J Neurosci. 2011 Nov 9;31(45):16473-82. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4013-11.2011.
Frohmader KS, Lehman MN, Laviolette SR, Coolen LM.
Identifier
Département d'anatomie et de biologie cellulaire, École de médecine et de dentisterie Schulich, Université Western Ontario, London (Ontario), N6A5C1, Canada.
Abstract
Les utilisateurs de méthamphétamine (méthamphétamine) déclarent avoir un plaisir sexuel accru, de nombreux partenaires sexuels et avoir des relations sexuelles non protégées en raison de la perte du contrôle inhibiteur. Ce comportement sexuel compulsif contribue à l'augmentation de la prévalence des infections sexuellement transmissibles, mais la base neuronale qui en découle est inconnue. Nous avons précédemment établi un paradigme pour le comportement sexuel compulsif chez les rats mâles dans lequel une maladie viscérale induite par le chlorure de lithium était associée à un comportement sexuel (Davis et coll., 2010; Frohmader et coll., 2010a). La présente étude a examiné les effets de l'administration répétée de méthamphétamine sur les performances sexuelles, le comportement sexuel compulsif et le sexe ou la récompense en méthamphétamine. Premièrement, les résultats ont montré que sept administrations quotidiennes de 2 en mg / kg, mais pas de 1 en mg / kg, augmentaient le temps de latence avant l’accouplement. Cette déficience était évidente 30 min après la dernière administration de méthamphétamine, mais s'est dissipée après 1 ou 7 d d'abstinence ultérieure du médicament. L'exposition répétée à 1, en mg / kg, a entraîné un comportement compulsif de recherche du sexe, quelques semaines après la dernière administration de Méth. Cet effet dépendait de l'administration simultanée de la méthamphétamine et de l'expérience sexuelle et n'a pas été observé chez les animaux sexuellement expérimentés recevant de la méthamphétamine seule. De plus, la méthamphétamine et l'expérience sexuelle concurrentes ont amélioré la préférence de lieu conditionné (CPP) pour la méthamphétamine et pour la méthamphétamine concomitante et l'accouplement par rapport à la méthamphétamine seule ou. En revanche, le RPC pour l'accouplement seul a diminué. Ensemble, ces données indiquent que l'association entre la consommation de drogue et l'accouplement peut être nécessaire pour l'expression d'un comportement sexuel compulsif et qu'elle est corrélée à l'augmentation de la recherche de la récompense pour une exposition simultanée à la méthamphétamine et l'accouplement.
Introduction
Les maladies liées à la santé sexuelle au sein des populations de toxicomanes ont sensibilisé aux effets des drogues sur le comportement sexuel, la consommation chronique de drogues étant associée à des pratiques sexuelles non protégées entraînant une prévalence accrue des infections sexuellement transmissibles, notamment le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (Crowe et George, 1989; Peugh et Belenko, 2001; Sánchez et al., 2002; Raj et al., 2007; Fisher et al., 2011). Ces effets des drogues sur le comportement sexuel sont bien documentés pour la méthamphétamine psychostimulante (méthamphétamine). Les utilisateurs de méthamphétamine font souvent état d’un désir sexuel, d’une excitation et d’un plaisir élevés et identifient ces facteurs comme étant la principale motivation de la consommation de drogue (Semple et al., 2002; Schilder et al., 2005; Vert et Halkitis, 2006). De plus, l'abus de méthamphétamine est généralement associé à une perte de contrôle inhibiteur du comportement sexuel ou du comportement sexuel compulsif (Halkitis et al., 2001; McKirnan et al., 2001; Rawson et al., 2002; Vert et Halkitis, 2006) et la prévalence accrue du VIH (Frosch et al., 1996; Halkitis et al., 2001; Parsons et Halkitis, 2002).
Les rapports humains démontrant que l'utilisation de la méthamphétamine est un facteur prédictif des comportements sexuels à risque sont basés sur des auto-déclarations d'utilisateurs chroniques de méthamphétamine qui ne disposent pas d'une mesure fiable du rapport entre l'utilisation de méthamphétamine et le comportement sexuel (Frohmader et al., 2010b). Ainsi, une enquête sur les modifications du comportement sexuel induites par la méthamphétamine dans des environnements expérimentaux contrôlés utilisant un modèle animal est nécessaire pour comprendre l'association complexe entre la méthamphétamine et le comportement sexuel.
Récemment, notre laboratoire a examiné les effets de la méthamphétamine sur la recherche compulsive de sexe chez le rat mâle (Frohmader et al., 2010a). Ces études ont utilisé un paradigme d’aversion sexuelle conditionné dans lequel les rats mâles ont appris à associer l’accouplement à une maladie viscérale ultérieure (Peters, 1983; Agmo, 2002). Une fois que cette association entre l’accouplement et le stimulus aversif a été établie, les animaux ne pouvaient pas initier un comportement d’accouplement (Davis et al., 2010; Frohmader et al., 2010a). Le traitement préalable à la méthamphétamine d'une seule injection plusieurs semaines avant le conditionnement a perturbé l'acquisition des réponses sexuelles inhibées (Frohmader et al., 2010a). Ainsi, les rats mâles prétraités par la méthamphétamine cherchaient un comportement sexuel même si l'accouplement était associé à un stimulus aversif; ceci a été appelé accouplement maladaptif ou compulsif.
Alors que les études précédentes testant les effets d’une injection aiguë de drogue et les recherches portant sur les effets de la méthamphétamine répétée sur le comportement sexuel du rat mâle sont limitées, l’objectif principal de la présente étude était d’étudier les effets de l’administration répétée de la méthamphétamine sur différents aspects du comportement sexuel, notamment: performance, recherche compulsive de sexe et récompense. Premièrement, les effets de méthamphétamine répétée sur l'accouplement ont été testés après l'administration du médicament et après des périodes d'abstinence, afin de faire la distinction entre les effets à court et à long terme de la méthamphétamine sur la fonction sexuelle. Ensuite, les effets d'une administration répétée de méthamphétamine sur le comportement sexuel mésadapté ont été étudiés, mettant en œuvre le paradigme de l'aversion sexuelle conditionnée. En outre, il a été déterminé si les associations savantes entre l'exposition répétée à la méthamphétamine et le comportement sexuel étaient essentielles aux effets de la méthamphétamine sur le comportement sexuel mésadapté. Enfin, il a été testé si l'exposition répétée à la méthamphétamine avait pour résultat une récompense accrue pour la méthamphétamine et / ou l'accouplement, comme déterminé par les paradigmes de préférence de lieu conditionné (PPC).
