N-acétylcystéine en psychiatrie: données thérapeutiques actuelles et mécanismes d'action potentiels (2011)

 ÉTUDE COMPLETE ICI

J Psychiatry Neurosci. 2011 March; 36 (2): 78 – 86. 

doi: 10.1503 / jpn.100057

PMCID: PMC3044191

 Droits d’auteur © 2011 Association médicale canadienne

Olivia Dean, BSc, PhD, Frank Giorlando, MBBS, BMedSc, et Michael Berk, MBBCh, MMed (Psych), PhD

 Doyen, Berk - Institut de recherche en santé mentale, Parkville; Doyen, Giorlando, Berk - Département des sciences cliniques et biomédicales, Barwon Health, Université de Melbourne, Geelong; Berk - Centre de recherche Orygen sur la santé des jeunes, Parkville, et Faculté de médecine, faculté de santé, médecine, sciences infirmières et sciences du comportement, Université Deakin, Geelong, Victoria, Australie

 Correspondance à: Dr. O. Dean, Institut de recherche en santé mentale, 155 Oak St., Parkville, Victoria, Australie; Email: [email protected] '+ reverseAndReplaceString (' ua.gro.htlaehnowrab / ta / daivilo ',' / at / ',' @ ') +' ')} catch (e) {} // ->

 Reçu en mars 30, 2010; Juin révisé 2, 2010; Juin révisé 22, 2010; Accepté en juin 24, 2010.

Abstrait

Un domaine de recherche en expansion étudie les avantages des alternatives aux traitements pharmacologiques actuels en psychiatrie. La N-acétylcystéine (NAC) est en train de devenir un agent utile dans le traitement des troubles psychiatriques. Comme beaucoup de thérapies, les origines cliniques de la NAC sont très éloignées de son utilisation actuelle en psychiatrie. Alors que les mécanismes de la NAC commencent seulement à être compris, il est probable que la NAC exerce des avantages qui vont bien au-delà du précurseur des voies antioxydante, le glutathion, la modulation de la glutamatergique, de la neurotrope et de l’inflammatoire. Cette revue décrit la littérature actuelle concernant l'utilisation du NAC dans des troubles tels que la toxicomanie, les troubles compulsifs et de toilettage, la schizophrénie et le trouble bipolaire. La N-acétylcystéine a montré des résultats prometteurs chez les populations atteintes de ces troubles, y compris celles chez lesquelles l'efficacité du traitement était auparavant limitée. Le potentiel thérapeutique de cet acide aminé acétylé commence à apparaître dans le domaine de la recherche en psychiatrie.

Utilisation historique de la N-acétylcystéine

La N-acétylcystéine (NAC) a été utilisée comme précurseur antioxydant du glutathion (γ-glutamylcystéinylglycine; GSH) dans le traitement du surdosage de paracétamol pendant plus de 30 années.1 Alors que les actions de la NAC sont mieux comprises, les applications cliniques se sont également élargies. La N-acétylcystéine est maintenant largement utilisée en tant que mucolytique et dans le traitement du VIH, et son efficacité a été rapportée dans la bronchopneumopathie chronique obstructive et la néphropathie induite par contraste.2 Spécifique aux troubles cérébraux, le NAC a été testé avec une certaine efficacité chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer.3 La présente revue explorera le rôle de la CNS dans le traitement des affections psychiatriques et les mécanismes susceptibles d’apporter des avantages pour ces affections.

Rôle dans l'homéostasie oxydative

L’utilisation de la NAC dans la restauration des niveaux de GSH est bien établie (Fig. 1). Le glutathion est le principal antioxydant endogène. Le glutathion neutralise les espèces d'oxygène et d'azote réactifs de la cellule par balayage direct et indirect. En tant qu'antioxydant le plus abondant et le plus répandu, il est responsable du maintien de l'équilibre oxydatif de la cellule. Cela se produit à la fois par le retrait direct d'espèces réactives par la formation et la décomposition de produits d'addition, et est également catalysé par la glutathion peroxydase (GPx) dans une réaction dépendante de la nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH). Le glutathion oxydé résultant est ensuite réduit par la glutathion réductase pour recommencer le cycle.4 Les cellules gliales contiennent des niveaux beaucoup plus élevés de GSH que les cellules neuronales et supportent la production de GSH neuronale. Les astrocytes libèrent du GSH dans l'espace extracellulaire et la γ-glutamyltranspeptidase le décompose en un dipeptide et un glutamate de cystéine-glycine. Le dipeptide est hydrolysé en glycine et cystéine et tous les acides aminés 3 sont alors disponibles pour la synthèse neuronale de GSH. On pense que la production de GSH neuronale est principalement médiée par la libération de GSH astrocytaire, et que la production de GSH astrocytaire est limitée par la cystéine et l'enzyme glutamate – cystéine ligase.4,5

