Commentaires: Dans un modèle murin de la maladie de Parkinson, l'exercice sur tapis roulant a augmenté les récepteurs dopaminergiques D2. Les addictions provoquent une baisse des récepteurs D2 qui est en partie la cause de la désensibilisation. Une autre raison de faire de l'exercice.
Troubles de la motricité
Volume 25, numéro 16, pages 2777-2784, 15 décembre 2010
Abstract
L'objectif de cette étude était d'examiner les modifications de l'expression du récepteur D2 de la dopamine (DA-D2R) dans les ganglions de la base de souris MPTP soumises à un exercice intensif sur tapis roulant. Grâce à l'analyse par Western blot des synaptoneurosomes et à l'imagerie par tomographie par émission de positons (TEP) in vivo utilisant le ligand spécifique du DA-D2R, le [<sup> 18</sup> F]fallypride, nous avons constaté qu'un exercice de haute intensité sur tapis roulant induisait une augmentation de l'expression du DA-D2R striatal, plus marquée chez les souris MPTP que chez les souris traitées au sérum physiologique. Les modifications du DA-D2R induites par l'exercice dans les ganglions de la base appauvris en dopamine sont cohérentes avec le rôle potentiel de ce récepteur dans la modulation de la fonction des neurones épineux moyens (NEM) et la récupération comportementale. De manière significative, les résultats de cette étude confortent l'utilisation de l'imagerie TEP avec le [ <sup>18</sup> F]fallypride pour examiner les modifications du DA-D2R chez les patients atteints de la maladie de Parkinson (MP) suivant un entraînement intensif sur tapis roulant.
L'exercice physique améliore les performances motrices chez les patients atteints de la maladie de Parkinson (MP).<sup> 1-3 </sup> Les modèles animaux, tels que la souris MPTP (1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine), constituent un outil essentiel pour étudier les mécanismes moléculaires de l'amélioration du comportement moteur induite par l'exercice. <sup> 4-6 </sup> Les récepteurs dopaminergiques D1 et D2 (DA-D1R et DA-D2R) sont les cibles principales de la dopamine sur les neurones épineux moyens (MSN) du striatum et modulent leurs propriétés physiologiques et la signalisation cellulaire. Plus précisément, le DA-D2R joue un rôle majeur dans la dépression à long terme (DLT), une forme de plasticité synaptique impliquant l'intégration des neurotransmissions glutamatergique et dopaminergique, conduisant à l'encodage de la fonction motrice dans le striatum dorsolatéral. Compte tenu du rôle du DA-D2R dans le contrôle moteur, nous avons cherché à déterminer si l'amélioration de la fonction motrice observée avec l'exercice est due, en partie, à une augmentation de l'expression du DA-D2R striatal.
L'imagerie par tomographie par émission de positons (TEP) avec des radiotraceurs DA-D2R permet de réaliser des études longitudinales sur l'effet de l'exercice physique chez l'humain. Des études antérieures sur l'exercice aérobie ont tenté de mesurer la libération de dopamine chez des sujets sains<sup> 7</sup> et aucune modification de la fixation du [ <sup>11</sup> C]raclopride n'a été observée, ce qui a conduit les auteurs à suggérer une faible variation des taux de dopamine. Cependant, les effets de l'exercice sur l'expression du DA-D2R et l'activité synaptique n'ont pas encore été étudiés. Le ligand d'imagerie TEP [ <sup> 18 </sup>F]fallypride est un excellent outil pour examiner ces effets grâce à sa forte affinité et sa spécificité pour les récepteurs DA-D2R et DA-D3R, et contrairement au [<sup> 11</sup> C]raclopride, il n'est pas facilement déplacé par les taux basaux de dopamine endogène. 7 – 10 Ceci a été confirmé par un prétraitement à la réserpine des animaux (pour épuiser la dopamine endogène) qui n'a eu aucun effet sur la liaison du [ 18 F]fallypride, 9 , 11 mais a augmenté de manière significative la liaison du [ 11 C]raclopride 8 qui a été attribuée à un changement dans l'affinité de liaison apparente ( K d ) plutôt que dans le nombre de récepteurs ( B max ).
