Natuer- en Drug Rewards Act op mienskiplike neurologyske plastikaasjemeganismen mei ΔFosB as Key Key Mediator (2013)

Dizze stúdzje ûndersocht de effekten fan seksuele beleanning op DeltaFosB en de effekten fan DeltaFosB op seksueel gedrach en beleanning. De standert molekulêre feroaringen dy't bekend binne mei drugsferslaving fûnen itselde te wêzen as foarkomme by seks. Mei oare wurden, DeltaFosB evoluearre foar seksuele prikels, mar dochs kapje medisinen dit heul deselde meganisme. Dit beëindiget it debat oer hoe't drugsferslaving oars is as gedrachsferslaving, en hoe't gedrachsferslaving gewoan twang is (wat dat ek betsjuttet). Deselde sirkwy, deselde meganismen, deselde sellulêre feroarings, deselde assosjeare gedrach – mei lytse ferskillen.

J Neurosci. 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

FULL STUDY

Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coole LM.

Boarne

Ofdieling Anatomy & Cell Biology, Schulich School of Medicine and Dentistry, University of Western Ontario, Londen, Ontario N6A 3K7, Kanada, Department of Molecular & Integrative Physiology, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109, Fishberg Department of Neuroscience en Friedman Brain Institute, Mount Sinai School of Medicine, New York, New York 10029, en ôfdielingen Neurobiology en Anatomyske Wittenskippen en Fysiology en Biofysika, University of Mississippi Medical Center, Jackson, Mississippi 39216.

Abstract

Drugs fan misbrûken feroarsaakje neuroplastyk yn 'e natuerlike opboupaad, spesifyk de nucleus accumbens (NAc), dêrtroch ûntsteane ûntwikkeling en ekspresje fan ferslavingsgedrach. Recent evidence indicates that natural remuneration may cause similar changes in the NAc, suggesting that drugs may activate mechanisms of plasticity shared with natural remuneration and allowing for uniqueness interplay between natural and drugs reward.

Yn dit ûndersyk docht bliken dat seksyske ûnderfining yn manlike ratten troch gefolch fan koarte of lange termyn fan ferlies fan seksbeleanning feroarsaakte amfetaminebelied, oanjûn troch sensitiseare kondisearre plakfoarm foar leechdosis (0.5 mg / kg) amfetamine. Boppedat waard de opset, mar net de langere termyn, fan ferhevene amfetaminebelied korrelearre mei in transiente ferheging fan dendritike spinjes yn 'e NAc. Dêrnei is in krityske rol foar de transkriptyffaktor ΔFosB yn seksûnderfining-yndirekte amfetamine-belod en assosjoneare ferheegingen yn dendrityske spiningen op NAc-neuronen waard fêstlein mei virale fektorgeneferbining fan de dominante-negative ferbining partner ΔJunD. Boppedat waard bewiisd dat seksueel ûnderfining-induzearre ferhege medisynbelied, ΔFosB, en spinogeneses binne ôfhinklik fan aktive dopamine D1-receptoraktivaasje yn 't NAc. Pharmakologyske blokkade fan D1-receptor, mar net D2-receptor, yn 't NAc by it seksueel gedrach, dy't de ΔFosB-yndeksearring fersmiten en foarkommen fan ferhege spinogenese en sensibilisearre amfetaminebelân.

TDizze befinings befetsje dat drugs fan misbrûk en natuerlik belestigingsbehearen dogge oer mienskiplike molekulêre en cellulêre meganismen fan plastysiteit dy't de kwetsberens oan drugsabhängigens kontrolearje, en dat dizze kwaliteit kwetsber wurdt troch mediated by ΔFosB en har downstream transkriptionaal doelen.

Ynlieding

Natuerlike lienensgedrach en medikamint belje konvergearje op in mienskiplike neurologyske paad, it mesolimbysk dopamine (DA) systeem, dêr't de nucleus accumbens (NAc) in sintrale rol spilet (Kelley, 2004). Drugs fan misbrûken feroarsaakje neuroplastyk yn it mesolimbysk systeem, dy't in putative rol spilet yn 'e transysje fan drugsgebrûk nei drugsbedriuw (Hyman et al., 2006; Kauer en Malenka, 2007; Kalivas, 2009; Chen et al., 2010; Koob en Volkow, 2010; Wolf, 2010a; Mameli en Luscher, 2011). It is hypothetisearre dat medisinen en natuerlike beladen de deselde neuronen yn it mesolimbysk systeem net aktivearje, en sadwaande dat medisinen dizze circuit krekt aktyf en feroarje (Cameron en Carelli, 2012). It is lykwols hieltyd dúdlik wurden dat natuer- en drugs-belestingen it mesolimbysk systeem yn beide likense en ferskillende wizen ynfiere, dy't in ynterespekt tusken natuerlike belesting, spesifyk seksjebewerving, en de effekten fan drugs fan misbrûk (Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a; Olsen, 2011).

Seksuele gedrach is tige belibjend (Tenk et al., 2009),

Dizze befiningen suggerearje dat natuerlike en medisinearjende belibbings ûnderfine mienskiplike meganismen fan neurele plastykens, dy't op 'en nij ynfloed op kwetsberens foar substansmetsje.

It doel fan 'e hjoeddeistige stúdzje wie om' t selskermemyske meganisaasjes te bepalen dy't de seksferienjende medisynferliening befoarderje, wêrtroch't op ' Spesifyk waard de rol fan 'e transkriptyffaktor ΔFosB ûndersocht omdat it belutsen is by de effekten fan natuerlike en drugs-belied (Nestler et al., 2001; Werme et al., 2002; Olausson et al., 2006; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b). Dêrnjonken waard de rol fan dopamine D1-receptors (D1R) foar seksuele ûnderfining-indulearre neuronale plastikiteit ûndersocht omdat NAc ΔFosB ynduzinaasje en in hegere twintensiteit waard nei it psychostimulant administraasje útdrukt yn D1R-hanthavenjende neuronen (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) en ôfhinklik fan D1R-aktivearring (Zhang et al., 2002).

Hjiryn brûkten wy virale fermogen-mediïntearre ekspresje fan in dominante-negative ferbinende partner foar ΔFosB, diOlistic-labeling, en pharmakologyske manipulaasjes om de hypoteze te hifkjen dat de cross-sensibilisearjende effekten fan seksuele ûnderfining folge troch belestingstiniginsje op in heule Amph belesting wurde troch in D1R-ôfhinklike yndeksearring fan ΔFosB yn 't NAc en dêrnei te fergrutsjen fan NAc-rintensichte. Mei-elkoar jouwe de befiningen bewiis dat natuerlike en drugsredaksjes mienskiplike meganismen fan neirale plastykheid hawwe, mei ΔFosB as krityske mediator.

Materialen en metoades

Dieren.

Adult male (225-250 g by oankomst) en frouljus (210-220 g) Sprague Dawley ratten (Charles River Laboratories) waarden yn Plexiglas cages yn deselde sekspeirs ûnderbrocht yn eksperiminten, ûnder temperatuer- en humilistyske regeling en op in 12 / 12 h ljocht / tsjuster fyts mei iten en wetter frij beskikber. Frouljue partners foar sittingssjes waarden ovariektomisearre en krigen subkutane implants dy't 5% estradiolbenzoat (Sigma-Aldrich) en ynjeksjes fan 500 μg fan progesterone (yn 0.1 ml sesamöl, Sigma-Aldrich) 4 h foardat it testen waard. Alle prosedueres waarden goedkard troch de Animal Care and Use Committees fan 'e Universiteit fan West-Ontario en de Universiteit fan Michigan en oanpast oan de Canadian Council oer Animal Care en Nasjonale Ynstituten fan Sante-rjochtlinen dy't ynfloeddieren yn ûndersiik binne.

Seksuele gedrach.

Meitsje sesjes yn 'e eardere tsjustere faze (tusken 2 en 6 h nei de begjin fan' e tsjustere perioade) ûnder dim rote illuminaasje, yn skjinne testketen (60 × 45 × 50 cm). Manlike raten bemiten ta ejaculation yn 4 of 5 deistige gearkomsten. Fjirde sesjes waarden keazen, om't wy earder sjen litten hawwe dat dit paradigm langstme fergrutting fan seksueel gedrach (Pitchers et al., 2010b), cross-sensibilisaasje oan Amph locomotor activity (Pitchers et al., 2010a), en belje (Pitchers et al., 2010a). Ejakulation waard keazen as einpunt fan elke sittende sesje, om't wy earder sjen litten hienen wêzentlik foar effekten fan seks ûnderfining op Amph locomotor sensitization (Pitchers et al., 2010a), dy't net foarkommen wie doe't bisten mei manlju meidwaan sûnder byld fan ejaculation. Seksuele gedrachparameters (bgl. Latinsje foar earste berch, yntromyzje en ejaculation, en oantal moasten en ynstruminten) wurde opnommen as earder beskreaun (Pitchers et al., 2010b). Foar alle eksperiminten waarden seksueel ûnderfûnen groepen oanpast foar seksgedrach (totale oantal ejaculations en ferfanging foar ejaculaasje by elke opkommende sesje). Nei de fyfde mating sesje bleaune manlju mei deselde sekspartners yn 'e hûs bleaun en waarden net tastien yn' e seksintensintiidperioden fan 1, 7, of 28 d. Dieren dy't seksysk bliuwe bleaun waarden behannele en yn 'e selden as seksueel ûnderfining fan manlju ûnderbrocht. Dêrnjonken waarden naive kontrôles yn skjinne testketsen pleatst foar in oere yn 5 opfolgjende dagen, sûnder tagong ta in resinte frou.

ΔFosB ekspresje.