 

   

 

Fig. 1 

Mécanismes d'action de la N-acétylcystéine (NAC). De haut en bas: une activité accrue de l'antiporteur cystine – glutamate entraîne une activation accrue des récepteurs métabotropiques du glutamate sur les neurones inhibiteurs et facilite la libération vésiculaire de dopamine; (plus …)

 En plus de fournir de la cystéine pour la production de GSH, il a été démontré que le NAC élimine directement les oxydants, en particulier la réduction du radical hydroxyle, du · OH et de l’acide hypochloreux.6

L'administration orale de GSH à elle seule ne permet pas de rétablir adéquatement les taux de GSH. Il est rapidement hydrolysé par le foie et les intestins,7 et la pénétration à travers la barrière hémato-encéphalique est médiocre. De même, il a également été démontré que l'administration orale de L-cystéine avait peu d'effet sur les taux de GSH dans le cerveau en raison du métabolisme de premier passage.8-10 L'administration orale de NAC entraîne une augmentation des taux plasmatiques de cystéine, entraînant finalement une augmentation du GSH plasmatique.11,12 Il a été démontré que la N-acétylcystéine pénétrait avec succès la barrière hémato-encéphalique et augmentait les taux de GSH dans le cerveau chez des modèles animaux.13-15 qui peuvent être utiles à la psychiatrie, où des altérations de la GSH cérébrale et d’autres voies redox ont été mises en évidence.

Interaction avec les médiateurs inflammatoires

Des altérations des cytokines pro- et anti-inflammatoires, notamment de l'interleukine (IL) -6, de l'IL-1β et du facteur de nécrose tumorale (TNF) –α, ont été signalées dans des populations dépressives et, dans une moindre mesure, des troubles bipolaires et de la schizophrénie.16,17 Ces cytokines inflammatoires sont des contributeurs potentiels à la physiopathologie sous-jacente de ces troubles. La N-acétylcystéine s'est avérée avoir des propriétés anti-inflammatoires (Fig. 1) qui sont liés aux voies d'oxydation, ce qui pourrait fournir un autre mécanisme d'action potentiel des avantages du NAC en psychiatrie.

Il a été démontré que la N-acétylcystéine réduisait les taux d’IL-6 chez les patients hémodialysés.18 bien qu'aucun changement de ces niveaux n'ait été signalé après le traitement par la NAC dans un modèle de lésion cérébrale traumatique chez le rat.19 À l'inverse, l'augmentation des taux de TNF-α et d'IL-1β a été réduite après traitement par la NAC chez les modèles de rat, tant pour le traumatisme cérébral que pour l'ischémie cérébrale focale.19,20 Il a également été démontré que la N-acétylcystéine améliorait les résultats dans les modèles lipopolysaccharidiques d'inflammation. Le prétraitement au NAC prévient le stress oxydatif et la perte de potentialisation à long terme après une exposition à une inflammation prénatale.21 En outre, le traitement par lipopolysaccharide entraîne l'inhibition du développement des cellules oligodendrogliales et de la myélinisation, atténuée par l'administration de NAC dans des cultures gliales mixtes de rats.22

La réduction des cytokines inflammatoires par le traitement par la NAC pourrait être un mécanisme potentiel par lequel la NAC module les symptômes de troubles psychiatriques. Cela peut être directement associé à la voie inflammatoire ou à travers des processus oxydatifs associés à une inflammation. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour élucider ces mécanismes.

Effets sur la neurotransmission

Glutamate

 Outre les effets sur la balance oxydative, il a également été démontré que les altérations des taux de cystéine modulaient les voies des neuro-transmetteurs, notamment le glutamate et la dopamine (DA; Fig. 1).23,24 La cystéine aide à la régulation des échanges neuronaux intra et extracellulaires de glutamate par l'intermédiaire de l'antiporteur cystine – glutamate. Alors que cet antiporteur est omniprésent dans tous les types de cellules, il est préférentiellement situé dans le cerveau sur les cellules gliales.25 Le dimère, la cystine, est absorbé par les astrocytes et remplacé par du glutamate, qui est libéré dans l'espace extracellulaire. Ce glutamate libre semble stimuler les récepteurs inhibiteurs du glutamate métabotropique sur les terminaisons nerveuses glutamatergiques et réduire ainsi la libération synaptique du glutamate.26 Compte tenu de cette relation, la quantité de cystéine dans le système ainsi que la rétroaction via la production de GSH par les neurones peuvent réguler directement la quantité de glutamate présent dans l'espace extracellulaire. De plus, il a été démontré que le GSH lui-même potentialisait la réponse du glutamate au récepteur du N-méthyl-d-aspartate dans le cerveau chez le rat.27,28 Des changements dans les niveaux de GSH neuronal peuvent non seulement modifier les niveaux de glutamate disponibles, mais également avoir des conséquences directes sur la fonction glutamatergique.