Matériels et méthodes
Sujets
Des rats mâles adultes Sprague Dawley (210 – 225 g) ont été obtenus de Charles River Laboratories et logés dans des paires de même sexe dans des cages standard en plexiglas (cages domestiques) contenant des morceaux de tuyau en PVC pour un enrichissement environnemental. Les animaux ont été logés dans une pièce maintenue à un cycle lumière / obscurité inversé 12 / 12 h (lumière éteinte sous 11: 00 AM) avec de la nourriture et de l'eau disponibles. ad libitum. Tous les tests ont été effectués pendant le cycle d'obscurité sous illumination rouge. Les femelles stimulantes (200 – 225 g; Charles River Laboratories) utilisées pour le comportement sexuel ont subi une ovariectomie bilatérale et ont reçu un implant sous-cutané contenant 5% benzoate d'estradiol et 95% cholestérol. Pour induire une réceptivité sexuelle, les femmes ont reçu 0.5 mg de progestérone dans 0.1 ml d'huile de sésame (sc) 4 h avant le comportement sexuel. Les procédures expérimentales ont été approuvées par le Comité de protection des animaux de l'Université Western Ontario et du Comité de protection des animaux et de leur utilisation et sont conformes aux directives du Conseil canadien de protection des animaux et des Instituts nationaux de la santé.
Dessins expérimentaux
Comportement sexuel
L'expérience actuelle a étudié les effets de méthamphétamine répétées sur les performances et la motivation sexuelles immédiatement après l'injection de drogue et après les périodes d'abstinence de la drogue. Trente-trois rats mâles ont eu une expérience sexuelle dans des cages d’essai distinctes (arènes d’accouplement; 60 × 45 × 50 cm) contenant une litière propre au cours de cinq séances d’accouplement deux fois par semaine. Au cours de chaque séance d'accouplement, les mâles étaient autorisés à s'accoupler avec une femelle réceptive jusqu'à la manifestation d'une éjaculation ou de 1 h, selon la première éventualité. Une semaine après la dernière séance d'accouplement, les mâles ont été habitués aux procédures expérimentales et ont reçu une injection sous-cutanée de solution saline 1 ml / kg pendant trois jours consécutifs. Après chaque injection, les animaux ont été placés dans des chambres d’activité locomotrice en plexiglas (40.5 × 40.5 cm; Med Associates) équipées de matrices de faisceaux de cellules 16 × 16; l'activité locomotrice a été enregistrée pour 30 min. En plus d'enregistrer le comportement ambulatoire après l'injection de traitement, le placement des hommes dans les chambres locomotrices offrait un environnement associé au médicament distinct de celui du comportement d'accouplement. Ensuite, les hommes ont reçu une injection quotidienne de 1 ou de 2 en mg / ml / kg de méthamphétamine ou de véhicule (solution saline, 1 en ml / kg; n = 11 chacun) pour les jours consécutifs 7. Après chaque injection, les mâles ont été placés dans les chambres d’activité locomotrice et l’activité locomotrice a été enregistrée pendant 30 min, après quoi ils sont retournés dans leurs cages de rétention. Le dernier jour de l'administration de la méthamphétamine, les mâles ont été retirés de la chambre d'activité locomotrice après 30 min et placés dans l'arène de reproduction pour tester les effets de la méthamphétamine sur le comportement sexuel. Les animaux ont été à nouveau testés pour déterminer leur comportement sexuel dans les arènes de reproduction après 1 d ou 1 semaine d'abstinence du médicament.
Au cours des séances d’accouplement, les paramètres standard du comportement sexuel ont été observés et enregistrés, y compris les latences de montage (délai entre l’introduction de la femelle et le premier montage) et l’intromission (délai entre l’introduction de la femelle et le premier intromission), qui indiquent une motivation sexuelle (Hull et al., 2002), ainsi que la latence jusqu'à l'éjaculation (délai entre la première intromission et l'éjaculation), le nombre de montures et d'intromissions avant l'éjaculation et l'intervalle post-éjaculatoire, qui sont des mesures de la performance sexuelle (Hull et al., 2002; Pfaus, 2009). Les différences entre les groupes ont été déterminées pour chaque paramètre du comportement sexuel à l'aide de l'analyse non paramétrique de Kruskal – Wallis et de Dunn post hoc comparaisons, aux niveaux de signification de 0.05.
Activité locomotrice
L'activité locomotrice après chaque injection de Meth a été analysée à l'aide du logiciel d'analyse Med Associates en tant que distance parcourue dans les intervalles de 5 minutes. Les différences de groupe ont été examinées à l'aide d'une analyse non paramétrique de Kruskal – Wallis et de Dunn post hoc comparaisons. Afin d’examiner la sensibilisation locomotrice induite par le méthamphétamine, l’activité induite par le méthamphétamine au cours de la dernière minute de test 10 a été comparée entre le premier et le septième jour d’injection dans chaque groupe traité par dose avec t tests. Un niveau de signification de 0.05 a été appliqué à toutes les comparaisons.
Aversion sexuelle conditionnée
Expérience 1.
