DeltaFosB yn 'e Nucleus Accumbens is kritysk foar it fersterkjen fan effekten fan seksualelikens. (2010)

METHODS

Eksperimint 1: Ekspresje fan ΔFosB

Seksueel naïve manlike rotten waarden tawiisde yn skjinne testekets (60 × 45 × 50 cm) foar 5 opfolgjende, deistige gearkomsten of seksueel naïve bliuwe. Oanfoljende tafel 1 skriuwt it gedrachse paradigm foar eksperimintele groepen: naïve no seks (NNS; n = 5), naïve seks (NS; n = 5), hat gjin seks (ENS; n = 5) erfarren en erfarne seks (ES; n = 4). NS- en ES-dieren waarden opnommen fan 1-oere nei de ejaculation op 'e ein fan' e gearkomste om te ûndersykjen fan ferwurven c-Fos ekspresje. NNS-bisten waarden yn 'e mande mei ENS-dieren 24 oere nei de einstreekende sesje te ûndernommen om seksuele ûnderfining te beoardieljen ΔFosB. Seksueel erfde groepen waarden oanpast foar seksueel hâlden foar foarkommende testen. Gjin signifikante ferskillen waarden ûnderskieden tusken groepen foar elk gedrachsmaatregels binnen de passende mating-sesje en seks ûnderfining-induzearre fasilitaasje fan seksueel gedrach waard werjûn troch beide erfde groepen (Oanfoljende tafel 2). Bestjoeren befetsje seksueel naïve mantsjes yn 'e mande mei wekker bisten dy't soargje foar eksposysje foar froulike geuren en vocalisaasjes sûnder direkte froulike kontakt.

Foar it offerjen waarden dieren dûnsich genôch brûkt mei sodium pentobarbital (270mg / kg; ip) en perfoarstintracardyf mei 50 mL fan 0.9% saline, folge troch 500 mL fan 4% paraformaldehyde yn 0.1 M phosphatebuffer (PB). Brains waarden foar 1 h nei kamertemperatuer yn itselde fixative fêststeld en posten fêststeld, en yn 20% sukrose en 0.01% sodium azide yn 0.1 M PB ynsteld en op 4 ° C bewarre. Coronale paragrafen (35 μm) waarden ôfsletten mei in frije mikrotome (H400R, Micron, Dútslân), sammele yn fjouwer parallele rigen yn kryoprotectante-oplossing (30% sucrose en 30% ethylene glycol yn 0.1 M PB) en bewarre op -20 ° C. Frijste floatbere dielen waarden wiidweidich wosken mei 0.1 M phosphate-buffered saline (PBS; pH 7.3-7.4) tusken ynkubaasjes. Seksjes waarden eksperimintearre oan 1% H₂O₂ foar 10 min by kamertemperatuer om endogenous peroxidasen te ferneatigjen, dan wurde bewarre yn PBS + ynkubaasjelieding, dat is PBS mei 0.1% bovine serum albumin (katalogus item 005-000-121; Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA) en 0.4% Triton X -100 (katalogus item BP151-500; Sigma-Aldrich) foar 1 h. De seksjes waarden doe oerlibbe yn 4 ° C yn in pan-FosB-polyklonale antykodyk kanon (1: 5 Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA). De pan-FosB antykoade waard opstien tsjin in ynterne regio dield troch FosB en ΔFosB. De ΔFosB-IR-sellen waarden spesifyk ΔFosB-positive, om't yn 'e post-stimulus-tiid (48 oeren) alle fekkaarjende stimulus-induzearre FosB degradearre wurde (Perrotti en oaren. 2004; Perrotti en oaren. 2008). Dêrnjonken waarden yn dizze eksperimenten dieren oan 'e einlingsdûns (NS, ES) fûnen 1 h nei oanfieding, dus foarôfgeand oan FosB-útdrukking. Western blot analyse befette it fekking fan ΔFosB by likernôch 37 kD. Nei primêre antibody-ynkubaasje waarden sektoaren ynset foar 1 h yn biotin-konjugearre geit-anti-kanon IgG (1: 500 yn PBS +, Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA) en dan 1 h yn avidin-biotin-hoseradish peroxidase (ABC elite ; 1: 1K yn PBS; Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA). Folgje dizze ynkubaasje-seksje wurden op ien fan 'e folgjende wizen ferwurke:

