Neuroimagerie Preuve De Altération De La Fonction Fronto-Corticale Et Striatale Après L'auto-Administration Prolongée De Cocaïne Chez Le Rat (2011)

Neuropsychopharmacologie. 2011 Nov; 36 (12): 2431 – 2440.

Publié en ligne 2011 Jul 20. est ce que je:  10.1038 / npp.2011.129

PMCID: PMC3194070

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Abstract

La dépendance à la cocaïne est souvent modelée dans des paradigmes expérimentaux où les rongeurs apprennent à s’auto-administrer (SA) la drogue. Cependant, la mesure dans laquelle ces modèles reproduisent les altérations fonctionnelles observées dans les études cliniques de neuro-imagerie de la dépendance à la cocaïne reste inconnue. Nous avons eu recours à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) pour évaluer la fonction cérébrale basale et évoquée chez des rats soumis à un schéma d'AS à la cocaïne prolongé et à accès étendu. Plus précisément, nous avons mesuré le volume sanguin cérébral basal (BCVC), un corrélat établi du métabolisme basal, et évalué la réactivité du système dopaminergique en cartographiant la réponse pharmacologique à l'IRM (phMRI) évoquée par l'amphétamine libérant de la dopamine. Les sujets exposés à la cocaïne ont présenté une réduction du virus de la virose bovine dans les zones fronto-corticales, le noyau accumbens, l’hippocampe ventral et le thalamus. Le groupe cocaïne a également montré une réponse fonctionnelle atténuée à l'amphétamine dans les zones ventrostriatales, effet corrélé de manière significative à la consommation totale de cocaïne. Une relation inverse entre la bCBV dans le thalamus réticulaire et la réponse frontale induite par l'amphétamine a été mise en évidence chez les sujets témoins mais pas dans le groupe cocaïne, ce qui suggère que l'interaction inhibitrice au sein de ce circuit attentionnel pourrait être compromise par le médicament. Fait important, l'analyse histopathologique n'a pas révélé d'altérations significatives du lit microvasculaire dans le cerveau des sujets exposés à la cocaïne, ce qui suggère que les résultats de l'imagerie ne peuvent être simplement attribués à des lésions vasculaires induites par la cocaïne. Ces résultats montrent que le SA chronique chez le rat, à accès prolongé, produit des altérations focales fronto-corticales et striatales qui servent de substrat neurobiologique plausible pour l'expression comportementale de la prise de drogues compulsive chez les animaux de laboratoire.

Mots clés: cocaïne, IRMf, phMRI, dopamine, toxicomanie, rat

INTRODUCTION

La consommation chronique de cocaïne entraîne des modifications neurobiologiques durables qui, semble-t-il, sous-tendent la perte de contrôle de la consommation de drogue qui définit la dépendance à la cocaïne (Koob et al1998 ans). Des études de neuroimagerie humaine ont commencé à mettre en lumière la nature de ces changements et leur relation avec des comportements ou des symptômes spécifiques. De nombreux chercheurs ont signalé des cas de perfusion frontostriatale et de métabolisme réduits chez les consommateurs de cocaïne abstinentsStrickland et al1993 ans; Londres et al1999 ans; Volkow et al1992 ans). La fonction perturbée des régions frontales a été liée à des déficits neuropsychologiques persistants et à un contrôle altéré de la prise de médicaments qui provoque fréquemment une rechute (Strickland et al1993 ans; Kalivas, 2004). Études de tomographie par émission de positrons (TEP) avec D sélectif2 les ligands dopaminergiques (DA) ont démontré que les sujets ayant une dépendance à la cocaïne présentaient une réduction persistante du D2 Disponibilité du récepteur DA (Volkow et al1993 ans; Martinez et al2004 ans) et une diminution de la réactivité dopaminergique dans le noyau accumbens et d'autres composants du `` circuit de récompense '' (Volkow et al1997 ans), compatible avec une diminution de la sensibilité aux renforçateurs naturels observée chez ces sujets (Volkow et al2007 ans). Des recherches récentes suggèrent qu'une altération de la connectivité fonctionnelle des circuits de catécholamine pourrait sous-tendre l'inhibition altérée de la fonction corticale observée chez les consommateurs de cocaïne, une découverte qui décrit de nouvelles voies pour les processus neuro-adaptatifs associés aux états de dépendance (Tomasi et al2010 ans; Gu et al2010 ans).

L'abus de cocaïne est souvent modelé de manière préclinique dans des paradigmes expérimentaux dans lesquels des rats sont formés à l'auto-administration du médicament. En utilisant différents modèles d’AS, les expérimentateurs ont été en mesure de reproduire plusieurs caractéristiques distinctives de la toxicomanie, notamment la recherche compulsive de drogues (Vanderschuren et Everitt, 2004), consommation de drogues incontrôlée (Ahmed et Koob, 1998), et une motivation accrue à la drogue SA (Paterson et Markou, 2003). Ces caractéristiques font de ces modèles un outil expérimental de validité apparente excellente pour enquêter sur les événements neuroplastiques associés à la consommation volontaire de médicaments (Roberts et al2007 ans). Cependant, des corrélats cliniques spécifiques de la dépendance à la cocaïne, tels que la réactivité à la DA émoussée des zones striatales observée dans les études sur la TEP (Volkow et al1993 ans; Martinez et al2004 ans(Narendran et Martinez, 2008). De plus, la mesure dans laquelle ces modèles reproduisent les multiples altérations neurofonctionnelles observées dans les études de neuroimagerie humaine reste inconnue.

