de transmission et d'émission ont été publiés pour le raclopride [11C] (Volkow et al., 1993a) et pour le [18F] FDG (Wang et al., 1992). . Brièvement, pour le raclopride [11C], des analyses dynamiques ont été lancées immédiatement après une injection iv de 4 – 10 mCi (activité spécifique> 0.25 Ci / μmol au moment de l’injection) pendant un total de 60 min. Pour le [18F] FDG, un seul balayage d'émission (20 min) a été effectué 35 min après une injection iv de 4 – 6 mCi de [18F] FDG. Les scans ont été effectués le même jour. l'analyse du raclopride [11C] a été effectuée en premier, suivie de [18F] FDG, qui a été injecté à 2 h après le raclopride [11C] pour permettre la désintégration de 11C (demi-vie 20 min). Au cours de l'étude, les sujets ont été maintenus couchés dans la caméra PET avec les yeux ouverts; la chambre était faiblement éclairée et le bruit était minimisé. Une infirmière est restée avec les sujets tout au long de la procédure pour s’assurer qu’ils ne s’endormaient pas pendant l’étude.

Analyse d'images et de données
Les régions d'intérêt (ROI) des images de raclopride [11C] ont été obtenues pour le striatum (caudé et le putamen) et pour le cervelet. Les ROI ont été initialement sélectionnés sur une analyse moyenne (activité de 10 – 60 min pour le raclopride [11C]), puis ont été projetés sur les analyses dynamiques comme décrit précédemment (Volkow et al., 1993a). Les courbes d'activité temporelle pour le raclopride [11C] dans le striatum et le cervelet et les courbes d'activité temporelle pour le traceur plasmatique non modifié ont été utilisées pour calculer les volumes de distribution (DV) à l'aide d'une technique d'analyse graphique pour un système réversible (Logan Plots) (Logan et al. ., 1990). Le paramètre Bmax / Kd, obtenu comme rapport entre la DV dans le striatum et celle dans le cervelet (DVstriatum / DVcerebellum) moins 1, a été utilisé comme paramètre modèle de la disponibilité du récepteur DA D2. Ce paramètre est insensible aux modifications du débit sanguin cérébral (Logan et al., 1994).

Pour évaluer les corrélations entre la disponibilité des récepteurs D2 et le métabolisme glucidique cérébral, nous avons calculé ces corrélations à l'aide de la cartographie paramétrique statistique (SPM) (Friston et al., 1995). Les résultats de la SPM ont ensuite été corroborés par des régions d'intérêt (ROI) dessinées indépendamment, c'est-à-dire des régions obtenues à l'aide d'un modèle non guidé par les coordonnées obtenues à partir de la SPM. Pour les analyses SPM, les images des mesures métaboliques ont été normalisées spatialement à l'aide du modèle fourni dans le logiciel SPM 99, puis lissées avec un noyau gaussien isotrope de 16 mm. La significativité des corrélations a été fixée à p < 0.005 (non corrigé, 100 voxels) et les cartes statistiques ont été superposées sur une image structurelle IRM. Pour l'analyse ROI, nous avons extrait les régions à l'aide d'un modèle que nous avions précédemment publié (Wang et al., 1992). Français À partir de ce modèle, nous avons sélectionné les ROI pour le cortex orbitofrontal médial et latéral (OFC), le gyrus cingulaire antérieur (CG) et le cortex préfrontal dorsolatéral (DLPFC) pour lesquels nous avons émis l'hypothèse « a priori » d'une association avec les récepteurs D2 de la DA, les ROI pour le noyau caudé et le putamen, qui étaient les ROI où les récepteurs D2 striataux ont été mesurés, et les ROI dans les cortex pariétal (cortex somatosensoriel et gyrus angulaire), temporal (gyrus temporaux supérieur et inférieur et hippocampe), et occipital, le thalamus et le cervelet, qui ont été choisis comme ROI neutres. Des analyses de corrélation du produit moment de Pearson ont été effectuées entre la disponibilité des récepteurs D2 dans le striatum et les mesures métaboliques régionales. Le niveau de signification des corrélations entre les récepteurs D2 et le métabolisme régional à partir de la ROI a été fixé à P < 0.01 et les valeurs de P < 0.05 sont rapportées comme tendances. Les différences dans les corrélations entre les groupes ont été testées à l’aide d’un test global de coïncidences pour les régressions et la signification a été fixée à P<0.05.