Premièrement, les rats mâles 50 ont été habitués à des injections de solution saline pendant trois jours consécutifs et les mâles ont eu une expérience sexuelle au cours de trois séances d’accouplement. Avant chaque session d'accouplement, les animaux recevaient une injection de 1 mg / kg Meth ou de 1 ml / kg de solution saline (sc), placés dans des arènes de reproduction et, 30 min plus tard, étaient autorisés à s'accoupler avec une femelle réceptive jusqu'à l'éjaculation ou 1 h. Les paramètres du comportement sexuel ont été enregistrés et analysés (voir Comportement sexuel, ci-dessus). Deux semaines plus tard, les animaux ont été soumis à un paradigme d'aversion sexuelle conditionnée. Les mâles ont été subdivisés en quatre groupes expérimentaux en fonction du prétraitement (méthamphétamine ou solution saline) et du conditionnement [couplé ou non apparié avec du chlorure de lithium (LiCl)]; les groupes étaient salés-non appariés (n = 12), Méthodien non apparié (n = 12), paire de solution saline (n = 13) et associé à la méthamphétamine (n = 13). Le paradigme de l'aversion conditionnée consistait en huit essais consécutifs de conditionnement de 2 d. Au cours de la première journée, tous les mâles ont été placés dans l’arène d’accouplement pendant une période d’accoutumance au 10 min, à la suite de quoi une femelle réceptive a été introduite. Les femelles étaient parfumées en tamponnant l'huile d'amande sur le cou et la base de la queue avant l'accouplement, car il a été démontré que les signaux olfactifs facilitaient le comportement d'approche des hommes et renforçaient leur conditionnement (Lawrence et Kiefer, 1987; Agmo, 2002). Les hommes étaient autorisés à s'accoupler pendant 30 min ou jusqu'à une éjaculation. Si aucune intromission ne s'est produite dans la première minute 15, l'accouplement est terminé. Une minute après l'éjaculation ou la fin de l'essai, les hommes ont reçu une injection intra-péritonéale de 127.2 en mg / kg 10 ml / kg de LiCl (paires d'hommes) ou de solution saline (hommes non appariés). LiCl ou une solution saline ont été administrés indépendamment de l'accouplement. Le lendemain, les mâles non appariés ont reçu une injection de LiCl 10 ml / kg, tandis que les mâles appariés recevaient une solution saline. Les animaux ont été ramenés dans la cage de la maison après les injections.
Expérience 2.
Pour tester si les effets du prétraitement de la méthamphétamine sur l'aversion sexuelle conditionnée dépendaient de l'exposition simultanée à la méthamphétamine et à l'accouplement ou de la méthamphétamine seule, une expérience supplémentaire a été réalisée. Rats mâles (n = 20) a eu une expérience sexuelle au cours de cinq séances d’accouplement mais sans traitement à la méthamphétamine ni à la solution saline (n = 10 chacun). Au lieu de cela, semaine après expérience sexuelle, 1 a reçu sept injections une fois par jour de méthamphétamine (1 en mg / kg, sc) ou de solution saline et 2 plusieurs semaines plus tard ont été soumises au paradigme de l'aversion sexuelle conditionnée (voir Expérience 1, ci-dessus).
Pour les deux expériences et au cours de chaque essai de conditionnement, les paramètres du comportement sexuel ont été analysés et les différences de groupe ont été déterminées pour chaque essai de conditionnement en utilisant une ANOVA à deux voies (facteurs: prétraitement de la méthamphétamine ou du sérum physiologique, conditionnement). Pearson χ2 L'analyse a été utilisée pour comparer les différences entre les groupes dans les pourcentages d'hommes présentant des montures, des intromissions ou de l'éjaculation à l'intérieur de chaque parcours de conditionnement.
Préférence de lieu conditionné
Pour tester si le prétraitement au Meth affectait la récompense pour le Meth ou le comportement sexuel, des expériences sur le RPC ont été menées. Un appareil à trois compartiments (Med Associates) contenant deux chambres extérieures plus grandes (28 × 22 × 21 cm) avec des repères visuels et tactiles distinctifs et séparés par un petit compartiment central (13 × 12 × 21 cm), a été utilisé pour toutes les expériences CPP . Des portes des deux côtés du compartiment central séparaient les chambres et pouvaient être relevées pour permettre le libre mouvement des animaux dans tout l'appareil, ou abaissées pour les confiner dans une zone particulière. L'appareil était équipé de faisceaux lumineux pour mesurer le temps passé dans chaque chambre. Le premier jour, un pré-test de 15 minutes a été effectué pour déterminer la préférence de chambre initiale de chaque animal, par lequel chaque animal était autorisé à se déplacer librement entre les chambres de l'appareil CPP. Aucune préférence significative pour l'une ou l'autre chambre n'a été détectée entre les groupes expérimentaux. Les animaux ont été exclus de l'étude s'ils affichaient une préférence étendue pour une chambre spécifique (une différence sur 120 s; indiquée par <10% des sujets). Le conditionnement a été réalisé pendant les jours 2 et 3. Pendant le conditionnement, la chambre initialement non préférée (chambre appariée) a été associée à une manipulation de récompense pendant 30 min. La chambre initialement préférée (chambre non appariée) a été associée à une manipulation de contrôle. L'ordre dans lequel les animaux ont été exposés aux chambres appariées et non appariées a été contrebalancé dans chaque groupe expérimental. Un post-test identique sur le plan procédural au prétest a été effectué le quatrième et dernier jour.
Expérience 1.
Premièrement, les rats mâles 50 ont été habitués à des injections de solution saline pendant trois jours consécutifs et les mâles ont eu une expérience sexuelle au cours de trois séances d’accouplement. Au cours de chaque séance d'accouplement, les animaux ont reçu une injection de 1 mg / kg Meth ou de 1 ml / kg de solution saline (sc), placés dans des cages de test et, 30 min plus tard, laissés s'accoupler avec une femelle réceptive jusqu'à l'éjaculation ou 1 h. Les paramètres du comportement sexuel ont été enregistrés et analysés (description, voir Comportement sexuel, ci-dessus). Une semaine plus tard, les animaux ont été répartis en quatre groupes expérimentaux appariés pour le traitement de la toxicomanie et la performance sexuelle pour le test de RPC. Pendant le conditionnement, les mâles ont reçu une injection de méthamphétamine ou de solution saline (correspondant au traitement médicamenteux antérieur) et 30 min plus tard ont été autorisés à s'accoupler jusqu'à l'éjaculation. Une minute après l'éjaculation, l'animal a été placé dans la chambre jumelée. La chambre non appariée était associée à une injection (méthamphétamine ou solution saline) ou à un accouplement sans injection. Après le post-test, un score de préférence (le pourcentage de temps passé dans la chambre couplée entre le prétest et le post-test; calculé comme le temps passé sur la chambre couplée divisé par le temps en chambre couplée + non couplée × 100) et le score CPP (expérience 1; différence le temps passé dans la chambre jumelée pendant le post-test moins le prétest) a été calculé pour chaque sujet. Les scores de préférence ont été comparés au sein de groupes expérimentaux à l’aide de t tests et les scores au RPC ont été comparés entre les groupes expérimentaux en utilisant une ANOVA à un facteur et le test de différence la moins significative de Fisher pour post hoc comparaisons, toutes avec les niveaux de confiance 95%.
Expérience 2.