Dans la présente étude, nous avons utilisé l'imagerie par résonance magnétique (IRM) pour cartographier la fonction cérébrale basale et évoquée dans un modèle de SA de cocaïne chez le rat. Un protocole d’accès prolongé (52 h) SA à accès prolongé a été utilisé pour modéliser les caractéristiques de l’abus chronique de cocaïne à haute dose chez l’homme (Gawin et Ellinwood, 1988; Briand et al2008 ans). Des périodes d'abstinence répétées ont été introduites pour minimiser les effets toxiques aigus de la drogue et pour garantir la motivation durable pour l'auto-administration de fortes doses de cocaïne (Roberts et al2007 ans). Après une période de désintoxication par 10 jours, nous avons mesuré le volume sanguin cérébral basal microvasculaire (VCBB), indicateur indirect de la fonction cérébrale au repos (Gaisler-Salomon et al2009 ans; Petite et al2004 ans) et a évalué la réactivité du système dopaminergique en cartographiant la réponse fonctionnelle induite par l'amphétamine libérant du DA à l'aide d'un protocole d'IRM pharmacologique basé sur le CBV (phMRI) (Gozzi et al2010 ans; noir et al2004 ans). Des analyses de corrélation entre les réponses évoquées au repos (CVCB) et évoquées par l'amphétamine (VCB) ont été effectuées dans le but d'identifier une dysrégulation dans des circuits contrôlant le recrutement et la réactivité fonctionnelle de zones cérébrales spécifiques. Finalement, Autopsie Des examens histopathologiques ont été effectués pour évaluer la contribution potentielle des effets vasculaires et neurotoxiques directs de la SA prolongée à la cocaïne aux résultats de l'imagerie.

Matériels et méthodes

Les expériences ont été menées conformément à la réglementation italienne sur le bien-être et la protection des animaux. Les protocoles ont également été examinés par un comité local de protection des animaux, conformément aux directives des Principes de protection des animaux de laboratoire (publication du NIH 86 – 23, version révisée 1985).

Cocaïne SA

Appareil pour la SA cocaïne

Les rats qui ont subi une AS à la cocaïne ont été testés dans des chambres opérantes comme décrit précédemment (Moretti et al2010 ans). Chaque chambre expérimentale (Med Associates, St Albans, Vermont) était équipée d'un voyant placé au-dessus de chaque levier et d'un module de tonalité 2900-Hz. Une pompe à perfusion a été connectée via un cathéter externe à un pivot à liquide monocanal (Laboratoires Instech, Plymouth Meeting, PA). Les paramètres d’acquisition de données et de calendrier d’opération ont été contrôlés par un logiciel Med-PC (Med Associates).

Procédure de la cocaïne SA

Un total de rats mâles Lister-Hooded 30 (Charles-River, Margate, Kent, Royaume-Uni) pesant 275 – 300 g ont été logés individuellement dans une chambre à température et humidité contrôlées avec de l'eau disponible ad libitum. Les animaux ont été soumis à des restrictions alimentaires tout au long de l'expérience afin de maintenir un poids corporel constant de 300 g (± 10 g).

Après leur arrivée, les rats ont été acclimatés pendant la semaine 1 et ont ensuite été implantés avec un cathéter dans la veine jugulaire, comme décrit précédemment (Moretti et al2010 ans). Après une période de récupération de 7 jours, les rats ont été transportés vers la chambre opérante. La procédure Cocaïne SA a été initiée selon un calendrier de renforcement à ratio fixe (FR) 1. Chaque appui sur le levier actif était associé à une perfusion de 0.1 ml d'une solution de chlorhydrate de cocaïne (3 mg / ml, correspondant à 300 μg par perfusion et 1 mg / kg chez les rats pesant 300 g) plus l'illumination simultanée du stimulus (cue ) lumière et extinction de la lumière de la chambre pendant 20 s. Les pressions sur le levier «inactif» n'ont pas eu de conséquences programmées. Chaque perfusion de médicament («distribution de récompense») était suivie d'une rétraction du levier de 20 s. Les trois premières séances de «formation» se sont terminées soit après 50 perfusions, soit 2 h après le début de la séance. Au cours des 30 séances suivantes, le temps d'accès à la cocaïne a été prolongé à 12 h (1800–0600 h), la dose unitaire réduite à 0.150 μg / perfusion (0.1 ml de solution de cocaïne à 1.5 mg / ml, correspondant à 0.5 mg / kg chez le rat pesant 300 g), et FR augmentée progressivement à 3 (séances 4–6) et finalement à 5 (27 séances restantes).

Les sujets ayant perdu la perméabilité du cathéter ou semblant en mauvaise santé (c'est-à-dire présentant des signes d'infection) ont été retirés de l'étude (sujets 11 au total). Des périodes d'abstinence 48 – 72 h répétées ont été introduites les jours 16 (session 14, 72 h), 23 (session 18, 72 h) et 31 (session 23, 48 h) afin de minimiser le risque d'intoxication aiguë induite par la cocaïne. La session 30 a été suivie par une abstinence excessive maximum (jours 5) suivie de deux sessions supplémentaires. Ces intervalles ont été introduits en raison de la nécessité d'harmoniser la synchronisation de l'IRM et du protocole SA sur le nombre relativement important de sujets employés. Une période de désintoxication de 10 jours dans la cage de la maison a été introduite avant l'expérience d'imagerie.