 Dopamine

 En plus de moduler les niveaux de glutamate par l'intermédiaire de l'antiporteur cystine – glutamate, il a également été démontré que la NAC modifiait la libération de DA. Après traitement par amphétamine sur des tranches de striatal de rat, il a été démontré que la NAC facilitait la libération de DA vésiculaire à faibles doses dans les neurones striataux et l'inhibait à des concentrations millimolaires.29 Chez les singes, il a été démontré que la NAC protégeait contre les réductions du taux de transporteur de DA suite à l'administration répétée de méthamphétamine,30 suggérant un mécanisme par lequel l'augmentation de la libération de DA a été facilitée dans l'étude précédente. Il a également été démontré que le glutathion augmentait la libération de DA évoquée par les agonistes du glutamate dans les neurones striataux de souris.23

Utilisation en psychiatrie

 De plus en plus de littérature explore l'utilisation du NAC dans le traitement des maladies psychiatriques. Il existe des preuves provisoires du bénéfice potentiel du NAC dans un large éventail de troubles. Beaucoup de ces troubles ont des options de traitement limitées ou des résultats sous-optimaux avec les traitements actuels. La présente revue décrit l’utilisation clinique du NAC en psychiatrie (résumé en anglais). Tableau 1).

 

 Tableau 1 

Résumé des résultats cliniques du traitement à la N-acétylcystéine (NAC) en cas de maladie psychiatrique

 Dépendance

 Il existe une littérature abondante impliquant des anomalies glutamatergiques dans la toxicomanie.47,48 Plus récemment, des données émergent suggérant un rôle du stress oxydatif dans la physiopathologie de la toxicomanie.32,49-51 La recherche a exploré la modulation des voies glutamatergiques par la NAC dans des modèles précliniques.52,53 Il a été démontré que la N-acétylcystéine inversait le déclin de l'échange de cystine-glutamate par l'intermédiaire de l'antiporteur cystine-glutamate et contribuait ainsi à la restauration des voies de la glutamatergique dans l'addiction.32,52 Ces propriétés en ont fait une perspective potentielle pour le traitement de la dépendance. Une grande partie de la littérature suivante est basée sur de petits essais cliniques, des cohortes non randomisées ou des rapports de cas, mais est suffisamment prometteuse pour suggérer le besoin d'études plus vastes et bien conçues.

Dépendance à la marijuana

Une étude récente de Gray et ses collègues31 ont étudié l'utilisation de NAC (2400 mg / j) dans le cadre d'une étude ouverte portant sur des consommateurs de marijuana dépendants de 24 ayant déclaré vouloir réduire leur consommation. Après le traitement, les utilisateurs ont signalé une réduction du nombre de jours / semaine d’utilisation et du «nombre de résultats». À l’inverse, les mesures des cannabinoïdes dans l’urine n’ont pas changé de manière significative au cours de la période de traitement, bien que les auteurs indiquent que les concentrations de cannabinoïdes dans l’urine des utilisateurs de 13 sont restées supérieures à la plage de détection. du test, fournissant ainsi des résultats ambigus en ce qui concerne les diminutions d’utilisation. Outre l'utilisation globale, des réductions de la compulsivité, de l'émotivité et de la détermination voulues concernant la consommation de marijuana (mesurée à l'aide du questionnaire Marijuana Craving) ont été rapportées, reflétant une amélioration de 3 des domaines de l'échelle 4.31

Dépendance à la nicotine

La N-acétylcystéine a également été étudiée en tant que traitement de la dépendance à la nicotine. Outre la modulation du glutamate pour réduire les fringales et les comportements de récompense, le NAC peut jouer un rôle d'antioxydant dans un trouble caractérisé par un stress oxydatif marqué. Une étude contrôlée par placebo contrôlée par 1 (n = 29) a été réalisée sur la prise de 2400 en mg / jour de NAC en tant que traitement antitabac.32 Cette étude a enregistré les évaluations d'utilisation et les envies des participants, ainsi que les mesures biochimiques permettant de confirmer l'utilisation rapportée. Il n'y avait pas de différence significative dans le nombre de cigarettes fumées ou les niveaux de monoxyde de carbone entre les groupes NAC et placebo. L'observance du traitement et les effets secondaires n'ont pas été rapportés. Les auteurs ont noté que l’alcool était une covariable importante et qu’après la suppression des valeurs aberrantes de 2 sur la base de la consommation d’alcool et de la consommation de nicotine qui en résultait, il n’y avait qu'une tendance post-hoc à la diminution du nombre de cigarettes fumées dans le groupe NAC, ce qui ne correspondait pas diminution des niveaux de monoxyde de carbone. En raison de l'exclusion des participants de l'analyse et de la variabilité de l'échantillon en termes de facteurs externes tels que la consommation d'alcool, la taille de l'échantillon de cette étude était trop petite pour permettre de tirer des conclusions définitives.