1. Single peroxidase labeling

Seksjes fan NNS- en ENS-bisten waarden brûkt foar in brain-analyse fan seksuele ûnderfining-yndirekte ΔFosB akkumulation. Neffens ABC-ynkubaasje waard de peroxidasekompleks nei folgjende behanneling sichtber makke foar 10-minuten nei in chromogen-oplossing dy't 0.02% 3,3'-diaminobenzidine tetrahydrochloride (DAB; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) fersterke hat mei 0.02% nekkel sulfate yn 0.1 M PB mei Wasserstoffperoxid (0.015%). De seksjes waarden yngien yn 'e 0.1 M PB om de reaksje te ferbrekken en op kodearre Superfrost plus glêzen slide (Fisher, Pittsburgh, PA, USA) mei 0.3% gelatin yn ddH₂0. Nei dehydration waarden alle slides oersluten mei DPX (dibutyl phthalate xylen).

2. Dual-immunofluorescence

Sektjes fan alle fjouwer eksperimintele groepen dy't NAc en mPFC befette, waarden brûkt foar analyze fan ΔFosB en c-Fos. Neffens ABC-ynkubaasje waarden yndielingen ynset foar 10 min mei biotinynde tyramide (BT; 1: 250 yn PBS + 0.003% H₂O₂ Tyramid Signal Amplification Kit, NEN Life Sciences, Boston, MA) en foar 30 min mei Alexa 488-konjugearre strepavidin (1: 100; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). De seksjes waarden doe oernaam troch in rabbel polyklonale antykodyk bysûndere erkennen fan c-Fos (1: 150; sc-52; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), folge troch in 30 min ynkubaasje mei geit anti-kanon Cy3-konjugearre sekondêre antykody (1: 200; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA, USA). Nei it oanfangen fan it finkjen waarden de seksjes hielendal yn 0.1 M PB wassen, op in kodearre glêsferskes mei 0.3% gelatin yn ddH₂0 en dekkend mei in wiskundige berikmiddel (Gelvatol) mei de anti-fading agent 1,4-diazabicyclo (2,2) octane (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). Immunohistochemyske kontrôles binne omlizzing fan beide of beide primêre antykladen, wêrtroch't it ûntbrekken fan etiketten yn 'e passende wellenlange.

Data Analysis

Brain analyze fan ΔFosB

Twa eksperiminten bliuwt oan behanneling útfierd de breedte breed scannen op codearre diashows. ΔFosB-immunoreaktive (-IR) -zellen yn it hiel it healwiis waarden semi-kwantitatyf analysearre mei in skaal om it oantal ΔFosB-positive sellen te fertsjintwurdigjen Table 1. Dêrnjonken waarden basearre op semi-quantitative befiningen sifers fan ΔFosB-IR-sellen te ferlykjen mei standert gebieten fan analyse yn harsensgebieten dy't belutsen binne yn belesting en seksueel gedrach mei in kamera lucida tekenrobe oanbean oan in Leica DMRD-mikroskoop (Leica Microsystems GmbH, Wetzlar , Dútslân): NAc (kearn (C) en shell (S); 400 × 600μm) analysearre op trije rostral-caudalnivo's (Balfour en oaren. 2004); ventral tegmentale gebiet (VTA; 1000 × 800μm) analysearre op trije rostral-caudalnivo's (Balfour en oaren. 2004) en VTA-tail (Perrotti en oaren. 2005); prefrontale cortex (foarhierlik cinglulatgebiet (ACA); prelimbysk cortex (PL); infralimbysk cortex (IL); 600 × 800μm elk); caudate putamen (CP; 800 × 800μm); en mediale preoptyske kearn (MPN; 400 × 600 μm) (Oanfoljende figueren 1-3). Twa subdielen waarden per subregion rekkene, en gemiddelde per dier foar berekkening fan 'e groep betsjutting. Seksueel naïve en erfarende groepdurchrjochten fan ΔFosB-IR-sellen waarden fergelike foar elke subregio mei ungebrûkte t-tests.