Procédure de véhicule SA

Un groupe de rats 14 a été utilisé comme groupe de référence de base. Les sujets ont été implantés avec un cathéter jugulaire et soumis aux mêmes procédures de formation et d’AS (y compris le nombre, la durée des séances d’AS et l’abstinence) décrits ci-dessus, à l’exception de l’utilisation d’un véhicule (solution saline, 0.1 ml) pendant la chirurgie. sessions.

Imagerie par résonance magnétique

Préparation des animaux

Les études d'imagerie ont été effectuées 10 jours après la dernière session SA. Les paramètres de préparation des animaux et d’acquisition par IRM ont déjà été décrits plus en détail (Gozzi et al2010 ans; noir et al2004 ans). En bref, les rats ont été anesthésiés avec 3% halothane, trachéotomisés et ventilés artificiellement avec un respirateur mécanique. L'artère et la veine fémorales ont été canulées et les animaux ont été paralysés avec de la D-tubocurarine. Après l'opération, le niveau d'halothane a été fixé à 0.8%. La température corporelle de tous les sujets a été maintenue dans les limites de la plage physiologique et la pression artérielle moyenne (PAB) a été surveillée en permanence par l'artère fémorale.

Acquisition d'images IRM

Des séries chronologiques anatomiques et IRMf ont été acquises sur un système Bruker Avance 4.7 Tesla. Les animaux ont été positionnés sur le ventre dans un support de maintien sur mesure, et une bobine de réception à deux boucles en quadrature courbée `` Rat Brain '' (Bruker, Ettlingen, Allemagne) a été montée sur le crâne de l'animal et fixée au support de l'animal. Le porte-animal a ensuite été installé dans un résonateur de cage à oiseaux de 72 mm (Bruker) qui était utilisé uniquement pour la transmission radiofréquence. Les deux bobines sont des composants standard fournis par le fabricant.

AT2Le volume anatomique pondéré a été acquis en utilisant la séquence RARE (TR = 5461 ms, TEeff= 72 ms, facteur RARE 8, champ de vision 40 mm, matrice 256 × 256, tranches 20 mm contiguës) suivies d’une acquisition en série chronologique (TReff= 2700 ms, TEeff= 111 ms, facteur RARE 32, dt = 27) avec la même couverture spatiale, donnant un volume de pixel fonctionnel de 1 mm3. Le temps total d'acquisition des séries temporelles en IRM était de 58 min (répétitions 128) pour les deux groupes.

Après cinq images de référence, 2.67 ml / kg de l'agent de contraste Endorem (Guerbet, Roissy CdG Cedex, France) a été injecté pour rendre les modifications du signal IRMf sensibles au volume sanguin cérébral (rCBV) (Mandeville et al1998 ans; noir et al2003 ans). La D-amphétamine (0.5 en mg / kg) a été administrée par voie intraveineuse 25 min après l'injection d'agent de contraste et les résultats de l'IRM ont été acquis sur une période de 25 min après la provocation. La dose d’amphétamine a été choisie en fonction des antécédents in vivo études (noir et al2004 ans; Gozzi et al2011 ans). La dose assure une activation cérébrale robuste, ne produit pas de réponses rCBV `` plafond '' (Micheli et al2007 ans) et provoque des réponses transitoires du MABP qui sont compensées de manière homéostatique sous anesthésie au halothane (Gozzi et al2007 ans; Zaharchuk et al1999 ans).

Historique

CBV basal

Les données d’image de série chronologique BCVB pour chaque expérience ont été analysées dans le cadre du modèle linéaire général (Worsley et al1992 ans). Les sujets individuels ont été normalisés spatialement sur un ensemble de matrices d’IRM cérébrales de rat stéréotaxiques (noir et al, 2006a). Les changements d’intensité du signal ont été convertis en BCVB (t) pixel par pixel comme décrit précédemment (Chen et al2001 ans; Mandeville et al1998 ans). Les séries chronologiques bCBV ont été calculées sur une fenêtre temporelle 4.5-min commençant par 6.8 min après l'injection d'agent de contraste. Les volumes moyens de BCVB pour des sujets individuels ont été créés en faisant la moyenne temporelle des points temporels 10. La tendance linéaire a été introduite pour tenir compte du lessivage de l’agent de contraste (noir et al2003 ans). Les statistiques par groupe de Voxel ont été réalisées à l’aide de FSL (Smith et al2004 ans) par inférence bayésienne à plusieurs niveaux, avec lissage spatial 0.7 mm, un Z seuil> 1.6, et un seuil corrigé de signification de cluster de p= 0.01.