Dieren waarden djip ferkrêftige (sodium pentobarbital; 390 mg / kg; ip) en perfoarst yntrakarkt mei 50 ml 0.9% saline, folge troch 500 ml 4% paraformaldehyde (Sigma-Aldrich) yn 0.1 m phosphate buffer (PB) foar de tiid punt en DR antagonist eksperiminten. Brains waarden foar 1 h eftersteld yn kamertemperatuer yn deselde fixative, fêststeld op 4 ° C yn 20% sucrose en 0.01% sodium azide yn 0.1 m PB. Foar de DR-antagonistyske eksperiminten waarden harsens fan 'e Sagittal Aksa fuortslein en halde. Ien heule waard opslein yn PB en brûkt foar DiOlistics, en de oare waard ferwurke foar ΔFosB. Coronale paragrafen (35 μm) waarden ôfsletten mei in frije mikrotome (Microm H400R), sammele yn fjouwer parallele searjes yn kryoprotectante oplossing (30% sucrose en 30% ethylene glycol yn 0.1 m PB) en bewarre op -20 ° C. Gratis floatbere dielen waarden wiidweidich gewaakd mei 0.1 m PBS, pH 7.35, tusken ynkubaasjes, en alle stappen wienen op keamertemperatuer. Seksjes waarden eksperimintearre oan 1% H2O2 (10 min) en ynkubaasjelieding (1 h; PBS mei 0.1% BSA, Fisher en 0.4% Triton X-100, Sigma-Aldrich). De seksjes waarden doe oerlibbe yn Pan-FosB-polyklonale antykodyk rabbit (1: 5; sc-48 Santa Cruz Biotechnology), earder validearre (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). It pan-FosB antykoade waard grutbrocht tsjin in ynterne regio dield troch FosB en ΔFosB, en is earder karakterisearre om spesifyk ΔFosB-sellen te visualisearjen op 'e tiidpunten brûkt yn dizze stúdzje (> 1 d nei stimulus) (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). Dêrnei waarden sekjes ynskotearre yn biotin-konjugearre geit anti-kanon IgG (1 h: 1 yn PBS +; Vector Laboratories), avidin-biotin-horseradish peroxidase (500 h; ABC elite; 1: 1 yn PBS; Vector Laboratories) , en 1000% 0.02'-diaminobenzidine tetrahydrochloride (3,3 min; Sigma-Aldrich) mei 10% njokelsulfat yn 0.02 m PB mei waasserstofperoxid (0.1%). De seksjes waarden op Superfrost plus glêzen slides (Fisher) opsletten en ferslepen mei dibutylfthalate xylen.

Nûmers fan ΔFosB-IR-sellen waarden rekkene yn 't NAc-shell en kearn yn standert gebieten fan analyze (400 × 600 μm) as earder beskreaun (Pitchers et al., 2010b). Twa dielen waarden neamd foar NAc subregion, gemiddeld per dier. Yn 'e tiidpunten eksperiminte waarden nûmers fan ΔFosB-IR-sellen as felike wiziging fan' e naïve kontrôle groep oan 'e passende tiidpunten en fergelike tusken erfarne en naive groepen foar elke subregion op elke yndividuele tiidpunten mei ûnpearen t testen mei in betsjuttingnivo fan p <0.05. Yn 'e ΔJunD-AAV- en DR-antagonistyske eksperiminten waarden respektivelik in twa-wei as ienrjochtige ANOVA, en Holm-Sidak-metoade brûkt. Derneist waarden ΔFosB-IR-sellen rekkene yn 'e dorsale striatum (gebiet fan analyze: 200 × 600 μm), direkt dorsaal oan' e NAc en neist de laterale ventrikel, yn alle dieren yn 't DR antagonist eksperimint. Ienrjochtige ANOVA en t Tests waarden brûkt foar fergelykje tusken groepen.

DiOlistics.

Foar de tiidperioade en ΔJunD virale fektor eksperimint waarden ratten yntrakoarte mei 50 ml saline (0.9%), folge troch 500 ml 2% paraformaldehyde yn 0.1 m PB. Braines waarden sekere (100 μm koronal) mei in vibratom (mikrom) en sekjes yn 0.1 m PB mei 0.01% sodium azide op 4 ° C bewarre. Coat of Wolfram-Partikelen (1.3 μm-diameter, Bio-Rad) mei de lipophile karbocyanine-ferve DiI (1,1'-dioctadecyl-3,3,3'3'-tetramethylindocarbocyanine perchlorate; Invitrogen) waard dien dien as earder beskreaun (Forlano en Woolley, 2010). Dii-bemuoide Wolfram-Partikelen wurden yn it tissue yn 160-180 psi mei it Helios Gene-Gun-system (Bio-Rad) troch in filter mei 3.0 μm poregegrutte (BD Biosciences) levere en ferskeare troch neuronale membranes yn 0.1 m PB foar 24 h wylst ljocht beskerme wurdt op 4 ° C. Dêrnei waarden slizzen yn 4% paraformaldehyde yn PB fûn foar 3 h by keamertemperatuer, yn 'e PB wosken en yn krânse-seale kamera's (Bio-Rad) mei gelatol befetsje mei de anti-fading agent 1,4-diazabicyclo (2,2) octane ( 50 mg / ml, Sigma-Aldrich) (Lennette, 1978).

Dii-markearre neuroanen waarden ôfbylde brûkt Zeiss LSM 510 m konfokale mikroskoop (Carl Zeiss) en Helium / neon 543 nm laser. Foar elke dier waarden 2-5 neuroanen yn elke NAc subregion, of yn 'e shell (basearre op lokaasje yn relaasje ta markanten, ynklusyf de laterale ventrikel en prior kommissuer) yn' e ΔJunD-AAV- en DR-antagonistyske eksperiminten, brûkt om in regio fan Ynteresse op in twadde opdracht fan dendrite foar spine kwantifikaasje. Foar elke neuron waarden 2-4 dendriten analysearre om in totale dendrityske lingte fan 40-100 μm te kwantearjen. Dendritike segminten waarden opnommen mei 40 × wetter-driuwende objektivo by 0.25 μm yntervallen by de z-axis, en in 3D-ôfbylding waard rekonstruearre (Zeiss) en ûnderwurpen de dekonvolúsje (Autoquant X, Media Cybernetics) mei adaptive (blinde) en teoretyske PSF-ynstellingen as oanbean troch de software. Spinichte waard kwantifisearre mei it Filament-modul fan Imaris softwarepakket (ferzje 7.0, Bitplane). Nûmers fan dendrityske rintjes waarden ekspresearre per 10 μm, gemiddeld foar elke neuron en dan foar elke dier. Statistyske ferskillen waarden bepaald troch twa-way-ANOVA's yn 'e tiidriedsereksje tusken seksueel naïve en erfdochte bisten op elk momintpunten (faktoaren: seksuele ûnderfining en NAc subregion) en yn it experiment fan' e jûn (faktoaren: seksuele ûnderfining en virale fektor), en ien -wegen ANOVA yn it DR-antagonist eksperimint. Groepferieningen waarden makke mei de Holm-Sidak-metoade mei in betsjuttingnivo fan p <0.05.

Oanwêzich plak foarkar.

It eksperimint fan CPP wie identyk as earder beskreaun (Pitchers et al., 2010a), mei in unbeheinde trije-kompasapparaat (Med Associates), en unbiased ûntwerp, mei ienige ferfierskonditioneringproseduere fan d-Amph sulfate (Amph Sigma-Aldrich, 0.5 mg / ml / kg sc berekkene op basis fan de frije basis) yn 'e ferparte keamer en saline yn' e ûnferwachte keamer yn alternate dagen, en útfierd yn 'e earste helte fan' e ljochtfaze. Kontrolefûgels krigen saline yn beide kampers.

CPP-skoaren waarden berekkene foar elke dier as de tiid (yn sekonden) yn 'e paar keamer yn' e posttest minus de foarstest. Ien-weinige ANOVA's en de Holm-Sidak-metoade waarden brûkt om groepen te fergelykjen yn 'e tiidpunten eksperiminten. Unpaired t test mei betsjutting oanwêzich by p <0.05 waard brûkt om Naive-Sal en Naive Amph te fergelykjen binnen elk tiidpunt yn it tiidpunteksperimint, en binnen elke virale fektorbehanneling yn it ΔJunD eksperimint. Yn it tiideksperimint waarden ienrjochtige ANOVA's en de Holm-Sidak-metoade brûkt om seksueel ûnderfûnen groepen te fergelykjen (Exp-Sal, 7 d Exp Amph en 28 d Exp Amph), en unpaired t Test waard brûkt om de 2-naive groepen te fergelykjen. Twa-way-ANOVA en de Holm-Sidak-metoade waarden brûkt om alle groepen te fergelykjen yn it DR-antagonist eksperimint. Twa ûnfermindere t Test waarden brûkt om Naive-Sal en Naive Amph-groepen te ferlykjen mei elke virale vektori-behannelingstatus (GFP of ΔJunD), wylst daten te fariabele waarden yn 'e ΔJunD-groepen om ANOVA analyze te meitsjen. Alle betsjuttingsnivo's binne opsteld p <0.05.

Virale fektor eksperiminten.

Manlike ratten waarden mei ketamine (87 mg / ml / kg; ip) en xylazine (13 mg / ml / kg ip) ynsteld, yn in stereotaksyske apparatuer (Kopf Instrumen) pleatst en krige bilaterale microinjections fan rekombinante adeno-assoziende virale fekkers GFP allinich (grien fluoreszinsprotein), of ΔJunD (dominante-negative ferbiningpartner fan ΔFosB) en GFP, yn 't NAc (koördinearret: AP + 1.5, ML ± 1.2 fan bregma; DV -7.6 fan skuld), yn in fermogen fan 1.5 μl / hemispearje oer 7 min mei in Hamilton syringe (Harvard Apparatus). ΔJunD fermindere ΔFosB-mediïnte transkripsje troch kompetitiv heterodimerisearjen mei ΔFosB en dêrtroch foarkommen fan ferbining fan ΔFosB nei de AP-1-regio yn promotorregio's fan targetgenes (Winstanley et al., 2007; Pitchers et al., 2010b). Hoewol ΔJunD bindet mei heule affiniteit nei ΔFosB, is mooglik dat guon fan 'e beoardielde effekten fan ΔJunD mediatisearre wurde kinne troch antagonisearjen fan oare AP-1-proteins. It liket derop dat ΔFosB it predominant AP-1 protein is útdroegen ûnder de hifke betingsten (Pitchers et al., 2010b). Tusken 3 en 4 wiken letter ûntfange bisten seksuele ûnderfining yn 4 opfolgjende konferinsjes of bliuwend naïve om 4-groepen te meitsjen: seksueel-naive GFP, seksueel ûnderfine GFP, seksueel-naive ΔJunD, en seksueel ûnderfûnen ΔJunD. Seksueel ûnderfining bestie út 4 opdiedige deistige gearkomste. Dieren waarden ûndersocht foar CPP en diOlistics. Ferifikaasje fan ynjeksje-sites waard foltôge as earder beskreaun (Pitchers et al., 2010b). NAc-ôfdielingen (coronal; 100 μm) waarden immun-ferwurke foar GFP (1: 20,000; antifodyn-anti-GFP antibody; Invitrogen). Sprieding fan 'e firus waard yn it foarste beheind oan' e shellpart fan 'e NAc, mei ekstra fersprieding oan' e kearn.