Pour tester si les effets du prétraitement de la méthamphétamine sur le CPP pour la méthamphétamine ou l'accouplement dépendaient de l'exposition simultanée à la méthamphétamine et à l'accouplement ou à la méthamphétamine seule, une expérience supplémentaire a été réalisée. Les rats mâles ont reçu de la méthamphétamine (1 mg / kg) et se sont accouplés simultanément pendant 4 jours consécutifs (n = 10). Deux groupes témoins sont restés naïfs sur le plan sexuel et ont reçu de la méthamphétamine ou une solution saline (n = 10 chacun). Une semaine plus tard, le RPC pour la méthamphétamine a été mené. Tous les mâles ont reçu une injection de méthamphétamine dans la chambre couplée et une injection de solution saline a été associée à la chambre non appariée. Les scores de préférence ont été calculés et comparés au sein de groupes expérimentaux à l’aide de t tests avec niveau de signification de 0.05.
Expérience 3.
Afin de vérifier si une exposition simultanée à la méthamphétamine et à l'accouplement est essentielle pour une récompense sexuelle altérée, une étude de CPP sur l'accouplement a été réalisée. Les rats mâles ont reçu soit de la méthamphétamine (1 mg / kg), soit une solution saline en même temps que l’accouplement pendant quatre jours consécutifs (n = 10 chacun). Une semaine plus tard, le CPP pour comportement sexuel était testé. Tous les mâles ont été placés dans la chambre couplée après l'accouplement et aucun accouplement n'a été associé à la chambre non appariée. Les scores de préférence ont été calculés et comparés au sein de groupes expérimentaux à l’aide de t tests avec niveau de signification de 0.05.
Aversion des lieux conditionnés
Pour tester si l'exposition à la méthamphétamine altère la sensibilité aux maladies induites par LiCl, une expérience d'aversion conditionnée du lieu (CPA) a été réalisée. Les tests de CPA ont été réalisés pendant la première moitié de la période d'obscurité en utilisant le même appareil que celui utilisé pour les expériences de CPP (voir Préférence de lieu conditionné, ci-dessus). Pendant trois jours consécutifs, les rats mâles ont eu une expérience sexuelle simultanément avec la méthamphétamine (1 mg / kg) ou une solution saline (n = 10 chacun). Une semaine plus tard, tous les hommes ont reçu une injection de LiCl (10 ml / kg, ip) couplée à la chambre initialement préférée, tandis qu'une dose équivalente de solution saline était associée à la chambre initialement non préférée. Après le post-test, le score de préférence moyen (le pourcentage de temps passé dans la chambre couplée entre le prétest et le post-test; calculé comme le temps passé sur la chambre couplée divisé par le temps passé dans la chambre couplée + non appariée × 100) et le score CPA (différence de temps passé en la chambre appariée pendant le post-test moins le prétest) a été calculée pour chaque sujet. Les scores de préférence ont été comparés au sein de groupes expérimentaux à l’aide de t tests, tandis que les scores CPA ont été comparés entre les groupes expérimentaux en utilisant des t tests, tous avec un niveau de signification de 0.05.
Résultats
Comportement sexuel
La méthamphétamine a eu un effet important sur l’initiation du comportement sexuel lors de l’accouplement testé 30 min après la dernière injection de drogue. Cet effet était lié à la dose à 2 en mg / kg, mais pas à 1 en mg / kg, Meth. La méthamphétamine a considérablement augmenté les latences de montage et d’intromission (p = 0.001 et 0.002, respectivement) par rapport aux témoins salins (Fig. 1A). La méthamphétamine n'a pas affecté les pourcentages d'hommes ayant initié un comportement, et 100% d'hommes ont accouplé dans les trois groupes de traitement. La méthamphétamine n’a eu aucun effet à long terme sur l’initiation du comportement sexuel, car les mâles prétraités par la méthamphétamine ne présentaient pas de comportement sexuel modifié par rapport aux témoins prétraités au sérum physiologique lors de l’essai sexuel pendant les jours d’abstinence du médicamentFig. 1B,C). Enfin, la méthamphétamine n’a aucun effet sur les performances sexuelles, car elle n’a eu aucun effet sur les latences de l’éjaculation (Fig. 1) ou le nombre de montures et d’intromissions (données non présentées). Ainsi, l'initiation répétée de l'accouplement de la méthamphétamine lors des tests effectués peu de temps après l'administration n'a eu aucun effet à long terme sur la motivation ou les performances sexuelles.
Effets de la méthamphétamine répétée sur la performance sexuelle. A – C, Latences à monter (ML), intromission (IL) et éjaculation (EL) après l'administration de 0, 1 ou 2 en mg / kg Meth 30 min après la septième et dernière injection de médicament (A) et les jours d’abstinence de la drogue 1 (B) et 7 (C). Les données sont présentées en moyenne ± SEM. * Différences significatives par rapport aux hommes soumis à une injection de solution saline (p <0.05).
Activité locomotrice
La méthamphétamine aux doses de 1 ou de 2 en mg / kg a augmenté l’activité locomotrice par rapport aux témoins (p <0.001, 1 et 2 mg / kg; Fig. 2A,B). L’administration répétée de méthamphétamine a entraîné une réponse locomotrice sensibilisée - les mâles ayant reçu 1 en mg / kg de méthamphétamine ont présenté une activité locomotrice nettement plus importante après la dernière injection de médicament par rapport à la première injection (p = 0.042; Fig. 2C). En revanche, 2 mg / kg Meth a entraîné une diminution significative de l'activité locomotrice le dernier jour par rapport au premier jour (p = 0.009; Fig. 2C), ce qui peut indiquer une augmentation des comportements stéréotypés.
Effets de la méthamphétamine répétée sur l'activité locomotrice. A, B, Distance parcourue par les hommes ayant pris 0, 1 ou 2 mg / kg Meth après le premier traitement (A) enfin (B) Injection de méthamphétamine. Les données sont présentées en moyenne ± SEM. * Différences significatives par rapport au contrôle pour tous les groupes de traitement (p <0.05); #différences significatives entre 1 mg / kg Meth et le contrôle uniquement (p <0.05). C, Réponse locomotrice sensibilisée induite par le méthamphétamine. Distance parcourue par les mâles ayant reçu 0, 1 ou 2 en mg / kg de méthamphétamine après la première et la dernière injection de méthamphétamine au cours des derniers enregistrements d'activité locomotrice 10 min. Les données sont présentées en moyenne ± SEM. * Différence significative par rapport aux hommes naïfs sexuellement du même groupe de traitement (p <0.05).