Réponse phMRI à la D-amphétamine

Les changements d’intensité du signal d’IRM ont été convertis en valeurs fractionnaires fractionnaires (VCB), comme décrit précédemment (Mandeville et al1998 ans) et empêché de tenir compte de l’élimination de l’agent de contraste du pool sanguin (noir et al2003 ans). Des séries chronologiques de rCBV non lissées pour la provocation par amphétamine ont été calculées en tenant compte du préchallenge 12.5-min et de la fenêtre du post-défi 24-min. Des statistiques ont été réalisées sur Voxel en utilisant FEAT avec le lissage spatial 0.7 en mm et en utilisant une fonction modèle (Figure supplémentaire S1) capturant le profil temporel de la réponse rCBV induite par l'amphétamine (noir et al, 2006b). Des comparaisons de groupes de niveau supérieur ont été effectuées avec inférence bayésienne à plusieurs niveaux et seuillées à Z> 1.6 avec un seuil de signification corrigé des grappes de p= 0.01. Afin de tester spécifiquement l'hypothèse d'une réactivité striatale altérée avec la D-amphétamine chez des rats cocaïne, un masque binaire 3D de la grande zone sous-corticale (striatum, thalamus, hippocampe, hypothalamus le striatum, le pallidum ventral, la BNST et l'amygdala) a été généré à l'aide de une reconstruction numérique de l'atlas de cerveau de rat (noir et al, 2006a) et utilisé pour pré-seuil des séries chronologiques de rCBV avant une analyse FSL de niveau supérieur. Cette procédure augmente la puissance statistique de l'analyse en réduisant le nombre de comparaisons multiples (Huettel et al2004 ans). Pour étudier la spécificité régionale de l'effet de manière exempte d'hypothèses et exclure des réductions généralisées de la réponse aux amphétamines dans tout le cerveau, la même analyse a été répétée sur des ensembles de données rCBV non masqués (Figure supplémentaire S5). Le volume d'intérêt (VOI), les valeurs moyennes de la CVB et l'évolution dans le temps pour le traitement à l'amphétamine ont été extraites comme décrit précédemment (noir et al, 2006a; Gozzi et al2008 ans). Les différences statistiques dans le bCBV moyen ont été évaluées à l'aide d'un test ANOVA à un facteur suivi du test de Fisher pour des comparaisons multiples.

Analyse de corrélation

Des cartes corrélées des réponses rCBV induites par la bCBV et la D-amphétamine ont été calculées dans le cadre du GLM au niveau du groupe, en référence à la bCBV dans des régions représentatives utilisant le FLS (noir et al, 2007a, 2007b). Un certain nombre de VOI représentatifs ont été sélectionnés sur la base des résultats des cartes intergroupes bCBV (médial préfrontal, insulaire, orbitofrontal, cortex somatosensoriel, putamen caudé, noyau accumbens, thalamus réticulaire et thalamus postéro-ventral). Pour chaque VOI, la matrice de conception comprenait un régresseur capturant le signal bCBV moyen du groupe dans la structure anatomique et un autre contenant le vecteur bCBV à moyenne nulle à travers le réseau. N sujets du groupe de la structure de référence sélectionnée. le ZLes images non statistiques ont été calculées à l'aide de contrastes capturant des corrélations positives et négatives avec la réponse de référence et ont été seuillées avec Z> 1.6 et un seuil de signification corrigé des grappes de p= 0.01. Les diagrammes de régression linéaire des réponses corrélées bCBV et rCBV ont été calculés en traçant la réponse bCBV et moyenne du rCBV à l'amphétamine sur des sujets individuels, cette dernière étant exprimée en réponse moyenne sur une fenêtre temporelle 20 min (4 - 24 min).

Histopathologie

L’évaluation histopathologique a été réalisée chez des sujets traités à la cocaïne 10 et à des contrôles choisis au hasard par 8, comme décrit précédemment (Barroso-Moguel et al2002 ans). Après l'expérience d'IRM, les rats ont été maintenus sous anesthésie profonde (halothane 5%) et une perfusion aortique 15-min de milieu de fixation (formaldéhyde tamponnée 10%) a été effectuée, précédée d'une perfusion de solution saline 5-min. Les cerveaux perfusés ont été prélevés et stockés dans une solution de fixation pour 24 – 72 h. La taille du cerveau a ensuite été réalisée à l'aide d'une matrice cérébrale (ASI Instruments) conçue pour les rats pesant 200 – 400 g. Les échantillons de tissu ont été inclus dans de la paraffine, coupés en tranches minces de 5 et colorés avec une combinaison d’hématoxyline-éosine et de Luxol Fast Blue (Scholtz, 1977). Les régions de tranche et de cerveau analysées étaient le cortex cingulaire et préfrontal, le putamen caudé, le corps calleux, l'hippocampe (C2), le cervelet (cellules de Purkinje) et la substance noire. L'examen a été effectué par deux pathologistes vétérinaires aveugles.

RÉSULTATS

Cocaïne chronique SA

Tous les sujets ont terminé avec succès les sessions SA de 33 cocaïne sur une période de 52 jours. Le calendrier de suivi utilisé a permis une consommation prolongée et soutenue de cocaïne tout au long de l’étude (Figure 1) L'apport cumulé moyen de SA cocaïne par sujet était de 1138.4 ± 33.3 mg / rat. Les pressions au niveau actif et la consommation de cocaïne ont semblé être plutôt stables tout au long de l'expérience, bien que la régression linéaire ait mis en évidence une faiblesse faible mais significative (p<0.03, F = 4.62) tendance à une augmentation globale de la consommation de cocaïne au fil du temps lorsque toutes les séances homogènes ont été comparées (séances 4 à 31, FR 3 à 5, intervalles d'abstinence excessive de 48 à 72 h) (Figure supplémentaire S2).

Figure 1 

a) Nombre de presses à levier actives enregistrées dans le groupe SA cocaïne (N= 19) et contrôle (solution saline SA, N= 14) dans les sessions SA. La procédure SA de cocaïne a été ouverte selon un programme de renforcement 1 à rapport fixe (FR). Les trois premières sessions de formation ...

