COMMENTAIRES: Une étude sur des sujets présentant une hypersexualité (dépendance au porno / sexe) rapporte des changements épigénétiques reflétant ceux observés chez les alcooliques. Les changements épigénétiques se sont produits dans les gènes associés au système d'ocytocine (ce qui est important pour l'amour, la liaison, la dépendance, le stress, etc.). Points forts:
- Les marqueurs épigénétiques des toxicomanes au sexe / porno pour le système d'ocytocine du cerveau ressemblent à ceux des alcooliques
- Les résultats de l'étude concordent avec Kuhn et Gallinat, 2014 (célèbre étude IRMf sur les utilisateurs de porno)
- Les résultats pourraient indiquer un système de stress dysfonctionnel (qui est un changement clé dans la dépendance)
- La modification des gènes de l'ocytocine pourrait affecter la liaison, le stress, le fonctionnement sexuel, etc.
Pour en savoir plus, consultez cet article vulgarisé plutôt technique : Des scientifiques identifient une hormone potentiellement liée à l’hypersexualité.
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Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana-Maria Ciuculete, John N.Flanagan, Regina Krattinger, Marcus Bandstein, Jessica Mwinyi, Gerd A. Kullak-Ublick, Katarina Görts Öberg, Stefan Arver, Helgi B.Schiöth et Jussi Jokinen (2019 )
Épigénétique, DOI : https://doi.org/10.1080/15592294.2019.1656157
Abstract
L'hypersexualité (HD) a été proposée comme diagnostic dans le DSM-5 et la classification « Trouble du comportement sexuel compulsif » est désormais présentée comme un trouble du contrôle des impulsions dans la CIM-11. L'HD englobe plusieurs mécanismes physiopathologiques, notamment l'impulsivité, la compulsivité, la dysrégulation du désir sexuel et l'addiction sexuelle. Aucune étude antérieure n'a examiné l'HD par une analyse de méthylation limitée aux sites CpG associés aux microARN (miARN). Le profil de méthylation à l'échelle du génome a été mesuré dans le sang total de 60 sujets atteints d'HD et de 33 volontaires sains à l'aide de la puce Illumina EPIC BeadChip. 8 852 sites CpG associés aux miARN ont été analysés par régression linéaire multiple des valeurs M de méthylation en fonction d'une variable indépendante binaire représentant l'état pathologique (HD ou volontaire sain), après ajustement pour les covariables optimales. Les niveaux d'expression des miARN candidats ont été étudiés chez les mêmes individus pour une analyse d'expression différentielle. Les loci de méthylation candidats ont ensuite été étudiés pour une association avec la dépendance à l'alcool dans une cohorte indépendante de 107 sujets. Deux sites CpG présentaient une significativité limite dans la maladie de Huntington : cg18222192 (MIR708) ( p < 10⁻⁵, p FDR = 5.81 × 10⁻²) et cg01299774 (MIR4456) (p < 10⁻⁶, p FDR = 5.81 × 10⁻²). L’expression de MIR4456 était significativement plus faible dans la maladie de Huntington, tant en analyse univariée (p < 0.0001) qu’en analyse multivariée (p < 0.05). Les niveaux de méthylation de cg01299774 étaient inversement corrélés aux niveaux d’expression de MIR4456 (p < 0.01) et présentaient également une méthylation différentielle en cas de dépendance à l’alcool (p = 0.026). La prédiction des gènes cibles et l'analyse des voies de signalisation ont révélé que MIR4456 cible vraisemblablement des gènes exprimés préférentiellement dans le cerveau et impliqués dans des mécanismes moléculaires neuronaux majeurs, potentiellement pertinents pour la maladie de Huntington, comme la voie de signalisation de l'ocytocine. En résumé, notre étude suggère une contribution potentielle de MIR4456 à la physiopathologie de la maladie de Huntington, via une possible influence sur la signalisation de l'ocytocine.
DE LA SECTION DE DISCUSSION
Dans une analyse d'association méthylation de l'ADN dans le sang périphérique, nous avons identifié des sites CpG distincts associés à MIR708 et MIR4456 qui sont significativement méthylés de manière différentielle chez les patients atteints de MH. De plus, nous démontrons que le locus de méthylation cg4456 associé à hsamiR-01299774 est méthylé de manière différentielle dans la dépendance à l'alcool, ce qui suggère qu'il pourrait être principalement associé au composant provoquant une dépendance observé dans l'HD.