Aversion sexuelle conditionnée
Comportement sexuel
Au cours de la phase de prétraitement de la méthamphétamine de l'expérience 1, le traitement par 1 en mg / kg de méthamphétamine n'a pas eu d'incidence sur le comportement sexuel au cours de chacune des trois séances subséquentes par rapport aux hommes prétraités au sérum physiologique (Tableau 1). Ces résultats confirment l'absence d'effet de cette dose de méthamphétamine sur le comportement sexuel, même lorsqu'il est administré dans le même environnement. De plus, le prétraitement avec la méthamphétamine n’a pas modifié le comportement sexuel au cours de la première journée du paradigme de conditionnement (avant le couplage LiCl; Tableau 1) ou au cours des essais de conditionnement dans les groupes de LiCl non appariés. Ces résultats confirment que la méthamphétamine n'a pas eu d'effets à long terme sur le comportement sexuel.
Vue d'ensemble du comportement sexuel
Comportement sexuel compulsif
Expérience 1.
En revanche, un traitement répété par la méthamphétamine améliore la recherche sexuelle compulsive. Chez les animaux témoins prétraités avec une solution saline, l'aversion sexuelle conditionnée inhibait de manière significative le comportement sexuel. Plus précisément, une diminution du pourcentage de mâles appariés au LiCl montés et introduits par rapport aux mâles prétraités avec une solution saline non appariée a été constatée pour la première fois le sixième (p = 0.039) et ont persisté pendant l'essai de conditionnement 7 (p = 0.005; données non présentées) et 8 (p <0.001; Fig. 3B). Une différence significative dans le pourcentage d'hommes qui ont éjaculé a été mise en évidence pour la première fois le quatrième (p = 0.041) et a persisté tout au long du conditionnement (p <0.001; Fig. 3C). Cependant, le prétraitement avec la méthamphétamine avait une incidence sur l'aversion sexuelle conditionnée, car les mâles prétraités avec de la méthacrylate de méthyle associés à LiCl n'atteignaient pas l'inhibition significative du comportement sexuel avant le dernier essai de conditionnement comparés aux mâles prétraités avec de la méthamphétamine. Plus précisément, les pourcentages d’hommes couplés au LiCl prétraités par la méthamphétamine présentant des intromissions et de l’éjaculation ont été réduits de manière significative uniquement au cours de l’essai de conditionnement 8 (p = 0.03 et p = 0.011, respectivement). Ainsi, le traitement préalable à la méthamphétamine 2 quelques semaines avant le début du conditionnement entraînait un comportement de recherche de sexe mésadapté ou compulsif.
Effets de l'accouplement simultané (sexe) et du prétraitement avec la méthamphétamine sur l'aversion sexuelle conditionnée (expérience 1). ALes groupes expérimentaux comprenaient des mâles prétraités avec une solution saline (Sal) ou Meth ayant reçu LiCl après l'accouplement (mâles jumelés) et des mâles prétraités avec une solution saline ou Meth ayant reçu une saline après l'accouplement (mâles non appariés). Au cours du deuxième jour de chaque essai de conditionnement, les paires d'hommes ont reçu une solution saline et les hommes non appariés ont reçu LiCl. B, C, Pourcentage de mâles montés (B) et éjaculer (C) au cours de l'aversion sexuelle conditionnée après le traitement préalable à la méthamphétamine administré simultanément à une expérience sexuelle. * Différence significative par rapport aux hommes non appariés prétraités avec une solution saline (p <0.05); #différence significative par rapport aux hommes non appariés prétraités par la méthamphétamine (p <0.05).
Expérience 2.
Les effets du prétraitement sur la méthamphétamine sur l'aversion sexuelle conditionnée dépendaient de l'expérience simultanée en matière de méthamphétamine et d'accouplement. En particulier, l'aversion sexuelle conditionnée n'a pas été affectée chez les hommes sexuellement expérimentés ayant subi un prétraitement avec méthamphétamine et une expérience d'accouplement à différents moments (non simultanés). Les pourcentages d'hommes appariés au LiCl traités avec de la méthamphétamine qui montraient des montures et des éjaculations n'étaient pas différents de ceux des hommes appariés traités avec une solution saline (Fig. 4). Ces données suggèrent que l'association initiale entre la méthamphétamine et l'expérience sexuelle était un facteur contributif aux effets de la méthamphétamine sur le comportement sexuel compulsif.
Effets de l'accouplement non simultané (sexe) et du prétraitement avec la méthamphétamine sur l'aversion sexuelle conditionnée (expérience 2). Pourcentage de mâles en croissance (A) et éjaculer (B) pendant l'aversion sexuelle conditionnée au LiCl après un prétraitement avec de la méthamphétamine non associée à une expérience sexuelle Deux groupes ont été inclus: LiCl apparié prétraité avec une solution saline et LiCl apparié prétraité avec Meth.
Aversion des lieux conditionnés
Des expériences de contrôle supplémentaires ont révélé que l'incapacité à inhiber l'accouplement après le prétraitement avec la méthamphétamine n'est pas due à une sensibilité atténuée à la maladie viscérale induite par LiCl, tous les hommes ayant une aversion pour la chambre associée à une dose unique de LiCl. Plus précisément, les mâles prétraités avec une solution saline et avec de la méthamphétamine ont passé beaucoup moins de temps dans la chambre appariée au LiCl pendant le post-test par rapport au pré-test (p = 0.037 et 0.045, respectivement; Fig. 5A). De plus, la différence de temps passé dans la chambre couplée au LiCl après le post-test par rapport au prétest était identique dans les groupes prétraités avec de la méthamphétamine et du sérum physiologique (Fig. 5B).
Effets d'un prétraitement concomitant d'accouplement (sexe) et de méthamphétamine sur le CPA induit par LiCl. A, B, Score de préférence (temps passé sur une chambre couplée divisé par le temps dans une chambre couplée + non couplée × 100; A) et score CPA (différence de temps passé dans la chambre couplée pendant le post-test moins le prétest; B) chez les mâles accouplés prétraités avec une solution saline (Sal; sexe + solution saline) ou Meth (sexe + Meth). Les données sont présentées en moyenne ± SEM. * Différences significatives par rapport au prétest au sein du même groupe expérimental (p <0.05).