CBV basal

Afin d'étudier l'effet de l'administration chronique de cocaïne sur la fonction cérébrale basale, nous avons mesuré le bCBV chez les patients SA sous cocaïne et témoins et avons cartographié les régions présentant des différences statistiquement significatives entre les groupes. Les rats porteurs de la cocaïne SA présentaient une réduction significative du bCBV dans plusieurs régions du cerveau par rapport aux rats témoins (Chiffres 2 et Et3) .3) L'effet était important dans le cortex médio-préfrontal, cingulaire, orbitofrontal, le septum, l'hippocampe ventral, la région centrale du noyau accumbens, ainsi que dans les noyaux de raphé et les régions réticulaires thalamiques. Aucune différence dans le CBV total entre les groupes n'a été observée (p= 0.23, de Student t-tester). Aucune corrélation n'a été trouvée entre la BCVB et la consommation totale de cocaïne dans toutes les VOI examinées (P> 0.16, tous les VOI).

Figure 2 

La distribution anatomique des régions présentant un bCBV significativement plus faible chez le rat, une auto-administration chronique de cocaïne (cocaïne SA; N= 20) vs sujets témoins (véhicule SA; N= 14; Z> 1.6, correction de cluster p= 0.001) en horizontal représentatif ...
Figure 3 

BCVB moyenne dans des volumes anatomiques représentatifs de 3D (VOI, noir et al, 2006a) pour la cocaïne SA (N= 20) et sujets témoins (solution saline SA; N= 14). AcbC, noyau du noyau accumbens; AcbSh, coquille du noyau accumbens; Amy, amygdala; Cg, cortex cingulaire; ...

Réponse fonctionnelle à l'amphétamine D

Afin de sonder la réactivité dopaminergique striatale, les rats SA à la cocaïne et les rats témoins ont été soumis à une provocation avec l'amphétamine DA-releaser, et la présence d'altérations fonctionnelles de l'ampleur de la réponse au rCBV induite par le médicament a été évaluée à l'aide de statistiques voxel. Conforme aux études précédentes (noir et al2004 ans), l’amphétamine a produit une activation robuste des aires sous-corticale et corticale dans les deux groupes de sujets (Figure supplémentaire S3). Les rats exposés de façon chronique à la cocaïne présentaient une réponse fonctionnelle atténuée à l'amphétamine dans le striatum par rapport aux rats témoins (Figure 4 et Figure supplémentaire S3). L'effet était également apparent dans les profils temporels de rCBV non corrigés (Figure supplémentaire S4). Chez les rats auto-administrés à la cocaïne, l'ampleur de la réponse striatale à l'amphétamine était inversement corrélée à l'apport cumulatif de cocaïne (p= 0.03, Figure 4) Des foyers supplémentaires de réponse fonctionnelle réduite à l'amphétamine ont été observés dans le cortex sensori-moteur et orbitofrontal (Figures supplémentaires S3 et S5).

Figure 4 

Vue orthogonale (a: horizontale, b: coronale, c: sagittale) des régions cérébrales sous-corticales présentant une réponse atténuée du rCBV au D-amphétamine chez des rats auto-administrant une cocaïne chronique (cocaïne SA; N= 20) vs sujets témoins (véhicule SA; N= 14; ...

L'administration d'amphétamine a entraîné une augmentation transitoire du taux de MABP (Figure supplémentaire S6). L'effet n'a pas été corrélé temporellement à la réponse fonctionnelle et se situait bien dans la plage autorégulatrice du flux sanguin dans laquelle les réponses vasopressives sont compensées de manière homéostatique sans produire d'altérations significatives de la rCBV (Gozzi et al2007 ans; Zaharchuk et al1999 ans) Gaz du sang artériel (paCO2 et paO2) ont été mesurés avant et après la série chronologique IRMf (tableau supplémentaire S1). Aucune différence statistiquement significative dans la moyenne p avant ou après l'acquisitionaCO2 des valeurs entre groupes ont été trouvées (p> 0.1, tous les groupes; ANOVA à un facteur).

Corrélation entre activité basale et activité évoquée

Pour tenter d'établir une corrélation entre l'activité fonctionnelle basale et fonctionnelle évoquée et pour étudier les dysrégulations dans le contrôle de ces deux états, nous avons mesuré la corrélation entre la réponse du bCBV et de l'amphétamine induite chez les animaux témoins et l'auto-administration de cocaïne. Aucune corrélation entre les réponses de rCBV induites par l'amphétamine et la bCBV n'a été trouvée dans aucun des groupes examinés, à l'exception du thalamus réticulaire et postéro-ventral qui a révélé, chez les sujets témoins, une relation inverse avec le rCBV induit par l'amphétamine - zones corticales (Figures supplémentaires S7 et S8). Aucune corrélation de ce type n'était présente dans le groupe SA de cocaïne (Figure supplémentaire S8).

Histopathologie

Une évaluation histopathologique de la substance blanche et grise du cerveau, des compartiments glial et interstitiel, ainsi que des structures macro et micro-vasculaires, épendymales et méningées n'a pas mis en évidence de lésions neurocellulaires, interstitielles ou microvasculaires dans les deux groupes. En particulier, aucun signe de pycnose ou d’atrophie cellulaire, d’altération des fibres, de nécrose et d’œdème interstitiel n’a été observé dans aucune des régions cérébrales examinées, ni d’altération du lit microvasculaire et capillaire (dilatation ou rupture de la membrane basale, hémorragie, épaississement endothélial). fibrose de la paroi, thrombi ou occlusions, et nécrose ou vacuolisation des cellules endothéliales).

