DeltaFosB dans le noyau accumbens est essentiel pour renforcer les effets de la récompense sexuelle. (2010)

COMMENTAIRES: Delta FosB est un marqueur de toutes les addictions, comportementales et chimiques. Au fur et à mesure que cette molécule augmente dans le circuit de récompense, les comportements addictifs augmentent également. C'est l'une des molécules impliquées dans les changements neuroplastiques. Cette expérience montre qu'elle augmente avec l'expérience sexuelle, de la même façon que pour les toxicomanies. Dans l'expérience, ils ont utilisé le génie génétique pour augmenter ses niveaux au-delà de la «normale». Cela a abouti à une meilleure facilitation de l'activité sexuelle. Nous pensons que cela se produit avec la dépendance au porno.


ÉTUDE COMPLETE

Pichets KK, KS Frohmader, Vialou V, E Mouzon, EJ Nestler, MN Lehman, LM Coolen.

Gènes Brain Behav. 2010 Oct; 9 (7): 831-40 doi: 10.1111 / j.1601-183X.2010.00621.x. Epub 2010 Aug 16.

Département d'anatomie et de biologie cellulaire, École de médecine et de dentisterie Schulich, Université de Western Ontario, London (Ontario), Canada.

RÉSUMÉ

Le comportement sexuel chez les rats mâles est enrichissant et renforçant. Cependant, on en sait peu sur les mécanismes cellulaires et moléculaires spécifiques intervenant dans la récompense sexuelle ou sur les effets de renforcement de la récompense sur l'expression ultérieure du comportement sexuel. Cette étude teste l'hypothèse selon laquelle ΔFosB, la forme tronquée de FosB exprimée de manière stable, joue un rôle essentiel dans le renforcement du comportement sexuel et la facilitation de la motivation et de la performance sexuelles induite par l'expérience.

Il a été démontré que l’expérience sexuelle entraînait une accumulation de ΔFosB dans plusieurs régions du cerveau limbique, notamment le noyau accumbens (NAc), le cortex préfrontal médial, la région tégmentale ventrale et le putamen caudé, mais pas le noyau préoptique médial.

Ensuite, l'induction de c-Fos, une cible de ΔFosB en aval (refoulée), a été mesurée chez des animaux naïfs et sexuellement expérimentés. Le nombre de cellules immuno-réactives au c-Fos induites par l'accouplement était significativement réduit chez les animaux sexuellement expérimentés par rapport aux témoins naïfs.

Enfin, les niveaux de ΔFosB et son activité dans le NAc ont été manipulés à l'aide d'un transfert de gène à médiation virale afin d'étudier son rôle potentiel dans la médiation de l'expérience sexuelle et la facilitation de la performance sexuelle induite par l'expérience. Les animaux présentant une surexpression de ΔFosB présentaient une facilitation accrue de la performance sexuelle avec une expérience sexuelle par rapport aux témoins. En revanche, l'expression de ΔJunD, un partenaire de liaison négatif dominant de ΔFosB, a atténué la facilitation de la performance sexuelle induite par l'expérience sexuelle et a freiné le maintien à long terme de la facilitation par rapport à la protéine de fluorescence verte et aux groupes surexprimant pressFosB.

Ensemble, ces résultats confirment le rôle critique de l'expression de ΔFosB dans le NAc pour renforcer les effets du comportement sexuel et la facilitation de la performance sexuelle induite par l'expérience sexuelle.

INTRODUCTION

Le comportement sexuel est très gratifiant et renforce pour les rongeurs mâles (Coolen et al. 2004; Pfaus et al. 2001). De plus, l'expérience sexuelle modifie le comportement sexuel ultérieur et génère des récompenses (Tenk et al. 2009). Avec des expériences d’accouplement répétées, le comportement sexuel est facilité ou «renforcé», comme en témoigne une diminution des latences pour initier l’accouplement et la facilitation des performances sexuelles (Balfour et al. 2004; Pfaus et al. 2001). Cependant, les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents de la récompense et du renforcement sexuels sont mal compris. Il a été démontré que le comportement sexuel et les signaux conditionnés qui prédisent l'accouplement induisent de manière transitoire l'expression du gène c-fos immédiat-précoce dans le système mésolimbique de rats mâles (Balfour et al. 2004; Pfaus et al. 2001). De plus, il a été récemment démontré que l'expérience sexuelle induit une neuroplasticité de longue durée dans le système mésolimbique chez le rat mâle (Frohmader et al. 2009; Pichets et al. 2010). De plus, chez le rat mâle, il a été démontré que l'expérience sexuelle induisait ΔFosB, une Membre de la famille Fos, dans le noyau accumbens (NAc) (Wallace et al. 2008). ΔFosB, une variante d’épissure tronquée de FosB, est un membre unique de la famille Fos en raison de sa plus grande stabilité (Carle et al. 2007; Ulery-Reynolds et al. 2008; Ulery et al. 2006) et joue un rôle dans l'amélioration de la motivation et de la récompense des drogues d'abus et de la plasticité neurale à long terme, médiateur de la toxicomanie (Nestler et al. 2001). AFOSB forme un complexe de facteur de transcription hétéromère (protéine activatrice-1 (AP-1)) avec les protéines Jun, de préférence JunD (Chen et al. 1995; Hiroi et al. 1998). Grâce à la surexpression inductible de ΔFosB, principalement limitée au striatum chez des souris bi-transgéniques, un phénotype comportemental de type toxicomane est produit malgré l'absence d'exposition préalable à un médicament. (McClung et al. 2004). Ce phénotype comportemental comprend une réponse locomotrice sensibilisée à la cocaïne (Kelz et al. 1999), une préférence accrue pour la cocaïne (Kelz et al. 1999) et la morphine (Zachariou et al. 2006), et augmentation de l'auto-administration de cocaïne (Colby et al. 2003).