Résultats

Français Les mesures de la disponibilité des récepteurs D2 striataux (Bmax/Kd) étaient significativement plus faibles chez les sujets obèses que chez les témoins non obèses (2.72 ± 0.5 contre 3.14 ± 0.40, test t de Student = 2.2, P < 0.05). L'analyse SPM réalisée sur les sujets obèses pour évaluer la corrélation entre la disponibilité des récepteurs D2 et le métabolisme régional du glucose cérébral a montré qu'elle était significative dans 4 groupes qui étaient centrés dans (1) les cortex préfrontal gauche et droit (BA 9), CG (BA 32) et orbitofrontal latéral gauche (BA 45) : (2) préfrontal gauche et droit (BA 10) ; (3) gyrus cingulaire ventral (BA 25) et cortex orbitofrontal médian (BA 11) ; et (4) cortex somatosensoriel droit (BA 1, 2 et 3) (Fig. 1, Tableau 1). Fig. 1. Cartes cérébrales obtenues par SPM montrant les zones où les corrélations entre la disponibilité du récepteur D2 striatal et le métabolisme glucidique cérébral étaient significatives. La significativité correspond à une valeur de p < 0.005, non corrigée, taille de cluster > 100 voxels.

Tableau 1
Régions cérébrales où le SPM a révélé des corrélations significatives (P < 0.005) entre la disponibilité du récepteur D2 striatal et le métabolisme du glucose Une analyse indépendante des corrélations entre la disponibilité du récepteur D2 DA dans le striatum et les mesures métaboliques extraites à l'aide de ROI a corroboré les résultats du SPM. Cette analyse a montré que les corrélations étaient significatives dans le DLPFC gauche et droit (correspondant à BA 9 et 10), le CG antérieur (correspondant à BA 32 et 25) et le cortex orbitofrontal médian (BA 11 médian). Elle a également corroboré une corrélation significative avec le cortex somatosensoriel droit (cortex pariétal postcentral) (Tableau 2, Fig. 2). Tableau 2 Coefficients de corrélation (valeurs r) et niveaux de signification (valeurs P) pour les corrélations entre les mesures de la disponibilité des récepteurs DA D2 striataux (Bmax/Kd) et le métabolisme cérébral régional chez les sujets obèses et chez les témoins Fig. 2 Pentes de régression entre la disponibilité des récepteurs DA D2 (Bmax/Kd) et le métabolisme régional du glucose (μmol/100 g/min) dans les régions préfrontales et dans le cortex somatosensoriel. Les valeurs de ces corrélations sont présentées dans le tableau 2. De plus, l'analyse utilisant la ROI a également montré des corrélations significatives avec le cortex somatosensoriel gauche et a montré une tendance dans le gyrus angulaire droit et le noyau caudé droit (tableau 2, Fig. 2). Les corrélations avec les autres régions corticales (cortex occipital, temporal et orbitofrontal latéral), sous-corticales (thalamus, striatum) et cérébelleuses n'étaient pas significatives. En revanche, chez les témoins, l'analyse de la ROI a révélé que la seule corrélation significative entre la disponibilité des récepteurs D2 et le métabolisme se trouvait dans le gyrus postcentral gauche. Une tendance à une corrélation a été observée dans le cortex orbitofrontal latéral droit et dans le gyrus angulaire droit.

Discussions

Nous montrons ici que chez des sujets souffrant d'obésité morbide, la disponibilité du récepteur DA D2 était associée à une activité métabolique dans les régions préfrontales (DLPFC, cortex orbitofrontal médial et CG antérieure). Ces régions ont toutes été impliquées dans la régulation de la consommation alimentaire et dans l'hyperphagie d'individus obèses (Tataranni et al., 1999, Tataranni et DelParigi, 2003). Nous montrons également une corrélation significative avec le métabolisme dans le cortex somatosensoriel (cortex postcentral) qui était significative à la fois chez les témoins obèses et chez les témoins non obèses (régions de gauche uniquement). Alors que nous avions émis l'hypothèse de corrélations avec les régions préfrontales, l'association avec le cortex somatosensoriel était une découverte inattendue.