    

Table 1

Gearfetting fan ΔFosB ekspresje yn seksueuere naïve en erfarne bisten

Analyse fan ΔFosB en c-Fos

Ofbyldings waarden opnommen mei in gekke CCD-kamera (Microfire, Optronics) oanbean oan in Leica mikroskoop (DM5000B, Leica Microsystems, Wetzlar, Dútslân) en Neurolucida software (MicroBrightfield Inc) mei fêste kamera ynstellingen foar alle subjects (mei 10x-objektiven). Oantal sellen ekspresearjen fan c-Fos-IR of ΔFosB-IR yn standert gebieten fan analyze yn NAc kearn en shell (400 × 600μm elk; Oanfoljende figuer 1) en ACA fan 'e mPFC (600 × 800μm; Oanfoljende figuer 3) waarden manuell rekkene troch in beperkte blêder nei de eksperimintele groepen, yn 2 sekondes per dier mei Neurolucida software (MBF Bioscience, Williston, VT) en gemiddelde per dier. Groep trochsneamen fan c-Fos of ΔFosB-sellen waarden fergelike mei twa-wize ANOVA (Factors: seksuele ûnderfining en seksaktiviteit) en Fisher LSD foar post-hoc-fergeliking op in betsjuttingnivo fan 0.05.

RESULTS

Seksuele ûnderfining feroarsake ΔFosB akkumulation

Yn earste ynstânsje waard in semi-quantitative ûndersyk fan 'e ΔFosB accumulaasje oer it harsens yn seksueel ûnderfûnde manlju ferlike mei seksueel naïve kontrôles. In gearfetting fan algemiene fynsten wurdt ynsteld Table 1. De ΔFosB-IR-analyse waard fierder troch it fêststellen fan de nûmers fan ΔFosB-IR-sellen yn ferskate limbik-assosjearre harsensregio's mei standert gebieten fan analyze. Figure 1 Demografy fertsjintwurdige bylden fan DAB-Ni oanfurdigje de NAc fan seksueel naïve en erfarne dieren. Wichtige ΔFosB up-regulation waard fûn yn mPFC subregio's (Figure 2A), NAc kearn en shell (2B), caudate putamen (2B) en VTA (2C). Yn NAc bestienen grutte ferskillen op alle rostral-caudale nivo's yn 't NAc kearn en shell, en gegevens yn Figure 2 is it gemiddelde oer alle rostro-caudalnivo's. Yn tsjinstelling ta wie der gjin signifikante ferheging fan ΔFosB-IR yn de hypothalamyske mediale preoptyske kearn (NNS: Avg 1.8 +/- 0.26; ENS: Avg 6.0 +/- 1.86).

    

 

Figure 1

Fertsjintwurdige bylden dy't ΔFosB-IR-sellen sjen (swart) yn 'e NAc fan naïv gjin seks (A) en ûnderfine gjin seks (B) groepen. aco: anterior commissure Skaalbalke jout 100 μm.

     

Figure 2

Nûmer fan ΔFosB-IR-sellen yn: A. infralimbic (IL), prelimbic (PL) en foarterde cingulate cortex (ACA) subregio's fan it medial prefrontal cortex; B. Nucleus accumbens kearn en shell, en caudate putamen (CP); C. Rostral, midden, kâld en sturt ...

Seksuele ûnderfining ferwachtet mating-induced c-Fos

It effekt fan seksueel ûnderfining op ΔFosB-nivo's yn 'e NAc waarden befestigd troch fluorescensfining technyten. Boppedat waarden effekten fan seksuele ûnderfining op ekspression fan c-Fos analysearre. Figure 3 Demografybewurkje seksje boarne bewurkje Demografyfoarbylden fan ΔFosB- (grien) en c-Fos (read) -IR-sellen yn alle eksperimintele groepen (A, NNS, B, NS, C, ENS, D, ES). Seksueel ûnderfining waard sterk ferwachte ΔFosB ekspresje yn NAc kearn (Figure 4A: F_1,15 = 12.0; p = 0.003) en shell (Figure 4C: F_1,15 = 9.3; p = 0.008). Hjirtroch hat 1-oere foarôfgeand oan 'e perfuzearring, gjin effekt ha op ΔFosB ekspresje (Figuero 4A, C) en gjin ynteraksje tusken seksueel ûnderfining en oanpassing fuortendaliks foardat de perioade fûn waard. Dêrnei wie der in algemiene ynfloed fan 'e ferlinging foardat perfuzearring op c-Fos ekspresje yn sawol de NAc kearn (Figure 4B: F_1,15 = 27.4; p <0.001) en shell (Figure 4D: F_1,15 = 39.4; p <0.001). Boppedat waard in algemien effekt fan seksuele ûnderfining ûntdutsen yn 'e NAc-kearn (Figure 4B: F_1,15 = 6.1; p = 0.026) en shell (Figure 4D: F_1,15 = 1.7; p = 0.211) en in ynteraksje tusken seksueel ûnderfining en ferplichte foardat de perioade fûn waard yn 't NAc kearn (F_1,15 = 6.5; p = 0.022), mei in trend yn 'e shell (F_1,15 = 1.7; p = 0.211; F_1,15 = 3.4; p = 0.084). Post-hoc-analyzes fan 'e yndrukearde mating-induzearre c-Fos ekspresje yn kearn en shell fan seksueel naïve manen (Figure 4B, D). Dochs yn seksueel ûnderfine manlju, c-Fos waard net wichtich yn NAc kearn (Figure 4B) en yn 'e shell (Figure 4D). Dêrmei feroarsake seksuele ûnderfining in minderheid fan 'e yndirekte c-Fos-ekspresje. P-wearden foar spesifike paarwize fergeliking binne yn 'e sifers leginden.

