L'exercice élève le récepteur D2 de la dopamine dans un modèle murin de la maladie de Parkinson. Imagerie in vivo avec le fallypride (18F) (2010).

Commentaires: Dans un modèle murin de la maladie de Parkinson, l'exercice sur tapis roulant a augmenté les récepteurs dopaminergiques D2. Les addictions provoquent une baisse des récepteurs D2 qui est en partie la cause de la désensibilisation. Une autre raison de faire de l'exercice.


Troubles de la motricité

Volume 25, numéro 16, pages 2777-2784, 15 décembre 2010

La version finale modifiée de cet article par l'éditeur est disponible à l'adresse Mov Disord
Voir d'autres articles dans PMC qui citer l'article publié.

Abstrait

La présente étude avait pour objet d’examiner les modifications de l’expression du récepteur D2 de la dopamine (DA-D2R) dans les noyaux gris centraux de souris MPTP soumises à un exercice intensif sur tapis roulant. En utilisant l’analyse Western par immunoblotting des synaptoneurosomes et in vivo imagerie par tomographie par émission de positrons (TEP) utilisant le ligand spécifique de DA-D2R [18Pour ce qui est du fallypride, nous avons constaté que l'exercice sur tapis roulant de forte intensité entraînait une augmentation de l'expression striatale de DA-D2R, qui était plus prononcée chez les souris traitées à la solution saline. Les changements induits par l'exercice dans le DA-D2R dans les noyaux gris centraux appauvris en dopamine sont compatibles avec le rôle potentiel de ce récepteur dans la modulation de la fonction des neurones épineux moyens (MSN) et la récupération comportementale. Il est important de noter que les résultats de cette étude confirment le bien-fondé de l’utilisation de l’imagerie PET avec [18F] fallypride pour examiner les modifications du DA-D2R chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson (MP) subissant un entraînement sur tapis roulant de haute intensité.

Mots clés: tomographie par émission de positons, noyaux gris centraux, neuroplasticité, exercice sur tapis roulant

L'exercice améliore la performance motrice chez les patients atteints de la maladie de Parkinson.1-3 Les modèles animaux, tels que la souris 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP), constituent un outil essentiel pour étudier les mécanismes moléculaires de l'amélioration du comportement moteur induite par l'exercice.4-6 Les récepteurs D1 et D2 de la dopamine (DA-D1R et DA-D2R) sont les principales cibles de la dopamine sur les neurones épineux à médian strié (MSN) et modulent les propriétés physiologiques et la signalisation cellulaire. Plus précisément, le DA-D2R joue un rôle majeur dans la dépression à long terme, une forme de plasticité synaptique impliquant l’intégration de la neurotransmission glutamatergique et dopaminergique conduisant au codage de la fonction motrice dans le striatum dorsolatéral. Étant donné le rôle du DA-D2R dans le contrôle moteur, nous avons cherché à déterminer si l'amélioration améliorée de la fonction motrice par l'exercice est due en partie à une augmentation de l'expression striatale de DA-D2R.

La tomographie par émission de positrons (TEP) avec les radiotraceurs DA-D2R offre la possibilité de mener des études longitudinales sur les effets de l'exercice chez l'homme. Des études antérieures avec des exercices aérobiques ont tenté de mesurer la libération de dopamine chez des individus normaux7 et pas de changement dans la liaison de [11C], le raclopride a été observé, amenant les auteurs à suggérer que les taux de dopamine ont peu varié. Cependant, les effets de l'exercice sur l'expression et l'activité synaptique de DA-D2R n'ont pas été étudiés. Le ligand d'imagerie par PET [18F] fallypride est un excellent outil pour examiner cette question en raison de sa haute affinité et de sa spécificité pour DA-D2R et DA-D3R, et contrairement à [11C] raclopride, il n’est pas facilement remplacé par les taux initiaux de dopamine endogène.7-10 Cela a été confirmé par un prétraitement d'animaux à la réserpine (pour épuiser la dopamine endogène) qui n'a eu aucun effet sur [18Liaison de F] fallypride,9,11 mais considérablement augmenté [11Liaison de raclopride C]8 qui a été attribué à une modification de l’affinité de liaison apparente (Kd) plutôt que le numéro du récepteur (Bmax).

En tant que potentiel de liaison (BP) de [18F] fallypride résiste aux changements dus à l’épuisement de la dopamine, ce qui suggère un effet limité sur son efficacité. Kd or Bmax à l'état initial ou épuisé, nous avons utilisé [18F] fallypride pour tester notre hypothèse selon laquelle l'expression de DA-D2R augmente dans le modèle de souris MPTP lors d'exercices intensifs.9,10,12,13 En outre, pour étayer nos mesures d’imagerie TEP, nous avons utilisé la technique complémentaire de l’analyse par immunoblot occidental de préparations de synaptoneurosomal pour mesurer les modifications de l’expression de la protéine DA-D2R au niveau de la synapse chez les mêmes animaux. Nous rapportons ici les effets de l'exercice sur l'expression de DA-D2R et [18F] fallypride dans des groupes de souris traitées avec du sérum physiologique ou du MPTP.