Il existe une autre étude à petite échelle incluant spécifiquement des fumeurs qui ne prévoyaient pas d'arrêter de fumer et qui a étudié les biomarqueurs chez les fumeurs après le traitement par l'ACN.33 L'étude avait pour objectif d'évaluer les effets du NAC sur les aspects biophysiques néfastes du tabagisme. Les participants ont été assignés au hasard à des groupes placebo ou NAC (1200 mg / j) et traités pendant des mois 6. L'étude a révélé que dans le groupe NAC, il y avait une diminution des adduits à l'ADN lipophile entre le début et la fin. En outre, les taux de 8-OH-dG ont été réduits à la fois entre le point de départ et le résultat final et par rapport au groupe placebo. Ces données indiquent une diminution des dommages à l'ADN au cours de l'étude. En outre, il y avait une diminution du nombre de micronoyaux présents dans la muqueuse buccale dans le groupe NAC après le traitement par rapport au niveau initial.

Dépendance à la cocaïne

Dans une petite étude croisée (n = 13), conçue pour déterminer la tolérance et la sécurité, les participants (qui s'abstiennent actuellement de consommer de la cocaïne) ont reçu des mg de 2400 de NAC ou un placebo tous les jours 2.34 Quatre jours plus tard, les participants ont été transférés dans le bras alternatif. Bien qu’il n’y ait pas eu de changement de groupe entre la réduction des fringales et le placebo, l’analyse intra-groupe a montré que le groupe NAC présentait une réduction significative des fringales, des retraits et de l’utilisation autodéclarée par rapport au niveau initial, ce qui n’était pas le cas avec le groupe placebo. groupe. Alors que cette étude ne visait pas à étudier l'efficacité, un signal a été trouvé qui fournissait des preuves pour justifier des recherches plus poussées.

Dans une étude de suivi, un échantillon similaire a été traité avec 2400 mg de NAC.35 Les résultats de cette étude ont montré que, sur la base de diapositives de réactivité de repère, NAC réduisait le désir et l'intérêt de la cocaïne, ainsi que le temps passé à regarder les diapositives relatives à la cocaïne.

Après ces études, ce groupe de recherche a ensuite mené un essai ouvert plus vaste de NAC utilisant des doses de 3 au cours de plusieurs semaines.36 Au départ, les participants à 8 ont reçu 1200 en mg / jour de NAC. Après avoir établi la tolérance à cette dose, un autre participant 9 a reçu 1800 en mg / jour de NAC, et enfin les participants 6 ont reçu de 3600 en mg / jour de NAC. Bien que cela ne soit pas statistiquement significatif, cette étude a révélé une réduction des dépenses en cocaïne, du nombre de jours d'utilisation et des améliorations basées sur l'évaluation de la gravité sélective de la cocaïne. Les chercheurs ont noté que cette étude était sous-alimentée et nécessitait une conception contrôlée par placebo pour pouvoir affirmer de manière concrète l'efficacité du NAC dans le traitement de la dépendance à la cocaïne. Compte tenu de ces résultats, des essais plus vastes et bien conçus sont nécessaires.

Jeu pathologique

Dans une étude ouverte impliquant des participants à 29 présentant une dépendance pathologique confirmée au jeu, Grant et ses collègues37 1800 administré (dose ajustée) de NAC au cours des semaines 8. Un essai randomisé de répondeurs à 13 a ensuite été mené au cours des semaines 6 suivantes (dose constante de 1800 en mg / kg de NAC par rapport au placebo). Au cours de l’étude ouverte, les participants à 16 ont connu une réduction significative du comportement de jeu. 13 a accepté de participer à l’étude randomisée. À la suite de semaines supplémentaires de traitement NAC par 6, 83% du groupe NAC était toujours considéré comme répondeur, avec seulement 28% dans le groupe placebo.