À notre connaissance, aucun document précédent n'a décrit l'importance de MIR4456 dans un contexte de psychopathologies. Nous identifions que cet miARN est conservé au cours de l'évolution en ce qui concerne la composition de la séquence primaire et les structures secondaires en épingle à cheveux prévues à partir de l'arrivée des primates. De plus, nous apportons la preuve que les cibles d'ARNm putatives de MIR4456 sont exprimées préférentiellement dans l'amygdale et l'hippocampe, deux régions du cerveau suggérées par Kühn et al. être impliqué dans la physiopathologie de la HD [5].
L'implication de la voie de signalisation de l'ocytocine identifiée dans cette étude semble être impliquée de manière significative dans bon nombre des caractéristiques définissant la HD, telles que proposées par Kafka et al. [1], tels que la dérégulation du désir sexuel, la compulsivité, l'impulsivité et la dépendance (sexuelle). Principalement produite par le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus et libérée par l'hypophyse postérieure, l'ocytocine joue un rôle important dans les liens sociaux et la reproduction sexuée chez les hommes et les femmes [59]. Murphy et al. a décrit des niveaux élevés au cours de l'excitation sexuelle [60]. Burri et al. ont constaté que l'application intraveineuse d'oxytocine chez les hommes entraînait une augmentation des taux plasmatiques d'épinéphrine au cours de l'activité sexuelle et une altération de la perception de l'excitation [61]. En outre, l'ocytocine a été proposée pour inhiber l'activité de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) au cours d'un stress. Jurek et al. ont observé que les mécanismes intracellulaires réceptionnés par l'ocytocine retardaient la transcription du facteur de libération de corticotropine (Crf) dans le noyau paraventriculaire, un gène fortement associé à la réponse au stress [62].
Des altérations de la voie de signalisation de l'ocytocine pourraient expliquer les conclusions de Chatzittofis et al., Qui ont observé une dysrégulation de l'axe HPA chez des hommes présentant un trouble hypersexuel [3]. De plus, des études indiquent que l'ocytocine pourrait être impliquée dans la physiopathologie du trouble obsessionnel-compulsif [63]. L'interaction de l'ocytocine avec le système dopaminergique, l'axe HPA et le système immunitaire a conduit à la postulation selon laquelle les différences individuelles dans les niveaux d'oxytocine ont un impact sur la vulnérabilité de la dépendance [64]. Alors que l'ocytocine était auparavant associée à la régulation du comportement social et agressif, Johansson et al. ont en outre démontré que la variation génétique du gène du récepteur de l’ocytocine (OXTR) influait sur la tendance à réagir à des situations de colère élevée sous l’influence de l’alcool [65]. Enfin, Brüne et al. ont conclu que la variation génétique dans OXTR pouvait contribuer à expliquer la physiopathologie du trouble de la personnalité limite [66], une pathologie de la personnalité caractérisée par un dérèglement grave de l'impulsivité [66].
MIR4456 peut avoir une fonction de régulation supplémentaire en HD qui n’a pas été révélée dans la présente étude. Conformément à nos conclusions, des études antérieures ont montré des associations de comportement sexuel masculin aberrant et de gènes impliqués dans le système glutamatergique chez des individus déprimés [67]. De plus, un rôle potentiel des taux d'AMPc du monophosphate 3®-5®-cyclique dans la réceptivité sexuelle a été mis en évidence chez les rats femelles, en modulant la phosphoprotéine-32 et en modifiant les récepteurs progestatifs [68]. Fait intéressant, l'AMPc régule également les molécules associées au guidage axonal [69], telles que le gène B3gnt1, associé à une altération du comportement sexuel chez la souris mâle.
PREMIER ARTICLE DE L’ÉTUDE:
Les scientifiques identifient une hormone potentiellement liée à un trouble hypersexuel
Une nouvelle étude menée auprès d'hommes et de femmes souffrant d'hypersexualité a révélé un rôle possible de l'ocytocine, selon des résultats publiés dans la revue Epigenetics . Cette découverte pourrait ouvrir la voie à de nouveaux traitements pour ce trouble, en permettant de supprimer l'activité de cette hormone.