Semblable à la récompense médicamenteuse, ΔFosB est régulée positivement par des comportements gratifiants naturels et sert de médiateur à l'expression de ces comportements. La surexpression de ΔFosB dans la NAc en utilisant des modèles de rongeurs augmente la course volontaire de la roue (Werme et al. 2002), réponse instrumentale pour la nourriture (Olausson et al. 2006), apport de saccharose (Wallace et al. 2008), et facilite mâle (Wallace et al. 2008) et femelle (Bradley et al. 2005) comportement sexuel. Ainsi, ΔFosB peut être impliqué dans la médiation des effets d’expériences enrichissantes naturelles. TLa présente étude développe des études antérieures en examinant spécifiquement le rôle de ΔFosB dans le NAc dans les résultats à long terme de l'expérience sexuelle sur le comportement d'accouplement et l'activation neurale ultérieurs dans le système mésolimbique..

  • Premièrement, il a été établi quelles régions du cerveau impliquées dans le circuit de récompense et le comportement sexuel expriment ΔFosB induite par l'expérience sexuelle.
  • Ensuite, l’effet du ΔFosB induit par l’expérience sexuelle sur l’expression induite par l’accouplement de c-Fos, une cible en aval réprimée par ΔFosB (Renthal et al. 2008), a été étudiée.
  • Enfin, l'effet de la manipulation de l'activité ΔFosB dans le NAc (surexpression de gènes et expression d'un partenaire de liaison négatif dominant) sur le comportement sexuel et la facilitation de la motivation et des performances sexuelles induite par l'expérience a été déterminé à l'aide de la technologie de libération de vecteurs viraux.

MÉTHODES

Animaux

Des rats Sprague Dawley mâles adultes (200 – 225 grammes) ont été obtenus auprès de Charles River Laboratories (Senneville, QC, Canada). Les animaux ont été logés dans des cages en plexiglas avec un tube tunnel dans les couples du même sexe tout au long des expériences. La chambre de la colonie était régulée en température et maintenue sur un cycle 12 / 12 hr dark dark avec de la nourriture et de l'eau disponibles ad libitum sauf lors des tests comportementaux. Les femelles stimulées (grammes 210 – 220) pour les séances d'accouplement ont reçu un implant sous-cutané contenant 5% benzoate d'estradiol et 95% cholestérol à la suite d'une ovariectomie bilatérale sous anesthésie profonde (0.35g kétamine / 0.052g Xylazine). La réceptivité sexuelle a été induite par l'administration de 500, µg de progestérone dans l'huile de sésame 0.1 mL environ 4 heures environ avant le test. Toutes les procédures ont été approuvées par les comités de protection des animaux et d’utilisation des animaux de l’Université de Western Ontario et conformes aux directives du CCPA sur la recherche par des animaux vertébrés.

Comportement sexuel

Les séances d'accouplement ont eu lieu au début de la phase sombre (entre les heures entre 2 et 6 après le début de la période sombre) sous un éclairage rouge tamisé. Avant le début de l'expérience, les animaux ont été divisés au hasard en groupes. Au cours des séances d’accouplement, on a autorisé les rats mâles à s'accoupler avec l’éjaculation ou l’heure 1. Des paramètres de comportement sexuel ont été enregistrés, notamment: latence du mont (ML; temps entre l’introduction de la femelle et le premier mont), latence de l’intromission (IL; temps entre l’introduction du femelle jusqu’à la première monture avec pénétration vaginale), latence de l’éjaculation (EL; temps de la première intromission à l’éjaculation), intervalle post-éjaculation (PEI; temps de l’éjaculation à la première intromission ultérieure), nombre de montures (M; poussée pelvienne sans pénétration vaginale) pénétration), nombre d’intromissions (IM; montage, pénétration vaginale comprise) et efficacité de la copulation (CE = IM / (M + IM)) (Agmo 1997) Le nombre de montures et d'intromissions n'a pas été inclus dans l'analyse pour les animaux ne présentant pas d'éjaculation. Les latences de montage et d’intromission sont des paramètres indicatifs de la motivation sexuelle, tandis que la latence de l’éjaculation, le nombre de montages et l’efficacité de la copulation reflètent les performances sexuelles (Coque 2002).

Expérience 1: expression de ΔFosB

Des rats mâles sexuellement naïfs ont été autorisés à s'accoupler dans des cages de test propres (60 × 45 × 50 cm) pour les séances d’accouplement quotidiennes consécutives, 5, ou pour celles qui sont restées naïves sexuellement. Tableau supplémentaire 1 décrit le paradigme comportemental pour les groupes expérimentaux: sans sexe naïf (NNS; n = 5), sexe naïf (NS; n = 5), sans sexe (ENS; n = 5) et sexe expérimenté (ES; n = 4). Les animaux NS et ES ont été sacrifiés 1 une heure après l'éjaculation le dernier jour d'accouplement pour étudier l'expression de c-Fos induite par l'accouplement. Les animaux NNS ont été sacrifiés en même temps que les animaux ENS 24 heures après la dernière séance de reproduction pour examiner le ΔFosB induit par l'expérience sexuelle. Les groupes sexuellement expérimentés ont été appariés pour le comportement sexuel avant les tests ultérieurs. Aucune différence significative n'a été détectée entre les groupes pour les mesures de comportement au sein de la session d'accouplement appropriée et la facilitation du comportement sexuel induite par l'expérience sexuelle a été affichée par les deux groupes expérimentés (Tableau supplémentaire 2) Les témoins comprenaient des mâles naïfs sexuellement manipulés en même temps que des animaux reproducteurs, ce qui garantissait une exposition aux odeurs et aux vocalisations des femelles sans contact direct avec les femelles.

