Régulation à la baisse associée à l'hyperméthylation de microARN-4456 dans le désordre hypersexuel ayant une influence potentielle sur la signalisation de l'ocytocine: analyse de la méthylation de l'ADN de gènes de miARN (2019)

COMMENTAIRES: Une étude sur des sujets présentant une hypersexualité (dépendance au porno / sexe) rapporte des changements épigénétiques reflétant ceux observés chez les alcooliques. Les changements épigénétiques se sont produits dans les gènes associés au système d'ocytocine (ce qui est important pour l'amour, la liaison, la dépendance, le stress, etc.). Points forts:

  • Les marqueurs épigénétiques des toxicomanes au sexe / porno pour le système d'ocytocine du cerveau ressemblent à ceux des alcooliques
  • Les résultats de l'étude concordent avec Kuhn et Gallinat, 2014 (célèbre étude IRMf sur les utilisateurs de porno)
  • Les résultats pourraient indiquer un système de stress dysfonctionnel (qui est un changement clé dans la dépendance)
  • La modification des gènes de l'ocytocine pourrait affecter la liaison, le stress, le fonctionnement sexuel, etc.

Pour plus d'informations, lisez cet article laïc plutôt technique: Les scientifiques identifient une hormone potentiellement liée à un trouble hypersexuel

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Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana-Maria Ciuculete, John N.Flanagan, Regina Krattinger, Marcus Bandstein, Jessica Mwinyi, Gerd A. Kullak-Ublick, Katarina Görts Öberg, Stefan Arver, Helgi B.Schiöth et Jussi Jokinen (2019 )

Epigénétique, DOI: https://doi.org/10.1080/15592294.2019.1656157

Abstrait

Un trouble hypersexuel (HD) a été proposé comme diagnostic dans le DSM-5 et la classification 'Trouble du comportement sexuel compulsif' est maintenant présentée comme un trouble du contrôle des impulsions dans la CIM-11. HD incorpore plusieurs mécanismes physiopathologiques; y compris l'impulsivité, la compulsivité, la dysrégulation du désir sexuel et la dépendance sexuelle. Aucune étude antérieure n'avait étudié la HD dans une analyse de méthylation limitée aux sites CpG associés à des microARN (miARN). Le profil de méthylation à l'échelle du génome a été mesuré dans le sang total de sujets 60 avec des volontaires sains HD et 33 en utilisant le BeadChip Illumina EPIC. Les sites CpG associés au miARN 8,852 ont été étudiés dans plusieurs analyses de régression linéaire des valeurs M de méthylation en une variable indépendante binaire de l'état de la maladie (HD ou volontaire sain), en ajustant les covariables déterminées de manière optimale. Les niveaux d'expression des miARN candidats ont été étudiés chez les mêmes individus pour une analyse d'expression différentielle. Les loci de méthylation candidats ont ensuite été étudiés pour une association avec la dépendance à l'alcool dans une cohorte indépendante de sujets 107. Deux sites CpG étaient très significatifs en HD - cg18222192 (MIR708) (p <10E-05,pFDR = 5.81E-02) et cg01299774 (MIR4456) (p <10E-06, pFDR = 5.81E-02). MIR4456 était significativement plus faible exprimé en HD dans les analyses univariée (p <0.0001) et multivariée (p <0.05). Les niveaux de méthylation de Cg01299774 étaient inversement corrélés avec les niveaux d'expression de MIR4456 (p <0.01) et étaient également méthylés de manière différentielle dans la dépendance à l'alcool (p = 0.026). La prédiction des gènes cibles et l'analyse de la voie ont révélé que MIR4456 cible putativement les gènes exprimés préférentiellement dans le cerveau et qui sont impliqués dans les principaux mécanismes moléculaires neuronaux considérés comme pertinents pour la MH, par exemple la voie de signalisation de l'ocytocine. En résumé, notre étude implique une contribution potentielle de MIR4456 dans la physiopathologie de la MH en influençant de manière putative la signalisation de l'ocytocine.