Le potentiel de liaison (BP) du [ ¹⁸F ]fallypride étant insensible aux variations dues à la déplétion de dopamine, ce qui suggère un faible impact sur son K <sub>d</sub> ou son B <sub>max</sub> à l'état basal ou après déplétion, nous avons utilisé le [ ¹⁸F ]fallypride pour tester notre hypothèse selon laquelle l'expression du récepteur DA-D2R augmente chez la souris MPTP soumise à un exercice physique intense.<sup>9,10,12,13</sup> De plus , afin de confirmer nos mesures d'imagerie TEP, nous avons utilisé la technique complémentaire d'immunoblot Western sur des préparations synaptoneurosomales pour mesurer les variations d'expression de la protéine DA-D2R au niveau synaptique chez les mêmes animaux. Nous présentons ici les effets de l'exercice sur l'expression du récepteur DA-D2R et sur le [ ¹⁸F ]fallypride chez des souris traitées soit avec une solution saline, soit avec du MPTP.
MÉTHODES
Animaux, groupes de traitement et administration MPTP
Des souris mâles C57BL/6 âgées de 8 semaines (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) ont été logées en groupe dans une pièce à température contrôlée, sous un cycle lumière/obscurité de 12 h/12 h. Toutes les procédures ont été réalisées conformément au Guide NIH pour le soin et l'utilisation des animaux de laboratoire, approuvé par le comité d'éthique de l'USC (IACUC). Au total, 164 souris ont été utilisées, réparties en quatre groupes de traitement : (1) solution saline (n = 42), (2) solution saline et exercice (n = 55), (3) MPTP (n = 57) et (4) MPTP et exercice (n = 42). Pour induire une lésion, les souris ont reçu quatre injections intrapéritonéales de 20 mg/kg de MPTP (base libre ; Sigma-Aldrich, Saint-Louis, MO) dissous dans une solution saline à 0.9 %, à 2 h d'intervalle, ou quatre injections intrapéritonéales de 0.1 ml de NaCl à 0.9 % comme groupe témoin. La lésion a été validée par analyse HPLC des taux de dopamine striatale. Dix jours après l'administration de MPTP, on observait une diminution de 82.2 % de la dopamine chez les souris MPTP (48.0 ± 8.4 ng/mg de protéines) comparativement aux souris témoins (269.5 ± 24.9 ng/mg de protéines). À la fin de l'étude, aucune différence significative n'a été constatée dans les taux de dopamine striatale entre les souris MPTP ayant pratiqué une activité physique (69.8 ± 11.7 ng/mg de protéines) et les souris MPTP seules (77.9 ± 12.0 ng/mg de protéines). Cependant, on a observé une augmentation significative de la dopamine striatale chez les souris ayant reçu une solution saline et de l'exercice (315.2 ± 9.0 ng/mg de protéines) par rapport à la solution saline (246.9 ± 19.8 ng/mg de protéines) ( F (3,16) = 7.78 ; P < 0.05).
Exercice sur tapis roulant
L'exercice a débuté 5 jours après la lésion. Les souris des deux groupes d'exercice (solution saline + exercice et MPTP + exercice) ont été entraînées à courir sur un tapis roulant motorisé de 100 cm (Exer 6M, Columbus Instruments, OH) à des vitesses croissantes pendant 6 semaines (5 jours/semaine) afin d'atteindre une durée de 60 min/jour et une vitesse de 18 à 20 m/min. 5 , 6
Imagerie par résonance magnétique
Une image tridimensionnelle volumétrique de résonance magnétique (RM) pondérée T1 du cerveau de souris a été obtenue avec un système micro-IRM 7-T (Bruker Biospin, Billerica, MA). Les paramètres d'acquisition d'image étaient les suivants: TE = 46.1 ms, TR = 6292.5 ms, épaisseur de coupe 0.4-mm, épaisseur d'interslice 0.45-mm, taille de matrice 128 × 128 × 128.
Radiochimie
La synthèse du [ <sup>18</sup> F]fallypride a été réalisée selon la méthode décrite précédemment, par réaction de substitution nucléophile du précurseur tosylé avec le [ <sup>18</sup> F] à l'aide d'un appareil de radiochimie conçu sur mesure.<sup> 12 </sup> La purification a été effectuée par HPLC en phase inverse sur une colonne Phenomenex Luna C8(2), avec un mélange acétonitrile/tampon phosphate de sodium (55:45) comme phase mobile. L'absorbance UV a été mesurée à 254 nm et l'AUFS était de 0.05. Le pic radioactif (temps de rétention : 17 min) correspondant au [<sup> 18 </sup>F]fallypride a été collecté et le solvant a été éliminé par évaporation rotative. Le produit final a été contrôlé par chromatographie en phase gazeuse afin de vérifier son apyrogénicité, sa stérilité, son pH et l'élimination des solvants organiques. L'activité spécifique et la pureté radiochimique ont été évaluées par HPLC sur un système Waters, à l'aide d'une colonne analytique Phenomenex Luna C8(2). L'activité spécifique était comprise entre 3 000 et 12 000 Ci/mmol.