Pour le sacrifice, les animaux ont été profondément anesthésiés avec du pentobarbital sodique (270mg / kg; ip) et perfusés par voie intracardique avec 50 mL de solution saline 0.9% suivie par 500 mL de 4% paraformaldéhyde dans du tampon au phosphate 0.1 M (PB). Les cerveaux ont été prélevés et post-fixés pendant 1 h à température ambiante dans le même fixateur, puis immergés dans 20% saccharose et 0.01% azoture de sodium dans 0.1 M PB et conservés à 4 ° C. Des coupes coronales (35 µm) ont été coupées avec un microtome de congélation (H400R, Micron, Allemagne), recueillies en quatre séries parallèles dans une solution de cryoprotecteur (30% saccharose et 30% éthylèneglycol dans 0.1 M PB) et conservées à −20 ° C. Les sections flottantes libres ont été lavées abondamment avec une solution saline tamponnée au phosphate 0.1 M (PBS; pH 7.3 – 7.4) entre les incubations. Les sections ont été exposées à 1% H2O2 pendant 10 min à la température ambiante pour détruire les peroxydases endogènes, puis bloqué dans la solution d’incubation PBS +, qui est du PBS contenant 0.1% d’albumine de sérum bovin (référence catalogue 005-000-121; Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA) et 0.4% Triton X -100 (référence catalogue BP151-500; Sigma-Aldrich) pour 1 h. Les coupes ont ensuite été incubées pendant une nuit à 4 ° C dans un anticorps polyclonal de lapin pan-FosB (1: 5K; sc-48. Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, Californie, USA). L'anticorps pan-FosB était dirigé contre une région interne partagée par FosB et ΔFosB. Les cellules ΔFosB-IR étaient spécifiquement positives à ΔFosB car au moment du stimulus (heures 24), tout le FosB induit par le stimulus détectable était dégradé (Perrotti et al. 2004; Perrotti et al. 2008) De plus, dans cette expérience, les animaux accouchant le dernier jour (NS, ES) ont été sacrifiés 1 h après l'accouplement, donc avant l'expression de FosB. L'analyse Western blot a confirmé la détection de ΔFosB à environ 37 kD. Après incubation des anticorps primaires, des coupes ont été incubées pour 1 h dans une IgG anti-lapin de chèvre conjuguée à la biotine (1: 500 dans du PBS +; Vector Laboratories, Burlingame, Californie, USA), puis dans 1 h dans de l'avidine-biotine-hoseradish peroxidase (ABC elite). ; 1: 1K dans PBS; Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA). Après cette incubation, les sections ont été traitées de l’une des manières suivantes:

1. Marquage à la peroxydase simple

Des sections d'animaux NNS et ENS ont été utilisées pour une analyse cérébrale de l'accumulation de ΔFosB induite par une expérience sexuelle. Après incubation de ABC, le complexe de peroxydase a été visualisé à la suite du traitement de 10 minutes par une solution de chromogène contenant du tétrachlorhydrate 0.02% 3,3'-diaminobenzidine (DAB; XMAX Aldrich, St. Louis, MO) avec 0.02% Sulfate de nickel dans 0.1 M PB avec peroxyde d'hydrogène (0.015%). Les coupes ont été soigneusement lavées dans du 0.1 M PB pour mettre fin à la réaction et montées sur des lames de verre Superfrost plus codées (Fisher, Pittsburgh, PA, États-Unis) avec du 0.3% gélatine dans du ddH20. Après déshydratation, toutes les lames ont été recouvertes de DPX (phtalate de dibutyle xylène).

2. Double immunofluorescence

Des sections des quatre groupes expérimentaux contenant du NAc et de la mPFC ont été utilisées pour l'analyse de ΔFosB et de c-Fos. Après incubation de ABC, les sections ont été incubées pendant 10 min avec du tyramide biotinylé (BT; 1: 250 dans du PBS + 0.003% H2O2 Tyramid Signal Amplification Kit, Sciences de la vie NEN, Boston, MA) et pour 30 min avec la strepavidine Alexa 488 conjuguée (1: 100; Laboratoires Jackson Immunoresearch, West Grove, PA). Les coupes ont ensuite été incubées pendant une nuit avec un anticorps polyclonal de lapin reconnaissant spécifiquement le c-Fos (1: 150; sc-52; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), suivies d'une incubation de 30 min avec un anticorps secondaire conjugué à l'anti-lapin de chèvre Cy3 (1: 200; Laboratoires Jackson Immunoresearch, West Grove, PA, États-Unis). Après coloration, les coupes ont été soigneusement lavées dans du 0.1 M PB, montées sur des lames de verre codées avec du 0.3% gélatine dans du ddH.20 et une lamelle couvre-objet avec un milieu de montage aqueux (Gelvatol) contenant l'agent anti-décoloration 1,4-diazabicyclo (2,2) octane (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich, Saint-Louis, MO). Les contrôles immunohistochimiques comprenaient l’omission de l’un ou des deux anticorps primaires, entraînant l’absence de marquage à la longueur d’onde appropriée.

Analyse des données

Analyse cérébrale de ΔFosB

Deux expérimentateurs aveugles au traitement ont procédé à un balayage du cerveau sur des lames codées. Les cellules ΔFosB-immunoréactives (-IR) dans tout le cerveau ont été analysées de manière semi-quantitative à l'aide d'une échelle indiquant le nombre de cellules ΔFosB-positives, comme indiqué dans la section Tableau 1. En outre, sur la base de résultats semi-quantitatifs, des nombres de cellules ΔFosB-IR ont été comptés en utilisant des zones d'analyse standard dans les zones du cerveau impliquées dans la récompense et le comportement sexuel à l'aide d'un tube de dessin lucida fixé à un microscope Leica DMRD (Leica Microsystems GmbH, Wetzlar , Allemagne): NAc (noyau (C) et coque (S); 400 × 600µm) analysés à trois niveaux rostral-caudal (Balfour et al. 2004) zone tegmentale ventrale (VTA; 1000 × 800µm) analysée à trois niveaux rostral-caudal (Balfour et al. 2004) et la queue de la VTA (Perrotti et al. 2005) cortex préfrontal (zone cingluleuse antérieure (ACA); cortex pré-limimique (PL); cortex infralimbique (IL); 600 × 800µm chacun)); putamen caudé (CP; 800 × 800µm); et noyau préoptique médian (MPN; 400 × 600 µm) (Figures supplémentaires 1 – 3) Deux sections ont été comptées par sous-région et moyennées par animal pour le calcul de la moyenne du groupe. Les moyennes de groupes ΔFosB-IR sexuellement naïfs et expérimentés ont été comparées pour chaque sous-région à l'aide de tests t non appariés.