DISCUSSION

La présente étude documente le fait que la SA chronique chez le rat, à accès prolongé, produit des altérations en neuroimagerie qui imitent étroitement les résultats de l’imagerie qui caractérise les toxicomanes humains. Plus précisément, nous avons observé une réduction significative du virus de la fièvre catarrhale du mouton, marqueur de la fonction cérébrale au repos, dans les régions jouant un rôle clé dans les fonctions cognitives supérieures et le contrôle inhibiteur (zones fronto-corticales), le besoin impérieux et l’anticipation (zones fronto-hippocampiques), et la récompense zones). De plus, la SA cocaïne était associée à une réactivité striatale réduite à la stimulation dopaminergique et à la présence d'altérations fonctionnelles supposées de l'interaction inhibitrice entre le thalamus réticulaire et l'activation des zones fronto-corticales. Nos résultats fournissent des preuves de neuro-imagerie de multiples altérations de la fonction cérébrale du rat suite à un apport chronique et volontaire de cocaïne, qui servent de substrat neurobiologique plausible pour l'expression comportementale de la prise de drogues compulsive chez les animaux de laboratoire.

L'abus de cocaïne chronique est souvent modelé dans des paradigmes comportementaux où les rongeurs sont formés pour s'auto-administrer volontairement. Ici, nous avons mis en place un protocole d’accès prolongé à la cocaïne avec accès prolongé, avec des périodes répétées d’abstention excessive (binge abstention) (Parsons et al1995 ans; Wilson et al1994 ans; Wilson et Kish, 1996) pour imiter les caractéristiques de l'abus chronique de cocaïne à haute dose chez l'homme. On a signalé que les paradigmes de l’AS prolongée ont reproduit les principales caractéristiques cliniques de la dépendance à la cocaïne, y compris la consommation de drogues compulsive, malgré la présence d’adversités environnementales (Vanderschuren et Everitt, 2004) et une forte propension à rechuter dans la recherche de drogue (Deroche-Gamonet et al2004 ans) Le protocole chronique utilisé (couvrant %10% de la durée de vie adulte d'un rat, Sharp et La Regina, 1998) permet d'imiter des populations de patients ayant des antécédents significatifs (> 6 mois) de dépendance à la cocaïne comme ceux généralement inscrits dans des études de neuroimagerie humaine, maximisant ainsi la pertinence translationnelle de nos résultats. De plus, l'utilisation d'un accès étendu à la cocaïne (c.-à-d. ⩾6 h) est connue pour modéliser spécifiquement les caractéristiques neurocomportementales spécifiques de la dépendance, telles que les altérations persistantes des fonctions cognitives (Briand et al2008 ans; George et al2007 ans), motivation accrue pour la cocaïne (Paterson et Markou, 2003) et l’augmentation de la consommation de drogue (Ahmed et Koob, 1998) Des périodes répétées d'abstinence forcée ont été introduites pour réduire les effets toxiques aigus de la drogue et pour garantir la motivation durable pour l'auto-administration de fortes doses de cocaïne (Roberts et al2007 ans) Bien que la consommation totale de cocaïne obtenue avec le présent protocole soit supérieure à celle observée avec les paradigmes d’accès court, les valeurs atteintes sont suffisamment éloignées de la limite de toxicité aiguë (Mantsch et al2004 ans; Pipi et al2007 ans), ce qui explique le manque de létalité observé dans cette étude.

Comparé aux protocoles d’accès illimité, où la consommation de drogue présente un nombre élevé et faible de perfusions alternant des jours (Wilson et al1994 ans), le protocole d’accès étendu utilisé ici garantissait un maintien de l’AS pour des doses élevées de cocaïne. Contrairement à ce qui a été rapporté par d’autres groupes (Ahmed et Koob, 1998; Ferrario et al2005 ans; Pipi et al2007 ans), nous n'avons pas observé de preuve non équivoque d'augmentation de la dose, bien qu'une tendance à une augmentation de l'absorption de cocaïne au cours de séances consécutives soit apparente (Figure supplémentaire S2).

L'une des limites du modèle utilisé est qu'il n'incluait pas de mesures comportementales de la consommation de drogues malgré les conséquences néfastes (p. Ex. Deroche-Gamonet et al2004 ans), trait de comportement considéré comme un critère de diagnostic essentiel de la toxicomanie chez l’homme (American Psychiatric Association, 2008) Parce que cette fonctionnalité est présente dans ca. 20% de rats exposés à la cocaïne (Deroche-Gamonet et al2004 ans; Ahmed, 2010), les altérations d'imagerie cartographiées dans le présent travail sont susceptibles d'inclure des contributions de sous-ensembles de sujets présentant ce comportement. Cependant, il reste à déterminer si ce trait est caractérisé par des altérations fonctionnelles spécifiques distinctes de celles mises en évidence dans cette étude.

Avant l’étude par imagerie, une période d’élimination par 10 avait été instaurée pour éliminer les effets de report importants de la cocaïne et minimiser l’interférence potentielle des symptômes d’abstinence aiguë sur les mesures de la fonction cérébrale. La plupart des altérations neurochimiques et comportementales pouvant être liées au sevrage aigu ont un début presque immédiat, un pic entre 6 et 72 h après l'interruption de l'accès aux médicaments, et cessent généralement dans les jours 2-7 suivant la dernière session de cocaïne (Baumann et Rothman, 1998; Harris et Aston-Jones, 1993; Malin et al2000 ans; Mutschler et Miczek, 1998; Markou et Koob, 1992) Il est donc peu probable que les résultats de l'imagerie contiennent des perturbations majeures dues à des phénomènes neurobiologiques transitoires liés à une abstinence aiguë de la cocaïne. D'autre part, les altérations fonctionnelles observées devraient contenir des contributions de processus neuro-adaptatifs de plus longue durée (l'incubation du besoin de cocaïne), qui se sont accumulés après l'arrêt du traitement à la cocaïne (Lu et al2004 ans), et qui ont une pertinence translationnelle car ils peuvent être liés à la propension à la rechute.