DE LA SECTION DE DISCUSSION

Dans une analyse d'association méthylation de l'ADN dans le sang périphérique, nous avons identifié des sites CpG distincts associés à MIR708 et MIR4456 qui sont significativement méthylés de manière différentielle chez les patients atteints de MH. De plus, nous démontrons que le locus de méthylation cg4456 associé à hsamiR-01299774 est méthylé de manière différentielle dans la dépendance à l'alcool, ce qui suggère qu'il pourrait être principalement associé au composant provoquant une dépendance observé dans l'HD.

À notre connaissance, aucun document précédent n'a décrit l'importance de MIR4456 dans un contexte de psychopathologies. Nous identifions que cet miARN est conservé au cours de l'évolution en ce qui concerne la composition de la séquence primaire et les structures secondaires en épingle à cheveux prévues à partir de l'arrivée des primates. De plus, nous apportons la preuve que les cibles d'ARNm putatives de MIR4456 sont exprimées préférentiellement dans l'amygdale et l'hippocampe, deux régions du cerveau suggérées par Kühn et al. être impliqué dans la physiopathologie de la HD [5].

L'implication de la voie de signalisation de l'ocytocine identifiée dans cette étude semble être impliquée de manière significative dans bon nombre des caractéristiques définissant la HD, telles que proposées par Kafka et al. [1], tels que la dérégulation du désir sexuel, la compulsivité, l'impulsivité et la dépendance (sexuelle). Principalement produite par le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus et libérée par l'hypophyse postérieure, l'ocytocine joue un rôle important dans les liens sociaux et la reproduction sexuée chez les hommes et les femmes [59]. Murphy et al. a décrit des niveaux élevés au cours de l'excitation sexuelle [60]. Burri et al. ont constaté que l'application intraveineuse d'oxytocine chez les hommes entraînait une augmentation des taux plasmatiques d'épinéphrine au cours de l'activité sexuelle et une altération de la perception de l'excitation [61]. En outre, l'ocytocine a été proposée pour inhiber l'activité de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) au cours d'un stress. Jurek et al. ont observé que les mécanismes intracellulaires réceptionnés par l'ocytocine retardaient la transcription du facteur de libération de corticotropine (Crf) dans le noyau paraventriculaire, un gène fortement associé à la réponse au stress [62].

Des altérations de la voie de signalisation de l'ocytocine pourraient expliquer les conclusions de Chatzittofis et al., Qui ont observé une dysrégulation de l'axe HPA chez des hommes présentant un trouble hypersexuel [3]. De plus, des études indiquent que l'ocytocine pourrait être impliquée dans la physiopathologie du trouble obsessionnel-compulsif [63]. L'interaction de l'ocytocine avec le système dopaminergique, l'axe HPA et le système immunitaire a conduit à la postulation selon laquelle les différences individuelles dans les niveaux d'oxytocine ont un impact sur la vulnérabilité de la dépendance [64]. Alors que l'ocytocine était auparavant associée à la régulation du comportement social et agressif, Johansson et al. ont en outre démontré que la variation génétique du gène du récepteur de l’ocytocine (OXTR) influait sur la tendance à réagir à des situations de colère élevée sous l’influence de l’alcool [65]. Enfin, Brüne et al. ont conclu que la variation génétique dans OXTR pouvait contribuer à expliquer la physiopathologie du trouble de la personnalité limite [66], une pathologie de la personnalité caractérisée par un dérèglement grave de l'impulsivité [66].

MIR4456 peut avoir une fonction de régulation supplémentaire en HD qui n’a pas été révélée dans la présente étude. Conformément à nos conclusions, des études antérieures ont montré des associations de comportement sexuel masculin aberrant et de gènes impliqués dans le système glutamatergique chez des individus déprimés [67]. De plus, un rôle potentiel des taux d'AMPc du monophosphate 3®-5®-cyclique dans la réceptivité sexuelle a été mis en évidence chez les rats femelles, en modulant la phosphoprotéine-32 et en modifiant les récepteurs progestatifs [68]. Fait intéressant, l'AMPc régule également les molécules associées au guidage axonal [69], telles que le gène B3gnt1, associé à une altération du comportement sexuel chez la souris mâle.


PREMIER ARTICLE DE L’ÉTUDE:

Les scientifiques identifient une hormone potentiellement liée à un trouble hypersexuel

Une nouvelle étude portant sur des hommes et des femmes présentant un trouble hypersexuel a révélé un rôle possible de l'ocytocine, une hormone, selon des résultats publiés dans la revue L'épigénétique. La découverte pourrait potentiellement ouvrir la porte au traitement du trouble en proposant un moyen de supprimer son activité.