Mesures PET et analyse d'images
Vingt souris ont été utilisées pour l'imagerie TEP (n = 6 solution saline ; n = 3 solution saline + exercice ; n = 5 MPTP ; et n = 6 MPTP + exercice). Les acquisitions ont été réalisées avec un scanner Concorde microPET R4 (CTI Concorde Microsystems, Knoxville, TN) selon un protocole d'acquisition en mode liste de 60 min, après une acquisition de transmission de 20 min pour la correction d'atténuation avec une source de ⁶⁸Ge . Le [ ¹⁸F ]fallypride (10.92–11.28 MBq) a été injecté par voie intraveineuse caudale (bolus unique) au début de l'acquisition d'émission. Les souris ont été anesthésiées avec 2 % d'isoflurane et 98 % d'oxygène. Les données du mode liste dynamique ont été triées en sinogrammes de 26 images (6 × 20 s, 4 × 40 s, 6 × 1 min et 10 × 5 min) et reconstruites par deux itérations de l'algorithme OSEM (maximisation de l'espérance par sous-ensembles ordonnés) suivies de 18 itérations de l'algorithme de reconstruction MAP (maximum a posteriori). Les 14 images reconstruites ont été recadrées pour inclure la tête et interpolées linéairement selon l' axe Z afin de produire une image de 128 × 128 × 63 voxels isotropes de 0.4 × 0.4 × 0.4 mm³ . Les images de potentiel de liaison (BP) haute résolution du striatum ont été calculées à partir des images dynamiques reconstruites à l'aide d'un modèle de référence tissulaire multilinéaire¹⁵ et de graphiques de Logan¹⁶, avec une activité élevée dans le striatum et une activité très faible dans le cervelet (région de référence). Les régions anatomiques d'intérêt (striatum et cervelet) ont été définies manuellement dans les deux hémisphères sur des images TEP co-enregistrées avec l'IRM à l'aide du logiciel Rview (version 8.21 Beta).¹⁷ La quantification de la liaison spécifique du [ ¹⁸F ]fallypride dans le striatum de la souris a été réalisée à l'aide de la valeur BP , qui fournit une mesure du rapport liaison spécifique/non spécifique à l'équilibre.¹⁸ , ¹⁹ Afin de démontrer la spécificité de liaison dans le striatum, quatre souris ont été sacrifiées 60 min après l'injection du ligand, leurs cerveaux ont été rapidement congelés dans l'azote liquide, coupés en sections de 30 µm d'épaisseur, et les sections ont été apposées à un imageur de phosphorescence (Typhoon 9200, GE Healthcare Inc., Piscataway, NJ) ( Fig. 1 ). Des études ont montré que le [ 18F ]fallypride se lie spécifiquement au récepteur DA-D2R, et comme le récepteur DA-D3R est très peu abondant dans le striatum, cette liaison indique l'occupation du récepteur DA-D2R. 9 , 10 , 12 , 13
Collection de tissus pour HPLC et analyse des protéines
À la fin de l'étude, les cerveaux ont été rapidement prélevés et le striatum dorsal a été disséqué à frais, correspondant aux régions anatomiques allant du bregma 1.2 à 0.6, avec le corps calleux comme limite dorsale, la face latérale du corps calleux comme limite latérale et la zone située au-dessus de la commissure antérieure comme limite ventrale. 20
Analyse HPLC de la dopamine et de ses métabolites
Les concentrations de dopamine dans les homogénats striataux (n = 4 par groupe) ont été déterminées par HPLC avec détection électrochimique.⁶ Le système était composé d'un passeur d'échantillons automatique ESA (ESA, Chelmsford, MA) équipé d'une colonne C-18 à phase inverse de 150 × 3.2 mm (diamètre de 3 μm) et d'un CoulArray 5600A (ESA, Chelmsford, MA), équipé d'une cellule analytique à quatre canaux avec des potentiels fixés à −75, 50, 220 et 350 mV.