Les mesures de bCBV par IRM permettent de cartographier à haute résolution la fonction cérébrale au repos qui est étroitement corrélée au métabolisme énergétique régional et au flux sanguin cérébral (Gaisler-Salomon et al2009 ans; Hyder et al2001 ans; Gonzalez et al1995 ans) Nos données ont montré la présence de bCBV réduit dans le gyrus cingulé, le cortex préfrontal, le cortex orbitofrontal, ainsi que dans les zones striatales et hippocampiques de sujets SA sous cocaïne. L'effet frontostriatal est en excellent accord avec la recherche clinique en neuroimagerie de la dépendance à la cocaïne, dans laquelle des activités frontales et striatales réduites ont été observées de manière constante (Strickland et al1993 ans; Tumeh et al1990 ans; Londres et al1999 ans; Volkow et al1992 ans, 1988) et s'est avéré corréler avec les déficiences cognitives, la compulsion et la perte du contrôle inhibiteur de la prise de drogue pouvant entraîner une rechute (Goldstein et al2010 ans; Kalivas et al2005 ans; Kalivas, 2004; Hong et al2010 ans; Strickland et al1993 ans) Fait important, des déficits cognitifs ont été observés chez le rat, ce qui a permis un accès étendu (mais non limité) à la cocaïne (Briand et al2008 ans; George et al2007 ans), un phénomène impliquant la mémoire de travail et des tâches d’attention soutenue (deux tâches dépendantes du cortex préfrontal) ainsi que des mesures de reconnaissance d’objet (tâche dépendant de l’hippocampe). L’implication des systèmes hippocampiques est également cohérente avec le rôle joué par cette structure cérébrale dans le conditionnement contextuel et la mémoire, deux fonctions modifiées par la consommation de cocaïne et qui, semble-t-il, jouent un rôle dans le besoin insensé de mémoire (examiné par Koob et Volkow, 2010) De même, la réduction de la présence de la bCBV dans le noyau accumbens n’était pas inattendue compte tenu de l’interconnexion établie entre l’activité fronto-corticale et le déclenchement et la libération de cellules DA ventrostriatales (Kalivas et al2005 ans; Des Autres et al2007 ans) Dans cette optique, des études récentes en imagerie TEP ont montré des niveaux inférieurs de DA endogène chez les toxicomanes à la cocaïne par rapport aux sujets de comparaison (Martinez et al2009 ans) et chez les primates ont révélé une réduction de l'utilisation du glucose dans les zones striatales suite à une consommation chronique de cocaïne, une caractéristique qui s'est accentuée avec une exposition accrue à la cocaïne (Porrino et al2007 ans).

Des réductions focales de bCBV ont également été observées dans les noyaux réticulaires thalamiques et raphés. La première constatation est cohérente avec les études de neuroimagerie humaine montrant une neurotransmission altérée par GABAergique dans le thalamus d'abus de cocaïne abstentif (Volkow et al1998 ans) et des preuves électrophysiologiques récentes d'un état de surinhibition prolongée des régions réticulaires thalamiques après une consommation excessive de cocaïne (Urbain et al2009 ans) Fait intéressant, la sérotonine exerce une action excitatrice directe sur les neurones GABAergiques du thalamus réticulaire (McCormick et Wang, 1991), l'activité réduite de ces noyaux et celle observée dans les régions du raphé peuvent être fonctionnellement interdépendantes et faire partie d'un seul circuit défectueux.

Aucune corrélation entre la consommation totale de cocaïne et le bCBV n'a été trouvée dans aucun des VOI examinés. L'absence de corrélation pourrait refléter une sensibilité individuelle différente à l'effet de la drogue, ou pourrait être liée à la quantité élevée de cocaïne auto-administrée pouvant dépasser la quantité requise pour produire des altérations maximales de la CVB.