Un trouble hypersexuel, ou une libido hyperactive, est reconnu comme un trouble du comportement sexuel compulsif, classé comme trouble de contrôle des impulsions par l'Organisation mondiale de la santé. Il peut être caractérisé par des pensées sexuelles obsessionnelles, une obligation de commettre des actes sexuels, une perte de contrôle ou des habitudes sexuelles susceptibles de comporter des problèmes ou des risques. Bien que les estimations de la prévalence varient, la littérature indique que le trouble hypersexuel affecte 3-6% de la population.

La controverse entoure le diagnostic, car il se produit souvent parallèlement à d'autres problèmes de santé mentale, suggérant qu'il pourrait s'agir d'une extension ou d'une manifestation d'un trouble mental existant. On en sait peu sur la neurobiologie qui la sous-tend.

«Nous avons entrepris d'étudier les mécanismes de régulation épigénétique derrière le trouble hypersexuel afin de déterminer s'il présente des caractéristiques qui le distinguent des autres problèmes de santé», explique l'auteur principal Adrian Boström du Département de neurosciences de l'Université d'Uppsala, en Suède, qui a mené l'étude étude avec des chercheurs du Groupe d'Andrologie / Médecine Sexuelle (ANOVA) au Karolinska Institutet, Stockholm, Suède.

«À notre connaissance, notre étude est la première à impliquer des mécanismes épigénétiques dérégulés de la méthylation de l'ADN et de l'activité des microARN et l'implication de l'ocytocine dans le cerveau chez des patients cherchant un traitement pour l'hypersexualité.

Les scientifiques ont mesuré les profils de méthylation de l'ADN dans le sang de patients 60 présentant un trouble hypersexuel et les ont comparés à des échantillons de volontaires sains 33.

Ils ont étudié les régions 8,852 de la méthylation de l'ADN associées à des microARN proches pour identifier toute variation entre les échantillons. La méthylation de l'ADN peut affecter l'expression des gènes et la fonction des gènes, agissant généralement pour réduire leur activité. Lorsque des changements dans la méthylation de l'ADN ont été détectés, les chercheurs ont étudié les niveaux d'expression génique du microARN associé. Les microARN sont particulièrement intéressants car ils peuvent franchir la barrière hémato-encéphalique et moduler ou dégrader l'expression de plusieurs centaines de gènes différents dans le cerveau et d'autres tissus.

Ils ont également comparé leurs résultats avec des échantillons de sujets 107, dont 24 étaient dépendants de l'alcool, afin d'explorer une association avec un comportement addictif.

Les résultats ont identifié deux régions de l'ADN modifiées chez des patients atteints de trouble hypersexuel. La fonction normale de la méthylation de l'ADN a été perturbée et un microARN associé, impliqué dans l'inactivation génique, s'est avéré sous-exprimé. L'analyse a révélé que le microARN identifié, microARN-4456, cible des gènes qui sont normalement exprimés à des niveaux particulièrement élevés dans le cerveau et qui sont impliqués dans la régulation de l'ocytocine, une hormone. Avec le silençage génique réduit, on pourrait s’attendre à ce que l’ocytocine atteigne des niveaux élevés, bien que l’étude actuelle ne le confirme pas.

L'ocytocine, un neuropeptide, joue un rôle central dans la régulation du comportement des liaisons par paires chez certaines espèces de campagnols et de primates. Des études antérieures ont montré que l’ocytocine est associée à la régulation des relations sociales et par paires, de la reproduction sexuée et du comportement agressif chez les hommes et les femmes. La comparaison avec des sujets alcoolodépendants a révélé que la même région de l'ADN présentait une sous-méthylation significative, suggérant qu'elle pourrait être principalement associée aux composants addictifs du trouble hypersexuel, tels que la dépendance sexuelle, le désir sexuel dérégulé, la compulsivité et l'impulsivité.

«Des recherches supplémentaires seront nécessaires pour étudier le rôle du microARN-4456 et de l'ocytocine dans les troubles hypersexuels, mais nos résultats suggèrent qu'il pourrait être intéressant d'examiner les avantages de la drogue et de la psychothérapie pour réduire l'activité de l'ocytocine», déclare le professeur Jussi Jokinen d'Umeå Université, Suède.