Préférence de lieu conditionné
Experiment 1
Des études autodéclarantes révèlent que la consommation de méthamphétamine améliore le plaisir sexuel et constitue une motivation première de la consommation de drogue (Semple et al., 2002; Schilder et al., 2005; Vert et Halkitis, 2006). Cette augmentation du plaisir sexuel induite par la méthamphétamine n'a pas été testée chez le modèle rongeur. Par conséquent, le paradigme du RPC a été utilisé pour vérifier si le comportement sexuel avec la méthamphétamine est plus gratifiant que l'accouplement ou l'administration de méthamphétamine seule. En accord avec les études précédentes (Agmo et Berenfeld, 1990; Pfaus et Phillips, 1991; Tenk et al., 2009), l’accouplement chez les mâles témoins prétraités avec une solution saline a donné lieu à un CPP - les mâles ont passé plus de temps dans la chambre couplée sexe / saline que la chambre couplée à une solution saline pendant le post-test (p = 0.001; Fig. 6C,D). De plus, les mâles témoins ne préféraient pas la chambre sexuée couplée avec une solution saline, démontrant ainsi qu’une injection de solution saline avant l’accouplement n’affectait pas la récompense sexuelle (Fig. 6C,D). Les résultats ont montré que la méthamphétamine augmentait le CPP pour le sexe par rapport à l'accouplement ou à la méthamphétamine seule. Les hommes ont passé plus de temps pendant le post-test dans la chambre couplée sexe + Méth que la chambre couplée sexe (p <0.001; Fig. 6C) ou la chambre appariée Meth (p = 0.02; Fig. 6C) ou comparés au groupe de contrôle (p = 0.002 et 0.05, respectivement; Fig. 6D). Par conséquent, le comportement sexuel concomitant à la méthamphétamine semble être plus gratifiant que le comportement sexuel ou la méthamphétamine seule chez les animaux prétraités simultanément avec un comportement sexuel et de la méthamphétamine.
Effets du prétraitement concomitant sur l'accouplement (sexe) et la méthamphétamine sur le CPP induit par l'accouplement et la méthamphétamine (expérience 1). Quatre groupes ont été inclus. A, Deux groupes ont reçu un prétraitement sexe + solution saline (Sal) et le traitement suivant dans la chambre couplée / non appariée: sexe + solution saline / sexe, sexe + solution saline / solution saline. Le premier groupe a servi de contrôle négatif, car une solution saline ne devrait pas modifier le RPC pour le sexe. Le deuxième groupe a servi de contrôle positif, car le sexe était censé causer le RPC. B, Les deux autres groupes ont reçu un prétraitement sexe + méthamphétamine et les éléments suivants dans les chambres jumelées / non appariées: sexe + méthamphétamine / sexe ou sexe + méthamphétamine méthylique. L'ordre dans lequel les animaux ont été exposés aux chambres jumelées et non appariées a été contrebalancé au sein de chaque groupe expérimental. C, Score de préférence (temps passé sur la chambre couplée divisé par le temps dans la chambre couplée + non couplée × 100). Les données sont présentées en moyenne ± SEM. * Différences significatives par rapport au prétest au sein du même groupe expérimental (p <0.05). D, Score CPP (différence de temps passé dans la chambre couplée pendant le post-test moins le prétest). Les données sont présentées en moyenne ± SEM. * Différences significatives entre le sexe et le groupe salin / sexe (p <0.05).
Experiment 2
Ensuite, il a été déterminé si le prétraitement simultané de la méthamphétamine et du sexe influençait le RPC pour la méthamphétamine seule par rapport au traitement salin dans la chambre non appariée. En effet, les mâles prétraités par la méthamphétamine qui s'accouplaient simultanément avec chaque injection de drogue formaient une préférence pour la chambre couplée à la méthamphétamine (p = 0.01; Fig. 7). En revanche, les mâles qui ont reçu des injections répétées de solution saline ou de méthamphétamine sans le contexte de l'accouplement n'ont pas manifesté de préférence accrue pour la chambre à paire de méthamphétamine pendant le post-test.
Effets de l'accouplement simultané (sexe) et du prétraitement à la méthamphétamine sur le CPP induit par la méthamphétamine (expérience 2). Score de préférence (temps passé sur la chambre couplée divisé par le temps dans la chambre couplée + non couplée × 100) chez les hommes prétraités avec une solution saline (Sal), Meth ou le sexe + Meth. Les données sont présentées en moyenne ± SEM. * Différence significative par rapport au prétest au sein du même groupe expérimental (p <0.05).
Experiment 3
Enfin, il a été testé si un prétraitement concomitant de méthamphétamine et de pré-traitement avait une incidence sur le RPC uniquement pour l’accouplement. Les mâles prétraités avec de la méthamphétamine et l'accouplement ne formaient pas de préférence pour le comportement sexuel, ce qui se traduit par un manque de temps prolongé passé dans la chambre où les couples sont unis par sexe. En revanche, les mâles traités avec du sérum physiologique et l’accouplement formaient une préférence pour la chambre à paires de sexes (p = 0.003; Fig. 8). Ensemble, ces données suggèrent que l'association entre la méthamphétamine et l'accouplement entraîne une augmentation de la saillance incitative de la méthamphétamine en l'absence d'accouplement et de l'accouplement simultané avec la méthamphétamine, mais une réduction de la saillance incitative de l'accouplement en l'absence du médicament.
Effets de l'accouplement simultané (sexe) et du prétraitement à la méthamphétamine sur le CPP induit par l'accouplement (expérience 3). Score de préférence (temps passé sur la chambre couplée divisé par le temps dans la chambre couplée + non couplée × 100) chez les hommes prétraités avec le sexe + la solution saline (Sal) ou le sexe + Meth. Les données sont présentées en moyenne ± SEM.
a lieu
L’étude actuelle a testé les effets de la méthamphétamine répétée sur le comportement sexuel, en mettant l’accent sur la performance sexuelle, la recherche de sexe mésadaptée ou compulsive et la récompense d’accouplement et / ou de méthamphétamine. TLa principale conclusion de cette étude était que le prétraitement avec la méthamphétamine n’affectait pas l’expression du comportement sexuel, mais provoquait un comportement sexuel compulsif dans les semaines suivant le prétraitement. Cet effet sur le comportement sexuel compulsif dépendait de l'expérience concomitante de méthamphétamine et d'accouplement. De plus, les prétraitements concomitants de méthamphétamine et d’accouplement amélioraient la récompense en méthamphétamine, mais réduisaient la récompense sexuelle. Ensemble, ces études montrent qu’une association entre la méthamphétamine et l’accouplement est essentielle au développement ou à l’expression d’un comportement sexuel compulsif et à des modifications de la récompense sexuelle et médicamenteuse.