Dans le but d’identifier une corrélation IRMf de la diminution de la réactivité dopaminergique striatale observée dans les études sur la TEP chez l’homme (Volkow et al1990 ans, 1993; Martinez et al2004 ans), nous avons également cartographié la réponse fonctionnelle induite par l’amphétamine DA-releaser à l’aide d’un protocole phMRI (noir et al2004 ans; Bifone et Gozzi, 2010) Plusieurs études sur la phMRI ont fourni des preuves convaincantes que la réponse hémodynamique striatale produite par l’amphétamine reflète principalement les effets dopaminergiques (examinés dans Knutson et Gibbs, 2007) Par exemple, il a été démontré que l’amphétamine induisait des augmentations de BOLD ou de rCBV dans les zones ventrostriatales riches en DA qui sont corrélées linéairement aux concentrations synaptiques en DA (Dixon et al2005 ans; Ren et al2009 ans; Choi et al2006 ans; noir et al, 2007b; Preece et al2007 ans) De plus, les réponses au rCBV induites par l’amphétamine sont supprimées dans les zones dénervées par la DA (Chen et al1997 ans, 1999), effet qui pourra être ultérieurement restauré après une greffe de fœtus ou de cellules souches (Bjorklund et al2002 ans; Chen et al1999 ans) Ainsi, la somme de ces données indique que les réponses rCBV induites par l’amphétamine peuvent être utilisées de manière fiable en tant que marqueur de la neurotransmission de DA striatal. Dans ce cadre, la présence d’une réponse atténuée du rCBV striatal à l’amphétamine dans le groupe SA de la cocaïne indique une réactivité réduite de la fonction dopaminergique ventrostriatale analogue à celle observée dans les études sur la TEP chez l’homme (Narendran et Martinez, 2008). Cette découverte fournit pour la première fois un corrélat de neuroimagerie préclinique plausible de l'une des manifestations cliniques les plus répliquées de la dépendance à la cocaïne, qui jouerait un rôle clé dans `` l'hypohédonie '' et l'amotivation rapportées par les sujets toxicomanes pendant un sevrage prolongé (Volkow et al1997 ans). Ce résultat documente une correspondance potentiellement importante entre les changements neuroadaptationnels cliniques et précliniques induits par la cocaïne sur les systèmes DA, un aspect qui ne semble pas être correctement modélisé par les paradigmes traditionnels d'exposition à la cocaïne, où des réponses dopaminergiques `` sensibilisées '' (c'est-à-dire augmentées) sont généralement observées (revue par Narendran et Martinez, 2008) Des réponses striatales atténuées de la même manière n’ont pas été observées dans les études de neuro-imagerie chez les rongeurs utilisant des protocoles d’administration de médicaments à court terme (jours 5)Phoebus et al2005 ans; Reese et al2004 ans; et A Gozzi, résultats non publiés), nos données suggèrent que, pour que cette caractéristique soit modélisée chez les rongeurs, un accès prolongé et étendu à de fortes doses de cocaïne peut être requis. Il est important de noter qu'aucune lésion microscopique appréciable n'a été observée dans les compartiments vasculaire, neurocellulaire et interstitiel du cerveau exposé à la cocaïne. Ce résultat est important, car il permet d’exclure la contribution potentielle de processus cérébro-vasculaires anormaux aux mesures hémodynamiques de la fonction cérébrale effectuée (c-à-d. BCBV et rCBV).

Une analyse de corrélation entre les réponses évoquées au repos et évoquées par l'amphétamine (rCBV) a révélé une relation inverse entre le bCBV dans les zones réticulaires thalamiques et l'activation frontale induite par l'amphétamine chez les sujets témoins, mais pas dans le groupe cocaïne. Des études antérieures ont démontré que l'inhibition de l'activité thalamique réticulaire peut améliorer la neurotransmission dopaminergique fronto-corticale (Jones et al1988 ans), ce qui concorde avec la connectivité fonctionnelle de ces régions (Paxinos, 2008) et la haute densité GABAergique du noyau rétlamique thalamique (Paxinos, 2008) Les projections préfrontales du noyau réticulaire thalamique jouent un circuit unique pour les mécanismes attentionnels (Zikopoulos et Barbas, 2006), nous émettons l'hypothèse que la perte de corrélation observée entre la fonction basale et la fonction évoquée dans le groupe SA cocaïnique pourrait être liée aux déficits de l'attention observés chez les rats qui permettaient un accès étendu à la cocaïne (Briand et al2008 ans; George et al2007 ans) Un rôle présumé des dysfonctionnements thalamo-frontaux dans la dépendance à la cocaïne est confirmé par de récentes études de neuro-imagerie montrant une altération de la connectivité thalamo-corticale chez des usagers de cocaïne au repos (Gu et al2010 ans) et lors de l'exécution d'une tâche cognitive (Tomasi et al2007 ans) Toutefois, les mesures de corrélation ne reflétant pas l’association de cause à effet, il est nécessaire de poursuivre les recherches pour élucider la nature exacte de cette découverte.

En résumé, nous fournissons des preuves d'altération de la fonction cérébrale chez les rats ayant subi une AS à la cocaïne prolongée et à accès étendu. Conformément aux résultats cliniques de la neuro-imagerie, les animaux exposés à la cocaïne ont révélé une réduction de la fonction cérébrale basale dans les zones fronto-corticales et thalamiques et une réactivité atténuée dans les régions striatales lors de l'administration de l'amphétamine libérant du DA, effet corrélé de manière significative à la consommation totale de cocaïne. La cohérence de ces résultats avec les mesures de neuroimagerie chez les patients toxicomanes à la cocaïne plaide en faveur de l'utilisation de paradigmes d'AS à accès prolongé et à accès étendu chez le rat afin d'étudier les neuro-adaptations sous-jacentes à la dépendance à la cocaïne.

Remerciements

Nous remercions Valerio Crestan et Giuliano Turrini pour leur excellent support technique aux mesures de la phMRI, ainsi que Pamela Rodegher de Histolab, Vérone, Italie, pour les préparations histologiques.

Remarques

Tous les auteurs sont des employés de GlaxoSmithKline. Les auteurs déclarent que, hormis les revenus perçus auprès de leur employeur principal, aucun soutien financier ni compensation n’a été reçu par une personne physique ou morale au cours des dernières années 3 pour des travaux de recherche ou des services professionnels et qu’aucune participation financière personnelle ne pourrait être perçue constituant un conflit d’intérêts potentiel.

Notes

Des informations supplémentaires accompagnent l'article sur le site Web de Neuropsychopharmacology (http://www.nature.com/npp)

Matériel complémentaire

Figure supplémentaire S1

Figure supplémentaire S2

Figure supplémentaire S3

Figure supplémentaire S4

Figure supplémentaire S5

Figure supplémentaire S6

Figure supplémentaire S7

Figure supplémentaire S8

Figure supplémentaire légendes

Tableau supplémentaire S1

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