MÉTHODES

Animaux, groupes de traitement et administration MPTP

Des souris mâles C57BL / 6 de semaines 8 (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) ont été hébergées dans un groupe dans une salle à température contrôlée soumise au cycle 12 h light / 12 h. Toutes les procédures ont été effectuées conformément au Guide des soins de santé et d’utilisation des animaux de laboratoire du NIH, approuvé par l’USC IACUC. Un total de souris 164 a été utilisé dans quatre groupes de traitement: (1), une solution saline (n = 42), (2), une solution saline plus l'exercice (n = 55), (3), MPTP (n = 57) et (4), MPTP plus exercice (n = 42). Pour la lésion, les souris ont reçu quatre injections intrapéritonéales de 20 en mg / kg MPTP (base libre; Sigma-Aldrich, Saint Louis, MO) dissoutes dans du sérum physiologique 0.9%, à des intervalles de 2-h ou quatre injections intrapéritonéales de 0.1 ml 0.9% 10% NaCl comme contrôle. La lésion a été validée par analyse HPLC des taux de dopamine striatale. Aux jours 82.2 suivant l'administration du MPTP, il y avait une déplétion en% de dopamine chez les souris MPTP (48.0 ± 8.4 ng / mg de protéine) par rapport aux souris salines (269.5 ± 24.9 ng / mg de protéines). À la fin de l'étude, il n'y avait pas de différence significative dans les niveaux de dopamine striatale entre les souris MPTP plus à l'effort (69.8 ± 11.7 ng / mg de protéine) et les MPTP (77.9 ± 12.0 ng / mg de protéine). Cependant, il y avait une augmentation significative de la dopamine striatale chez les souris salines et physiques (315.2 ± 9.0 ng / mg de protéine) par rapport à la solution saline (246.9 ± 19.8 ng / mg de protéine) (F(3,16) = 7.78; P <0.05).

Exercice sur tapis roulant

L'exercice a commencé 5 plusieurs jours après la lésion. Les souris des deux groupes d’exercices (solution saline plus et exercice et MPTP plus) ont été entraînées à fonctionner sur un tapis roulant motorisé 100-cm (Exer 6M, Columbus Instruments, OH) à une vitesse progressive pendant les semaines 6 (5 jours / semaine) pour atteindre la durée 60 min / jour et la vitesse de 18 – 20 m / min.5,6

Imagerie par résonance magnétique

Une image tridimensionnelle volumétrique de résonance magnétique (RM) pondérée T1 du cerveau de souris a été obtenue avec un système micro-IRM 7-T (Bruker Biospin, Billerica, MA). Les paramètres d'acquisition d'image étaient les suivants: TE = 46.1 ms, TR = 6292.5 ms, épaisseur de coupe 0.4-mm, épaisseur d'interslice 0.45-mm, taille de matrice 128 × 128 × 128.

Radiochimie

Synthèse de [18Le F] fallypride a été réalisé comme décrit précédemment par la réaction de substitution nucléophile du précurseur de tosyle avec [18F] utilisant un appareil de radiochimie sur mesure.12 La purification a été réalisée par HPLC en phase inverse sur une colonne Phenomenex Luna C8 (2) en utilisant de l'acétonitrile et du tampon phosphate de sodium comme phase mobile (55: 45). L'absorbance UV a été mesurée à 254 nm et AUFS 0.05. Pic radioactif (temps de rétention 17 min) correspondant à [18Le Fallypride a été recueilli et le solvant éliminé sur un évaporateur rotatif. Le produit final a été testé pour la pyrogénicité, la stérilité, le pH et l'élimination des solvants organiques par chromatographie en phase gazeuse. L'activité spécifique et la pureté radiochimique ont été évaluées avec un système HPLC Waters en utilisant un analytique C8 (2) Phenomenex Luna. L'activité spécifique était dans la gamme 3,000 – 12,000 Ci / mmol.