Tableau 1     

Résumé de l'expression de ΔFosB chez des animaux sexuellement naïfs et expérimentés
Analyse de ΔFosB et de c-Fos

Les images ont été capturées à l'aide d'une caméra CCD refroidie (Microfire, Optronics) reliée à un microscope Leica (DM5000B, Leica Microsystems; Wetzlar, Allemagne) et du logiciel Neurolucida (MicroBrightfield Inc) avec des paramètres de caméra fixes pour tous les sujets (avec objectifs 10x). Nombre de cellules exprimant c-Fos-IR ou ΔFosB-IR dans les zones d'analyse standard du noyau et de la coque de NAc (400 × 600µm chacune; Figure supplémentaire 1) et ACA du mPFC (600 × 800µm; Figure supplémentaire 3) ont été comptés manuellement par un observateur sans connaissance des groupes expérimentaux, en coupes 2 par animal à l'aide du logiciel Neurolucida (MBF Bioscience, Williston, VT) et ont été moyennés par animal. Les moyennes de groupe de cellules c-Fos ou ΔFosB ont été comparées à l'aide d'une ANOVA à deux facteurs (facteurs: expérience sexuelle et activité sexuelle) et du LSD de Fisher pour des comparaisons post-hoc à un niveau de signification de 0.05.

Expérience 2: manipulation de l'expression ΔFosB

Transfert De Gène À Médiation Vecteur Virale

Des rats Sprague Dawley mâles sexuellement naïfs ont été répartis au hasard en groupes avant la chirurgie stéréotaxique. Tous les animaux ont reçu des microinjections bilatérales de vecteurs recombinants viraux adéno-associés (rAAV) codant pour la GFP (contrôle; n = 12), le ΔFosB de type sauvage (n = 11) ou un partenaire de liaison dominant-négatif de ΔFosB appelé ΔJunD (n = 9) dans le NAc. ΔJunD diminue la transcription médiée par ΔFosB par hétérodimérisation compétitive avec ΔFosB avant de se lier à la région AP-1 dans les promoteurs de gènes (Winstanley et al. 2007) Le titre du virus a été déterminé par qPCR et évalué in vivo avant le début de l'étude. Le titre était 1 – 2 × 1011 particules infectieuses par mL. Les vecteurs rAAV ont été injectés dans un volume de 1.5 µL / côté sur minutes 7 (coordonnées: AP + 1.5, ML +/− 1.2 de Bregma; DV -7.6 de la surface du crâne selon Paxinos et Watson, 1998) à l'aide d'une seringue de Hamilton (5µµ). Harvard Apparatus, Holliston, Massachusetts, États-Unis). Les vecteurs ne produisent aucune toxicité supérieure aux perfusions de contrôle seules (Winstanley et al, 2007; pour plus de détails sur la préparation de l'AAV, voir Hommel et al., 2003) Des expériences comportementales ont débuté 3 plusieurs semaines après les injections de vecteur, permettant ainsi une infection virale optimale et stable (Wallace et al. 2008) L’expression transgénique chez les espèces murines culmine à 10 jours et reste élevée pendant au moins 6 mois (Winstanley et al. 2007) À la fin de l'expérience, les animaux ont été perfusé de manière transcardiale et les sections de NAc ont été immuno-traitées pour la GFP (1: 20K; anticorps anti-GFP de lapin; Sondes moléculaires) en utilisant une réaction ABC-peroxydase-DAB (comme décrit ci-dessus) pour obtenir une réaction histologique. vérifier les sites d’injection en utilisant GFP comme marqueur (Figure supplémentaire 4) Les vecteurs ΔFosB et ΔJunD contiennent également un segment exprimant la GFP séparé par un site d'entrée ribosomal interne, permettant la vérification du site d'injection par visualisation GFP chez tous les animaux. Seuls les animaux avec des sites d’injection et une propagation du virus restreint à la NAc ont été inclus dans les analyses statistiques. La propagation du virus était généralement limitée à une partie de la NAc et ne se propageait pas de manière rostrale caudale dans tout le noyau. De plus, la propagation du virus semblait essentiellement limitée à la coque ou au noyau. Cependant, la variation des sites d’injection et la propagation au sein de la NAc n’ont pas influencé les effets sur le comportement. Enfin, les injections de GFP n'ont pas d'incidence sur le comportement sexuel ni sur la facilitation du comportement sexuel induite par l'expérience par rapport aux animaux n'ayant pas subi d'opération et provenant d'études antérieures (Balfour et al. 2004).

Comportement sexuel

Trois semaines après la délivrance du vecteur viral, les animaux se sont accouplés à une éjaculation (ou pendant une heure 1) pour des séances d’accouplement quotidiennes consécutives 4 afin d’acquérir une expérience sexuelle (sessions d’expérience) et ont ensuite été testés pour déterminer l’expression à long terme de la facilitation du comportement sexuel induite 1 et semaines 2 (sessions de test 1 et 2) après la session d’expérience finale. Les paramètres de comportement sexuel ont été enregistrés pendant toutes les séances d'accouplement, comme décrit ci-dessus. Les différences statistiques pour tous les paramètres au cours de chaque séance d’accouplement ont été comparées au sein des groupes et entre eux en utilisant des ANOVA à mesures répétées à deux facteurs (facteurs: traitement et séance d’accouplement) ou des ANOVA à un facteur (latence de l’éjaculation, nombre de montages et intromissions; Facteur: traitement ou couplage session) suivis par des tests Fisher LSD ou Newman-Keuls pour des comparaisons post-hoc à un niveau de signification de 0.05. Plus précisément, les effets facilitants de l’expérience sexuelle sur les paramètres d’accouplement ont été comparés entre la séance d’expérience 1 (naïve) et les séances d’expérience 2, 3 ou 4, ainsi qu’entre les groupes expérimentaux de chaque séance d’expérience. De plus, afin d'analyser les effets du traitement (vecteur) sur la facilitation à long terme du comportement sexuel, les paramètres d'accouplement ont été comparés entre la séance d'expérience 4 et les séances d'essais 1 et 2 au sein de chaque groupe de traitement et comparées entre les groupes expérimentaux de chaque séance d'essais.