Analyse par immunoblot occidental
L’effet de l’exercice sur l’expression synaptique des récepteurs DA-D1R et DA-D2R a été analysé sur des préparations de synaptoneurosomes fraîchement réalisées à partir de huit striatums dorsolatéraux regroupés. <sup> 21 </sup> Cette procédure a été réalisée sur trois groupes de souris, soit un total de 24 souris par groupe expérimental (n = 3 préparations par groupe). L’expression relative des protéines DA-D1R (~50 kDa), DA-D2R (~50 kDa), de la tyrosine hydroxylase (58 kDa), du transporteur de dopamine (68 kDa) et de l’α-tubuline (50 kDa) (témoin de charge) a été analysée par Western blot<sup> 22 </sup> à l’aide d’anticorps primaires disponibles dans le commerce (anticorps polyclonaux de lapin et monoclonaux de souris, Millipore, Temecula, CA). Les bandes protéiques ont été visualisées par des anticorps secondaires de chèvre anti-lapin ou anti-souris purifiés par affinité et conjugués à l'IRDye 680 ou à l'IRDye 800 (Rockland, Gilbertsville, PA). Le signal fluorescent a été détecté par balayage du filtre à l'aide d'une plateforme d'imagerie proche infrarouge LI-COR Odyssey et quantifié avec le logiciel Odyssey 2.1 (LI-COR Biotechnology, Lincoln, NE). Les résultats sont présentés sous forme de niveaux d'expression relative par rapport au groupe témoin (solution saline, fixé à 100 %).
Analyses statistiques
Les différences entre les groupes concernant les concentrations plasmatiques de [ <sup>18 </sup>F]fallypride et les niveaux protéiques de DA-D1R et DA-D2R ont été analysées par une analyse de variance à deux facteurs (ANOVA), le traitement étant le facteur inter-sujets (solution saline vs MPTP) et l'exercice le facteur intra-sujets (absence d'exercice vs exercice). Pour le test de vitesse maximale sur tapis roulant, le temps a été utilisé comme facteur inter-sujets (semaine 1, 2, etc.) et le traitement comme facteur intra-sujets (solution saline vs MPTP). Le test post-hoc de Bonferroni a été utilisé pour corriger les comparaisons multiples lors de l'évaluation de la significativité. Le seuil de significativité a été fixé à P < 0.05. Afin d'explorer la pertinence pratique des différences entre les groupes, une estimation de leur ampleur a été calculée à l'aide de la taille de l'effet (TE) (TE = (Moyenne du groupe 1 – Moyenne du groupe 2 ) / Écart-type groupé ). L’ES reflète l’impact du traitement au sein d’une population cible et est rapportée selon des critères établis comme faible (< 0.41), moyenne (0.41–0.70) ou forte (> 0.70).²³ L’ analyse a été réalisée à l’aide du logiciel Prism 5 pour Windows (GraphPad, San Diego, CA).
RÉSULTATS
Exercice Sur Tapis De Haute Intensité Amélioration Du Comportement Moteur Des Souris Aux Lésions MPTP
Avant l'induction de la lésion par MPTP et le début de l'exercice, les vitesses de base moyennes de toutes les souris des deux groupes d'exercice étaient similaires (solution saline + exercice : 11.7 ± 1.1 m/min et MPTP + exercice : 11.2 ± 1.1 m/min). Six semaines d'exercice quotidien ont amélioré les vitesses maximales sur tapis roulant dans les deux groupes. Les souris du groupe solution saline + exercice présentaient une vitesse maximale significativement supérieure à celle des souris du groupe MPTP + exercice durant les semaines 1 à 4 ( Fig. 2 ). Cependant, à la 5e semaine (MPTP + exercice : 17.2 ± 3.6 m/min et solution saline + exercice : 22.0 ± 1.5 m/min) et à la 