Trouble obsessionnel compulsif

Des similitudes existent entre les régions cérébrales impliquées dans la toxicomanie et le trouble obsessionnel-compulsif (TOC), y compris le noyau accumbens et le cortex cingulaire antérieur.54,55 Des cas de stress oxydatif ont été rapportés chez des populations souffrant de TOC, notamment une augmentation de la peroxydation lipidique;56-59 diminution de la vitamine E,58 la catalase, le GPx et le sélénium;59 superoxyde dismutase accru;59 et des changements dans l'état oxydatif global.60 Certaines de ces altérations ont été liées à la gravité des symptômes.57,59

Les thérapies standard de première intention contre le TOC comprennent généralement une combinaison d'inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (SRI) et une psychothérapie. Alors que ce schéma thérapeutique présente une certaine efficacité, jusqu'à 20% des personnes souffrant de TOC sont résistantes au traitement et en retirent peu d'avantages.61 Certaines preuves suggèrent des anomalies glutamatergiques chez les personnes atteintes de TOC; Cependant, une caractérisation plus poussée est nécessaire pour déterminer s'il s'agit d'un effet primaire, causal ou dérivé de l'hypermétabolisme et de la neurotransmission altérée dans d'autres voies.62

À l'heure actuelle, il n'y a qu'un rapport de cas 1 concernant l'utilisation de la NAC chez des patients atteints de TOC.38 Ce rapport a montré des avantages notables chez une personne réfractaire au traitement. Le participant a tiré parti des avantages d’un traitement par la fluvoxamine et de la poursuite de la fluvoxamine au cours d’un essai de la semaine 13 sur 3 g de NAC (y compris l’adaptation de la dose à 3 g). Au cours de l'essai, le participant a amélioré les scores de l'échelle de Yale – Brown Obsessive Compulsive et de l'échelle d'évaluation Hamilton pour la dépression. La poursuite du traitement à la fluvoxamine et à la NAC a entraîné une amélioration spectaculaire du contrôle des lavages compulsifs et des déclencheurs obsessionnels.

Trichotillomanie et désordres de toilettage

Une relation spectrale entre le TOC et la trichotillomanie (TTM) est décrite, et l'efficacité des ISR en TTM est rapportée, comme pour le TOC.63 Cependant, la réponse au traitement par SRI chez les personnes atteintes de TTM est incohérente.64 Des comparaisons entre le TTM et les troubles liés à la dépendance ont également été effectuées, étant donné que l’impulsivité et les mécanismes de récompense dysfonctionnels peuvent être actifs dans les deux types de trouble et que le traitement du TTM avec des antagonistes des opioïdes a présenté certains avantages.65 La trichotillomanie peut être de nature hétérogène, avec un sous-groupe plus semblable au TOC et un autre sous-groupe plus semblable à la dépendance.66 Deux études de cas ont suggéré les avantages du traitement par la NAC chez les personnes atteintes de TTM.39 Le premier concernait un homme âgé de 28 et le second, une femme de 40. Ces auteurs ont rapporté que le 1800 mg de NAC (titré sur une période de plusieurs semaines) améliorait l'arrachage des cheveux.

Il y a eu un essai à double insu et contrôlé par placebo de la NAC par 1 pour le traitement du TTM.40 Dans cette étude, des individus 50 (femmes 45 et hommes 5) ont reçu des mg 1200 de NAC ou un placebo pendant les semaines 6, suivis de 6, des semaines supplémentaires de 2400 mg de NAC ou de placebo. La moitié de l'échantillon prenait simultanément des médicaments, notamment des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (SRI) et des stimulants. Quatre participants suivaient une psychothérapie. La N-acétylcystéine a été administrée en association avec ces traitements. Au cours de l'étude, il a été démontré que le traitement par la NAC diminuait les symptômes du TTM par rapport au placebo. La plupart (88%) des participants ont terminé l’étude de la semaine 12. Les effets du traitement ont été observés à la semaine 9 et se sont poursuivis pendant le reste de l’étude. Dans l’ensemble, le CNA semblait efficace dans le traitement du TTM.

Outre le TTM, des résultats préliminaires prometteurs suggèrent la nécessité d’études contrôlées dans d’autres troubles du toilettage, notamment la piqûre des ongles et la cueillette de la peau.39,41 Un rapport de cas a été publié concernant une personne ayant à la fois des comportements de TTM et de morsure des ongles, chez qui les morsures des ongles ont cessé après plusieurs semaines de traitement NAC par 9.39 Le participant a rechuté après une interruption de traitement, mais la reprise du traitement par NAC a entraîné une rémission des symptômes.39 Une découverte fortuite du bénéfice du traitement par le NAC dans la réduction des morsures des ongles dans une étude portant principalement sur le NAC (2000 mg / j) dans le traitement des troubles de l'humeur a été rapportée.41 Trois participants prenant du NAC ont signalé une réduction significative du nombre de morsures aux ongles au cours du traitement par 6 au cours du mois. Tous les participants à 3 étaient encore abstinents de se ronger les ongles 1 un mois après l’arrêt du traitement par NAC.