RÉSULTATS

L'expérience sexuelle provoque l'accumulation de ΔFosB

Initialement, une étude semi-quantitative de l'accumulation de ΔFosB dans le cerveau chez des hommes sexuellement expérimentés, par rapport à des témoins naïfs, a été menée. Un résumé des conclusions générales est fourni dans Tableau 1. L’analyse de AFOSB-IR a été approfondie en déterminant le nombre de cellules ΔFosB-IR dans plusieurs régions cérébrales associées aux limbiques en utilisant des domaines d’analyse standard. Figure 1 montre des images représentatives de DAB-Ni colorant le NAc d'animaux sexuellement naïfs et expérimentés. Une régulation positive significative de ΔFosB a été observée dans les sous-régions de mPFC (Figure 2A), Noyau et coquille (2B), putamen caudé (2B) et VTA (2C). Dans l’ANc, il existait des différences significatives à tous les niveaux rostralcaudaux dans le noyau et l’enveloppe de l’ANC, et les données présentées dans Figure 2 est la moyenne sur tous les niveaux rostro-caudaux. En revanche, il n'y avait pas d'augmentation significative de ΔFosB-IR dans le noyau préoptique médial hypothalamique (NNS: Moyenne 1.8 +/− 0.26; ENS: Moyenne 6.0 +/− 1.86).

Figure 1    

 

Des images représentatives montrant des cellules ΔFosB-IR (noires) dans le NAc de groupes naïfs sans sexe (A) et de groupes sans sexe (B). aco: commissure antérieure La barre d'échelle indique 100 µm.
Figure 2      

Nombre de cellules ΔFosB-IR dans: A. les sous-régions infralimbiques (IL), prélimbiques (PL) et du cortex cingulaire antérieur (ACA) du cortex préfrontal médial; B. le noyau et la coquille du noyau accumbens et le putamen caudé (CP); C. Rostral, milieu, caudal et la queue ...

L'expérience sexuelle atténue les c-Fos induits par l'accouplement

L'effet de l'expérience sexuelle sur les niveaux de ΔFosB dans le NAc a été confirmé par des techniques de coloration par fluorescence. De plus, les effets de l'expérience sexuelle sur l'expression de c-Fos ont été analysés. Figure 3 présente des images représentatives des cellules IR-FosB (vert) et c-Fos (rouge) dans tous les groupes expérimentaux (A, NNS; B, NS; C, ENS; D, ES). L’expérience sexuelle a significativement augmenté l’expression de ΔFosB dans le noyau de NAcFigure 4AF1,15 = 12.0; p = 0.003) et shell (Figure 4CF1,15 = 9.3; p = 0.008). En revanche, l’accouplement de 1 heure avant la perfusion n’a pas eu d’effet sur l’expression de ΔFosB (Figure 4A, C) et aucune interaction entre l'expérience sexuelle et l'accouplement immédiatement avant la perfusion n'a été détectée. L’accouplement avant la perfusion a eu un effet global sur l’expression de c-Fos dans le noyau NAc (Figure 4BF1,15 = 27.4; p <0.001) et shell (Figure 4DF1,15 = 39.4; p <0.001). De plus, un effet global de l'expérience sexuelle a été détecté dans le noyau NAc (Figure 4BF1,15 = 6.1; p = 0.026) et shell (Figure 4DF1,15 = 1.7; p = 0.211) et une interaction entre l'expérience sexuelle et l'accouplement avant la perfusion a été détectée dans le noyau NAc (F1,15 = 6.5; p = 0.022), avec une tendance dans la coque (F1,15 = 1.7; p = 0.211; F1,15 = 3.4; p = 0.084). Des analyses post-hoc ont démontré l’expression de c-Fos induite par l’accouplement dans le noyau et la coquille d’hommes naïfs sexuellement (Figure 4B, D). Cependant, chez les hommes sexuellement expérimentés, le c-Fos n’a pas augmenté de manière significative dans le noyau NAc (Figure 4B) et significativement atténué dans la coquille (Figure 4D). Ainsi, l'expérience sexuelle a entraîné une réduction de l'expression de c-Fos induite par l'accouplement. Les valeurs P pour des comparaisons spécifiques par paires figurent dans les légendes des figures.

Figure 3      

Images représentatives montrant ΔFosB (vert) et c-Fos (rouge) dans NAc pour chaque groupe expérimental. La barre d'échelle indique 100 µm.
Figure 4      

ΔFosB induit par l'expérience sexuelle et c-Fos induit par l'accouplement. Nombre de cellules immunoréactives AFOSB (Core, A; Shell, C; ACA, E) ou c-Fos (Core, B; Shell, D; ACA, F) pour chaque groupe: NNS (n = 5), NS (n = 5), ENS (n = 5) ou ES (n = 4). Les données sont exprimées ...