Mesures PET et analyse d'images

Vingt souris ont été utilisées pour l'imagerie TEP (n = solution saline 6; n = solution saline 3 plus exercice; n = 5 MPTP; et n = 6 MPTP plus exercice). Les balayages ont été acquis avec un scanner Concorde microPET R4 (CTI Concorde Microsystems, Knoxville, TN) avec un protocole d’acquisition en mode liste 60-min après balayage en transmission 20-min pour la correction d’atténuation avec 68Source Ge. [18F] fallypride (10.92 – 11.28 MBq) a été injecté par la veine de la queue (bolus simple) au début du balayage à l'émission. Les souris ont été anesthésiées avec 2% d'isofluorane et 98% d'oxygène. Les données en mode liste dynamique ont été triées en sinogrammes avec des trames 26 (6 × 20 s, 4 × 40 s, 6 × 1 min et 10 × 5 min) et reconstruites par deux itérations de OSEM (maximisation des sous-ensembles ordonnés) suivies par 18 itérations de l'algorithme de reconstruction MAP (maximum a posteriori).14 Les images reconstruites ont été recadrées pour contenir la tête et interpolées linéairement dans le Z-direction pour produire une image 128 × 128 × 63 avec 0.4 × 0.4 × 0.4 isotrope mm3 voxels. Les images de potentiel de liaison (BP) à haute résolution du striatum ont été calculées à partir des images dynamiques reconstruites à l'aide d'un modèle de référence de tissu multilinéaire15 et parcelles Logan16 avec une activité élevée dans le striatum et une très faible activité dans le cervelet (région de référence). Les régions d'intérêt anatomiques (striatum et cervelet) ont été définies manuellement dans les deux hémisphères d'images PET traitées avec l'IRM à l'aide de Rview (version 8.21Beta).17 Quantification de la liaison spécifique de [18F] fallypride dans le striatum de souris a été réalisée en utilisant la valeur de BP qui fournit une mesure du rapport de liaison spécifique / non spécifique à l'équilibre.18,19 Pour démontrer la spécificité de liaison dans le striatum, quatre souris ont été récoltées 60 min après l'injection du ligand, les cerveaux ont été rapidement congelés dans de l'azote liquide, sectionnés à une épaisseur de 30-µm, et des sections apposées sur un phospho-imageur (Typhoon 9200, GE Healthcare Inc., Piscataway) , NJ) (Fig. 1). Des études ont montré que [18F] fallypride se lie spécifiquement au DA-D2R et, comme très peu de DA-D3R se trouve dans le striatum, la liaison indique une occupation du DA-D2R.9,10,12,13

Fig. 1 

[18F] Fallypride montre une forte spécificité de liaison au striatum de souris. Le panneau de gauche montre un rendu anatomique de la coupe coronale au niveau approximatif bregma 0.20. Le panneau de droite montre un autoradiographe représentatif avec un étiquetage intensif correspondant ...

Collection de tissus pour HPLC et analyse des protéines

À la fin de l'étude, les cerveaux ont été rapidement retirés et le striatum dorsal disséqué frais correspondant aux régions anatomiques de bregma 1.2 à 0.6 avec le corps calleux comme bordure dorsale, la face latérale du corps calleux comme bordure latérale et au-dessus de la prise de vue antérieure la frontière ventrale.20

Analyse HPLC de la dopamine et de ses métabolites

Les niveaux de dopamine dans les homogénats striataux (n = 4 par groupe) ont été déterminés par HPLC avec détection électrochimique.6 Le système consistait en un auto-échantillonneur de l'ESA (ESA, Chelmsford, MA) équipé d'une colonne C-150 en phase inverse 3.2 × 18 en mm (diamètre 3μm) et d'une colonne CoulArray 5600A (ESA, Chelmsford, MA), équipé de quatre cellule d’analyse à canaux multiples avec des potentiels réglés sur -75, 50, 220 et 350 mV.

Analyse par immunoblot occidental

L'effet de l'exercice sur l'expression synaptique de DA-D1R et DA-D2R a été analysé dans des préparations de synaptoneurosome fraîchement préparées à partir de huit striatum dorsolatéraux rassemblés.21 Cette procédure a été réalisée sur trois ensembles de souris pour un total de souris 24 par groupe expérimental (n = préparations 3 par groupe). Expression relative de protéines pour la DA-D1R (~ 50 kDa), la DA-D2R (~ 50 kDa), la tyrosine hydroxylase (58 kDa), le transporteur de la dopamine (68 kDa) et la α-tubuline (50 kDa) (contrôle de chargement) ont été analysés par Western immunoblot22 en utilisant des anticorps primaires disponibles dans le commerce (anticorps monoclonaux de lapin polyclonaux et de souris, Millipore, Temecula, CA). Les bandes de protéines ont été visualisées par des anticorps secondaires anti-lapin ou anti-souris de chèvre purifiés par affinité conjugués à IRDye.680 ou IRDye800 (Rockland, Gilbertsville, PA). Le signal fluorescent a été détecté en balayant le filtre sur une plate-forme d'imagerie infrarouge proche Odyssey de LI-COR et quantifié à l'aide du logiciel Odyssey 2.1 (LI-COR Biotechnology, Lincoln, NE). Les résultats sont présentés sous forme de niveaux d'expression relatifs comparés au groupe salin (défini sur 100%).