6e semaine (19.2 ± 1.2 m/min et 22.2 ± 0.9 m/min, respectivement), les souris du groupe MPTP + exercice présentaient des vitesses maximales sur tapis roulant similaires à celles des souris du groupe solution saline + exercice. Comme indiqué précédemment, les souris présentant des lésions induites par le MPTP et n'ayant pas subi d'entraînement sur tapis roulant n'ont montré aucune récupération spontanée de leur comportement moteur, leur vitesse maximale étant de 7.0 ± 0.3 m/min à la fin de la période d'exercice de 6 semaines. 5
Exercice à haute intensité sur tapis roulant - Striatal DA-D2R mais pas la protéine DA-D1R
Les exercices sur tapis roulant à haute intensité ont affecté de manière différentielle les niveaux de DA-D2R et DA-D1R dans les préparations de synaptoneurosomal du striatum dorsal, comme le montre l'analyse par Western blot (Fig. 3). Les souris MPTP plus faisant de l'exercice ont présenté une augmentation en% 48.8 de la DA-D2R striatale par rapport aux souris MPTP (Fig. 3B) et une interaction significative entre l'exercice et les lésions MPTP au niveau de la protéine DA-D2R (F(1,8) = 6.0; P <0.05). À l'inverse, il n'y avait aucun effet de l'exercice sur les niveaux de protéine DA-D1R entre les groupes (Fig. 3A; F(1,8) = 0.1, P = 0.78). Les lésions dues à la MPTP seules n’ont pas altéré de manière significative le DA-D2R (F(1,8) = 0.0; P = 0.88) ou expression DA-D1R (F(1,8) = 0.0; P = 0.92). De plus, deux marqueurs protéiques différents de l’intégrité des fibres dopaminergiques du cerveau moyen, la tyrosine hydroxylase (TH; Fig. 3C) et le transporteur de la dopamine (DAT; Fig. 3D), a montré que la MPTP diminuait significativement la protéine striatale TH (F(1,8) = 757.3; P <0.05) et expression DAT (F(1,8) = 218.0; P <0.05).
Exercice sur tapis roulant à haute intensité Striatal accru [18F] Potentiel de liaison du fallypride (BP)
Alors que l’analyse Western par immunoempreinte de l’expression de la protéine du récepteur a mesuré les épitopes totaux d’anticorps in vivo Imagerie TEP avec le radioligand spécifique de DA-D2R à haute affinité [18F] fallypride peut définir les effets de l'exercice sur la disponibilité du DA-D2R pour la liaison du ligand (Fig. 4). L’analyse statistique a révélé un effet significatif de l’exercice (F(1,16) = 12.3; P <0.05) ainsi que la lésion MPTP (F(1,16) = 160.3; P <0.05) sans interaction significative entre MPTP et exercice (F(1,16) = 3.5; P = 0.07) sur [18F] fallypride BP. L’analyse post-hoc de Bonferroni a montré une différence significative dans les valeurs de PA entre les souris MPTP et MPTP plus (voirt = 1.1, Df = 1, 16; P <0.01), et aucune différence significative entre une solution saline et une solution saline plus les souris d'exercice (t = 4.1, Df = 1, 16; P > 0.05). Plus précisément, les souris MPTP plus d'exercice ont eu une augmentation de 73.1% de [18F] fallypride BP comparé aux souris MPTP (valeurs moyennes de BP pour MPTP plus exercice: 7.1 ± 0.7; valeurs moyennes de BP pour les souris MPTP: 4.1 ± 0.3) (Fig. 4B). En outre, les souris salines et en exercice ont présenté une augmentation de 8.2% de [18F] fallypride BP (13.2 ± 1.0) par rapport aux souris salines (12.2 ± 0.3). Conformément à ces résultats, les calculs de «taille d'effet» ont révélé un effet d'exercice plus important entre les groupes MPTP (ES = 2.61) que celui observé entre les groupes de solution saline (ES = 0.94).