Un trouble hypersexuel, ou une libido hyperactive, est reconnu comme un trouble du comportement sexuel compulsif, classé comme trouble de contrôle des impulsions par l'Organisation mondiale de la santé. Il peut être caractérisé par des pensées sexuelles obsessionnelles, une obligation de commettre des actes sexuels, une perte de contrôle ou des habitudes sexuelles susceptibles de comporter des problèmes ou des risques. Bien que les estimations de la prévalence varient, la littérature indique que le trouble hypersexuel affecte 3-6% de la population.
La controverse entoure le diagnostic, car il se produit souvent parallèlement à d'autres problèmes de santé mentale, suggérant qu'il pourrait s'agir d'une extension ou d'une manifestation d'un trouble mental existant. On en sait peu sur la neurobiologie qui la sous-tend.
«Nous avons entrepris d'étudier les mécanismes de régulation épigénétique derrière le trouble hypersexuel afin de déterminer s'il présente des caractéristiques qui le distinguent des autres problèmes de santé», explique l'auteur principal Adrian Boström du Département de neurosciences de l'Université d'Uppsala, en Suède, qui a mené l'étude étude avec des chercheurs du Groupe d'Andrologie / Médecine Sexuelle (ANOVA) au Karolinska Institutet, Stockholm, Suède.
«À notre connaissance, notre étude est la première à impliquer des mécanismes épigénétiques dérégulés de la méthylation de l'ADN et de l'activité des microARN et l'implication de l'ocytocine dans le cerveau chez des patients cherchant un traitement pour l'hypersexualité.
Les scientifiques ont mesuré les profils de méthylation de l'ADN dans le sang de patients 60 présentant un trouble hypersexuel et les ont comparés à des échantillons de volontaires sains 33.
Ils ont étudié les régions 8,852 de la méthylation de l'ADN associées à des microARN proches pour identifier toute variation entre les échantillons. La méthylation de l'ADN peut affecter l'expression des gènes et la fonction des gènes, agissant généralement pour réduire leur activité. Lorsque des changements dans la méthylation de l'ADN ont été détectés, les chercheurs ont étudié les niveaux d'expression génique du microARN associé. Les microARN sont particulièrement intéressants car ils peuvent franchir la barrière hémato-encéphalique et moduler ou dégrader l'expression de plusieurs centaines de gènes différents dans le cerveau et d'autres tissus.
Ils ont également comparé leurs résultats avec des échantillons de sujets 107, dont 24 étaient dépendants de l'alcool, afin d'explorer une association avec un comportement addictif.
Les résultats ont identifié deux régions de l'ADN modifiées chez des patients atteints de trouble hypersexuel. La fonction normale de la méthylation de l'ADN a été perturbée et un microARN associé, impliqué dans l'inactivation génique, s'est avéré sous-exprimé. L'analyse a révélé que le microARN identifié, microARN-4456, cible des gènes qui sont normalement exprimés à des niveaux particulièrement élevés dans le cerveau et qui sont impliqués dans la régulation de l'ocytocine, une hormone. Avec le silençage génique réduit, on pourrait s’attendre à ce que l’ocytocine atteigne des niveaux élevés, bien que l’étude actuelle ne le confirme pas.
L'ocytocine, un neuropeptide, joue un rôle central dans la régulation du comportement des liaisons par paires chez certaines espèces de campagnols et de primates. Des études antérieures ont montré que l’ocytocine est associée à la régulation des relations sociales et par paires, de la reproduction sexuée et du comportement agressif chez les hommes et les femmes. La comparaison avec des sujets alcoolodépendants a révélé que la même région de l'ADN présentait une sous-méthylation significative, suggérant qu'elle pourrait être principalement associée aux composants addictifs du trouble hypersexuel, tels que la dépendance sexuelle, le désir sexuel dérégulé, la compulsivité et l'impulsivité.
«Des recherches supplémentaires seront nécessaires pour étudier le rôle du microARN-4456 et de l'ocytocine dans les troubles hypersexuels, mais nos résultats suggèrent qu'il pourrait être intéressant d'examiner les avantages de la drogue et de la psychothérapie pour réduire l'activité de l'ocytocine», déclare le professeur Jussi Jokinen d'Umeå Université, Suède.