Analyses statistiques

Différences entre les groupes dans BP de [18Les niveaux de protéine F] fallypride, DA-D1R et DA-D2R ont été analysés à l'aide d'une analyse de variance à deux voies (ANOVA) avec un traitement entre facteur sujet (solution saline vs MPTP) et exercice comme facteur sujet (pas d'exercice exercice). Pour le test de vitesse maximale sur tapis roulant, le temps entre le facteur sujet (semaine 1, 2, etc.) a été utilisé et le traitement a été utilisé comme facteur intra-sujet (solution saline vs MPTP). Le test post-hoc de Bonferroni a été utilisé pour corriger les multiples comparaisons lors de l’évaluation de l’importance de l’intérêt. Le niveau de signification a été réglé sur P <0.05. Pour explorer la signification pratique des différences entre les groupes, une estimation de l'ampleur des différences entre les groupes a été calculée à l'aide de la taille de l'effet (ES) (ES = MeanGroupe 1 - SignifierGroupe 2/DAKOTA DU SUDmis en commun). L'ES reflète l'impact du traitement au sein d'une population d'intérêt et est rapporté selon des critères établis comme petit (<0.41), moyen (0.41-0.70) ou grand (> 0.70).23 L'analyse a été réalisée avec Prism5 pour Windows (GraphPad, San Diego, CA).

RÉSULTATS

Exercice Sur Tapis De Haute Intensité Amélioration Du Comportement Moteur Des Souris Aux Lésions MPTP

Avant la lésion par le MPTP et le début de l'exercice, les vitesses de base moyennes de toutes les souris de deux groupes étaient similaires (solution saline plus exercice: 11.7 ± 1.1 m / min et MPTP plus exercice: 11.2 ± 1.1 m / min). L’exercice quotidien pendant les semaines 6 a amélioré la vélocité maximale du tapis de course dans les deux groupes d’exercice, les souris salines et exercice affichant une vitesse maximale significativement supérieure à celle des souris MPTP plus, en semaine, de 1 à 4 (Fig. 2). Cependant, les souris MPTP plus d'exercice ont des vitesses de tapis maximum similaires à celles des souris salines et d'exercice la semaine 5 (MPTP plus l'exercice: 17.2 ± 3.6 m / min et la solution saline plus: 22.0 ± 1.5 m / min) et la semaine 6 (19.2 ± 1.2 m / min et 22.2 ± 0.9 m / min, respectivement). Comme indiqué précédemment, les souris portant une lésion MPTP n'ayant pas suivi de formation sur tapis roulant ne présentaient pas de récupération spontanée du comportement moteur avec leur vitesse maximale 7.0 ± 0.3 m / min à la fin de la période d’exercice par 6.5

Fig. 2 

L'exercice améliore le comportement moteur de la souris MPTP. La vitesse maximale de fonctionnement des souris salines (n = 12) et MPTP (n = 12) sur le tapis roulant motorisé a été testée à la fin de chaque semaine. Les vitesses de base du tapis roulant ont été mesurées avant la lésion MPTP. ...

Exercice à haute intensité sur tapis roulant - Striatal DA-D2R mais pas la protéine DA-D1R

Les exercices sur tapis roulant à haute intensité ont affecté de manière différentielle les niveaux de DA-D2R et DA-D1R dans les préparations de synaptoneurosomal du striatum dorsal, comme le montre l'analyse par Western blot (Fig. 3). Les souris MPTP plus faisant de l'exercice ont présenté une augmentation en% 48.8 de la DA-D2R striatale par rapport aux souris MPTP (Fig. 3B) et une interaction significative entre l'exercice et les lésions MPTP au niveau de la protéine DA-D2R (F(1,8) = 6.0; P <0.05). À l'inverse, il n'y avait aucun effet de l'exercice sur les niveaux de protéine DA-D1R entre les groupes (Fig. 3A; F(1,8) = 0.1, P = 0.78). Les lésions dues à la MPTP seules n’ont pas altéré de manière significative le DA-D2R (F(1,8) = 0.0; P = 0.88) ou expression DA-D1R (F(1,8) = 0.0; P = 0.92). De plus, deux marqueurs protéiques différents de l’intégrité des fibres dopaminergiques du cerveau moyen, la tyrosine hydroxylase (TH; Fig. 3C) et le transporteur de la dopamine (DAT; Fig. 3D), a montré que la MPTP diminuait significativement la protéine striatale TH (F(1,8) = 757.3; P <0.05) et expression DAT (F(1,8) = 218.0; P <0.05).

Fig. 3 

L'exercice augmente de manière sélective la protéine DA-D2R mais pas la protéine DA-D1R striatale. Panneau (A) montre une analyse par immunotransfert Western de préparations de synaptoneurosome provenant du striatum dorsal pour la protéine DA-D1R. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre ...

Exercice sur tapis roulant à haute intensité Striatal accru [18F] Potentiel de liaison du fallypride (BP)