L'effet de l'expérience sexuelle sur les taux de c-Fos induits par l'accouplement n'était pas limité à la NAc. Une atténuation similaire de l'expression de c-Fos a été observée dans l'ACA chez des animaux sexuellement expérimentés par rapport à des témoins naïfs. L’expérience sexuelle a eu un effet significatif sur l’expression de ΔFosB dans l’ACA (Figure 4EF1,15 = 154.2; p <0.001). L'accouplement avant la perfusion n'a pas eu d'effet sur l'expression de ΔFosB (Figure 4C) mais significativement augmenté de c-Fos (Figure 4FF1,15 = 203.4; p <0.001) dans l'ACA. De plus, l'expression de c-Fos induite par l'accouplement dans l'ACA était significativement diminuée par l'expérience sexuelle (Figure 4FF1,15 = 15.8; p = 0.001). Une interaction à double sens entre l'expérience sexuelle et l'accouplement avant la perfusion a été détectée pour l'expression de c-Fos (Figure 4FF1,15 = 15.1; p <0.001). Les valeurs P pour des comparaisons spécifiques par paires figurent dans les légendes des figures. Enfin, il n'y avait pas de réduction significative de l'expression de c-Fos induite par l'accouplement dans le noyau préoptique médial (NS: Avg 63.5 +/- 4.0; ES: Avg 41.4 +/- 10.09), une zone où l'expérience d'accouplement n'a pas causé de augmentation de l'expression de ΔFosB, indiquant que l'expression de c-Fos induite par l'accouplement n'a pas été affectée dans toutes les zones du cerveau.

ΔFosB dans la NAc favorise le renforcement du comportement sexuel

Pour explorer un mécanisme moléculaire potentiel de renforcement du comportement sexuel démontré par la facilitation du comportement sexuel induite par l'expérience, nous avons déterminé les effets de la manipulation locale des taux de ΔFosB et de son activité transcriptionnelle. L’expérience sexuelle au cours des quatre sessions d’expérience consécutives a eu un effet significatif sur la latence du montage (Figure 5AF1,23 = 13.8; p = 0.001), latence d’intromission (Figure 5BF1,23 = 18.1; p <0.001) et la latence de l'éjaculation (Figure 5C: GFP, F11,45 = 3.8; p = 0.006). Les animaux de contrôle de la GFP ont présenté la facilitation attendue du comportement sexuel induite par l'expérience et ont présenté des latences nettement inférieures au premier montage, à la première intromission et à l'éjaculation au cours de la session d'expérience 4 par rapport à la session d'expérience 1 (Figure 5A – C; voir la légende de la figure pour les valeurs p). Cette facilitation du comportement sexuel induite par l'expérience a également été observée dans le groupe ΔFosB pour les latences de montage et d'intromission, mais aucune différence significative n'a été détectée dans la latence de l'éjaculation (Figure 5A – C). En revanche, les animaux ΔJunD présentaient une facilitation retardée; Même si les latences pour les montages, les intromissions et les éjaculations diminuaient avec des sessions d’accouplement répétées, aucun de ces paramètres n’atteignait une signification statistique par rapport aux sessions d’expérience 1 et 4 (Figure 5A – C). Les comparaisons entre les groupes pour chaque session d’expérience montrent que ΔJunD avait des latences beaucoup plus longues à monter, à entrer et à éjaculer pendant les sessions d’expérience comparativement à ΔFosB et à GFP (Figure 5A – C). En outre, l'expérience sexuelle et le traitement ont eu des effets importants sur l'efficacité de la copulation (Figure 5F: expérience sexuelle, F1,12 = 22.5; p <0.001; traitement, F1,12 = 3.3; p = 0.049). Les mâles ΔFosB ont eu une efficacité de copulation accrue pendant la session d’expérience 4 par rapport à la session d’expérience 1 (Figure 5F). De plus, les animaux ΔFosB avaient nettement moins de montures précédant l’éjaculation le jour de la session d’expérience 4, par rapport à la session d’expérience 1 (Figure 5DF10,43 = 4.1; p = 0.004) et que les mâles ΔJunD avaient significativement plus de montures avant l'éjaculation, ce qui réduisait considérablement l'efficacité de la copulation par rapport à l'un ou l'autre des deux autres groupes (Figure 5D et F). Ainsi, les animaux GFP et ΔFosB ont montré une facilitation induite par l'expérience de l'initiation du comportement sexuel et des performances sexuelles, contrairement aux animaux ΔJunD.

Figure 5      

Comportement sexuel des animaux GFP (n = 12), ΔFosB (n = 11) et ΔJunD (n = 9): latence de montage (A), latence d'intromission (B), latence d'éjaculation (C), nombre de montures (D), nombre d'introductions (E) et efficacité de copulation (F). Les données sont exprimées ...

Pour tester l'hypothèse que l'expression de ΔFosB est essentielle pour l'expression à long terme de la facilitation du comportement sexuel induite par l'expérience, les animaux ont été testés semaine 1 (session de test 1) et semaines 2 (session de test 2) après la session d'expérience finale. En effet, le comportement sexuel facilité était maintenu dans les groupes GFP et ΔFosB car aucun des paramètres comportementaux n’était différent entre les sessions de test 1 ou 2 et la session d’expérience finale 4, au sein des groupes GFP et ΔFosB (Figure 5A – C; à l’exception de la latence de l’éjaculation et de l’efficacité de la copulation dans la session d’essai 1 pour les animaux ΔFosB). Des différences significatives entre les animaux ΔJunD et les groupes GFP ou ΔFosB ont été détectées au cours des deux sessions de test pour tous les paramètres de comportement sexuel (Figure 5A – F). Aucune différence n'a été détectée entre les groupes ou au sein de ceux-ci lors de la comparaison du nombre d'intromissions, du PEI ou du pourcentage d'animaux ayant éjaculé (% 100 des mâles dans tous les groupes ayant éjaculé au cours des quatre dernières sessions de reproduction).