     

Figure 3

Fertsjintwurdige bylden dy't ΔFosB (grien) en c-Fos (read) yn NAc foar elke eksperimintele groep sjen. Skale bar markearret 100 μm.

     

Figure 4

Seksualeleksueel-induzearre ΔFosB en mating-induced c-Fos. Nûmers fan ΔFosB (Core, A, Shell, C, ACA, E) of c-Fos (Core, B, Shell, D, ACA, F) Immunoreaktive sellen foar elke groep: NNS (n = 5), NS (n = 5), ENS (n = 5) of ES (n = 4). Data wurde útdrukt ...

It effekt fan seksueel ûnderfining op gearfoegjende c-Fos-nivo waard net beheind ta NAc. In fergelykbere ôfwaging fan c-Fos ekspresje waard yn 'e ACA yn seksueel ûnderfûnde bisten beoardiele mei seksueel naïve kontrôles. Seksuele ûnderfining hie in wichtige ynfloed op ΔFosB ekspresje yn 'e ACA (Figure 4E: F_1,15 = 154.2; p <0.001). Paring foarôfgeand oan perfúzje hie gjin effekt op ΔFosB-ekspresje (Figure 4C) mar signifikant ferhege c-Fos (Figure 4F: F_1,15 = 203.4; p <0.001) yn 'e ACA. Boppedat waard parring-induzearre c-Fos-ekspresje yn 'e ACA signifikant fermindere troch seksuele ûnderfining (Figure 4F: F_1,15 = 15.8; p = 0.001). In twa-wize ynteraksje tusken seksueel ûnderfining en oanpassen foardat de perioade waard fûn foar c-Fos ekspresje (Figure 4F: F_1,15 = 15.1; p <0.001). P-wearden foar spesifike pearwize fergelikingen binne yn 'e figuerleginden. Uteinlik wie d'r gjin signifikante reduksje yn paring-induzearre c-Fos-ekspresje yn 'e mediale preoptyske kearn (NS: Avg 63.5 +/- 4.0; ES: Avg 41.4 +/− 10.09), in gebiet wêr't paadûnderfining gjin signifikante feroarsake ferheging fan ΔFosB ekspresje, wat oanjout dat paring-induzearre c-Fos ekspresje net waard beynfloede yn alle harsensgebieten.