Le prétraitement de la méthamphétamine, lorsqu'il est en même temps que l'accouplement, a des effets à long terme sur la capacité du paradigme de l'aversion sexuelle conditionnée à inhiber le comportement sexuel. Cet effet ne peut pas facilement être expliqué par un déficit d'apprentissage ou de mémoire, car les hommes prétraités par la méthamphétamine ne présentaient aucune preuve d'altération de l'apprentissage au cours des paradigmes d'aversion sexuelle induits par le RPC ou le LiCl. De plus, il est peu probable qu'une administration répétée de la faible dose de méthamphétamine ait causé les altérations cognitives et la neurotoxicité typiquement observées après une exposition chronique à de fortes doses de méthamphétamine chez le rat (Walsh et Wagner, 1992; Friedman et al., 1998; Chapman et al., 2001; Schröder et al., 2003) et les humains (Ornstein et al., 2000; Simon et al., 2002; Kalechstein et al., 2003), en tant que paradigmes de consommation journalière de méthamphétamine d'un jour utilisant la même dose que l'étude actuelle n'a pas altéré l'apprentissage par la reconnaissance d'objet et n'a pas entraîné de neurotoxicité (Marshall et al., 2007). Une autre explication possible de l’acquisition ou de l’expression altérée de l’aversion sexuelle conditionnée est la perte de sensibilité au LiCl. Cependant, les animaux étaient également capables d'acquérir une aversion conditionnée pour une chambre préalablement couplée avec du LiCl. Par conséquent, les hommes prétraités par la méthamphétamine ne présentaient pas d'altération de la mémoire associative ni de sensibilité réduite aux maladies causées par LiCl ou induites par LiCl. Il semble que le prétraitement avec la méthamphétamine ait provoqué une recherche sexuelle mésadaptée ou compulsive, malgré les conséquences négatives apprises, ce qui est conforme aux rapports humains (3).Frosch et al., 1996; Halkitis et al., 2001; McKirnan et al., 2001; Rawson et al., 2002; Somlai et al., 2003; Vert et Halkitis, 2006; Springer et al., 2007).
De plus, l’effet du prétraitement de la méthamphétamine et de l’accouplement sur la réduction de l’inhibition du comportement sexuel inadapté ne s’explique pas facilement par une récompense accrue associée à l’accouplement.. En revanche, chez les animaux ayant reçu une expérience simultanée de méthamphétamine et d'accouplement, la recherche de récompense associée à l'accouplement a été réduite. Par conséquent, une autre explication doit être proposée pour les effets du prétraitement concomitant sur la méthamphétamine et l'accouplement sur l'expression d'un comportement sexuel mésadapté. Une étude neuroanatomique récente de notre laboratoire a identifié des zones cérébrales où la méthamphétamine peut jouer un rôle médiateur dans le comportement sexuel (Frohmader et al., 2010c). Ici, l'activation neuronale induite par l'accouplement ou la méthamphétamine a été examinée à l'aide de marqueurs d'activité neuronale tels que Fos ou phosphorylation de MAPK, respectivement. La méthamphétamine et les neurones coactivés dans le noyau accumbens, l'amygdale basolatérale et la région cingulaire antérieure du cortex préfrontal médial (Frohmader et al., 2010c) et dans le cortex orbitofrontal (Frohmader et Coolen, 2010). Les cortex préfrontal et orbitofrontal présentent un intérêt particulier dans la mesure où ils contribuent à des comportements addictifs (Kalivas et Volkow, 2005; Kalivas et al., 2005; Lasseter et al., 2010; Winstanley et al., 2010). De plus, l'hypoactivité de ces zones cérébrales a été corrélée à plusieurs affections psychiatriques associées à une perte de contrôle inhibiteur (Graybiel et Rauch, 2000; Taylor et al., 2002; London et al., 2005). Ces éléments de preuve suggèrent que la méthamphétamine pourrait agir dans ces cortex frontaux pour provoquer des altérations à long terme qui, à leur tour, induisent un comportement sexuel compulsif. Dans le même ordre d'idées, il a été démontré que la forte incidence de comportements sexuels compulsifs chevauchait avec d'autres troubles psychiatriques, notamment la toxicomanie, l'anxiété et les troubles de l'humeur. (Bancroft, 2008). De plus, on suppose que les dysfonctionnements des cortex préfrontal et orbitofrontal médian sont responsables de la réduction du contrôle des impulsions (Brasseur et Potenza, 2008; Fineberg et al., 2010) et le comportement sexuel dirigé observé chez de nombreux toxicomanes (Jentsch et Taylor, 1999; Bancroft, 2008). jeEn accord avec cela, des lésions du cortex préfrontal médial chez des rats mâles ont entraîné un comportement compulsif de recherche de sexe dans le paradigme de l'aversion sexuelle conditionnée utilisé dans les études actuelles (Davis et al., 2010).
Des recherches antérieures ont montré qu'une administration répétée à des psychostimulants ou à des opiacés améliore la récompense induite par le médicament, mesurée par le CPP (Lett, 1989; Shippenberg et Heidbreder, 1995; Shippenberg et al., 1996). En outre, l'expérience sexuelle a entraîné une sensibilisation ultérieure de d-amphétamine récompense (Pitchers et al., 2010). Dans la présente étude, les effets de la méthamphétamine et / ou de l'expérience sexuelle sur la méthamphétamine ont été testés dans des conditions qui ne devraient pas donner lieu à une PCP médicamenteuse: faible dose de méthamphétamine, un seul essai de conditionnement et des tests pendant la phase sombre de la journée. lorsque le RPC est le plus bas (Webb et al., 2009a,b). Les schémas de sensibilisation de la méthamphétamine répétée ou de l'expérience sexuelle utilisés dans la présente étude ne provoquaient pas une augmentation du taux de méthamphétamine en chaîne. Cependant, le prétraitement de la méthamphétamine concomitant à l'accouplement a effectivement amélioré la récompense, indiquant que cette association entre la méthamphétamine et l'accouplement a entraîné une amélioration de la recherche de récompense pour la méthamphétamine. Ces résultats semblent concorder avec les rapports humains faisant état d’une augmentation de la méthamphétamine cherchant un plaisir sexuel identifiant lors de la consommation de méthamphétamine comme motivation principale deSemple et al., 2002; Schilder et al., 2005; Vert et Halkitis, 2006). À l’heure actuelle, on ne sait pas quels composants du comportement sexuel sont essentiels pour l’association entre la méthamphétamine et l’accouplement. Dans la présente étude, tous les hommes se sont accouplés à l'éjaculation. Cependant, nos précédentes conclusions suggèrent que les interactions sociales pourraient être suffisantes pour induire un comportement de recherche de sexe mésadapté (Frohmader et al., 2010a).