DISCUSSION

L'étude actuelle a démontré que l'expérience sexuelle provoque une accumulation de ΔFosB dans plusieurs régions cérébrales associées au limbique, notamment le noyau et l'enveloppe de l'ANc, la mPFC, la VTA et le putamen caudé. En outre, l'expérience sexuelle atténue l'expression de c-Fos induite par l'accouplement dans le NAc et l'ACA. Enfin, il a été démontré que ΔFosB dans le NAc joue un rôle crucial dans la facilitation de l'accouplement lors de l'acquisition d'une expérience sexuelle et dans l'expression à long terme de la facilitation du comportement sexuel induite par l'expérience.. Spécifiquement, la réduction de la transcription médiée par ΔFosB a atténué la facilitation induite par l'expérience de la motivation et des performances sexuelles, tandis que la surexpression de ΔFosB dans l'ANc a entraîné une facilitation accrue du comportement sexuel, en termes d'augmentation de la performance sexuelle avec moins d'expérience. Ensemble, les résultats actuels appuient l'hypothèse selon laquelle ΔFosB est un médiateur moléculaire essentiel pour la plasticité neuronale et comportementale à long terme induite par l'expérience sexuelle.

Les résultats actuels prolongent des études antérieures montrant le ΔFosB induit par l'expérience sexuelle dans le NAc chez le rat mâle (Wallace et al. 2008) et hamsters femelles (Couvertures et al. 2009). Wallace et al. (2008) a montré que rAAV-La surexpression de ΔFosB dans la NAc a amélioré le comportement sexuel chez les animaux naïfs au cours de la première session d’accouplement, comme en témoignent un nombre réduit d'intrusions dans l'éjaculation et des intervalles post-éjaculatoires plus courts, mais n'a eu aucun effet chez les hommes sexuellement expérimentés (Wallace et al. 2008).

En revanche, la présente étude n'a démontré aucun effet de la surexpression de ΔFosB chez les hommes naïfs sexuellement au cours du premier test, mais plutôt pendant et après l'acquisition de l'expérience sexuelle. Les surexpresseurs de ΔFosB ont démontré une performance sexuelle accrue (efficacité de copulation accrue) par rapport aux animaux atteints de GFP.

En outre, la présente étude a testé le rôle de ΔFosB en bloquant la transcription médiée par ΔFosB à l'aide d'un vecteur viral exprimant ΔJunD. La prévention de l'augmentation de l'expression de ΔFosB induite par l'expérience a inhibé la facilitation induite par l'expérience de la motivation sexuelle (latences accrues du mont et de l'intromission) ainsi que des performances sexuelles (latence accrue de l'éjaculation et du nombre de montures) et, par la suite, l'expression du comportement sexuel facilité.

Par conséquent, ces données sont les premières à indiquer un rôle obligatoire de ΔFosB dans l'acquisition de la facilitation du comportement sexuel induite par l'expérience. De plus, ces données montrent que ΔFosB est également fortement impliqué dans l'expression à long terme du comportement facilité par l'expérience. Nous proposons que cette expression à long terme du comportement facilité représente une forme de mémoire pour une récompense naturelle, donc ΔFosB dans NAc est un médiateur de la mémoire de récompense. L’expérience sexuelle a également augmenté les niveaux de ΔFosB dans la VTA et la mPFC, domaines impliqués dans la récompense et la mémoire. (Balfour et al. 2004; Phillips et al. 2008). Des études ultérieures sont nécessaires pour élucider l'importance potentielle de la régulation à la hausse de ΔFosB dans ces domaines pour la mémoire de récompense.

L’expression de ΔFosB étant très stable, elle a donc un grand potentiel en tant que médiateur moléculaire des adaptations persistantes du cerveau à la suite de perturbations chroniques (Nestler et al. 2001). Il a été démontré que ΔFosB augmente progressivement la NAc après plusieurs injections de cocaïne et persiste pendant plusieurs semaines. (l'espoir et al. 1992; l'espoir et al. 1994). Ces changements dans l’expression NAc ΔFosB sont associés à une sensibilisation au médicament récompense et à la dépendance (Chao et Nestler 2004; McClung et Nestler 2003; McClung et al. 2004; Nestler 2004, 2005, 2008; Nestler et al. 2001; Zachariou et al. 2006). En revanche, le rôle de ΔFosB dans la médiation de la récompense naturelle a été sous-étudié. Des preuves récentes sont apparues suggérant que l’induction du ΔFosB dans l’ANc est impliquée dans la récompense naturelle. Les taux de ΔFosB sont augmentés de manière similaire dans le NAc après l’administration de saccharose et la roue. La surexpression de ΔFosB dans le striatum chez des souris ou des vecteurs viraux bitransgéniques chez le rat entraîne une augmentation de l'apport en saccharose, meilleure motivation pour la nourriture et augmentation de la course spontanée des roues (Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2008; Werme et al. 2002). Les données actuelles ajoutent beaucoup à ces rapports et confortent l'idée selon laquelle ΔFosB est un médiateur essentiel pour le renforcement de la récompense et la mémoire de récompense naturelle.

ΔFosB peut induire un renforcement du comportement sexuel induit par l'expérience via l'induction de la plasticité dans le système mésolimbique. En effet, l'expérience sexuelle provoque un certain nombre de modifications durables du système mésolimbique (Bradley et Meisel 2001; Frohmader et al. 2009; Pichets et al. 2010). At au niveau comportemental, une réponse locomotrice sensibilisée à l’amphétamine et une amélioration du rendement en amphétamine ont été démontrées chez des rats mâles sexuellement expérimentés (Pichets et al. 2010) une réponse locomotrice altérée à l'amphétamine a également été observée chez des hamsters femelles (Bradley et Meisel 2001). De plus, des augmentations du nombre d'épines dendritiques et de la complexité des tiges dendritiques ont été observées à la suite d'une période d'abstinence de l'expérience sexuelle chez le rat mâle (Pichets et al. 2010). La présente étude suggère que ΔFosB pourrait être un médiateur moléculaire spécifique des résultats à long terme de l'expérience sexuelle. En accord, il a été récemment montré que ΔFosB était important pour induire des modifications de la colonne dendritique en réponse à l'administration chronique de cocaïne (Dietz et al. 2009; Labyrinthe et al. 2010).