ΔFosB yn 't NAc ferparte fersterking fan seksueel gedrach

Om in potinsjele molekulêre meganisme te ûndersiikjen foar fersterking fan seksueel gedrach as demonstrearre troch ûnderfining-induzearre fasilitearring fan seksueel gedrach, effekten fan lokale manipulaasje fan ΔFosB-nivo's en har transkripsjeaktiviteit waarden fêststeld. Seksuele ûnderfining yn 't de fjouwer folgjende ûnderfining-sesjes hie in wichtige ynfloed op berchlatency (Figure 5A: F_1,23 = 13.8; p = 0.001), yntomyzje-latency (Figure 5B: F_1,23 = 18.1; p <0.001), en ejaculation latency (Figure 5C: GFP, F_11,45 = 3.8; p = 0.006). GFP-kontrolefûgels ferskynden de ferwachte ûnderfining-induzearre fergrutting fan seksueel gedrach en ferskynt legere legere latenzen foar earste berch, earste yntomyzje en ejakulation ûnder ûnderfining sesje 4 yn ferliking mei ûnderfining sesje 1 (Figure 5A-C; sjoch figuer leginda foar p-wearden). Dizze ûnderfining-induzearre fasilitaasje fan seksueel gedrach waard ek beoardield yn 'e ΔFosB-groep foar berch- en yntromissionslatenzen, mar der waard net in signifikant ferskil ûntdutsen yn de ejaculation latency (Figure 5A-C). Yn tsjinstelling ta ΔJunD dieren ferskynde in stunted makliker; alhoewol't ferplichtingen foar terreinen, yntromysjes en ejaculaasjes ferwachte waarden mei werhelljende gearkomsten, gjin fan dizze parameter berikte statistyske betsjutting as fergelike tusken ûnderfining sesjes 1 en 4 (Figure 5A-C). Tusken groepferieningen foar elk ûnderfining sesje sjen litte dat ΔJunD in soad latenzen hie foar berch, intromit en ejaculate yn ûnderfining sesjes yn fergeliking mei ΔFosB en GFP (Figure 5A-C). Dêrneist hawwe sawol seksueel ûnderfining en behanneling wichtige effekten op 'Figure 5F: seksuele ûnderfining, F_1,12 = 22.5; p <0.001; behanneling, F_1,12 = 3.3; p = 0.049). ΔFosB-manlju wiene ferhege ferwaging effisjinsje ûnder ûnderfining sesje 4 yn ferliking mei ûnderfining sesje 1 (Figure 5F). Boppedat hawwe ΔFosB-bisten in soad minder befolkingsgroepen foar ejaculation yn 'e ûnderfining sesje-dei 4, ferlike mei ûnderfining sesje 1 (Figure 5D: F_10,43 = 4.1; p = 0.004), en dat ΔJunD-manlju krigen hân hawwe mear foar de ejaculation, en dêrtroch signifikant fergrutting fan 'e ferwaging effisjinsje as ien fan' e oare twa groepen (Figur 5D en F). Sa gongen GFP- en ΔFosB-bisten ûnderfining-induzearre fasilitearring fan inisjatyf fan seksueel gedrach en seksuele foarstelling, wylst ΔJunD-bisten net.

     

Figure 5

Seksuele gedrach fan GFP (n = 12), ΔFosB (n = 11) en ΔJunD (n = 9) bisten: latency (A), yntromisaasje-latency (B), ejaculation latency (C), oantal moasten (D) oantallen yntromisaasje (E) en effektive effektiviteit (F). Data wurde útdrukt ...

Om de hypoteze te probearjen dat ΔFosB-ekspresje kritysk is foar it langstme ekspresje fan ûnderfining-induzearre fasilitearring fan seksueel gedrach, waarden de bisten testen fan 'e 1-wike (test-sesje 1) en 2 wiken (test-sesje 2) nei de lêste traineaze sesje. In soad fereale seksuele gedrach waard behannele yn sawol GFP as ΔFosB-groepen as none of the behavioral parameters different from test sessions 1 or 2 and the final experience session 4, within GFP and ΔFosB groups (Figure 5A-C; útsein foar ejaculation latency en kopulaasje effektiviteit yn test sesje 1 foar ΔFosB dieren). Signifikante ferskillen tusken ΔJunD-bisten en GFP- of ΔFosB-groepen waarden yn beide teste sesjes fûn foar alle seksyske gedrachparameters (Figure 5A-F). Der wienen gjin ferskillen tusken antwurden of yn groepen erkend as fergelykjen fan nûmers fan yntromisaasje, PEI, of persintaazjes fan bisten dy't ejakeleare (100% fan manlju yn alle groepen dy't yn 'e lêste fjouwer gearfetsjes ejakeleare waarden).