Enfin, il existe un rapport de cas concernant la cueillette de la peau et le traitement NAC.39 Chez une femme ne recevant pas d'interventions pharmacologiques, 600 mg / jour de NAC a été administré. Au cours des semaines suivantes de 4, la dose a été augmentée à 1800 en mg / jour, après quoi les comportements instinctifs et réels relatifs au prélèvement de peau ont complètement disparu.

Schizophrénie

Les anomalies dopaminergiques ont toujours été au premier plan en tant que cibles de recherche pour la schizophrénie, bien que tous les autres systèmes de neurotransmetteurs principaux, y compris l'acide gamma-aminobutyrique, la sérotonine, l'acétylcholine, le glutamate et la noradrénaline soient également impliqués.65 Une augmentation du métabolisme dopaminergique dans le striatum a été rapportée. Il a été démontré que cet état hyperdopaminergique est inversement corrélé à l'hypodopaminergie dans le cortex préfrontal. Ces changements sont supposés être à l'origine de modifications de la fonction exécutive et de nombreux symptômes positifs du trouble.

Dans les populations atteintes de schizophrénie, un dysfonctionnement du métabolisme du glutamate et une diminution des taux de glutamate dans le cortex pré-frontal ont été rapportés.68 Il a été démontré que l’ajout de cystéine modulait les niveaux de glutamate par échange glutamate-cystine, et que le GSH modulait la liaison du glutamate aux récepteurs N-méthyl-d-aspartate.69 La N-acétylcystéine peut être bénéfique dans le traitement de la schizophrénie en ciblant à la fois le stress oxydatif et le dysfonctionnement glutamatergique, ce qui suggère que le phénotype est le résultat d'interactions de multiples voies de neurotransmetteurs.70 qui interagissent avec les systèmes oxydatifs et inflammatoires, qui sont en outre impliqués dans le désordre.

De plus en plus de preuves suggèrent que le stress oxydatif se produit chez les personnes atteintes de schizophrénie, et il existe des liens entre la gravité des symptômes du stress oxydant et le sous-type de diagnostic.45,71-74 Que les effets soient synchrones avec une neurotransmission altérée ou le résultat de ces anomalies nécessite des recherches supplémentaires. Les preuves d'un rôle du stress oxydatif chez les populations atteintes de schizophrénie comprennent des polymorphismes dans les gènes clés de la voie du GSH et une modification des taux d'antioxydants (avec des corrélations entre les niveaux et la gravité des symptômes).75 Le stress oxydatif peut entraîner des modifications des membranes lipidiques, un dysfonctionnement mitochondrial et des modifications de l’ADN et des protéines. Chez les personnes atteintes de schizophrénie, on pense que, bien qu’il y ait peu de changements dans les corps des cellules neuronales, les connexions et la germination dendritique peuvent être affectées. C'est un mécanisme potentiel par lequel le stress oxydatif est impliqué dans ce trouble. De même, des modifications de la fonction mitochondriale ont été rapportées et le lien avec la production d’énergie pourrait fournir un indice sur la pathologie sous-jacente de la schizophrénie. De plus, les liens entre le stress oxydatif et la neurotransmission dans les maladies psychiatriques commencent à être identifiés.

Une étude à grande échelle sur le NAC en tant que traitement adjuvant de la schizophrénie a été menée,42 qui utilisaient un schéma posologique bi-quotidien de 1000 (comparé au placebo) en plus des médicaments existants pendant les mois 6. Au total, les participants à 140 ont participé à cet essai randomisé à double insu et contrôlé par placebo. Parmi ceux-ci, 60% a terminé l’essai de traitement par mois de 6. Des améliorations ont été observées dans les symptômes négatifs, mesurés sur l’échelle des symptômes positifs et négatifs. En outre, des améliorations de la fonction globale et des mouvements anormaux améliorés, en particulier l'acathisie, ont également été rapportés. Ces effets de taille ont été modérés et les améliorations ont été perdues 1 mois après l'arrêt du traitement. Cet échantillon était considéré comme réfractaire au traitement, la durée moyenne de la maladie étant de 12 ans et plus de 60% des participants prenant un médicament avec de la clozapine. Compte tenu de cela, les résultats de l’ajout du CNA sont remarquables. Les effets indésirables gastro-intestinaux ont été le plus souvent signalés. Cependant, les groupes NAC et placebo ne différaient pas statistiquement.