Les auteurs notent que l’une des limites de l’étude réside dans le fait que la différence moyenne de méthylation de l’ADN entre les patients atteints de troubles hypersexuels et les volontaires sains n’est que d’environ 2.6%; l’impact sur les modifications physiologiques pourrait donc être remis en question. Cependant, un nombre croissant de preuves suggérant que de simples changements subtils de méthylation peuvent avoir de vastes conséquences pour des conditions complexes telles que la dépression ou la schizophrénie.

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L'étude a été financée par un accord régional conclu entre l'Université d'Umeå et le conseil du comté de Västerbotten (ALF) et des subventions accordées par le conseil du comté de Stockholm, ainsi que par la fondation suédoise pour la recherche, la fondation Åhlens, la fondation Novo Nordisk et le suédois Brain Research. Fondation.


DEUXIEME ARTICLE SUR L’ETUDE:

Changements épigénétiques liés au désordre hypersexuel et aux comportements provoquant une dépendance

Entretien avec MedicalResearch.com avec: Adrian E. Boström MD, au nom des auteurs
Département des neurosciences, Université d'Uppsala, Suède 

MedicalResearch.com: Quel est le contexte de cette étude?

Réponse: Bien que les estimations de la prévalence varient, la littérature indique que le trouble hypersexuel (HD) affecte 3-6% de la population. Cependant, le diagnostic fait l’objet d’une controverse et la neurobiologie qui le sous-tend est mal connue.

Le trouble hypersexuel n'a pas encore été étudié en ce qui concerne l'épigénomique et la transcriptomique dans une approche d'étude sans hypothèse et on en sait peu sur la neurobiologie derrière ce trouble. Nous avons étudié s'il y avait des changements épigénétiques qui affectent l'activité et l'expression des gènes chez les patients atteints de troubles hypersexuels (MH) et identifié un microARN dérégulé qui est censé influencer le mécanisme d'action de l'hormone ocytocine dans le cerveau.

L'ocytocine est connue pour avoir de vastes influences comportementales. À notre connaissance, aucune étude antérieure n'a fourni de preuves d'une association entre la méthylation de l'ADN, l'activité des microARN et l'ocytocine dans les troubles hypersexuels. Nos résultats méritent des recherches supplémentaires sur le rôle du MIR4456 et en particulier de l'ocytocine dans les troubles hypersexuels. Des études supplémentaires sont nécessaires pour confirmer le rôle de l'ocytocine dans la MH et pour déterminer si un traitement par un traitement médicamenteux antagoniste de l'ocytocine pourrait avoir des effets bénéfiques pour les patients souffrant de troubles hypersexuels. 

MedicalResearch.com: Quelles sont les principales conclusions?

Réponse: Dans cette étude, nous avons étudié sur 8000 différentes méthylations d’ADN séquencées de manière non hypothétique et donc non biaisée. Par conséquent, nous avons été intrigués et surpris d’identifier un gène fortement dysrégulé ciblant des gènes principalement exprimés dans le cerveau et impliqués dans les principaux mécanismes moléculaires neuronaux jugés pertinents pour les troubles hypersexuels, par exemple la voie de signalisation de l’ocytocine. Cette microRNA semble également être évolutif conservé chez les primates, ce qui est également une découverte intéressante et inattendue. 

MedicalResearch.com: Que devraient retenir les lecteurs de votre rapport?

Réponse: Le trouble hypersexuel incorpore différents mécanismes physiopathologiques, dont l'impulsivité, la compulsivité, la dysrégulation du désir sexuel et la dépendance sexuelle. Cela peut être interprété de telle sorte que le trouble hypersexuel contient des éléments addictifs, mais ne doit pas être considéré exclusivement comme une dépendance. Nos résultats, à la lumière du croisement avec la dépendance à l'alcool, suggèrent que MIR4456 et la voie de signalisation de l'ocytocine pourraient être principalement impliqués dans le composant addictif du trouble hypersexuel. Des études complémentaires sont nécessaires pour le confirmer pleinement.

MedicalResearch.com: Quelles recommandations avez-vous pour la recherche future à la suite de ce travail?