DISCUSSION
Cette étude démontre qu'un exercice intense sur tapis roulant induit une augmentation de la liaison du [ ¹⁸F ]fallypride (disponibilité des récepteurs D2 de la dopamine) dans le striatum de souris traitées au MPTP. En revanche, aucune modification significative des taux de dopamine striatale totale n'a été observée entre les souris traitées au MPTP et ayant pratiqué une activité physique et celles traitées au MPTP sans exercice. Le [ ¹⁸F ]fallypride est un antagoniste hautement sélectif des récepteurs D2/D3 de la dopamine, dont la liaison reflète une mesure in vivo de la disponibilité des récepteurs ( Bmax ) et de l'affinité de liaison ( Kd ) . Les récepteurs D2 étant le sous-type de récepteur dopaminergique prédominant dans le striatum dorsal, l'augmentation de la liaison du [ ¹⁸F ]fallypride induite par l'exercice traduit une augmentation du nombre de récepteurs D2. Ce résultat est corroboré par une augmentation de l'expression protéique, mise en évidence par Western blot, et par nos études précédentes montrant une augmentation de l'expression de l'ARNm des récepteurs D2 striataux, analysée par hybridation in situ. 5 Cette interprétation de l'élévation de la PA est confortée par le fait que le déplacement du [ 18 F]fallypride par la dopamine est peu probable chez les souris MPTP, les taux de dopamine restant faibles. 24 Par conséquent, les variations de l'affinité de liaison apparente ( K d ) sont négligeables et n'ont probablement aucun effet sur la PA. L'effet accru de l'exercice chez les souris MPTP pourrait refléter une tentative du cerveau lésé d'optimiser la neurotransmission dopaminergique par une augmentation du nombre de récepteurs, alors que les taux de dopamine restent faibles. La réactivité accrue des souris MPTP à l'exercice révèle un potentiel de neuroplasticité plus important du cerveau lésé par rapport au cerveau intact, potentiel qui pourrait ne pas être essentiel lorsque les circuits striataux sont intacts. Le fait que les taux de dopamine ne varient pas significativement avec l'exercice chez les souris MPTP suggère que des modifications compensatoires des récepteurs DA-D2 sont cruciales pour l'amélioration des performances motrices induite par l'exercice.
L'imagerie TEP a révélé une diminution de la liaison du récepteur DA-D2R après lésion par MPTP, comparativement aux souris traitées au sérum physiologique. Ce résultat contraste avec l'immunoblot Western, qui n'a mis en évidence aucune modification de l'expression protéique du récepteur DA-D2R. Ce récepteur existe dans un équilibre dynamique entre les compartiments membranaire et intracellulaire, ce dernier étant généralement inaccessible à la liaison des radioligands TEP. En cas de déplétion en dopamine, des mécanismes compensatoires peuvent induire des modifications du pool intracellulaire de récepteur DA-D2R, lequel pourrait être indisponible pour la liaison du [ <sup>18</sup> F]fallypride, mais néanmoins détectable par immunoblot Western.
Contrairement à nos résultats, une augmentation compensatoire des récepteurs DA-D2 a été observée chez des patients atteints de la maladie de Parkinson et après administration de MPTP chez les primates non humains, ou de 6-OHDA chez le rat.<sup> 25</sup> Dans la littérature, la perte de récepteurs DA-D2 serait due à la dégénérescence des neurones dopaminergiques, tandis que leur augmentation résulterait d'une expression accrue sur les terminaisons dopaminergiques restantes et/ou d'une synthèse accrue au sein des neurones striato-pallidaux ou des interneurones cholinergiques. Cette divergence entre notre étude TEP et les données de la littérature pourrait s'expliquer par des différences de gravité de la lésion entre les études.<sup> 11 </sup> Plus précisément, la perte d'un plus grand nombre de récepteurs DA-D2 présynaptiques suite à la perte cellulaire induite par le MPTP pourrait suffire à compenser toute modification compensatoire postsynaptique induite par la lésion seule. Par ailleurs, l'absence d'augmentation de la liaison et de l'expression du récepteur DA-D2R chez les souris MPTP (sans exercice) pourrait être due à une légère récupération des niveaux de dopamine en fin d'étude (82 % de déplétion en dopamine à 10 jours contre 68 % à 42 jours après la lésion). Cependant, cette hypothèse est peu probable, car les souris MPTP ayant pratiqué une activité physique, qui présentaient également une légère récupération de la dopamine (non significativement différente de celle des souris MPTP sans exercice), ont montré une augmentation de la liaison du récepteur DA-D2R.