On ne sait pas quel neurotransmetteur en amont est responsable de l'induction de ΔFosB dans le NAc, mais DA a été proposé comme candidat (Nye et al. 1995). Pratiquement toutes les drogues dont l'abus, y compris la cocaïne, l'amphétamine, les opiacés, les cannabinoïdes et l'éthanol, ainsi que les avantages naturels, augmentent le ΔFosB dans l'ANc (Perrotti et al. 2005; Wallace et al. 2008; Werme et al. 2002). Les drogues d'abus et les récompenses naturelles augmentent la concentration de DA synaptique dans le NAc (Damsma et al. 1992; Hernandez et Hoebel 1988a, b; Jenkins et Becker 2003). L'induction de ΔFosB par des drogues d'abus a été démontrée dans les cellules contenant le récepteur DA et ΔFosB induit par la cocaïne est bloqué par un antagoniste du récepteur D1 DAt (Nye et al. 1995). Par conséquent, on suppose que la libération de DA stimule l'expression de ΔFosB et par conséquent médie la neuroplasticité liée à la récompense. L’idée selon laquelle les zones du cerveau où les niveaux de ΔFosB modifiés ont une forte incidence sexuelle reçoivent un puissant apport dopaminergique de la VTA, y compris le cortex préfrontal médial et l’amygdale basolatérale, soutient également l’idée selon laquelle les taux de ΔFosB dépendent de la DA.

Cependant, au contraire, ΔFosB n’augmente pas dans la région préoptique médiale même si cette région reçoit des données dopaminergiques, bien que de sources hypothalamiques (Miller et Lonstein 2009). Des études ultérieures sont nécessaires pour vérifier si l'expression de ΔFosB induite par l'accouplement et les effets de l'expérience sexuelle sur la motivation et les performances sexuelles dépendent de l'action de la DA. Le rôle de la DA dans la récompense sexuelle chez le rat mâle n’est pas encore clairement défini (Agmo et Berenfeld 1990; Pfaus 2009). Il existe de nombreuses preuves que DA est libéré dans l’ANac lorsqu’il est exposé à une femelle ou à un accouplement (Damsma et al. 1992) et les neurones DA sont activés lors du comportement sexuel (Balfour et al. 2004). Cependant, les injections systémiques d’antagonistes des récepteurs DA n’empêchent pas la préférence de lieu conditionnée induite par la récompense sexuelle (Agmo et Berenfeld 1990) et l'hypothèse que DA est critique pour le renforcement de l'accouplement induit par l'expérience n'a pas été testée.

On ignore également quels sont les médiateurs en aval des effets de ΔFosB sur le comportement sexuel. Il a été démontré que ΔFosB agit à la fois comme activateur de la transcription et répresseur par le biais d’un mécanisme dépendant de AP-1 (McClung et Nestler 2003; Peakman et al. 2003). De nombreux gènes cibles ont été identifiés, y compris le gène précoce immédiat c-fos (l'espoir et al. 1992; l'espoir et al. 1994; Morgan et Curran 1989; Renthal et al. 2008; Zhang et al. 2006), cdk5 (Bibb et al. 2001), dynorphine (Zachariou et al. 2006), sirtuine-1 (Renthal et al. 2009), NFKB sous-unités (Ang et al. 2001), Unnd la sous-unité GluR2 du récepteur du glutamate AMPA (Kelz et al. 1999). Les résultats actuels démontrent que les expériences sexuelles dans les zones du cerveau entraînaient une réduction des niveaux de c-Fos induits par l'accouplement avec une augmentation de ΔFosB (NAc et ACA). La suppression de c-Fos semble dépendre de la période écoulée depuis la dernière séance d’accouplement et de nouvelles séances d’accouplement. Comme dans les études précédentes, une telle diminution de c-Fos n’a pas été détectée chez les rats mâles testés 1 une semaine après la dernière séance d’accouplement (Balfour et al. 2004) ou après une expérience sexuelle consistant en une seule séance d’accouplement (Lopez et Ettenberg 2002). De plus, les conclusions actuelles concordent avec les preuves selon lesquelles ΔFosB réprime le gène c-fos après une exposition chronique à l'amphétamine (Renthal et al. 2008). Conformément à ces résultats, l'induction de plusieurs ARNm de gènes précoces immédiats (c-fos, fosB, c-jun, junB et zif268) a été réduite après des injections répétées de cocaïne par rapport à des injections aiguës de drogues (l'espoir et al. 1992; l'espoir et al. 1994), et le c-fos induit par l'amphétamine a été supprimé après l'arrêt du traitement chronique par l'amphétamine (Jaber et al. 1995; Renthal et al. 2008). La pertinence fonctionnelle de la régulation à la baisse de l'expression de c-Fos après un traitement médicamenteux chronique ou une expérience sexuelle reste floue. Il a été suggéré que ce serait un mécanisme homéostatique important pour réguler la sensibilité d'un animal à une exposition répétée aux récompenses (Renthal et al. 2008).

En conclusion, la présente étude démontre que ΔFosB dans la NAc joue un rôle essentiel dans la mémoire de récompense sexuelle, ce qui confirme la possibilité que ΔFosB soit important pour le renforcement général de la récompense et la mémoire.. Les résultats de la présente étude permettent de mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires responsables de la motivation et de la récompense sexuelles et s'ajoutent à une littérature montrant que ΔFosB est un acteur important dans le développement de la toxicomanie, en démontrant le rôle de ΔFosB dans la récompense naturelle. renforcement.

Matériel complémentaire

Supp Fig S1-S4 et tableau S1-S2

Remerciements

Cette recherche a été financée par des subventions des Instituts de recherche en santé du Canada à LMC, de l'Institut national de la santé mentale à RJE et du Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada à KKP et LMC.

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