D1R / D2R antagonisten.

Manlike ratten waarden mei in intraperitoneale ynjeksje (0.1 ml / kg) ketamine (87 mg / ml) en xylazine (13 mg / ml) oansteld en yn in stereotaksyske apparatuer pleatst (Kopf Instruments). Bilaterale 21-mjitkundige cannulas (Plastics One) waarden nei NAc op AP + 1.7, ML ± 1.2 fan bregma ôfnommen; -6.4 DV fan skuld en befeilige mei tosken acryl, oanhelle oan trije skuorren yn 'e skul. Dieren waarden tagelyk behannele foar bewustwêzen nei infusionsprosedyen yn in 2 wiken rekreaasjeterperioade. Fyftjin minuten foar it begjin fan elke 4 deistige gearkomsten troch de yntreepte frou te krijen, krigen de manlike raten bilaterale microinjections fan D1R antagonist R (+) SCH-23390 hydrochloride (Sigma-Aldrich), D2-reptor (D2R) antagonist S- ( -) etiklopride-hydrochloride (Sigma-Aldrich) waarden yn sterile saline oplost (0.9%, elk oan 10 μg yn 1 μl per healrûn, oplost yn 0.9% saline), of saline (1.0 μl per healrûn), mei in flugger fan 1.0 μl / min oer in minne interval fan 1, folge troch 1 min mei de ynjektionskanaal dy't yn plak foar drug drug diffusion gien is. It volume fan dizze ynjeksje sil ynfloedzje fan core en shell, lykas yngripen fan 0.5 μl beheind binne foar shell of core subdivisions (Laviolette et al., 2008). De dosinten wiene basearre op eardere stúdzjes dy't sjen litte dat dizze of leger dosinten beynfloedige medikamint of natuerlik beliedsgedrach (Laviolette et al., 2008; Roberts et al., 2012). Kontrôle manlju bliuwe seksueel naiv, mar krigen intra-NAc saline foar pleatsing yn 'e lege test-kaai, tidens de 4 deistige ôfhanneling. Ien wike nei einstreeking of ôfhanneling fan sesje, waarden mantsjes ûndersocht foar Amph CPP, en wylde en ΔFosB-analyze. It gebrûk fan fjouwer sesjes, ynstee as fiif sesjes as yn 'e oare eksperiminten, waard keazen om in heulende skea oan te meitsjen foar de NAc dy't feroarsake waard troch de werhelle ynfúzjes en sadwaande foar twintigens en ΔFosB-analyze. In soad wie it skea net dúdlik, en analyzes fan rôlje en ΔFosB yn NAc fan saline-yntinsearre bisten sjen litte gegevens as non-infused groepen yn 'e eardere eksperiminten. Twa-wege ANOVA en Holm-Sidak metoade mei betsjutting oanwêzich p <0.05 waard brûkt om seksûnderfining-induzearre fasilitearring fan seksueel gedrach te bepalen.

results

Seksa-erfgoed-induzearre ΔFosB-upregulaasje is lang duorre

Alderearst waarden de tydlike korrelaasjes tusken seksferiener-feroare feroaringen yn 'e ΔFosB-ekspresje, dendritike spines yn' t NAc, en Amph-CPP, fêststeld, nei koart en langjierrige periodyten fan seksuele belesting (7 of 28 d). Earder waard it bewust dat seksuele ûnderfining fan 5 deistige gearkomsten feroarsake in accumulation fan ΔFosB yn it mesolimbysk systeem, benammen yn de NAc (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b). Yn dizze ôfrûne stúdzjes waarden ΔFosB-nivo's yn 1 d nei seksueel gedrach gemien, en it wie net bekend oft ΔFosB accumulaasje langer bleau nei langjierrige perioaden fan belestingstinigens. Seksueel erfguod waarden manlju 1, 7, of 28 d nei it lêste fan 5 deistige sittings, wêrmei't de manlju oan ien ejaculation waarden. Seksueel naive kontrôles waarden op itselde momint punt efter de lêste fan 5 deistige ôfhanneling sesjes ynfold. Nûmers fan ΔFosB-IR-sellen yn 'e NAc-shell en kearn waarden sterker heger as seksueel-naive kontrôles op alle punten (Fig. 1A, shell; 1 d, p = 0.022; 7 d, p = 0.015; Fig. 1B: core; 1 d, p = 0.024; 7 d, p <0.001; 28 d, p <0.001), útsein yn 'e NAc-shell nei 28 d ûnthâlding (p = 0.280). Sa is de ΔFosB-upregulaasje yn stinsinensis neidat seksylik ûnderfining foar in perioade fan minstens 28 d bestiet.

Figure 1.     

Seksuele ûnderfining feroarsake in direkte en persistente ferheging fan tal ΔFosB-IR-sellen. Ferplette wiziging fan nûmer ΔFosB-IR-sellen yn 'e NAc-shell (A) en kearn (B) yn seksueel ûnderfine (swarte) bisten ferlike mei seksueel naive (wyt) kontrôles (n = 4 elke groep). Data binne groep mean ± SEM. *p <0.05, signifikant ferskil yn fergeliking mei naïve kontrôles. Fertsjintwurdiger fan ôfbyldings fan Naive 1 d (C), Eks xNUMX d (D), Eks xNUMX d (E) en Exp 28 d (F). ac, Anterior commissure. Skalbal, 100 μm.

Seksueel erfgoed-induzearre ferheging fan dendrityske spiningen is transient

Pitchers et al. (2010a) Eartiids waard it gebrûk fan Golgi-ympresjonistyske techniken brûkt dat seksuele ûnderfining folge troch 7 d, mar net 1 d, fan belestingsstinigens feroarsake signifikant ferhege dendrityske ferbreding en nûmer dendritike spinjes op NAc-shell en core neurons (Pitchers et al., 2010a). Hjirnei waard spinogenesis yn seksueel naïve en erfarne manlju ûndersocht as 7 d of 28 d nei finale opnimming sesje. De hjoeddeistige fynsten mei in diOlistics-labeling metoade befêstigje dat seksuele ûnderfining folge troch in 7-d-seis-abstinensperioade de oantallen dendrityske stiennen (F(1,8) = 9.616, p = 0.015; Fig. 2A-C). Yn it bysûnder waard it oantal dendrityske spinnewielen signifikant ferhege yn de NAc-shell en kearn (Fig. 2A: shell, p = 0.011; kearn, p = 0.044). Dizze ferhege rioelichte waard lykwols transient en net langer fûn nei in langgeande seksintensintiid fan 28 d yn sawol ien NAc subregion (Fig. 2B).

Figure 2.    

Seksuele ûnderfining feroarsake in ferheging fan tal dendritike rintjes yn 'e NAc en sensibilisearre Amph belle. A, B, It oantal dendrityske rintjes yn 'e NAc-shell en kearn fan 7 d (A) of 28 d (DB fan seksueel naïve [wyt] en erfarne [swarte] bisten; n = 4 of 5). Data binne groep mean ± SEM. #p <0.05, signifikant ferskil yn ferliking mei naïve kontrôles. C, Fertsjintwurdige dendritike segminten fan Naive 7 d en Exp 7-d-groepen brûkte om de driuwende tinens te kwantearjen. Skalbal, 3 μm. D, De hichte fan 'e tiid dy't yn' e pearde kamera (Amph of saline) yn 't posttest minus de pretest (CPP-score) foar seksueel naïve (wyt) of ûnderfine (swarte) bisten testen of 7 d of 28 d nei finale Sesje-ôfdieling: Naive-Sal (7 d nei behanneling; n = 8), Naive Amph (7 d nei oanpassing; n = 9), Eks-Sal (kombinearre groepen bisten te testen of 7 d of 28 d nei oanpassen; n = 7), 7 d Exp Amph (7 d nei oanpassing; n = 9), en 28 d Exp Amph (28 d nei oanpassing; n = 11). Sal groepen krigen Sal mei elk kameren. *p <0.05, signifikant ferskil yn ferliking mei seksueel ûnderfûn sâltkontrôles.

Seks-erfgenamt-gefoelich sensibilisearre Amph belang is lang duorre

Wy hawwe earder bewize dat seksuele ûnderfining folge troch 7-10 d fan 'e abstinens, sadat de Amph belofte fersterke (Pitchers et al., 2010a). Foaral seksueel ûnderfûnen brochten in wichtige kondisearre plak foar foarkar (CPP) foar legere dosinten fan Amph (0.5 of 1.0 mg / kg) dy't gjin CPP yn seksueel naive kontrôles stimulearje. De hjoeddeiske stúdzje befettet en ferliene dizze foarige resultaten troch demonstraasje fan Amph belofte yn seksueel erfgoeddieren nei in 7 d en ek in 28 d-seksintensintiidperioade (Fig. 2D; F(2,24) = 4.971, p = 0.016). Foaral seksueel ûnderfûnen bisten mei 7 of 28 d-abstinensperioade hawwe in soad tiid yn 'e Amph-paar efterkant yn' e post-test te ferlykjen, yn ferliking mei seksueel ûnderfine negatyf kontrôles dy't saline yn 'e beide kampers krigen (Fig. 2D: Exp-Sal vs 7 d Expat AMPH, p = 0.032; vs 28 d Expand AMPH, p = 0.021). Befestigjen fan foarige befinings, seksueel-noflike dieren hienen net mear tiid yn 'e Amph-paar efterkant yn' e post-test en joech gjin ferskil yn foarkar fan de seksuële naïve saline-kontrôle (Fig. 2D) (Pitchers et al., 2010a).