Association entre les récepteurs D2 et le métabolisme préfrontal

L’association significative entre la disponibilité des récepteurs D2 et le métabolisme dans les régions préfrontales est conforme à nos observations antérieures chez les toxicomanes (cocaïne, méthamphétamine et alcool) chez lesquelles nous avons montré que les réductions des récepteurs D2 étaient associées à une diminution du métabolisme dans les régions corticales préfrontales ( Volkow et al., 1993b; Volkow et al., 2001; Volkow et al., 2007). De même, chez les individus présentant un risque familial élevé d’alcoolisme, nous avons documenté une association entre la disponibilité des récepteurs D2 et le métabolisme préfrontal (Volkow et al., 2006). L'obésité et la toxicomanie ont en commun l'incapacité de retenir le comportement malgré la conscience de ses effets négatifs. Dans la mesure où les régions préfrontales sont impliquées dans divers composants du contrôle inhibiteur (Dalley et al., 2004), nous postulons que la faible disponibilité des récepteurs D2 dans le striatum des sujets obèses (Wang et al., 2001) et dans les modèles de rongeurs de l'obésité (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006; Thanos et al., 2008) peuvent contribuer à l'obésité en partie via la modulation par l'AD des régions préfrontales qui participent au contrôle inhibiteur.

Les résultats suggèrent également que la régulation dopaminergique des régions préfrontales en ce qui concerne le risque d'obésité peut être méditée par les récepteurs D2. Ceci est cohérent avec les études génétiques, qui ont spécifiquement impliqué le gène du récepteur D2 (polymorphisme TAQ-IA), comme étant impliqué dans la vulnérabilité à l'obésité (Fang et al., 2005; Pohjalainen et al., 1998; Bowirrat et Oscar- Berman, 2005). En outre, le polymorphisme TAQ-IA, qui semble entraîner des niveaux inférieurs de récepteurs D2 dans le cerveau (striatum) (Ritchie et Noble, 2003; Pohjalainen et al., 1998; Jonsson et al., 1999) a récemment été associé à diminution de la capacité à inhiber les comportements qui entraînent des conséquences négatives et avec une activation réduite des régions préfrontales (Klein et al., 2007). Des études précliniques similaires ont montré que les animaux présentant de faibles niveaux de récepteurs D2 sont plus impulsifs que leurs compagnons de litière présentant des niveaux élevés de récepteurs D2 (Dalley et al., 2007). Ainsi, les résultats de notre étude fournissent une preuve supplémentaire que l'association des récepteurs D2 au contrôle inhibiteur et à l'impulsivité est en partie induite par leur modulation des régions préfrontales. À cet égard, il est intéressant de noter que des études morphologiques sur le cerveau ont montré une réduction des volumes de matière grise dans le cortex préfrontal chez les sujets obèses par rapport aux individus maigres (Pannacciulli et al., 2006).

L'association entre les récepteurs D2 et le DLPFC est particulièrement intéressante puisque cette région a été récemment impliquée dans l'inhibition endogène de l'action intentionnelle (Brass et Haggard, 2007). La preuve que l'activité neuronale précède la conscience consciente de l'intention d'un individu de 200 à 500 ms (Libet et al., 1983), a conduit certains à remettre en question le concept de «libre arbitre» derrière les actions intentionnelles et à proposer que le contrôle reflète la capacité de inhiber les actions que nous ne voulons pas. En effet, il a été suggéré que ce pouvoir de veto ou «libre arbitre» pourrait être la façon dont nous exerçons le «libre arbitre» (Mirabella, 2007). Dans le cas de l'obésité, on pourrait postuler que l'exposition à des aliments ou à des signaux conditionnés par les aliments entraînera l'activation non volontaire des systèmes neuronaux impliqués dans l'approvisionnement et la consommation de la nourriture et que le contrôle reflète la capacité d'inhiber ces actions intentionnelles de vouloir manger. la nourriture. On peut imaginer à quel point une fonction incorrecte de la DLPFC, qui permet d’inhiber les actions qui entraînent des conséquences négatives, telles que manger quand on n’a pas faim parce qu'on ne veut pas prendre du poids, pourrait entraîner une suralimentation. Les résultats de l'imagerie montrant une diminution plus importante de l'activation de la DLPFC après un repas chez les sujets obèses que chez les individus maigres confortent cette hypothèse (Le et al., 2006).

L'association entre la disponibilité des récepteurs D2 et le cortex orbitofrontal médial (OFC) et le CG antérieur est cohérente avec leur implication dans la régulation de l'appétit (Pliquett et al., 2006). Il existe plusieurs façons de proposer par lesquelles une activation dopaminergique perturbée de l’OFC et du GC pourrait augmenter le risque de trop manger.