Les auteurs notent que l’une des limites de l’étude réside dans le fait que la différence moyenne de méthylation de l’ADN entre les patients atteints de troubles hypersexuels et les volontaires sains n’est que d’environ 2.6%; l’impact sur les modifications physiologiques pourrait donc être remis en question. Cependant, un nombre croissant de preuves suggérant que de simples changements subtils de méthylation peuvent avoir de vastes conséquences pour des conditions complexes telles que la dépression ou la schizophrénie.
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L'étude a été financée par un accord régional conclu entre l'Université d'Umeå et le conseil du comté de Västerbotten (ALF) et des subventions accordées par le conseil du comté de Stockholm, ainsi que par la fondation suédoise pour la recherche, la fondation Åhlens, la fondation Novo Nordisk et le suédois Brain Research. Fondation.
DEUXIEME ARTICLE SUR L’ETUDE:
Changements épigénétiques liés au désordre hypersexuel et aux comportements provoquant une dépendance
Entretien avec MedicalResearch.com avec: Adrian E. Boström MD, au nom des auteurs
Département des neurosciences, Université d'Uppsala, Suède
MedicalResearch.com: Quel est le contexte de cette étude?
Réponse : Bien que les estimations de prévalence varient, la littérature indique que l’hypersexualité touche 3 à 6 % de la population. Cependant, le diagnostic reste controversé et les mécanismes neurobiologiques sous-jacents sont encore mal connus.
Le trouble hypersexuel n'a pas encore été étudié en ce qui concerne l'épigénomique et la transcriptomique dans une approche d'étude sans hypothèse et on en sait peu sur la neurobiologie derrière ce trouble. Nous avons étudié s'il y avait des changements épigénétiques qui affectent l'activité et l'expression des gènes chez les patients atteints de troubles hypersexuels (MH) et identifié un microARN dérégulé qui est censé influencer le mécanisme d'action de l'hormone ocytocine dans le cerveau.
L'ocytocine est connue pour avoir de vastes influences comportementales. À notre connaissance, aucune étude antérieure n'a fourni de preuves d'une association entre la méthylation de l'ADN, l'activité des microARN et l'ocytocine dans les troubles hypersexuels. Nos résultats méritent des recherches supplémentaires sur le rôle du MIR4456 et en particulier de l'ocytocine dans les troubles hypersexuels. Des études supplémentaires sont nécessaires pour confirmer le rôle de l'ocytocine dans la MH et pour déterminer si un traitement par un traitement médicamenteux antagoniste de l'ocytocine pourrait avoir des effets bénéfiques pour les patients souffrant de troubles hypersexuels.
MedicalResearch.com: Quelles sont les principales conclusions?
Réponse : – Dans cette étude, nous avons analysé plus de 8 000 séquences de méthylation de l’ADN différentes, sans a priori et donc sans biais. Nous avons ainsi été intrigués et surpris d’identifier un microARN fortement dérégulé ciblant des gènes principalement exprimés dans le cerveau et impliqués dans des mécanismes moléculaires neuronaux majeurs, potentiellement liés à l’hypersexualité, comme la voie de signalisation de l’ocytocine. Ce microARN semble également être conservé au cours de l’évolution chez les primates, ce qui constitue une découverte intéressante et inattendue.
MedicalResearch.com: Que devraient retenir les lecteurs de votre rapport?
Réponse : L’hypersexualité fait intervenir différents mécanismes physiopathologiques, notamment l’impulsivité, la compulsivité, la dysrégulation du désir sexuel et l’addiction sexuelle. On peut donc interpréter l’hypersexualité comme présentant des composantes addictives, sans pour autant la réduire à une addiction. Nos résultats, compte tenu des similitudes observées avec la dépendance à l’alcool, suggèrent que le MIR4456 et la voie de signalisation de l’ocytocine pourraient être principalement impliqués dans la composante addictive de l’hypersexualité. Des études complémentaires sont nécessaires pour confirmer pleinement cette hypothèse.
MedicalResearch.com: Quelles recommandations avez-vous pour la recherche future à la suite de ce travail?