ΔFosB-aktiviteit is kritysk foar seksûnderfining-induzearre sensibilisearre Amph belesting

De resultaten jouwe derop oan dat seksylike ûnderfining de lange duorsume akkumulation fan ΔFosB yn NAc neurons feroarsake hat mei korrigearre Amph belje. Om te bepalen hoe grutter wurdt de ADF-belesting kritiearret foar fersterkere Amph Belesting, ΔJunD, in dominante-negative ferbinende partner fan ΔFosB dy't de ΔFosB-middelste transkripsje (Winstanley et al., 2007), waard eksperimintearre troch virale fektor-mediisearre gene transfer yn 't NAc (Fig. 3A,B). Resultaten fan de Amph CPP-ûndersoarten litte sjen dat it ôfbrekken fan 'e ΔFosB-aktiviteit troch it útdrukken fan ΔJunD yn' t NAC de gefolgen fan seksuele ûnderfining en 7 d sekere belestingstinensje op in heule Amph belofte foarkommen. Seksuele erfgoed ΔJunD-bisten foarme gjin signifikante CPP foar Amph en hawwe gjin ferskil fan seksueel-naive ΔJunD-dieren (Fig. 3B). Yn tsjinstelling ta seksueel ûnderfine GFP-kontrolefieren foarme in CPP foar Amph as oanjûn troch in folle grutter CPP-skoare yn ferliking mei seksueel naive GFP-kontrôles (Fig. 3B, p = 0.018).

Figure 3.    

Attenuering fan 'e aktiviteiten fan' e FosB yn 'e NAc blokkearre gefoelige AMPH-beleanning en fergrutsjen fan nûmer NAC-spinjes yn seksueel erfizyudere bisten. A, Fertsjintwurdige bylden fan GFP-ekspresje yn trije bisten dy't in ynjeksje fan rekombinante adeno-assosjearre viral-ΔJunD rjochte binne oan de nucleus accumbens, yllustrearje lytse (linke), middelste (midden), en grutte (rjochts) ynjeksje. ac, Anterior commissure; LV, letterkant. Skalbal, 250 μm. B, Schematyske yllustraasje fan meast promininte lokaasjes en patroanen fan fersprieding fan 'e firus. Yn alle bisten waard GFP yn 'e shell ûntdutsen, mar ferspraat nei de kearn wie variable. CDe tiid fan 'e tiid dy't yn' e Amph-paar keamer wie yn 'e post-test, minus de pretest (CPP-score) foar seksueel naïve (wyt) en erfarne (swarte) dieren dy't in ynjeksje fan' e GFP-kontrolevektor krige (Naive, n = 9; Exp, n = 10) of ΔJunD fektor (Naam, n = 9; Exp, n = 9). D, Fertsjintwurdige bylden fan dendritike segminten fan seksueel ûnderfine GFP en ΔJunD brûkten om de driuwfearânte te kwantearjen. Skalbal, 3 μm. E, It oantal dendrityske rintjes yn 'e NAc fan seksueel naïve (wyt) en ûnderfine (swarte) dieren dy't in ynjeksje fan GFP-kontrolearektor of ΔJunD fektor krigen hawwe. Data binne groep mean ± SEM. *p <0.05, signifikant ferskil yn ferliking mei naïve kontrôles. #p <0.05, signifikant ferskil fan GFP-erfarne kontrôles.

De ôfbringende effekten fan ΔJunD-overexpresje wiene net it gefolch fan in disruption fan seksueel gedrach ûnder it oannimmen fan seksueel ûnderfining. Ekspresje fan ΔJunD yn 'e NAc hat earder sjen litten om te foarkommen fan it ferienigjen fan seksueel gedrach nei seksuele ûnderfining (Pitchers et al., 2010b). Ja, dit is befêstige yn it aktuele eksperimint. GFP-kontrolefûgels ferskate koartere latenzen oan berch, yntromissionen, en ejakatulaasje, en minder hantlings en yntromissionen op 'e fjirde opfolgjende dei fan ferplichte teste, yn fergeliking mei de earste dei fan krêft (Table 1). Oarspronklik binne ΔJunD-ynjearre bisten gjin koartere latenzen foar it berikken of yntromjen of legere nûmers fan 'e fermidden yn' e fjirde dei fan 'e gearhing yn' e earste. Sadwaande, ΔJunD-infuzjes yn 'e NAc ferslepen de effekten fan seksuele ûnderfining. Dochs wiene der gjin signifikante ferskillen yn ien fan 'e bepaalde paragrafen tusken GFP-kontrôle en ΔJunD-infusearre groepen yn elk fan' e matingtests, wêrby't oanjaan dat effekten fan ΔJunD-infuzjes oer seksueel-ûntwikkele sensibilisaasje fan Amph CPP net it gefolch fan ferskillen yn ferfolch ûnderfining per se (Table 1).

Toan dizze tafel:     

Tabel 1.    

Parameter fan seksueel gedrach by it oakjen fan seksueel ûnderfining yn groepen dy't NAc-ynfeksjes krigen fan GFP- of ΔJunD-ekspressive virale fekkersa

ΔFosB is kritysk foar seksûnderfining-induzearre ferheging fan NAc dendrityske stiennen

De ΔFosB-aktiviteit waard ek ferplichte foar de ferhege rintigens fan NAc neurons nei seksûnderfining en 7 d-seksbeleinsingstinens (Fig. 3C,D). Foar driuwende analyze yn 't NAc fan bisten beskreaun foar boppesteande CPP, hat twa-manier ANOVA grutte ynfloed fan sawol seksueel ûnderfining (F(1,34) = 31.768, p <0.001) en virale fektorbehanneling (F(1,34) = 14.969, p = 0.001), en ek in ynteraksje (F(1,34) = 10.651, p = 0.005). Spesifyk hat seksueel ûnderfining fan GFP-kontrole-dieren in grutter tal NAc-rintjes ferlike mei seksueel naive GFP-kontrôles (Fig. 3D: p <0.001), befêstigjend ús eardere fynst (Pitchers et al., 2010a). Yn tsjinstelling ta seksueel ûnderfine ΔJunD-bisten wiene net folle ferskillend fan seksueel-naive ΔJunD-groepen, en waarden leger legere yn fergeliking mei seksueel ûnderfynt GFP-kontrole-dieren (Fig. 3D: p <0.001). Sa blokkearde ΔJunD-ekspresje yn 't NAc de effekten fan seksuele ûnderfining en beleanne ûnthâlding op NAc-spinogenese.

D1R antagonist bliuwt seks ûnderfining-indulearre ΔFosB upregulation

Om te bepalen oft D1R of D2R-aktivearring yn 'e NAc by it oanfieren is ferplicht foar seksferfarskens-induzearre ΔFosB-upregulaasje en sensibilisearre Amph CPP, ûntfange dieren lokale infusions fan in D1R of D2R antagonist (of saline) yn' t NAc 15 min foar elk fan 4 tydlik opfolgjende gearkomsten. Importantly, noch D1R noch D2R antagonistyske ynfusjes yn 't NAc beynfloede inisjatyf of ekspression fan seksueel gedrach yn ien fan' e gearkomsten (Fig. 4D-F). Likewis, D1R of D2R antagonisme hat gjin fasilitêre effekten fan seksueel ûnderfining op 'e gearhing, om't alle groepen it makliker meitsje fan seksueel gedrach, bewiisd troch koartere ejaculation latencies op dei 4 yn fergeliking mei dei 1 (Fig. 4F) (F(1,40) = 37.113, p <0.001; Sal, p = 0.004; D1R Ant, p = 0.007; D2R Ant, p <0.001).

Figure 4.    

Dopamine-receptor-antagonisten dy't yn 'e NAc ynfoedden, hawwe gjin seksuele gedrach ynfloed. Coronal NAc-seksje (A, + 2.2; B, + 1.7; C, + 1.2 fan bregma) oantsjutte ynterra-NAc ynjeksje foar alle dieren. Cannulas waarden bilateraal, mar binne unilaterlik fertsjintwurdige foar it lêzen fan presintaasje fan alle bisten (Naive-Sal, wyt, n = 7; Exp-Saline; donker griis, n = 9; Exp D1R Ant, ljocht griis, n = 9; Exp D2R Ant, swart, n = 8). ac, Anterior commissure; LV, letterkant; CPu, caudat-putamen. Wetter - AgrarwetterD), yntromisie Latyn (E), en ejaculation latency (F) foar alle seksueel erfde groepen (Saline, wyt, D1R Ant, griis, D2R Ant, swart). Data fertsjinwurdigje mean ± SEM. *p <0.05, signifikant ferskil tusken dei 1 en dei 4 binnen behanneling.

Analyse fan it oantal ΔFosB-IR-sellen yn 't NAc 7 d nei de lêste NAc-infuzion en oanfieding of ôfhanneling fan sittings oansprekke grutte ferskillen tusken groepen yn beide NAc-shell (F(3,29) = 18.070, p <0.001) en kearn (F(3,29) = 10.017, p <0.001). Earst feroarsake seksuele ûnderfining yn saline-infused kontrôles in wichtige opregulaasje fan ΔFosB yn ferliking mei seksueel naïve kontrôles (Fig. 5A, shell p < 0.001; Fig. 5B: core, p <0.001), befestigjend resultaten hjirboppe. Antagonisme fan D1R, mar net D2R, foarkaam of ferswakke dizze opregulaasje fan ΔFosB. Yn 'e NAc-shell toande D1R-antagonist behannele seksueel ûnderfûnen manlju gjin ferheging fan ΔFosB-IR-sellen yn ferliking mei seksueel naïve kontrôles (Fig. 5A: p = 0.110), en ΔFosB ekspresje wie leger leger yn fergeliking mei seksueel ûnderfine salinechoannen (Fig. 5A: p = 0.002). Yn 'e NAc kearn hat D1R antagonisme in partiel effekt: ΔFosB waard signifikant ferhege yn D1R antagonist-behannele mantsjes yn fergeliking mei naive saline kontrôles (Fig. 5B: p = 0.031), mar dizze opregulaasje wie leger leger yn fergeliking mei seksueel erfarne saline behannele mantsjes (Fig. 5B: p = 0.012). D2R-antagonistyske behanneling hat gjin ynfloed op de ΔFosB-yndeksearring as seksueel ûnderfine manlju dy't D2R antagonist krigen hienen in folle grutter oantal ΔFosB-IR-sellen yn ferliking mei naive salinekontrôles (Fig. 5A: shell, p < 0.001; Fig. 5B: core, p <0.001) en D1R antagonist behannele manlju (Fig. 5A: shell, p < 0.001; Fig. 5B: core, p = 0.013), en net ôfwykt fan seksueel ûnderfûnde salineoedielen.