DISKUSJE

De hjoeddeiske stúdzje lei demonstrekt dat seksuele ûnderfining feroarsaket in accumulation fan ΔFosB yn ferskate limbik-assosjearre harsensregio's, wêrûnder de NAc kearn en shell, mPFC, VTA en caudate putamen. Dêrnjonken is seksueel ûnderfining optemptearre mating-induzearre ekspresje fan c-Fos yn 'e NAc en ACA. Uteinlik waard ΔFosB yn 'e NAc as krityske krêft krigen yn' e mediative fasilitearing fan it oanfetsjen yn 'e oefening fan seksueel ûnderfining en de lange termyn eksperiminteel fan' e ûnderfining-induzearre fasiliteit fan seksueel gedrach. Foaral it fergrutsjen fan ΔFosB-mediïnte transkripsje ôfwettere ûnderfining-induzearre fasilitearring fan seksuele motivaasje en prestaasjes, wylst oer-ekspresje fan ΔFosB yn De NAc soarge foar in fergrutte ferfeling fan seksueel gedrach, wat fergrutte seksyske optreden mei minder erfaringen. Mei-elkoar stypje de hjoeddeistige befiningen de hypoteze dat ΔFosB in krityske molekulare mediator is foar de langstme neurele en gedrachsplastyk dy't troch seksylik ûnderfining beynfloede wurdt.

De hjoeddeistige befiningen fergrate eardere stúdzjes dy't de seksferiening-yndirekte ΔFosB yn 'e NAc yn manlike rotten sjen (wallace en oaren. 2008) en famke hamsters (Hedden en oaren. 2009). Wallace et al. (2008) hat dat rAAV-ΔFosB over-ekspresje yn 't NAc fersterke seksuele gedrach yn seksueuere naïve bisten yn' e earste gearkomste, lykwols bewiisd troch minder ynstruminten foar ejaculaasje en koartere post-ejakulatory yntervallen, mar gjin effekt yn seksueel ûnderfine manlju (wallace en oaren. 2008).

De hjoeddeiske stúdzje hat lykwols gjin effekten fan ΔFosB over-ekspresje yn seksueel naïve mantsjes yn 'e earste test, mar leaver yn' e folgjende en oanwêzich fan it oannimmen fan seksuele ûnderfining. ΔFosB-oer-ekspresjonisten wiene ferhege seksyske prestaasjes (ferhege kopulaasje-effisjinsje) ferlike mei GFP-dieren.

Dêrnjonken hat de aktuele stúdzje de rol fan ΔFosB ûndersocht troch it blokkearjen fan ΔFosB-middelse transkripsje mei in ΔJunD-ekspressive virale fektor. Previnsje fan ûnderfining-ferrinnende ferheging fan 'e ΔFosB-ekspresje feroarsake ûnderfining-induzearre fasilitearring fan seksuele motiveaasje (ferhege berch en yntromisaasje-latencies) en ek seksylike prestaasjes (ferheegene ejaculation latency en oantal moasten) en de folgjende lange termyn ekspresje fan fasilitearre seksuele gedrach.

Dêrom binne dizze gegevens de earste dy't in ferplichtende rol oanjûn wurde foar ΔFosB yn 'e oankeap fan ûnderfining-induzearre fasilitearring fan seksueel gedrach. Boppedat sjogge dizze gegevens sjen dat ΔFosB ek kritysk belutsen by it langstme ekspresje fan ûnderfining-ynduste fasilitearre gedrach. Wy sizze dat dizze langduorjende útdrukking fan fasilitearre gedrach in foarm fan ûnthâld foar natuerlik belang is, wêrtroch ΔFosB yn NAc in mediator fan belestingsgedrach is. Seksuele ûnderfining fergrutte ek de ΔFosB-nivo's yn 'e VTA en mPFC, gebieten dy't belutsen hawwe yn belesting en ûnthâld (Balfour en oaren. 2004; Phillips en oaren. 2008). Future studies binne nedich om in potensjele betsjutting fan 'e up-regulaasje fan' e FosB yn dizze gebieten te learen foar belesting-ûnthâld.