L'OFC médian est impliqué dans l'attribution de l'importance, y compris la valeur de la nourriture (Rolls et McCabe, 2007; Grabenhorst et al., 2007; Tremblay et Schultz, 1999) et son activation secondaire à une stimulation par un DA induit par la nourriture pourrait donc générer une motivation intense. consommer des aliments avec une incapacité concomitante à les inhiber. De plus, étant donné que la perturbation de l’activité de l’OFC entraîne une altération du renversement des associations apprises lorsqu’un renforçateur est dévalué (Gallagher et al., 1999), il peut en résulter une alimentation continue lorsque la valeur des aliments est dévalorisée par la satiété et peut expliquer pourquoi les dommages subis par l'OFC sont associés à des comportements compulsifs, notamment de trop manger (Butter et al., 1963, Johnson, 1971). De plus, l'OFC participe à l'apprentissage des associations de stimulation-renforcement et du conditionnement (Schoenbaum et al., 1998, Hugdahl et al., 1995) et pourrait donc participer à l'alimentation induite par des signaux conditionnés (Weingarten, 1983). Ceci est pertinent parce que les réponses conditionnées induites par les aliments contribuent très probablement à une surconsommation indépendamment des signaux de faim (Ogden et Wardle, 1990).

La CG dorsale (BA 32) est impliquée dans le contrôle inhibiteur dans les situations qui nécessitent une surveillance de l'activité et, par conséquent, son activité perturbée ainsi que celle de la DLPFC avec laquelle elle interagit (Gehring et Knight 2000) est susceptible de nuire davantage à la capacité de l'individu obèse. inhiber la tendance à trop manger. Le CG ventral (BA 25) est impliqué dans la médiation des réponses émotionnelles aux stimuli saillants (valorisants ou aversifs) (Elliott et al., 2000) et des études d'imagerie ont montré que BA 25 est activé par des récompenses naturelles et des médicaments (Breiter et al., 1997, Francis et al., 1999; Berns et al., 2001). Ainsi, l'association négative entre les récepteurs D2 et la tendance à manger lorsqu'elle est exposée à des émotions négatives signalées précédemment chez des contrôles sains (Volkow et al., 2003) pourrait être médiée par la modulation de BA 25.

L'association entre l'activité métabolique dans les régions préfrontales et les récepteurs D2 pourrait refléter les projections du striatum ventral et dorsal sur le cortex préfrontal (Ray et Price, 1993), qui sont des régions impliquées dans les effets de renforcement et de motivation des aliments (Koob and Bloom, 1988) et / ou de la région du tegmental ventral (VTA) et de la substantia nigra (SN), qui sont les principales projections de la DA pour le striatum (Oades et Halliday, 1987). Cependant, le cortex préfrontal envoie également des projections au striatum afin que l'association puisse refléter la régulation préfrontale de l'activité striatale de l'AD (Murase et al., 1993).

Dans les contrôles non obèses, les corrélations entre le récepteur D2 et le métabolisme préfrontal n'étaient pas significatives. Dans des résultats antérieurs, nous avions montré une corrélation significative entre le récepteur D2 et le métabolisme préfrontal chez les sujets dépendants ayant une faible disponibilité des récepteurs D2 mais pas chez les témoins (Volkow et al., 2007).Cependant, la comparaison des corrélations entre les groupes obèse et témoin n'était pas significative, ce qui suggère qu'il est peu probable que l'association entre les récepteurs D2 et le métabolisme préfrontal soit propre à l'obésité (ou à la dépendance selon Volkow et al., 2007). Il est plus probable que les corrélations plus fortes observées chez les individus obèses reflètent le plus grand éventail de mesures du récepteur striatal D2 chez les obèses (gamme Bmax / Kd 2.1 – 3.7) par rapport aux sujets témoins (gamme Bmax / Kd 2.7 – 3.8).

Lors de l'interprétation de ces résultats, il est également important de considérer que le raclopride [11C] est un radiotraceur dont la liaison aux récepteurs D2 est sensible à la DA endogène (Volkow et al., 1994) et que, par conséquent, la réduction de la disponibilité des récepteurs D2 chez les sujets obèses pourrait entraîner une perte de connaissance. niveaux de récepteur ou augmentation de la libération de DA. Des études précliniques dans des modèles animaux d'obésité ont mis en évidence une réduction de la concentration de récepteurs D2 (Thanos et al., 2008), ce qui suggère que les réductions chez les sujets obèses reflètent une diminution des niveaux de récepteurs D2.