Figure 5.     

Blokkearing D1R yn 't NAc ferliest de ferheging fan nûmer ΔFosB-IR-sellen yn' t NAc fan seksueel ûnderfûnen bisten. Ferplette wiziging fan nûmer ΔFosB-IR-sellen yn 'e NAc-shell (A) en kearn (B) yn seksueel ûnderfine (swarte) bisten ferlike mei seksueel naïve (wyt) kontrôles (Naive-Sal, n = 6; Exp-Saline, n = 7; Exp D1R Ant, n = 9; Exp D2R Ant, n = 8). Data binne groep mean ± SEM. *p <0.05, signifikant ferskil yn ferliking mei naïve kontrôles. #p <0.05, signifikant ferskil yn fergeliking mei sâlt en D2R Ant ûnderfûn bisten. Fertsjintwurdiger fan bylden fan Naive Sal (C), Exp Sal ​​(D), Exp D1R Ant (E), en Exp D2R Ant (F). ac, Anterior commissure. Skalbal, 100 μm.

Om te kontrolearjen foar potinsjele fersprieding fan D1R of D2R-antagonisten yn 'e dorsale striatum, waard ΔFosB ekspresje yn in gebiet ûntwikkele, fuortendaliks dorsal oan' e NAc en neist de laterale ventrikel, sa't induksje fan ΔFosB yn it dorsale striatum troch psychostimulanten en opiaten ôfhinklik fan D1R Aktiviteit (Zhang et al., 2002; Muller en Unterwald, 2005). Seksuele ûnderfining fergrutte de nûmers fan ΔFosB-ir-sellen yn 'e dorsale striatum yn saline-behannele mantsjes (Naive-Sal: 35.6 ± 4.8 vs Exp-Sal: 82.9 ± 5.1; p <0.001), befêstigjend ús foarige rapport (Pitchers et al., 2010b). Boppedat binne noch gjin D1R noch D2R-antagonistyske ynfusjes yn 'e NAc-ynfloed fan' e seks ûnderfining fan 'e dorsalen striatum (Eks-D1R: 82.75 ± 2.64 ir cells; p <0.001 yn ferliking mei Naive-Sal kontrôles). Dizze befiningen suggerearje dat fersprieding fan antagonistyske infusjes primêr beheind waard ta de NAc.

D1R-antagonist yn NAc blokkearret sensibilisearre Amph belle

D1R-blokade yn NAc by it oanwêzjen blokkearre ek seksûnderfining-induzearre ferbettere Amph belesting, testet 7 d nei de lêste NAc infusion en mating test (F(3,29) = 2.956, p = 0.049). Seksueel ûnderfûnen bisten dy't saline yn 'e NAC krigen yn' e gearkomste sesjes in folle gruttere tiid yn 'e Amph-paar keamer fergelike mei seksueel naïve manen (Fig. 6A, p = 0.025), befêstigjend boppesteande resultaten. Yn tsjinstelling ta seksueel ûnderfûnen bisten dy't ûntstiene ynternasjonale NAX D1R antagonist yn 'e gearkomste net in CPP foar Amph. Se wiene net ôfwiksele fan seksueel-naive kontrôles, en ferbruts minder minder tiid yn 'e Amph-paarte keamer yn fergeliking mei saline (Fig. 6A: p = 0.049) of D2R antagonist (Fig. 6A: p = 0.038) yndoneare seksueel ûnderfine manlju. D2R-antagonistyske ynfusjes hawwe gjin ynfloed op de fersterke Amph belle as seksueel ûnderfûnen bisten mei NAc D2R antagonistyske ynfusjes foarmje in wichtige Amph-CPP yn ferliking mei naive salinekontrôles (Fig. 6A: p = 0.040) en D1R antagonist befeilige bisten (Fig. 6A: p = 0.038), en net ôfwykt fan seksueel ûnderfûnde salineoedielen.

Figure 6.     

Blocking D1-receptors yn 'e NAc beklamme sensibilisearre Amph belle en ferhege dendritike rintjes yn seksueel erfgoeddieren. A, De tiid fan 'e tiid dy't yn' e Amph-paar keamer is yn 'e posttest minus de pretest (CPP-skoare, sekonden) foar seksueel neaken (wyt, n = 6) en ûnderfûnen (swarte) dieren dy't saline krigen (n = 7), D1R antagonist (n = 9), of D2R antagonist (n = 8). Data binne groep mean ± SEM. *p <0.05, signifikant ferskil yn ferliking mei naïve sâltkontrôles. #p <0.05, signifikant ferskil fan D1R Ant belibbe bisten. B, It oantal dendrityske rintjes (per 10 μm) foar seksueel neaken (wyt, n = 7) en ûnderfûnen (swarte) dieren dy't saline krigen (n = 8), D1R antagonist (n = 8), of D2R antagonist (n = 8). Data binne groep mean ± SEM. *p <0.05, signifikant ferskil yn ferliking mei naïve sâltkontrôles. #p <0.05, signifikant ferskil fan erfarne sâltkontrôles.

D1R antagonistyske behanneling bliuwt seksûnderfining-induced NAc-spinogenesis

Analyse fan driuwende tichtens yn 'e NAc fan deselde dieren lit sjen dat D1R-aktivearring yn' e gearkomste ferplichte waard foar fergrutte NAc-rintensichte nei seksuele ûnderfining en 7 d fan seksueel belestingstinensje (Fig. 6B; F(3,26) = 41.558, p <0.001). Spesifyk hienen seksueel ûnderfûn sâltkontrôles en D2R antagonistyske bisten in signifikant grutter oantal stekels yn ferliking mei seksueel naïve sâltkontrôles (Fig. 6B: p <0.001) befestigje ús eardere befiningen (Pitchers et al., 2010a) en befiningen mei bgf. Yn tsjinstelling ta seksueel ûnderfûnen D1R antagonist-infused bisten differearje net fan seksueel niveve saline-infusearre kontrôles (Fig. 6B). Der wie in partielde ynfloed fan D2R antagonistyske infusjearjen as D2R yntinsearre dieren dúdlik legere driuwende dichten sjen as seksysk ûnderfine salinekontrôles (Fig. 6B: p = 0.02), mar signifikant hegere nûmers fan spinen yn fergeliking mei seksueel naïve saline kontrôles en D1R-behannele erfgoed manen (p < 0.001; Fig. 6B). D1R-blokje yn 't NAc by it fersoargjen blokkearre de effekten fan seksueel ûnderfining en belestingstinensje op NAc-spinogenesis.

Diskusje

Yn 'e hjoeddeistige stúdzje hawwe wy de kwantensensibilisaasje tusken natuer- en drugsdelikon toand, doe't de natuerlike lean folge wurdt troch in termyn fan abstinens. Spesifyk hawwe wy sjen litten dat ûnderfining mei seksueel gedrach, folge troch 7 of 28 d fan abstinens, feroarsake Amph belje. Dizze befiningen hawwe oerienkomsten mei de oprjochte krityske rol fan in abstinensperioade fan drugs fan misbrûk yn 'e ynkubaasje fan drugsgewinjen (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Fierder is natuerlike lienwurden yndield dat ΔFosB yn 'e NAc kritysk is foar cross-sensibilisearjende effekten fan natuerlike belesting ynstinsing oer psychostimulante beleanning, potensyf fia spinogenesis yn' e NAC, yn 'e perioade fan belestingstinigens. Wy litte sjen dat ΔFosB akkuraasje yn 't NAc nei seksylike ûnderfining is lang duorre en ôfhinklik fan NAc D1R-aktiviteit by de gearhing. Op dizze kear waard dizze D1R-mediarde ΔFosB-upregulaasje yn 'e NAC as kritysk foar krêftige beleanning fan Amph en krêftige driuwende tichtens yn' e NAc, ek al binne dizze resultaten fan seksuele ûnderfining ôfhinklik fan in perioade fan ôfstimming fan 'e seksueel belje (Pitchers et al., 2010a). Uteinlik hawwe wy sjen litten dat NAc-spinogenesis bydrage kin oan it begjinûntwikkeljen fan koarte termyn ekspresje fan sensibilisearre Amph belle, mar is net kritysk foar fierdere ekspresje fan ferhege medisynbelân, om't in soad driuwende tichtens yn NAc ferdwûn en observearre waard nei in 7 d, mar net 28 d, abstinensperioade.

It is al lang bekend dat dopamine yn 'e NAC frijlitten wurdt yn natuerlik belest gedrach, wêrûnder seksuele gedrach. By ynfiering fan in ûntfankende froulik is ekzelletellere dopamine yn 't NAc ferhege en bliuwt ferhege yn' e gearkomste (Fiorino et al., 1997). De hjoeddeiske stúdzje lit sjen dat yndiaasje dopamine-reptor-antagonisten yn 'e NAc by it oanfetsjen gjin effekt hawwe op' e ynisjatyf of prestaasjes fan seksueel gedrach, dy't konsistint is mei it begryp dat dopamine net belutsen is yn 'e ekspresje fan belestingsgedrach per se, mar leaver foar it attribuearjen fan stimulearring fan seksuele relateurs (Berridge en Robinson, 1998). In soad foarbylden fan predikant fan seksueel belang soene aktivearjen fan neuronen binnen it mesolimbyske dopamine belestingsysteem, ynklusyf de dopaminergyske sellen yn it ventral tegmentale gebiet en har doel, de NAc (Balfour et al., 2004). It herstel fan seksueel gedrach draait ΔFosB yn 't NAc, wêrmei't de ûnderfining-induzearre fersterking fan seksueel gedrach (Pitchers et al., 2010b). Aktuele resultaten sjen litte dat de yndirekte ΔFosB-upregulaasje is, yndie, ôfhinklik fan D1R-aktivearring yn 'e NAc by it oanfieren. Dizze fynst is konsekwint mei foarige ûndersiken dy't sjen dat repetitive psychostimulant administraasje kontinu oere ferstreide ΔFosB yn NAc medium spiny neuronen ekspresje D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) en dat soksoarte ΔFosB-upregulaasje is ôfhinklik fan D1R-aktivearring (Zhang et al., 2002). Dêrnjonken kinne sensibilisearre drugsreaktes, normaal beoardiele wurde yn in medisyn geneve dier, kinne makke wurde yn it ûntbrekken fan foarôfgeande medisynbelesting troch de overexpresje fan ΔFosB yn D1R ekspresjonearjende neuronen yn 'e striatum (Kelz et al., 1999). THus, beide natuerlike en drugsaksjes ferheegje ΔFosB yn 'e NAc fia in D1R-ôfhinklike meganisme om belestingsgedrach te fertsjinjen.