Alors que l’analyse Western par immunoempreinte de l’expression de la protéine du récepteur a mesuré les épitopes totaux d’anticorps in vivo Imagerie TEP avec le radioligand spécifique de DA-D2R à haute affinité [18F] fallypride peut définir les effets de l'exercice sur la disponibilité du DA-D2R pour la liaison du ligand (Fig. 4). L’analyse statistique a révélé un effet significatif de l’exercice (F(1,16) = 12.3; P <0.05) ainsi que la lésion MPTP (F(1,16) = 160.3; P <0.05) sans interaction significative entre MPTP et exercice (F(1,16) = 3.5; P = 0.07) sur [18F] fallypride BP. L’analyse post-hoc de Bonferroni a montré une différence significative dans les valeurs de PA entre les souris MPTP et MPTP plus (voirt = 1.1, Df = 1, 16; P <0.01), et aucune différence significative entre une solution saline et une solution saline plus les souris d'exercice (t = 4.1, Df = 1, 16; P > 0.05). Plus précisément, les souris MPTP plus d'exercice ont eu une augmentation de 73.1% de [18F] fallypride BP comparé aux souris MPTP (valeurs moyennes de BP pour MPTP plus exercice: 7.1 ± 0.7; valeurs moyennes de BP pour les souris MPTP: 4.1 ± 0.3) (Fig. 4B). En outre, les souris salines et en exercice ont présenté une augmentation de 8.2% de [18F] fallypride BP (13.2 ± 1.0) par rapport aux souris salines (12.2 ± 0.3). Conformément à ces résultats, les calculs de «taille d'effet» ont révélé un effet d'exercice plus important entre les groupes MPTP (ES = 2.61) que celui observé entre les groupes de solution saline (ES = 0.94).

Fig. 4 

L’exercice augmente sélectivement [18Potentiel de liaison du F] fallypride dans le striatum de souris MPTP. Panneau (A) spectacles [18F] fallypride BP images représentatives dans les orientations coronale (côté gauche) et horizontale (côté droit). La barre d'échelle ...

DISCUSSION

Cette étude démontre que les exercices sur tapis roulant à haute intensité entraînent une augmentation de [18F] fallypride BP (disponibilité de DA-D2R) dans le striatum de souris traitées à la MPTP. Inversement, il n'y avait pas de changement significatif dans les niveaux de dopamine striataux totaux entre le MPTP plus l'exercice et le MPTP sans souris d'exercice. [18F] fallypride est un antagoniste hautement sélectif de DA-D2 / D3R dont la PA reflète une in vivo mesure des récepteurs disponibles (Bmax)/Affinité de liaison (Kd). Comme les DA-D2R sont le sous-type prédominant de récepteurs de la dopamine dans le striatum dorsal, une augmentation de la [18F] fallypride BP représente une augmentation du nombre de DA-D2R et est étayée par une augmentation de l’expression des protéines par immunoblot Western et par nos études précédentes montrant une augmentation de l’expression du transcrit d’ARNm DA-D2R striatal par histochimie par hybridation in situ.5 Cette interprétation de l'élévation de BP est également corroborée par le fait que le déplacement de [18La présence de F] fallypride par la dopamine est peu probable chez les souris MPTP, car les taux de dopamine restent faibles.24 Par conséquent, les changements d'affinité de liaison apparente (Kd) sont négligeables et n’ont probablement aucune incidence sur BP. L'effet accru de l'exercice chez les souris MPTP peut refléter une tentative du cerveau blessé d'optimiser la neurotransmission dopaminergique par le biais d'une augmentation du nombre de récepteurs alors que les niveaux de dopamine restent épuisés. La réactivité accrue des souris MPTP à l'exercice révèle un plus grand potentiel de neuroplasticité du cerveau blessé par rapport au cerveau intact, ce qui peut ne pas être essentiel lorsque les circuits striataux sont intacts. Le fait que les niveaux de dopamine ne changent pas de manière significative avec l'exercice chez les souris MPTP suggère que des modifications compensatoires du DA-D2R sont essentielles pour l'amélioration des performances motrices liées à l'exercice.

En utilisant la TEP, nous avons observé une diminution de la pression artérielle sous DA-D2R après lésion par MPTP par rapport aux souris traitées avec une solution saline. Ceci était à l'opposé de l'immunotransfert Western dans lequel aucune modification de l'expression de la protéine DA-D2R n'a été observée. Le DA-D2R existe dans un équilibre dynamique entre les compartiments superficiel et intracellulaire, ces derniers ne pouvant généralement pas se lier à des radioligands de PET. À l’état appauvri en dopamine, des mécanismes compensatoires peuvent entraîner des modifications du pool intracellulaire de DA-D2R, qui peuvent ne pas être disponibles pour [18Fallypride se liant mais encore disponible pour la détection dans l’immunoempreinte Western.

Contrairement à nos résultats, une augmentation compensatoire du DA-D2R a été rapportée chez des personnes atteintes de la MP et après l'administration de MPTP chez les primates non humains ou de 6-OHDA chez le rat.25 Dans la littérature, la perte de DA-D2R serait due à la dégénérescence des neurones dopaminergiques, alors que l'augmentation de DA-D2R résultait d'une expression accrue sur les terminaux dopaminergiques restants et / ou d'une synthèse accrue au sein des neurones striatopallidiques ou des interneurones cholinergiques. Cette divergence entre notre étude PET et celle de la littérature peut être due à des différences de sévérité de la lésion entre les études.11 Plus précisément, la perte d'un plus grand nombre de DA-D2R présynaptiques par une perte de cellules induite par le MPTP peut être suffisante pour compenser toute modification compensatoire postsynaptique induite par la lésion seule. Alternativement, notre incapacité à observer une augmentation de la pression artérielle sous DA-D2R et des niveaux d'expression chez les souris MPTP (non-exercice) peut être due à une récupération modérée des taux de dopamine à la fin de l'étude (82% déplétion en dopamine à 10 jours par rapport à 68 % d'appauvrissement à la posture du syndrome 42). Toutefois, cela est peu probable car les souris d’exercice MPTP plus, qui présentaient également une faible récupération de dopamine (n’était pas significativement différente de la souris sans MPTP d’exercice), présentaient une augmentation de la PA-DAXDUMXR.