Réponse : Nos résultats encouragent la poursuite des recherches sur l’efficacité, par exemple, d’un traitement médicamenteux régulant l’ocytocine dans l’hypersexualité, ce qui pourrait contribuer à l’élaboration de nouvelles options thérapeutiques pour améliorer le pronostic des personnes atteintes. De plus, nous avons identifié un microARN (miARN) spécifique pour lequel de futurs médicaments régulant ce miARN pourraient être testés dans le cadre de l’hypersexualité.
MedicalResearch.com: Y a-t-il autre chose que vous voudriez ajouter?
Réponse : Notre ADN contient le code génétique de gènes qui se traduisent par différentes séquences d’acides aminés appelées protéines. Les protéines constituent un élément fondamental de tous les êtres vivants. Notre ADN est héréditaire et reste inchangé au fil du temps. Cette étude portait cependant sur l’épigénétique, c’est-à-dire les modifications qui affectent l’activité et l’expression des gènes. Ces activités épigénétiques évoluent avec le temps et peuvent être dérégulées dans certaines maladies. Il existe différents mécanismes épigénétiques.
Dans cette étude, nous avons étudié la méthylation de l'ADN (un processus connu pour influencer l'expression génique, c'est-à-dire la quantité d'un gène qui est traduit en protéine) et l'activité des microARN (courts segments de gènes non codants pouvant influencer la traduction de plusieurs centaines différents gènes).
En comparant des patients atteints de troubles hypersexuels à des volontaires sains, nous avons identifié une séquence de méthylation de l'ADN qui était significativement modifiée dans les troubles hypersexuels. Pour déterminer la signification de cette découverte, la même séquence d'ADN s'est en outre révélée dérégulée chez les sujets souffrant de dépendance à l'alcool, ce qui suggère qu'elle pourrait être principalement associée à la composante addictive du trouble hypersexuel. La séquence de méthylation de l'ADN identifiée a été associée à un microARN appelé (microARN 4456; MIR4456), et une analyse plus poussée a montré que cette séquence de méthylation de l'ADN influence la quantité de MIR4456 produite. En outre, dans le même groupe d'étude, nous démontrons que MIR4456 existe en quantité significativement plus faible dans le trouble hypersexuel par rapport aux volontaires sains, ce qui suggère fortement que les modèles de méthylation de l'ADN modifiés dans le trouble hypersexuel influencent et contribuent à expliquer la dérégulation observée de MIR4456. Comme les microARN: s sont théoriquement capables de cibler plusieurs centaines de gènes différents, nous avons utilisé des algorithmes informatiques pour révéler que MIR4456 cible les gènes qui sont préférentiellement exprimés dans le cerveau et qui sont impliqués dans les principaux mécanismes moléculaires neuronaux considérés comme pertinents pour la MH, par exemple l'ocytocine. voie de signalisation. Nos résultats méritent des recherches supplémentaires sur le rôle du MIR4456 et en particulier de l'ocytocine dans les troubles hypersexuels. Des études supplémentaires sont nécessaires pour confirmer le rôle de l'ocytocine dans la MH et pour déterminer si un traitement par un traitement médicamenteux antagoniste de l'ocytocine pourrait avoir des effets bénéfiques pour les patients souffrant de troubles hypersexuels.
Pourtant, des données non publiées destinées à une étude de suivi distincte montrent une augmentation très significative des taux d'ocytocine chez les patients atteints de troubles hypersexuels par rapport aux témoins, et une réduction significative des taux d'ocytocine après un traitement par thérapie cognitivo-comportementale, impliquant fortement un rôle causal de l'ocytocine dans trouble hypersexuel et rendant les allégations présentées dans cette étude beaucoup plus fortes. Ces résultats préliminaires ont été présentés sous forme d'affiche de dernière minute lors de la réunion de la Society of Biological Psychiatry en mai 2019 et également soumis sous forme d'affiche à l'ACNP en décembre 2019.
Citation:
Adrian E. Boström et al., Régulation négative du microARN-4456 associée à l'hyperméthylation dans l'hypersexualité, avec une influence potentielle sur la signalisation de l'ocytocine : analyse de la méthylation de l'ADN des gènes de microARN, Epigenetics (2019). DOI : 10.1080/15592294.2019.1656157