Boppedat binne de hjoeddeistige fynsten as demonstraasje dat ΔFosB in krityske mediator is fan 'e krusensensisearring tusken natuerlik belangûnderfining en psychostimulante beleanning. As bepaald is, ΔFosB-aktiviteit yn 'e NAc hat earder belutsen west yn sensibilisearre medisynaktive reaksjes, as ΔFosB-overexpresje yn' t NAc sensibilisearret de lokomotor aktivearring nei kokaine nei ôfrûne acute of repete administraasje (Kelz et al., 1999), nimt gefoeligens oan kokaïne en morphine CPP (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006), en feroarsake selsbehearsking fan legere dosinten fan kokaïne (Colby et al., 2003). De hjoeddeiske stúdzje lit sjen dat blokade fan D1R of ΔFosB-aktiviteit yn 'e NAc by it opnimmen fan seksuele ûnderfining-induzearre sensibilisaasje fan Amph belofte ôfsette.

De hjoeddeistige stúdzje toant in demonstraasje fan in seksuële perioade fan 'e seksueel belesting is nedich foar de sensibilisaasje fan Amph belofte en NAc-spinogenesis. Wy hypotezearje dat ΔFosB yn dizze ynstininsjeperioade de neuronale funksje beynfloedet troch it feroarjen fan downstream gene ekspresje te begjinnen fan spinogenesis en synaptyske krêft te feroarjen. Ja, it blokkearjen fan de yndeksearring fan ΔFosB yn 'e NAc by it oanwêzjen foarkommen dat in hegere twintensiteit yn' t NAc fêststeld is nei belestingstinensje. Boppedat foarkaamde ynfloed fan in D1R antagonist yn 'e NAc foardat elke sittende sesje it seksûnderfining-induzearre ferheging fan ΔFosB en de dêropfolgjende ferhege taelske tinens foarkommen.

ΔFosB is in transkriptyffaktor dat kin as transkrialeaktiver as repressor ynfiere om de ekspresje fan in myriade fan doelgenes te beynfloedzjen dy't yn 'e rin kin ynfloed hawwe op driuwende tichtens en synaptyske krêft yn' e NAc (Nestler, 2008). Mear spesifyk, ΔFosB aktivearret siklik-ôfhinklike kinase-5 (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), kearnfaktor κ B (NF-κB) (Russo et al., 2009b), en de GluA2-subunit fan de glutamate AMPA-receptor (Vialou et al., 2010) en represjes transkripsje fan 'e direkte begjingene c-fos (Pitchers et al., 2010b) en histone methyltransferase G9 (Maze et al., 2010). Cyclik-ôfhinklike kinase-5 regelet cytoskeletale proteins en neurite-opbou (Taylor et al., 2007). Boppedat fergrutet de NF-κB-aktivearring it oantal dendritike spinnewyn yn 'e NAc, wylst de ynhibering fan NF-κB basal dendrityske spinjes fermindere en de kokaïne-induzearre groei (Russo et al., 2009b). Dêrom ferheget seksueel belesting ΔFosB yn 't NAc, wat NAc-rintensidens feroaret troch meardere doelen (sa, siklik-ôfhinklike kinase-5, NF-κB) en dat de totale gefolch is sensibilisearre drugsbelied, lykas hypothesisearre troch Russo et al. (2009a) foar de aksjes fan werhelle kokaïne.

In ûnferwacht beoardieling yn 'e hjoeddeistige stúdzje wie dat fergrutting fan' e rintensidichheid yn 'e NAc oergean wie, en net mear nei 28 d fûn nei seksuele erfaring. Dêrtroch waard in soad fersterke tichtens korrelearre mei it begjin fan amfearre Amph belêst en kin bydrage oan de earste ûntwikkeling of koarte termyn ekspresje fan sensitiseare Amph-responsen. Dochs waard in hegere twintensiteit net ferplichte foar de persistinsje fan sensibilisearre Amph belofte nei lange termynstimmingsperioden. Wy hawwe earder sjen litten dat seksylike ûnderfining in koarte termyn (7, mar net 28, dagen nei lêste moeting) fergrieme fan NMDA-receptor-subunit NR-1 yn 't NAc, dat weromkamen nei baseline-nivo nei langjierrige perioaden fan belestingstinigens (Pitchers et al., 2012). Dizze ferhege NMDA-receptor-ekspresje waard hypotezearre om oan te jaan dat seksueel-ûnjildige stille synapses (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012), en suggestive fan 'e mooglikheid dat seksueel-erfguod-inducearre rendewachtwiksel is ôfhinklik fan fergrutte NMDA-receptor-aktiviteit (Hamilton et al., 2012).

As konklúzje wurdt de hjoeddeistige stúdzje fan 'e krusensifisearring fan' e drugsdelikens trochskreaun troch in natuerlike belesting (seks) en har ôfhinging fan in belestingsstinigensperioade. Boppedat waard dizze gedrachske plastikaasje troch mediated by ΔFosB fia D1R-aktivearring yn 'e NAc. Dêrom sjogge gegevens dat it ferlies fan in natuerlike belesting nei rekkenûnderfining makket fan persoanen kwetsber te meitsjen foar ûntwikkeling fan drugsoerwicht, en dat ien mediator fan dizze ferhege kwaliteit is ΔFosB en har downstream transkrialearjende doelen.

Fuotnoten

  • Opkomst oktober 16, 2012.
  • Ferzje ûntfong Desimber 12, 2012.
  • Akseptearre desimber 23, 2012.

  • Dit wurk waard stipe troch de Canadian Institutes of Health Research (LMC), Nasjonaal Ynstitút foar Mental Health (EJN), en Natuerwittenskippen en Engineering Research Council fan Kanada (KKP en LMC). Wy tankje Dr. Catherine Woolley (Noardwest-universiteit) foar help by diOlistic-labeling technyk.

  • De skriuwers ferklearje gjin konkurrearjende finansjele belangen.

  • Korrespondinsje moat behannele wurde oan Dr. Lique M. Coolen, Department of Physiology and Biophysics, Universiteit fan Mississippi Medical Center, 2500 Noard State Street, Jackson, MS 39216. [e-post beskerme]

Referinsjes

  1. ↵
    1. Balfour ME,
    2. Yu L,
    3. Coole LM

    (2004) Seksuele gedrach en seksassoere omjouwingsoelen aktivearje it mesolimbysk systeem yn manlike ratten. Neuropsychopharmakology 29: 718-730.

  2. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    (1998) Wat is de rol fan dopamine yn beleanning: hedonic-ynfloed, belibjen learen of stimulearring? Brain Res Brain Res Rev. 28: 309-369.

  3. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Ouimet CC,
    10. Nairn AC,
    11. Nestler EJ,
    12. Greengard P

    (2001) Effekten fan chronike eksposysje foar kokaïne wurde regele troch it neuroanale proteïn Cdk5. Natuer 410: 376-380.

  4. ↵
    1. Bradley KC,
    2. Meisel RL

    (2001) Seksuele gedrachsinduksje fan c-Fos yn 'e nucleus Accumbens en amphetamine-stimulearre lokomotoraktiviteit wurde sensitearre troch foarige seksuele ûnderfining yn froulike Syryske hamsters. J Neurosci 21: 2123-2130.

  5. ↵
    1. Brown TE,
    2. Lee BR,
    3. Mu P,
    4. Ferguson D,
    5. Dietz D,
    6. Ohnishi YN,
    7. Lin Y,
    8. Suska A,
    9. Ishikawa M,
    10. Huang YH,
    11. Shen H,
    12. Kalivas PW,
    13. Sorg BA,
    14. Zukin RS,
    15. Nestler EJ,
    16. Dong Y,
    17. Schlüter OM

    (2011) In stille sinapse-basearre meganisme foar kokaïne-induzearre locomotor-sensibilisaasje. J Neurosci 31: 8163-8174.

  6. ↵
    1. Cameron CM,
    2. Carelli RM

    (2012) Cocaine-abstinens feroaret de nukleus accumbens firing dynamyk yn doelregele gedrach foar kokaïne en sucrose. Eur J Neurosci 35: 940-951.

  7. ↵
    1. Chen BT,
    2. Hopf FW,
    3. Bonci A

    (2010) Synaptyske plastykens yn it mesolimbysk systeem: therapeutyske gefolgen foar substans misbrûk. Ann NY Acad Sci 1187: 129-139.

  8. ↵
    1. Colby CR,
    2. Whisler K,
    3. Steffen C,
    4. Nestler EJ,
    5. Eigen DW

    (2003) Striatal-cell-spesifike overexpresje fan ΔFosB stimulearret stimulearring foar kokaïne. J Neurosci 23: 2488-2493.

  9. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Coury A,
    3. Phillips AG

    (1997) Dynamyske feroaringen yn de nucleus accumbens dopamine efflux by de Coolidge-effekt yn manlike rotten. J Neurosci 17: 4849-4855.

  10. ↵
    1. Forlano PM,
    2. Woolley CS

    (2010) Quantitative analyze fan pre- en postsynaptyske seksferseningen yn 'e kearn accumbens. J Comp Neurol 518: 1330-1348.

  11. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Pitchers KK,
    3. Balfour ME,
    4. Coole LM

    (2010a) Ferpleatsing fan pleatsen: oersjoch fan de effekten fan drugs oer seksgedrach yn minsk en diermodellen. Horm Behav 58: 149-162.