Ces conclusions ont également été étayées par une analyse qualitative des données des participants. Dans ce rapport, en utilisant une nouvelle méthodologie, une analyse qualitative des rapports de patients et des observations des cliniciens a été réalisée à l’aveugle, et les groupes NAC et placebo ont été comparés. Les thèmes émergents ont montré que les participants traités avec le NAC présentaient des améliorations dans la compréhension, les soins personnels, les interactions sociales, la motivation, la volonté, la stabilité psychomotrice et la stabilisation de l'humeur.76 Dans un sous-ensemble de l'étude principale, le NAC semblait moduler le traitement sensoriel auditif, mesuré à l'aide de la négativité des mésappariements, d'un marqueur de la fonction glutamatergique et d'un endophénotype de la psychose. Comparativement aux témoins en bonne santé, il a été démontré que les personnes atteintes de schizophrénie avaient une négativité de la mésappariement réduite au départ. Après plusieurs semaines de traitement NAC par 8 (2000 mg / j), il a été démontré que la négativité des mésappariements s’améliorait considérablement.12 Un rapport de cas récent a également montré une amélioration significative des symptômes après l'administration de 600 en mg / jour de NAC chez une jeune femme atteinte de schizophrénie résistante au traitement. Cependant, les détails de la durée totale du traitement ne sont pas fournis.43

Le trouble bipolaire

Des altérations du métabolisme oxydatif ont également été décrites chez des populations atteintes d'un trouble bipolaire.61,77 Comme dans la schizophrénie, des modifications des taux d'antioxydants, une augmentation des marqueurs de la peroxydation des lipides et de la carbonylation des protéines ont toutes été rapportées. Ces changements semblent être liés à l'état, en particulier à la manie, où une augmentation du stress oxydatif semble être apparente. Ceci est conforme aux déclarations d’états hyperdopaminergiques au cours d’épisodes maniaques.46 De plus, des liens entre le statut oxydatif et la durée de la maladie ont également été trouvés.78

Un essai à double insu, randomisé et contrôlé par placebo du NAC chez des participants 75 atteints de trouble bipolaire a été mené.44 Cette étude 6 mois a impliqué l’ajout de 2000 mg / j de NAC ou d’un placebo au traitement, comme d’habitude. Au cours de la période 6, il n’ya pas eu de différence entre les groupes en ce qui concerne les taux d’abandon, 64% de l’échantillon total ayant terminé l’essai. Les scores d'évaluation sur l'échelle d'évaluation de la dépression de Montgomery – Åsberg (MADRS) et l'échelle d'évaluation de la dépression bipolaire ont montré une diminution importante des symptômes dépressifs (environ 9 sur l'échelle MADRS entre les groupes placebo et placebo au point final). Comme dans l’essai sur la schizophrénie, des améliorations ont été constatées au niveau de l’amélioration globale, de la gravité et des échelles fonctionnelles; cependant, ces effets étaient proportionnellement plus importants, avec des tailles d'effet importantes pour la plupart des mesures. De nouveau, après l’arrêt du traitement par le NAC, il y avait une convergence avec les scores entre les groupes NAC et le groupe placebo, montrant une perte d’avantages après le sevrage.

Discussion

La N-acétylcystéine semble être prometteuse dans le traitement de plusieurs troubles psychiatriques. Un grand nombre des troubles psychiatriques examinés n'ont montré que des données préliminaires concernant l'efficacité du traitement par l'ACN, et des recherches supplémentaires sont nécessaires. Cependant, la NAC semble être une cible thérapeutique prometteuse et offre une fenêtre d'opportunité de traitement dans un domaine où les traitements actuels sont limités ou sont restés sous-optimaux.

Le manque apparent de spécificité du NAC dans les études initiales est intriguant et suggère qu’il pourrait cibler des voies communes aux troubles; Le stress oxydatif semble être une découverte assez peu spécifique dans une gamme de psychopathologies, et une dérégulation du glutamate, des voies inflammatoires et du DA est également largement rapportée. Étant donné que les systèmes de diagnostic actuels sont fondés sur la phénoménologie et que la phénoménologie et la physiopathologie ne sont liées linéairement dans aucune autre branche de la médecine, ceci peut refléter une limitation intrinsèque de notre système de classification. Ceci est mis en évidence par le fait qu'il existe un chevauchement important d'autres traitements et biomarqueurs parmi les troubles. Le corpus de preuves étant actuellement provisoire pour de nombreux troubles, à mesure que la base de preuves s’élargit, il est possible que l’efficacité semble plus grande dans certains domaines que dans d’autres. De plus, la dose précise de NAC reste à établir définitivement. Les études de détermination de la dose peuvent révéler une plus grande efficacité à doses plus élevées ou une efficacité équivalente à des doses plus faibles. Alors que le profil de tolérabilité du NAC semble bénin, il convient de souligner qu’il n’existe aucune base de données exhaustive permettant une utilisation à long terme. Certains effets indésirables, tels que l'hypertension artérielle pulmonaire, ont été rapportés lors d'études chez l'animal portant sur de très fortes doses, mais n'ont pas été observés lors d'études chez l'homme.79 Considérant que le NAC semble être antiépileptique à faibles doses,80 les convulsions sont signalées avec une surdose.81 La vigilance est nécessaire.