La majorité des récepteurs DA-D1 et DA-D2 sont exprimés sur les épines dendritiques des neurones épineux moyens (MSN), avec des récepteurs supplémentaires exprimés sur les interneurones cholinergiques et les terminaisons des neurones glutamatergiques et dopaminergiques provenant respectivement du cortex (ou du thalamus) et de la substance noire pars compacta.<sup> 26 </sup> Un rôle majeur de la dopamine est de moduler la neurotransmission glutamatergique corticostriatale ou thalamostriatale au niveau des MSN. Cette neurotransmission est renforcée par les récepteurs DA-D1 et diminuée par les récepteurs DA-D2.<sup> 27-29 </sup> En cas de déplétion dopaminergique, les épines dendritiques et les connexions synaptiques disparaissent sélectivement sur les MSN de la voie indirecte contenant des récepteurs DA-D2.<sup> 30 </sup> Cette perte s'accompagne d'un état d'hyperexcitabilité au sein des MSN, dû à une augmentation de la neurotransmission glutamatergique corticostriatale. 31-33 Dans les modèles animaux de la maladie de Parkinson, cette augmentation de l'activité glutamatergique est corrélée à un comportement moteur de type parkinsonien. 34 L' atténuation de cet état d'hyperexcitabilité par l'administration de dopamine ou de ses agonistes entraîne la réversibilité des déficits moteurs parkinsoniens. 35 , 36 À la lumière de ces observations et de nos résultats, nous formulons l'hypothèse que les bénéfices de l'exercice de haute intensité consistent à renforcer la signalisation dopaminergique par une augmentation de l'expression des récepteurs DA-D2 dans la voie indirecte (mais pas dans la voie directe DA-D1R) et à améliorer la fonction motrice par la suppression de l'excitabilité glutamatergique.
La principale conclusion de notre étude est que l'exercice physique, sous forme de course intensive sur tapis roulant, favorise la neuroplasticité par une expression accrue des récepteurs D2 de la dopamine (DA-D2R) striataux, un processus particulièrement marqué dans le cerveau lésé. Nos résultats suggèrent qu'une approche d'imagerie TEP non invasive avec le [ <sup>18</sup> F]fallypride peut être utilisée pour déterminer si l'exercice intensif sur tapis roulant induit également des modifications des DA-D2R chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Notre étude souligne l'intérêt de la recherche préclinique sur des modèles animaux de déplétion dopaminergique et l'importance de la recherche translationnelle pour étayer les études d'imagerie et d'exercice physique chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson.
Remerciements
Ce travail a été financé par une subvention du USC CTSI Full Pilot Grant Program et de généreux fonds de la part de Parkinson's Disease Foundation, de l’équipe Parkinson (Los Angeles), de la Parkinson Alliance, du groupe d’éducation de Whittier Parkinson's Disease, de NINDS RO1 NS44327-1, NIA ( AG 21937) et l’armée américaine NETRP W81XWH-04-1-0444. MGV est récipiendaire de la bourse de mérite du programme d'études supérieures en neurosciences de l'USC. Nous souhaitons remercier Ryan Park et Peter Conti, Ph.D., du centre d'imagerie de petit animal USC, pour leur aide en matière d'imagerie par micro-TEP, ainsi que le Dr Rex Moats, du centre de recherche en imagerie de petit animal du Saban Research Institute, pour leur assistance en IRM de souris. Nous souhaitons remercier Yi-Hsuan (Lilian) Lai pour son aide dans l'exercice des tapis de course et Avery Abernathy pour son expertise en analyse HPLC. Nous remercions le groupe de recherche des amis de l'USC sur la maladie de Parkinson, notamment George et MaryLou Boone, Walter et Susan Doniger et Roberto Gonzales pour leur soutien généreux.
Notes
Conflit d’intérêts potentiel: rien à signaler.
Note ajoutée en épreuve : Cet article a été publié en ligne le 19 octobre 2010. Une erreur a été identifiée ultérieurement. Cette mention figure dans les versions en ligne et imprimée afin d’indiquer que les deux versions ont été corrigées.
Déclarations financières : Bourse de mérite du programme d'études supérieures en neurosciences de l'USC (MV), NINDS RO1 NS44327-1 (MV, CW, JW, MJ et GP), Programme de subvention pilote complet USC CTSI (QL, AN, MJ, GP).
Contributions des auteurs : Tous les auteurs ont contribué à l’élaboration de ce manuscrit. Conception du projet de recherche : GP, BF, MJ, RL, JW. Réalisation du projet : MV, QL, AN, CW, MJ, GP. Collecte, traitement et analyse statistique des données : MV, QL, BF, AN, RL, MJ, GP. Rédaction du manuscrit : MV, QL, BF, RL, JW, MJ, GP.
Références
36. Calabresi P, A Pisani, D Centonze, Bernardi G. Plasticité synaptique et interactions physiologiques entre la dopamine et la gluta