  12. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. Wise RA,
    4. Lehman MN,
    5. Coole LM

    (2010b) Methamphetamine docht op subpopulaasjes fan neurons dy't it seksuele gedrach regelje yn manlike ratten. Neuroscience 166: 771-784.

  13. ↵
    1. Hamilton AM,
    2. Oh WC,
    3. Vega-Ramirez H,
    4. Stein IS,
    5. Hell JW,
    6. Patrick GN,
    7. Zito K

    (2012) Aktiviteit-ôfhinklik groei fan nije dendritike spinnen wurdt regele troch it proteasom. Neuron 74: 1023-1030.

  14. ↵
    1. Hedges VL,
    2. Chakravarty S,
    3. Nestler EJ,
    4. Meisel RL

    (2009) Δ FosB overexpresje yn 'e kearn accumbens fersterket seksylik belesting yn froulike Syryske hamsters. Genes Brain Behav 8: 442-449.

  15. ↵
    1. Huang YH,
    2. Lin Y,
    3. Mu P,
    4. Lee BR,
    5. Brown TE,
    6. Wayman G,
    7. Marie H,
    8. Liu W,
    9. Yan Z,
    10. Sorg BA,
    11. Schlüter OM,
    12. Zukin RS,
    13. Dong Y

    (2009) Yn vivo kokaine ûnderfining generearret stilende synapses. Neuron 63: 40-47.

  16. ↵
    1. Hyman SE,
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ

    (2006) Njittende meganisme fan ferslaving: de rol fan belangstele learen en ûnthâld. Annu Rev Neurosci 29: 565-598.

  17. ↵
    1. Kalivas PW

    (2009) De glutamate-hûsostasis-hypoteze fan ferslaving. Nat Rev Neurosci 10: 561-572.

  18. ↵
    1. Kauer JA,
    2. Malenka RC

    (2007) Synaptyske plastykens en ferslavings. Nat Rev Neurosci 8: 844-858.

  19. ↵
    1. Kelley AE

    (2004) Gedrach en ferslavings: dielde neuronestruktuer en molekulêre meganismen. Neuron 44: 161-179.

  20. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Self DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. Duman RS,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ

    (1999) Ekspresje fan 'e transkriptyffaktor ΔFosB yn it hert kontrolearret sensibiliteit foar kokaïne. Natuer 401: 272-276.

  21. ↵
    1. Kim Y,
    2. Teylan MA,
    3. Baron M,
    4. Sands A,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2009) Methylphenidate-induzearre dendrityske rinformaasje en ΔFosB ekspresje yn 'e nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci Feriene Steaten 106: 2915-2920.

  22. ↵
    1. Koob GF,
    2. Volkow ND

    (2010) Neurocircuitry fan ferslaving. Neuropsychopharmakology 35: 217-238.

  23. ↵
    1. Kumar A,
    2. Choi KH,
    3. Renthal W,
    4. Tsankova NM,
    5. Theobald DE,
    6. Truong HT,
    7. Russo SJ,
    8. Laplant Q,
    9. Sasaki TS,
    10. Whistler KN,
    11. Neve RL,
    12. Self DW,
    13. Nestler EJ

    (2005) Chromatine remodeling is in kaaimechanisme dy't ûnderdiel kokaine-induzearre plastykens yn striatum is. Neuron 48: 303-314.

  24. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Lauzon NM,
    3. Bishop SF,
    4. Sun N,
    5. Tan H

    (2008) Dopamynsignearje troch D1-lykas fers D2-like reptoarmen yn 'e kearn accumbens kearn fersus shell ferskille ferskillende nicotine-beleanning-sensibiliteit. J Neurosci 28: 8025-8033.

  25. ↵
    1. Lee KW,
    2. Kim Y,
    3. Kim AM,
    4. Helmin K,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2006) Kokinaine-induzearre dendritike rinformaasje yn D1 en D2 dopamine receptor-hanthavenjende medium-spiny neuronen yn kearn accumbens. Proc Natl Acad Sci Feriene Steaten 103: 3399-3404.

  26. ↵
    1. Lennette DA

    (1978) In ferbettere berikmiddel foar immunofluorescence mikroskopy. Am J Clin Pathol 69: 647-648.

  27. ↵
    1. Lu L,
    2. Hope BT,
    3. Dempsey J,
    4. Liu SY,
    5. Bossert JM,
    6. Shaham Y

    (2005) Sintraal-Amygdala ERK-signaling-paad is kritysk foar ynkubaasje fan kokaïne. Nat Neurosci 8: 212-219.

  28. ↵
    1. Mameli M,
    2. Lüscher C

    (2011) Synaptyske plastykens en ferslaving: learmechanismen gong fuort. Neurofarmakology 61: 1052-1059.

  29. ↵
    1. Maze I,
    2. Covington HE 3rd.,
    3. Dietz DM,
    4. LaPlant Q,
    5. Renthal W,
    6. Russo SJ,
    7. Mechanic M,
    8. Mouzon E,
    9. Neve RL,
    10. Haggarty SJ,
    11. Ren Y,
    12. Sampath SC,
    13. Hurd YL,
    14. Groenhof P,
    15. Tarakhovsky A,
    16. Schaefer A,
    17. Nestler EJ

    (2010) Essential rol fan 'e histone-methyltransferase G9a yn kokaïne-induzearre plastiksiteit. Wittenskip 327: 213-216.

    1. McCutcheon JE,
    2. Wang X,
    3. Tseng KY,
    4. Wolf ME,
    5. Marinelli M

    (2011) Calcium-permeable AMPA-receptors binne oanwêzich yn 'e nucleus accumbens synapses nei langgeande útlûking fan' e koalysje sels-administraasje, mar net eksperiminteare-adminisearre kokaïne. J Neurosci 31: 5737-5743.

  31. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Seksuele ûnderfining yn froulike nagingen: sellemekrasymwegen en funksjonele gefolgen. Brain Res 1126: 56-65.

  32. ↵
    1. Muller DL,
    2. Unterwald EM

    (2005) DXAMX Dopamine-receptors modulearje ΔFosB-ynduksje yn rat striatum nei intermittent morphine administraasje. J Pharmacol Exp 314: 148-154.

  33. ↵
    1. Nestler EJ

    (2008) Transkrystaalmeganismen fan ferslaving: rol fan ΔFosB. Philos Trans R Soc Lond Biol Sci 363: 3245-3255.

  34. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Eigen DW

    (2001) ΔFosB: in duorsume molekulêre skeakel foar ferslaving. Proc Natl Acad Sci Feriene Steaten 98: 11042-11046.

  35. ↵
    1. Olausson P,
    2. Jentsch JD,
    3. Tronson N,
    4. Neve RL,
    5. Nestler EJ,
    6. Taylor JR

    (2006) ΔFosB yn 'e kearn accumbens regulearret it food-reinforced ynstrumint gedrach en motivaasje. J Neurosci 26: 9196-9204.

  36. ↵
    1. Olsen CM

    (2011) Natuerlike beleanning, neuroplastyk, en net-drogen-ferslaving. Neurofarmakology 61: 1109-1122.

  37. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Hadeishi Y,
    3. Ulery PG,
    4. Barrot M,
    5. Monteggia L,
    6. Duman RS,
    7. Nestler EJ

    (2004) Ynduksje fan ΔFosB yn belang-ferbûne harsensstruktueren nei chronike stress. J Neurosci 24: 10594-10602.

  38. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Weaver RR,
    3. Robison B,
    4. Renthal W,
    5. Maze I,
    6. Yazdani S,
    7. Elmore RG,
    8. Knapp DJ,
    9. Selley DE,
    10. Martin BR,
    11. Sim-Selley L,
    12. Bachtell RK,
    13. Self DW,
    14. Nestler EJ

    (2008) Untfearde patroanen fan ΔFosB-ynduksje yn it harsens troch drugs fan misbrûk. Synapse 62: 358-369.

  39. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. Coole LM

    (2010a) Neuroplastyiteit yn it mesolimbysk systeem dy't troch natuerlike belesting en opfolgjende belestingstinens feroarsake wurde. Biol Psychiatry 67: 872-879.

  40. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Frohmader KS,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ,
    6. Lehman MN,
    7. Coole LM

    (2010b) ΔFosB yn 'e kearn accumbens is kritysk foar fersterking fan effekten fan seksueel belang. Genes Brain Behav 9: 831-840.

  41. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Schmid S,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Wang X,
    5. Laviolette SR,
    6. Lehman MN,
    7. Coole LM

    (2012) Natuerlike fertsjinste ûnderfining ferheven AMPA en NMDA-ûntfangerdieling en funksje yn 'e kearn accumbens. PLoS One 7: e34700.

  42. ↵
    1. Roberts MD,
    2. Gilpin L,
    3. Parker KE,
    4. Childs TE,
    5. Will MJ,
    6. Booth FW

    (2012) Dopamine D1-receptor-modulaasje yn kearn accumbens sloop frijwilligerspul rinne yn ratten om hege ôfstannen te rinnen. Physiol Behav 105: 661-668.

  43. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Mazei-Robison MS,
    3. Ables JL,
    4. Nestler EJ

    (2009a) Neurotropyske faktoaren en struktureel plastykens yn bedriging. Neurofarmakology 56 (Supplies 1): 73-82.

  44. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Wilkinson MB,
    3. Mazei-Robison MS,
    4. Dietz DM,
    5. Maze I,
    6. Krishnan V,
    7. Renthal W,
    8. Graham A,
    9. Birnbaum SG,
    10. Green TA,
    11. Robison B,
    12. Lesselyong A,
    13. Perrotti LI,
    14. Bolaños CA,
    15. Kumar A,
    16. Clark MS,
    17. Neumaier JF,
    18. Neve RL,
    19. Bhakar AL,
    20. Barker PA,
    21. en oaren.

    (2009b) Nuclear faktor κB-sinjalearring regelet de neuronale morfology en kokaïnebelân. J Neurosci 29: 3529-3537.

  45. ↵
    1. Taylor JR,
    2. Lynch WJ,
    3. Sanchez H,
    4. Olausson P,
    5. Nestler EJ,
    6. Bibb JA

    (2007) Inhibysje fan Cdk5 yn de nucleus accumbens fergruttet de locomotor-aktivearjende en stimulearjend-motivaasje-effekten fan kokaïne. Proc Natl Acad Sci Feriene Steaten 104: 4147-4152.