Corrélation entre D2R et le cortex somatosensoriel

Nous n'avions pas «a priori» émis l'hypothèse d'une association entre les récepteurs D2 et le métabolisme dans le cortex somatosensoriel. Par rapport aux régions frontales ou temporales, on sait relativement peu de choses sur l'influence de la DA dans le cortex pariétal. Dans le cerveau humain, la concentration des récepteurs D2 et de l'ARNm D2 dans le cortex pariétal, bien que beaucoup plus faible que dans les régions sous-corticales, est équivalente à celle rapportée dans le cortex frontal (Suhara et al., 1999; Mukherjee et al., 2002; Hurd et al., 2001). Bien qu'il existe une littérature limitée sur le rôle du cortex somatosensoriel dans la prise alimentaire et l'obésité. Des études d'imagerie ont rapporté une activation du cortex somatosensoriel chez des sujets de poids normal avec une exposition à des images visuelles d'aliments faibles en calories (Killgore et al., 2003) et avec satiété (Tataranni et al., 1999), et nous avions montré un métabolisme de base supérieur à la normale. dans le cortex somatosensoriel chez les sujets obèses (Wang et al., 2002). Une étude récente a également rapporté que chez des personnes obèses présentant une carence en leptine, l'administration de leptine normalisait leur poids corporel et réduisait l'activation cérébrale dans le cortex pariétal tout en regardant des stimuli liés à l'alimentation (Baicy et al., 2007). La connectivité fonctionnelle entre le striatum et le cortex somatosensoriel a été récemment corroborée pour le cerveau humain par une méta-analyse sur 126 études d'imagerie fonctionnelle, qui a documenté la co-activation du cortex somatosensoriel avec celui du striatum dorsal (Postuma et Dagher, 2006 ). Cependant, à partir des corrélations de notre étude, nous ne pouvons pas déterminer la direction de l'association; nous ne pouvons donc pas déterminer si l'association avec les récepteurs D2 reflète la modulation de DA du cortex somatosensoriel et / ou l'influence du cortex somatosensoriel sur la disponibilité du récepteur striatal D2. En effet, il existe de nombreuses preuves que le cortex somatosensoriel influence l'activité de la DA cérébrale, y compris la libération de DA striatale (Huttunen et al., 2003; Rossini et al., 1995; Chen et al., 2007). Il existe également des preuves que l'AD module le cortex somatosensoriel dans le cerveau humain (Kuo et al., 2007). Dans la mesure où la stimulation de l'AD signale la saillance et facilite le conditionnement (Zink et al., 2003, Kelley, 2004), la modulation par l'AD de la réponse du cortex somatosensoriel aux aliments est susceptible de jouer un rôle dans la formation d'une association conditionnée entre les aliments et l'environnement alimentaire. signaux et dans la valeur renforçante accrue des aliments qui se produit dans l'obésité (Epstein et al., 2007).

Limites d'étude

Une limite pour cette étude est que nous n'avons pas obtenu de mesures neuropsychologiques et nous ne pouvons donc pas déterminer si l'activité dans les régions préfrontales est associée à des mesures comportementales du contrôle cognitif chez ces sujets obèses. Bien que les études neuropsychologiques sur l'obésité soient limitées et que les résultats soient confondus avec les complications médicales de l'obésité (à savoir le diabète et l'hypertension), il est prouvé que le contrôle inhibiteur peut être perturbé chez les sujets obèses. Spécifiquement, comparés aux individus de poids normal, les sujets obèses font des choix moins avantageux, ce qui est compatible avec un contrôle inhibiteur altéré et un dysfonctionnement préfrontal (Pignatti et al., 2006). De plus, les taux de trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention (TDAH), qui implique une perturbation de l'impulsivité, sont élevés chez les individus obèses (Altfas, 2002). De même, l'impulsivité a été associée à un IMC élevé dans certaines populations (Fassino et al., 2003) et chez des témoins sains, l'IMC a également été associé à la performance dans des tâches de la fonction exécutive qui médiatisent l'impulsivité (Gunstad et al., 2007).

En outre, alors que dans cet article nous nous concentrons sur le rôle du cortex préfrontal sur le contrôle inhibiteur et l'impulsivité, nous reconnaissons que le cortex préfrontal est impliqué dans un large éventail d'opérations cognitives dont beaucoup ne sont pas perturbées chez les sujets obèses (Kuo et al., 1997). 2006, Wolf et al., 2007). Il est possible que les fonctions du cortex préfrontal contribuant à l'obésité soient celles qui sont sensibles à la modulation de l'AD via les voies préfrontales striatales (Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).