ΔFosB-ekspresje is sterk stabile, dus hat it grutte potensjele as molekulare mediator fan persistente oanpassingen fan it brein nei chronike ferwûningen (Nestler en oaren. 2001). ΔFosB is oanwêzich om te ferdielen yn 'e NAc oer meardere kokaine-ynjeksjes stadichoan te fergrutsjen en bliuwt oant meardere wike (Hope en oaren. 1992; Hope en oaren. 1994). Dizze wizigingen yn NAc ΔFosB ekspresje binne ferbûn mei medisynbeliedensitisynstelling en ferslaving (Chao & Nestler 2004; McClung & Nestler 2003; McClung en oaren. 2004; Nestler 2004, 2005, 2008; Nestler en oaren. 2001; Zachariou en oaren. 2006). Yn tsjinstelling ta is de rol fan ΔFosB yn 't ferlienen fan natuerlik belang is besunige. Ferneamde bewiis hat opnij oanwiisd dat ΔFosB yndeksearring yn 'e NAc belutsen is by natuerlike belesting. ΔFosB-nivo's wurde lykwols ferhege yn 'e NAc folgjende sukrose-ynlaat en rêd. De over-ekspresje fan ΔFosB yn 'e striatum mei bitransgene mice of virale fektoaren yn raten feroarsaket in tanimming fan sukrose ynkommen, Ferbettere motivaasje foar iten en ferhege spontane wil rinne (Olausson en oaren. 2006; wallace en oaren. 2008; Werme en oaren. 2002). De hjoeddeistige gegevens jouwe it materiaal oan dizze rapporten en fierder stipe de notysje dat ΔFosB in krityske mediator is foar belibjende fersterking en natuerlik hertsjinner.

ΔFosB kin medisineare feriening ferwachte fan seksueel gedrach troch yndeksje fan plastykens yn it mesolimbysk systeem. Ja, seksueel ûnderfining feroarsaket in tal lange duorjende feroaringen oan it mesolimbysk systeem (Bradley & Meisel 2001; Frohmader en oaren. 2009; Pitchers en oaren. 2010). INt it gedrachsnivo, in sensibilisearre locomotor-antwurd op amfetamine en in ferhege amphetamine-beleanning binne te sjen yn seksueel ûnderfûnde manlike rotten (Pitchers en oaren. 2010); In feroare lokomotyf antwurd op amfetamine is ek beoardiele mei froulike hamsters (Bradley & Meisel 2001). Fierder is in ferheging fan tal dendritike spiningen en kompleksiteit fan dendritike arboaren te finen neffens in abstinensperioade fan seksuele ûnderfining yn manlike ratten (Pitchers en oaren. 2010). De aktuele stúdzje suggerearret dat ΔFosB in spesifike molekulêre mediator wêze kin fan 'e lange termyn resultaten fan seksuele ûnderfining. Yn oerienkomst is ΔFosB lêstlik belangryk foar belang fan dendritike reauwizigingen yn antwurd op chronike kokaineadministration (Dietz en oaren. 2009; maze en oaren. 2010).

It is net dúdlik hokker opstream neurotransmitter (s) ferantwurdlik is foar it yndrukearjen fan ΔFosB yn 'e NAc, mar DA is foarsteld as kandidaat (nye en oaren. 1995). Hjirtroch binne alle drugs fan misbrûk, lykas kokaïne, amphetamin, opiaten, kanabinoïden en ethanol, lykas natuerlike beladen, te ferheegjen ΔFosB yn 't NAc (Perrotti en oaren. 2005; wallace en oaren. 2008; Werme en oaren. 2002). Beide drugs fan misbrûk en natuerlike beladen ferheegje syn konsintraasje yn 'e NAc (Damsma en oaren. 1992; Hernandez & Hoebel 1988a, b; Jenkins & Becker 2003). ΔFosB-yndeksearring troch drugs fan misbrûk is te sjen yn DA-receptor mei sellen en kokaïne-yndirekte ΔFosB wurdt beweide troch in D1 DA-receptor antagonist (nye en oaren. 1995). Dêrnei wurdt DA-frijheid hypoteezisearre om 'e ekspresje fan' e ΔFosB te stimulearjen en dêrmei lienensferoarjende neuroplastyk te middelen. Fierder stypje it idee dat ΔFosB-nivo's DA-ôfhinklik binne fan 'e fynst dat braingebieten dêr't seksuele ûnderfining feroare binne ΔFosB-nivo's kriget sterke dopaminergyske ynput fan' e VTA, ynklusyf de medial prefrontal cortex en basolateral amygdala.