Réponse: Nos résultats motivent d'autres recherches sur l'efficacité, par exemple, de la pharmacothérapie régulatrice de l'ocytocine dans les troubles hypersexuels, qui pourraient contribuer à de nouvelles options de traitement pour améliorer les résultats cliniques des personnes touchées. En outre, nous identifions un microARN spécifique (miARN) pour lequel les futurs médicaments potentiels de régulation des miARN pourraient être testés dans le trouble hypersexuel. 

MedicalResearch.com: Y a-t-il autre chose que vous voudriez ajouter?

Réponse: Notre ADN est un code génétique pour des gènes qui se traduisent en différentes séquences d'acides aminés appelés protéines. Les protéines, à leur tour, constituent un élément déterminant principal de tous les êtres vivants. Notre ADN est hérité et ne change pas avec le temps. Cette étude, cependant, concernait l'épigénétique, qui sont des changements qui affectent l'activité et l'expression des gènes. Ces activités épigénétiques changent avec le temps et peuvent être dérégulées dans certaines affections. Il existe différents mécanismes épigénétiques.

Dans cette étude, nous avons étudié la méthylation de l'ADN (un processus connu pour influencer l'expression génique, c'est-à-dire la quantité d'un gène qui est traduit en protéine) et l'activité des microARN (courts segments de gènes non codants pouvant influencer la traduction de plusieurs centaines différents gènes).

En comparant des patients atteints de troubles hypersexuels à des volontaires sains, nous avons identifié une séquence de méthylation de l'ADN qui était significativement modifiée dans les troubles hypersexuels. Pour déterminer la signification de cette découverte, la même séquence d'ADN s'est en outre révélée dérégulée chez les sujets souffrant de dépendance à l'alcool, ce qui suggère qu'elle pourrait être principalement associée à la composante addictive du trouble hypersexuel. La séquence de méthylation de l'ADN identifiée a été associée à un microARN appelé (microARN 4456; MIR4456), et une analyse plus poussée a montré que cette séquence de méthylation de l'ADN influence la quantité de MIR4456 produite. En outre, dans le même groupe d'étude, nous démontrons que MIR4456 existe en quantité significativement plus faible dans le trouble hypersexuel par rapport aux volontaires sains, ce qui suggère fortement que les modèles de méthylation de l'ADN modifiés dans le trouble hypersexuel influencent et contribuent à expliquer la dérégulation observée de MIR4456. Comme les microARN: s sont théoriquement capables de cibler plusieurs centaines de gènes différents, nous avons utilisé des algorithmes informatiques pour révéler que MIR4456 cible les gènes qui sont préférentiellement exprimés dans le cerveau et qui sont impliqués dans les principaux mécanismes moléculaires neuronaux considérés comme pertinents pour la MH, par exemple l'ocytocine. voie de signalisation. Nos résultats méritent des recherches supplémentaires sur le rôle du MIR4456 et en particulier de l'ocytocine dans les troubles hypersexuels. Des études supplémentaires sont nécessaires pour confirmer le rôle de l'ocytocine dans la MH et pour déterminer si un traitement par un traitement médicamenteux antagoniste de l'ocytocine pourrait avoir des effets bénéfiques pour les patients souffrant de troubles hypersexuels.

Pourtant, des données non publiées destinées à une étude de suivi distincte montrent une augmentation très significative des taux d'ocytocine chez les patients atteints de troubles hypersexuels par rapport aux témoins, et une réduction significative des taux d'ocytocine après un traitement par thérapie cognitivo-comportementale, impliquant fortement un rôle causal de l'ocytocine dans trouble hypersexuel et rendant les allégations présentées dans cette étude beaucoup plus fortes. Ces résultats préliminaires ont été présentés sous forme d'affiche de dernière minute lors de la réunion de la Society of Biological Psychiatry en mai 2019 et également soumis sous forme d'affiche à l'ACNP en décembre 2019.

Citation:

Adrian E. Boström et al., Régulation à la baisse associée à l'hyperméthylation de microARN-4456 dans le désordre hypersexuel avec influence putative sur la signalisation de l'ocytocine: analyse de la méthylation de l'ADN des gènes de miARN, L'épigénétique  (2019). DOI: 10.1080 / 15592294.2019.1656157