La majorité des DA-D1R et des D2R sont exprimés sur les épines dendritiques des MSN avec des récepteurs supplémentaires exprimés sur les interneurones cholinergiques et les terminaisons des neurones glutamatergique et dopaminergique provenant du cortex (ou du thalamus) et de la substance nigra pars compacta respectivement.26 Un rôle majeur de la dopamine est de moduler la neurotransmission glutamatergique cortico-striée ou thalamostriatale au niveau du MSN. La neurotransmission glutamatergique est améliorée par les DA-D1R et diminuée par les DA-D2R.27-29 Dans des conditions d'épuisement de la dopamine, des épines et des connexions synaptiques sont sélectivement perdues sur les DA-D2R contenant des MSN de la voie indirecte.30 Cette perte est accompagnée d'un état d'hyperexcitabilité dans les MSN, en raison d'une neurotransmission accrue par le corticostriatal glutamatergique.31-33 Dans les modèles animaux de la MP, cette augmentation de la pulsion glutamatergique est en corrélation avec le comportement moteur de type parkinsonien.34 L'atténuation de cet état hyperexcitable par l'application de dopamine ou de ses agonistes entraîne l'inversion des déficits moteurs parkinsoniens.35,36 À la lumière de ces rapports et de nos résultats, nous émettons l'hypothèse que les avantages d'un exercice de haute intensité sont d'améliorer la signalisation dopaminergique en augmentant l'expression de DA-D2R dans la voie indirecte (mais pas dans la voie directe DA-D1R) et d'améliorer la fonction motrice par suppression de l'excitabilité glutamatergique.

La principale conclusion de notre étude est que l’exercice sous forme de course intensive sur tapis roulant facilite la neuroplasticité en augmentant l’expression de DA-D2R striatal, processus particulièrement évident dans le cerveau blessé. Sur la base de nos résultats, une approche d'imagerie PET non invasive avec [18F] fallypride peut être utilisé pour déterminer si un exercice intensif sur tapis roulant entraîne également des modifications du DA-D2R chez les personnes atteintes de la MP. Notre étude met en évidence l'intérêt de la recherche préclinique dans les modèles animaux d'épuisement de la dopamine et l'importance de la recherche translationnelle pour expliquer et éclairer la compréhension de l'imagerie et des études d'exercice chez les personnes atteintes de la MP.

Remerciements

Ce travail a été financé par une subvention du USC CTSI Full Pilot Grant Program et de généreux fonds de la part de Parkinson's Disease Foundation, de l’équipe Parkinson (Los Angeles), de la Parkinson Alliance, du groupe d’éducation de Whittier Parkinson's Disease, de NINDS RO1 NS44327-1, NIA ( AG 21937) et l’armée américaine NETRP W81XWH-04-1-0444. MGV est récipiendaire de la bourse de mérite du programme d'études supérieures en neurosciences de l'USC. Nous souhaitons remercier Ryan Park et Peter Conti, Ph.D., du centre d'imagerie de petit animal USC, pour leur aide en matière d'imagerie par micro-TEP, ainsi que le Dr Rex Moats, du centre de recherche en imagerie de petit animal du Saban Research Institute, pour leur assistance en IRM de souris. Nous souhaitons remercier Yi-Hsuan (Lilian) Lai pour son aide dans l'exercice des tapis de course et Avery Abernathy pour son expertise en analyse HPLC. Nous remercions le groupe de recherche des amis de l'USC sur la maladie de Parkinson, notamment George et MaryLou Boone, Walter et Susan Doniger et Roberto Gonzales pour leur soutien généreux.

Notes

 

Conflit d’intérêts potentiel: rien à signaler.

Note ajoutée dans la preuve: Cet article a été publié en ligne sur 19 October 2010. Une erreur a ensuite été identifiée. Cet avis est inclus dans les versions en ligne et imprimée pour indiquer que les deux ont été corrigés.

Informations financières: Bourse de mérite (MV) du programme d'études supérieures en neuroscience de l'USC, NINDS RO1 NS44327-1 (MV, CW, JW, MJ et GP), programme de subvention pilote USC CTSI (QL, AN, MJ, GP).