Oant lykwols wurdt ΔFosB net ferhege yn 'e mediale preoptyske gebiet, alhoewol't dit gebiet dopaminergyske ynput ûntfong, al is hy fan hypothalamyske boarnen (Miller & Lonstein 2009). Future studies binne nedich om te hifkjen as mating-induzearre ΔFosB ekspresje en de effekten fan seksuele ûnderfining op seksuele motivaasje en prestaasjes binne ôfhinklik fan DA-aksje. De rol foar DA yn seksuele belesting yn manlike ratten is op it stuit net folslein dúdlik (Agmo & Berenfeld 1990; Pfaus 2009). Der is genôch bewiis dat DA yn 'e NAc frijlitten wurdt by eksposysje nei in frjemde of mating (Damsma en oaren. 1992) en DA-neuroanen binne aktyf yn 't seksueel gedrach (Balfour en oaren. 2004). Dochs binne systemike ynjeksjes fan DA-reptor-antagonist net foar te kommen dat seksuele belang-yndirekte betingsten plak foarkomt (Agmo & Berenfeld 1990) en de hypoteze dat DA kritysk is foar ûnderfining-oandreaun fersterking fan 'e folding is net bewiisd.

It is ek unklar as wat de ûndersteande mediators fan ΔFosB-effekten binne op seksueel gedrach. ΔFosB is te sjen as sawol in transkrystaal aktivear en repressor troch in AP-1-ôfhinklike meganisme (McClung & Nestler 2003; Peakman en oaren. 2003). In soad targetgenes binne identifisearre, wêrûnder de direkte begjingene c-fos (Hope en oaren. 1992; Hope en oaren. 1994; Morgan & Curran 1989; Renthal en oaren. 2008; Zhang en oaren. 2006), cdk5 (Bibb en oaren. 2001), dynorphin (Zachariou en oaren. 2006), sirtuin-1 (Renthal en oaren. 2009), NFκB-subunits (ang en oaren. 2001), Aen de AMPA glutamate reptor GluR2 subunit (Kelz en oaren. 1999). De hjoeddeiske resultaten litte sjen dat kritearjende c-Fos-nivo's troch seksueel ûnderfining yn 't harsensgebiet ferwachte waarden mei ferhege ΔFosB (NAc en ACA). De ûnderdrukking fan c-Fos ferskynt ôfhinklik fan 'e perioade sûnt lêst mating en werhelle matingen, lykas yn eardere stúdzjes, sadat in fermindering fan c-Fos net yn' e manlike ratten getten wurde testet 1 wike nei de lêste mating sesje (Balfour en oaren. 2004) of nei seksueel ûnderfining bestiet út allinich in single gearkomste (Lopez & Ettenberg 2002). Boppedat is it hjoeddeiske fûns oerienkomme mei de bewiis dat ΔFosB it c-fos-gene ferpresje nei chronike amfetamine-eksposysje (Renthal en oaren. 2008). Neffens dizze befinings waard de yndeksearring fan ferskate direkte genêze mRNAs (c-fos, fosB, c-jun, junB, en zif268) neidat reputearre kokaine-ynjeksjes fergelykber waarden yn fergeliking mei acute drug ynjections (Hope en oaren. 1992; Hope en oaren. 1994), en amphetamine-induzearre c-fos wurde ûnderbeheind troch útgong fan 'e chronike amphetamine administraasje (Jaber en oaren. 1995; Renthal en oaren. 2008). De funksjonele relevânsje fan 'e down-regulation fan' e c-fos-ekspresje nei chronike medyske behanneling of seksueel ûnderfining bliuwt ûnklik, en is bepaald om in wichtich thússtatistysk meganika te behearjen om in sensitiviteit fan 'e dier te regeljen foar werhellende belestingsbelied (Renthal en oaren. 2008).

By einsluten soarget de aktuele stúdzje sjen dat ΔFosB yn 'e NAc in yntegraal rol spilet yn seksueel beliedsgearkomste, stipe de mooglikheid dat ΔFosB belangryk is foar algemiene belibjende fersterking en ûnthâld. De befiningen fan 'e hjoeddeiske stúdzje sjogge fierder ús ferstean fan seleksje en molekulêre meganisaasjes dy't seksylik belibje en motivaasje fertsjintwurdigje, en taheakke oan in lichem fan' e literatuer, dy't sjen lit dat ΔFosB in wichtige spiler is yn ûntwikkeling fan ferslaving, troch in demonstraasje foar ΔFosB yn natuerlik belêsting fersterking.

Oanfoljende materiaal

Acknowledgements

REFERINSJES