Les substrats neuronaux susceptibles d’amplifier les effets d’augmentation des effets simultanés de la méthamphétamine et du prétraitement d’accouplement sur la récompense en méthamphétamine comprennent le noyau accumbens et l’amygdale basolatérale. L’administration répétée de médicaments a entraîné des modifications durables de la densité et de la morphologie de la colonne dendritique de l’accumbensBrown et Kolb, 2001; Robinson et al., 2002; Li et al., 2003; Robinson et Kolb, 2004) ou expérience sexuelle (Meisel et Mullins, 2006; Pitchers et al., 2010), et sont supposés médier une sensibilisation locomotrice induite par le médicament et récompenser une sensibilisation (Pierce et Kalivas, 1997; Vanderschuren et Kalivas, 2000; Li et al., 2004). L’amygdale basolatérale est essentielle à la mémoire des stimuli conditionnés associés aux stimuli médicamenteux (Grace et Rosenkranz, 2002; Laviolette et Grace, 2006) et impliqué dans la sensibilisation et le renforcement des récompenses (Everitt et al., 1999; Cardinal et al., 2002; Voir, 2002). Des lésions ou des inactivations de l’amygdale basolatérale bloquent l’acquisition (Whitelaw et al., 1996) et d'expression (Grimm and See, 2000) de réintégration de la cocaïne conditionnée. De plus, les lésions de l’amygdale basolatérale entraînent une diminution de la réponse aux stimuli conditionnés associés à la nourriture (Everitt et al., 1989) ou renforcement sexuel (Everitt et al., 1989; Everitt, 1990) chez le rat. Par conséquent, il est possible que les modifications induites par les psychostimulants et les accouplements dans les amygdales basolatérales et les amygdales basolatérales entraînent une saillie de récompense accrue de la méthamphétamine.
Il a été démontré que les régiments de drogues sensibilisants facilitent le comportement sexuel. Prétraitements sensibilisants de d-amphétamine (les injections quotidiennes de 10 en mg / kg de 1.5) facilitent le comportement sexuel (Fiorino et Phillips, 1999a,b) ainsi que le comportement à l’égard des stimuli sexuels (Nocjar et Panksepp, 2002). Des études chez des rats pré-traités avec de la méthamphétamine (trois injections quotidiennes de 5 en mg / kg) ont entraîné une augmentation des comportements réceptifs (Holder et al., 2010). En revanche, la présente étude n'a pas montré les effets d'un régiment sensibilisant sur le traitement de la méthamphétamine sur le comportement sexuel. Les explications possibles de cette divergence incluent les doses plus faibles de médicament utilisées dans la présente étude, différentes évaluations de la motivation sexuelle et des différences entre les sexes (Becker et Hu, 2008).
Des études sur des modèles de dépendance à la méthamphétamine chez des rongeurs se sont récemment concentrées sur les paradigmes de la consommation excessive de drogue afin d'étudier les déficiences comportementales induites par la méthamphétamine (Belcher et al., 2008; Izquierdo et al., 2010; O'Dell et al., 2011), modifications neuroplastiques (Brennan et al., 2010) et neurotoxicité (Moszczynska et al., 1998; Kuczenski et al., 2007; Graham et al., 2008). L’objectif principal de ces études était d’atteindre chez le rat des taux de médicament plasmatiques proches de ceux observés chez les toxicomanes humains. En revanche, l’étude actuelle a démontré qu’une fois par jour, l’administration passive de méthamphétamine à faible dose était suffisante pour provoquer un comportement sexuel compulsif de longue durée. Le paradigme de consommation excessive de méthamphétamine n’a pas été utilisé pour des raisons pratiques: de fortes doses de méthamphétamine altèrent le comportement sexuelFrohmader et al., 2010a) et les utilisateurs humains utilisent souvent des drogues augmentant les performances sexuelles pour maintenir la fonction sexuelle (Semple et al., 2009). Les séries d'études actuelles avaient pour objectif d'étudier la récompense sexuelle et l'accouplement compulsif chez des animaux ayant un comportement d'accouplement non altéré. Les résultats démontrent que le comportement sexuel compulsif et la modification de la récompense médicamenteuse et sexuelle peuvent être provoqués par une très faible exposition à la drogue une fois en même temps que l'expérience sexuelle et ne dépendent pas d'induire des niveaux excessifs de méthamphétamine dans le cerveau.
Ensemble, l’ensemble actuel d’études constitue une étape importante vers une meilleure compréhension des effets de la méthamphétamine sur le comportement sexuel compulsif et des associations entre drogue et récompense sexuelle. De plus, ces données sont similaires à celles rapportées chez les toxicomanes humains; Ainsi, le modèle de rat mâle peut être utilisé plus avant pour examiner les mécanismes moléculaires et structurels des effets de la méthamphétamine sur le comportement sexuel et contribuer potentiellement à de futurs traitements de la toxicomanie.
Notes
- Reçu Août 4, 2011.
- Révision reçue Septembre 8, 2011.
- Acceptée Septembre 23, 2011.
Ce travail a été financé par la subvention RN 014705 de la part des Instituts de recherche en santé du Canada (LMC).
Les auteurs déclarent une absence d'intérêts financiers en compétition.
- La correspondance doit être adressée à Lique M. Coolen, Université du Michigan, Département de physiologie moléculaire et intégrative, Science médicale II, salle 7732B, 1137, rue E. Catherine à Ann Arbor, MI 48109-5663. [email protected]
- Copyright © 2011 les auteurs 0270-6474 / 11 / 3116473-10 $ 15.00 / 0
Bibliographie
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