Rôles d'auteur: Tous les auteurs ont contribué à la création de ce manuscrit. Conception du projet de recherche: GP, BF, MJ, RL, JW. Exécution du projet: MV, QL, AN, CW, MJ, GP. Collecte de données, traitement, analyse statistique: MV, QL, BF, AN, RL, MJ, GP. Préparation du manuscrit: MV, QL, BF, RL, JW, MJ, GP.

Références

1. Bergen JL, Toole T, Elliott RGr, Wallace B, Robinson K et Maitland, CG. Les exercices aérobiques améliorent la capacité aérobique et l'initiation des mouvements chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. NeuroRéhabilitation. 2002; 17: 16 – 168. [PubMed]
2. Comella CL, Stebbins GT, Brown-Toms N, Goetz CG. Physiothérapie et maladie de Parkinson: un essai clinique contrôlé. Neurologie. 1994; 44 (partie 3 1): 376 – 378. [PubMed]
3. Schenkman M, Hall D, Kumar R, Kohrt WM. Entraînement d'endurance pour améliorer la rentabilité des personnes atteintes de la maladie de Parkinson: trois cas rapportés. Phys Ther. 2008; 88: 63 – 76. [PubMed]
4. Pothakos K, Kurz MJ, Lau YS. Effet réparateur de l'exercice d'endurance sur les déficits comportementaux dans le modèle murin chronique de la maladie de Parkinson avec neurodégénérescence sévère. BMC Neurosci. 2009; 10: 1 – 14. [Article gratuit PMC] [PubMed]
5. Fisher BE, directeur général Petzinger, Nixon K, et al. Récupération comportementale et neuroplasticité induites par l'exercice dans les noyaux basaux de souris lésés par 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine. J Neurosci Res. 2004; 77: 378 – 390. [PubMed]
6. Petzinger GM, Walsh JP, Akopian G, et al. Effets de l'exercice sur tapis roulant sur la transmission dopaminergique chez le modèle murin de lésion des ganglions de la base lésée par 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine. J Neurosci. 2007; 27: 5291 – 5300. [PubMed]
7. Wang GJ, ND de Volkow, Fowler JS et al. Études PET sur les effets des exercices d'aérobic sur la libération de dopamine dans le striatum humain. J Nucl Med. 2000; 41: 1352 – 1356. [PubMed]
8. Ginovart N, Farde L, Halldin C, Swahn CG. Effet de l'épuisement de la dopamine synaptique induit par la réserpine sur la liaison du raclopride [11C] aux récepteurs D2-dopamine dans le cerveau du singe. Synapse. 1997; 25: 321 – 325. [PubMed]
9. Mukherjee J, Christian BT, Narayanan TK, Shi B, Mantil J. Évaluation de l'occupation des récepteurs de la dopamine D-2 par la clozapine, la rispéridone et l'halopéridol in vivo dans le cerveau de rongeur et de primate non humain à l'aide de 18F-fallypride. Neuropsychopharmacologie. 2001; 25: 476 – 488. [PubMed]
10. Honorer M, Bruhlmeier M, Missimer J, Schubiger AP, Ametamey SM. Imagerie dynamique des récepteurs D2 striataux chez des souris utilisant du PET quad-HIDAC. J Nucl Med. 2004; 45: 464 – 470. [PubMed]
11. Falardeau P, Bedard PJ, Di Paolo T. Relation entre la perte de pamine dans le cerveau et la densité des récepteurs de la dopamine D2 chez les singes MPTP. Neurosci Lett. 1988; 86: 225 – 229. [PubMed]
12. Mukherjee J, Yang ZY, Brown T et al. Évaluation préliminaire de la liaison du récepteur D-2 de la dopamine extrastriatale dans le cerveau des rongeurs et des primates non humains à l’aide du radioligand de haute affinité, 18F-fallypride. Nucl Med Biol. 1999; 26: 519 – 527. [PubMed]
13. Christian BT, Narayanan TK, Shi B, Mukherjee J. Quantification des récepteurs dopaminergiques striataux et extrastriataux D-2 au moyen de l'imagerie TEP du [(18) F] fallypride chez des primates non humains. Synapse. 2000; 38: 71 – 79. [PubMed]
14. Qi J, RM Leahy, SR Cherry, A Chatziioannou, TH Farquhar. Reconstruction d'images bayésienne 3D à haute résolution à l'aide d'un scanner de petits animaux micro-PET. Phys Med Biol. 1998; 43: 1001 – 1013. [PubMed]
15. Ichise M, Toyama H, Innis RB, Carson RE. Stratégies pour améliorer l'estimation des paramètres de neurorécepteurs par analyse de régression linéaire. J Métab Cereb de flux sanguin. 2002; 22: 1271 – 1281. [PubMed]
16. Logan J, Fowler JS, ND Volkow, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Rapports de volume de distribution sans prélèvement de sang à partir de l'analyse graphique des données PET. J Métab Cereb de flux sanguin. 1996; 16: 834 – 840. [PubMed]