Étant donné que nombre de ces troubles ont de nombreuses voies physiopathologiques en interaction, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer les avantages de la NAC. Les plateformes de bio-marqueurs et de neuroimagerie ont la capacité de mettre en lumière ces problèmes. Dans des troubles tels que la toxicomanie, le glutamate a été le principal candidat pour le mécanisme d'action, tandis que dans la schizophrénie et les troubles de l'humeur, l'hypothèse du GSH a été celle qui est supposée expliquer le mécanisme d'action du NAC. Cependant, étant donné l’interaction entre le glutamate, le neurotransmetteur le plus abondant, et d’autres voies de neurotransmission, y compris l’AD et la sérotonine, les personnes souffrant de troubles tels que la dépression et la schizophrénie pourraient bénéficier d’une modulation indirecte de ces voies par le biais de modifications de la fonction glutamatergique. Un lien commun dans l'efficacité du traitement peut être le stress oxydatif, qui s'est révélé altéré dans la plupart de ces troubles. Cependant, dans la dépendance à la cocaïne, la plupart des recherches portant sur les mécanismes d'action ont impliqué la modulation de l'antiporteur cystine – glutamate par le NAC en tant que cause d'avantage la plus probable.26,82,83 Considérant qu'il existe des similitudes entre ces troubles avec des modifications de la biologie oxydative et de la neurotransmission et des modifications de la potentialisation à long terme et du plasticité neuronale dépendant du glutamate,84 peut-être que l'hétérogénéité des pathologies sous-jacentes, en particulier dans les régions du cerveau impliquées, pourrait conduire à la révélation de différentes actions de la NAC en fonction du trouble.

De même, la modulation des voies inflammatoires peut également jouer un rôle dans les avantages observés après le traitement par la NAC. Le rôle de l'inflammation dans la dépression a suscité la plus grande attention. Cependant, les voies inflammatoires sont impliquées dans l'étiologie d'autres troubles, tels que la schizophrénie. Comme pour les antipsychotiques atypiques, qui disposent de nouvelles données montrant une diversité de mécanismes d'action, y compris l'inflammation,85 Facteur neurotrophique dérivé du cerveau86 et stress oxydatif,87 l'efficacité peut se révéler être une interaction sommative d'effets sur différentes voies.

Globalement, cet outil thérapeutique improbable implique de nouvelles voies en tant que cibles thérapeutiques viables. Cela ouvre la voie au développement d'autres thérapies rationnelles basées sur des hypothèses. Le fait que le CNA semble sûr, tolérable et abordable et qu’il est facilement disponible ajoute à son intérêt.

Notes

Intérêts concurrents: Ce travail a été financé en partie par une subvention du Conseil national australien de la santé et de la recherche médicale (OD et MB, NHMRC No. 509109) et une bourse de recherche à Melbourne (FG) de l'Université de Melbourne. Dr. Berk déclare avoir été consultant pour AstraZeneca, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag et Servier; son établissement a reçu des subventions du Stanley Medical Research Institute, du MBF, du Conseil national de la santé et de la recherche médicale, de Beyond Blue, de la Geelong Medical Research Foundation, de Bristol Myers Squibb, d'Eli Lilly, de GlaxoSmithKline, d'Organon, de Novartis, de Mayne Pharma et de Servier; il a reçu des honoraires d'Astra Zeneca, d'Eli Lilly, de Janssen Cilag, de Lundbeck, de Pfizer, de Sanofi Synthelabo, de Servier, de Solvay et de Wyeth; et il a des fonds de voyage de Janssen Cilag, Astra Zeneca, Wyeth et Pfizer.

 Contributeurs: Drs. Dean et Berk ont ​​conçu l'étude. Le Dr Dean a acquis les données et les a analysées avec les Drs. Giorlando et Berk. Tous les auteurs ont écrit et révisé l'article et approuvé sa publication.

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