17. Studholme C, Hill DL, DJ Hawkes. Enregistrement tridimensionnel automatisé d'images cérébrales par résonance magnétique et tomographie par émission de positons par optimisation multirésolution de mesures de similarité de voxels. Med Phys. 1997; 24: 25 – 35. [PubMed]
18. Mintun MA, ME Raichle, MR Kilbourn, Wooten GF, Welch MJ. Un modèle quantitatif pour l'évaluation in vivo des sites de liaison au médicament avec la tomographie par émission de positrons. Ann Neurol. 1984; 15: 217 – 227. [PubMed]
19. Lammertsma AA, Hume SP. Modèle de tissu de référence simplifié pour les études sur les récepteurs PET. Neuroimage. 1996; 4 (partie 3 1): 153 – 158. [PubMed]
20. Paxinos G, Franklin KBJ. Le cerveau de la souris en coordonnées stéréotaxiques. 2. New York: Presse académique; 2001.
21. Johnson MW, Chotiner JK, Watson JB. Isolement et caractérisation des synaptoneurosomes à partir de tranches d'hippocampe de rat simple. J Neurosci Methods. 1997; 77: 151 – 156. [PubMed]
22. Laemmli UK. Clivage des protéines structurales lors de l'assemblage de la tête du bactériophage T4. La nature. 1970; 227: 680 – 685. [PubMed]
23. Thomas JR, Salazar W, Landers DM. Que manque-t-il à p <05? Taille de l'effet. Res Q Exerc Sport. 1991; 62: 344–348. [PubMed]
24. Cropley VL, Innis RB, Nathan PJ et al. Effet faible de la libération de dopamine et absence d'effet de l'épuisement de la dopamine sur la liaison du [(18) F] fallypride chez l'homme en bonne santé. Synapse. 2008; 62: 399 – 408. [PubMed]
25. Hurley MJ, Jenner P. Qu'a-t-on appris de l'étude des récepteurs de la dopamine dans la maladie de Parkinson? Pharmacol Ther. 2006; 111: 715 – 728. [PubMed]
26. Smith Y, Villalba R. La dopamine striatale et extrastriatale dans les ganglions de la base: aperçu de son organisation anatomique dans le cerveau normal et le cerveau parkinsonien. Mov Disord. 2008; 23 (Suppl. 3): S534 – S547. [PubMed]
27. Cepeda C, NA Buchwald, MS Levine. Les actions neuromodulatrices de la dopamine dans le néostriatum dépendent des sous-types de récepteurs d’acides aminés excitateurs activés. Proc Natl Acad Sci USA. 1993; 90: 9576 – 9580. [Article gratuit PMC] [PubMed]
28. MS Levine, Altemus KL, Cepeda C et al. Les actions modulatrices de la dopamine sur les réponses médiées par le récepteur NMDA sont réduites chez les souris mutantes déficientes en D1A. J Neurosci. 1996; 16: 5870 – 5882. [PubMed]
29. Umemiya M, Raymond LA. Modulation dopaminergique des courants postsynaptiques excitateurs dans les neurones néostriataux de rat. J Neurophysiol. 1997; 78: 1248 – 1255. [PubMed]
30. Jour M, Wang Z, J Jing et al. Élimination sélective des synapses glutamatergiques sur les neurones striatopallidaux dans les modèles de maladie de Parkinson. Nat Neurosci. 2006; 9: 251 – 259. [PubMed]
31. VanLeeuwen JE, directeur général de Petzinger, JP Walsh, Akopian GK, M. Vuckovic, Jakowec MW. Modification de l'expression du récepteur AMPA lors de l'exercice sur tapis roulant dans le modèle de lésion des ganglions de la base lésée par 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine. J Neurosci Res. 2010; 88: 650 – 668. [PubMed]
32. Hernandez-Echeagaray E, AJ Starling, C Cepeda, MS Levine. Modulation des courants AMPA par les récepteurs D2 de la dopamine dans les neurones épineux striataux de taille moyenne: des dendrites sont-elles nécessaires? Eur J Neurosci. 2004; 19: 2455 – 2463. [PubMed]
33. DJ Surmeier, Ding J, Jour M, Wang Z, Shen W. Modulation D1 et D2 des récepteurs de la dopamine de la signalisation striatale glutamatergique dans les neurones épineux à milieu strié. Tendances Neurosci. 2007; 30: 228 – 235. [PubMed]
34. Calabresi P, Mercuri NB, Sancesario G, Bernardi G. Electrophysiologie des neurones striataux dénervés par la dopamine. Implications pour la maladie de Parkinson. Cerveau. 1993; 116 (Partie 2): 433 – 452. [PubMed]
35. Ballion B, Frenois F, Zold CL, J Chetrit, Murer MG, Gonon F. La stimulation des récepteurs D2, mais pas D1, rétablit l'équilibre striatal dans un modèle de Parkinsonisme chez le rat. Neurobiol Dis. 2009; 35: 376 – 384. [PubMed]

36. Calabresi P, A Pisani, D Centonze, Bernardi G. Plasticité synaptique et interactions physiologiques entre la dopamine et la gluta