  46. ↵
    1. Tenk CM,
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. Pitchers KK,
    5. Coole LM

    (2009) Seksuele beleanning yn manlike ratten: effekten fan seksueel ûnderfining op kondensearre plak foarkarren dy't oansluten by ejaculation en yntromysjes. Horm Behav 55: 93-97.

  47. ↵
    1. Thomas MJ,
    2. Kalivas PW,
    3. Shaham Y

    (2008) Neuroplastyiteit yn it mesolimbysk dopaminesysteem en kokaïne-ferslaving. Br J Pharmacol 154: 327-342.

  48. ↵
    1. Vialou V,
    2. Robison AJ,
    3. Laplant QC,
    4. Covington HE 3rd.,
    5. Dietz DM,
    6. Ohnishi YN,
    7. Mouzon E,
    8. Rush AJ 3rd.,
    9. Watts EL,
    10. Wallace DL,
    11. Iñiguez SD,
    12. Ohnishi YH,
    13. Steiner MA,
    14. Warren BL,
    15. Krishnan V,
    16. Bolaños CA,
    17. Neve RL,
    18. Ghose S,
    19. Berton O,
    20. Tamminga CA,
    21. en oaren.

    (2010) ΔFosB yn 'e harsens beliedsirkjes mediit de wjerstân oan stress en antidepresintêre reaksjes. Nat Neurosci 13: 745-752.

  49. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Vialou V,
    3. Rios L,
    4. Carle-Florence TL,
    5. Chakravarty S,
    6. Kumar A,
    7. Graham DL,
    8. Green TA,
    9. Kirk A,
    10. Iñiguez SD,
    11. Perrotti LI,
    12. Barrot M,
    13. DiLeone RJ,
    14. Nestler EJ,
    15. Bolaños-Guzmán CA

    (2008) De ynfloed fan ΔFosB yn 'e kearn accumbens op natuerlik belangferbodde gedrach. J Neurosci 28: 10272-10277.

  50. ↵
    1. Werme M,
    2. Messer C,
    3. Olson L,
    4. Gilden L,
    5. Thoren P,
    6. Nestler EJ,
    7. Brene S

    (2002) Δ FosB regelet fytsrinnen. J Neurosci 22: 8133-8138.

  51. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. LaPlant Q,
    3. Theobald DE,
    4. Green TA,
    5. Bachtell RK,
    6. Perrotti LI,
    7. DiLeone RJ,
    8. Russo SJ,
    9. Garth WJ,
    10. Self DW,
    11. Nestler EJ

    (2007) ΔFosB-yndeksje yn orbitofrontale kortex ferbynt tolerânsje nei kokaïne-yndirekte kognitive disfunksje. J Neurosci 27: 10497-10507.

  52. ↵
    1. Wolf ME

    (2010a) It Bermuda-trijehoek fan kokaine-induzearre neuroadaptaasjes. Trends Neurosci 33: 391-398.

  53. ↵
    1. Wolf ME

    (2010b) Oardering fan AMPA-receptor-traffik yn 'e kearn accumbens troch dopamin en kokaïne. Neurotox Res 18: 393-409.

  54. ↵
    1. Wolf ME

    (2012) Neurowissen: gedrachskonflikten fan kokaïne reversearre. Natuer 481: 36-37.

  55. ↵
    1. Xue YX,
    2. Luo YX,
    3. Wu P,
    4. Shi HS,
    5. Xue LF,
    6. Chen C,
    7. Zhu WL,
    8. Ding ZB,
    9. Bao YP,
    10. Shi J,
    11. Epstein DH,
    12. Shaham Y,
    13. Lu L

    (2012) In ûntdekkingsreizigingsprobleeming foar ferwikseljen fan drugsgebrûk en weromkearing. Wittenskip 336: 241-245.

  56. ↵
    1. Zachariou V,
    2. Bolanos CA,
    3. Selley DE,
    4. Theobald D,
    5. Cassidy MP,
    6. Kelz MB,
    7. Shaw-Lutchman T,
    8. Berton O,
    9. Sim-Selley LJ,
    10. Dileone RJ,
    11. Kumar A,
    12. Nestler EJ

    (2006) In essensjele rol foar ΔFosB yn 'e kearn accumbens yn morfine aksje. Nat Neurosci 9: 205-211.

  57. ↵
    1. Zhang D,
    2. Zhang L,
    3. Lou DW,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Zhang J,
    6. Xu M

    (2002) De dopamine D1-receptor is in krityske mediator foar kokaine-induzearre gene ekspresje. J Neurochem 82: 1453-1464.

Artikelen dy't dit artikel befetsje

  • Mooglike bydragen fan in novelle foarm fan synaptyske plastykens yn Aplysia om leven, ûnthâld, en har dysfunksjes yn it sûchdieren Learning & Memory, 18 septimber 2013, 20 (10): 580-591

DE FOLLE STUDY - BESPREKING Seksje:

Yn 'e hjoeddeistige stúdzje hawwe wy de kwantensensibilisaasje tusken natuer- en drugsdelikon toand, doe't de natuerlike lean folge wurdt troch in termyn fan abstinens. Spesifyk hawwe wy sjen litten dat ûnderfining mei seksueel gedrach, folge troch 7 of 28 d fan abstinens, feroarsake Amph belofte.

Dizze fynsten hawwe oerienkomsten mei de oprjochte krityske rol fan in abstinensperioade fan drugs fan misbrûk yn 'e ynkubaasje fan drugsgewinjen (Lu et al, 2005; Thomas et al., 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Fierder is natuerlik belang-ynduzje? FosB yn 'e NAc is kritysk foar cross-sensitizearjende effekten fan natuerlike belesting ynstinsing oer psychostimulante beleanning, potensyf fia spinogenesis yn' e NAC by in perioade fan belestingstinigens.

Wy litte sjen dat FosB akkuraasje yn 'e NAc nei seksylike ûnderfining is lang duorrend en ôfhinklik fan NAc D1R-aktiviteit by it taheakjen. Op 'e omke, dizze D1R-mediïntearre FosB-upregulaasje yn' e NAc waard as kritysk foar krêftige beleanning foar Amph en krêftige driuwende tichtens yn 'e NAc, hoewol dizze resultaten fan seksuele ûnderfining ôfhinklik binne fan in termyn fan ôfstimming fan' e seksueel belje (Pitchers et al., 2010a). Uteinlik hawwe wy sjen litten dat NAc-spinogenesis bydrage kin oan it begjinûntwikkeljen fan koarte termyn ekspresje fan sensibilisearre Amph belle, mar is net kritysk foar fierdere ekspresje fan ferhege medisynbelân, om't in soad driuwende tichtens yn NAc ferdwûn en observearre waard nei in 7 d, mar net 28 d, abstinensperioade.

It is al lang bekend dat dopamine yn 'e NAC frijlitten wurdt yn natuerlik belest gedrach, wêrûnder seksuele gedrach. By ynfiering fan in resintyf frouljus wurdt ekzellere dopamine yn 't NAc ferhege en bliuwt ferhege yn' e gearkomste (Fiorino et al., 1997). De hjoeddeiske stúdzje lit sjen dat yndiaasje dopamine-reptor-antagonisten yn 'e NAc by it oanfetsjen gjin effekt hawwe op' e ynisjatyf of prestaasjes fan seksueel gedrach, dy't konsistint is mei it begryp dat dopamine net belutsen is yn 'e ekspresje fan belestingsgedrach per se, mar leaver foar it attribuearjen fan stimulearring fan seksuele relateurs (Berridge en Robinson, 1998). In soad foarbylden fan 'e seksueel belesting soargje foar aktivearring fan neuronen yn' e mesolimbyske dopamine-belodsysteem, wêrûnder de dopaminergyske sellen yn it ventral tegmentale gebiet en har doel, de NAc (Balfour et al., 2004).

It opnij seksueel gedrach fusearret it FosB yn 'e NAc, dy't op' e eftergrûn ferliedt fan 'e ûnderfining-induzearre fersterking fan seksueel gedrach (Pitchers et al., 2010b). Aktuele resultaten sjen litte dat de gearfoeging fan 'e FosB is, yndie, ôfhinklik fan D1R-aktivearring yn' e NAc by it oanwêzjen. Dizze fynst is konsekwint mei foarige ûndersiken dy't sjen dat repetitive psychostimulant administraasje harsels ferhege waard? FosB yn NAc medium spiny neuronen ekspresje D1R (Lee et al., 2006, Kim et al., 2009) en dat soksoarte? FosB-upregulaasje is ôfhinklik fan D1R-aktivaasje (Zhang et al., 2002). Dêrnjonken kinne sensibilisearre drugsreaktes, normaal beoardiele wurde yn in medisyn geneve dier, kinne makke wurde yn it ûntbrekken fan foarôfgeand medyske eksposysje troch de overexpresje fan 'e FosB yn D1R dy't neuroanen ekspresje yn' e striatum (Kelz et al., 1999). Sadwaande ferheegje beide natuerlike en drugs-belestingen FosB yn 't NAc fia in D1R-ôfhinklike meganisaasje om belestingsgedrach te fertsjinjen.

Boppedat toant de hjoeddeistige befiningen dat? FosB is in krityske mediator fan 'e krusensensibilisaasje tusken natuerlik beleldûnderfining en psychostimulante beleanning. As bepaalde is, is de FosB-aktiviteit yn 'e NAc earder inisjearre yn sensitiseare medisynpresinten, as? FosB-overexpresje yn' t NAc sensibilisearret de locomotoraktivaasje nei kokaïne nei ôfrûne eare of werhellende administraasje (Kelz et al., 1999), nimt gefoeligens oan kokaine en morphine CPP (Kelz et al., Zachariou et al., 1999), en feroarsake selsbehearsking fan legere dosinten fan kokaine (Colby et al., 2006). De hjoeddeiske stúdzje lit sjen dat blokkade fan D1R of? FosB-aktiviteit yn 'e NAc by it opnimmen fan seksueel ôfspraken fan' e feriening fan 'e sensibilisaasje fan Amph belje. THû, natuerlike en drugs-belestingen net allinich op deselde neurele paad konvergearje, se konvergearje op deselde molekulêre mediators (Nestler et al., 2001, Wallace, et al., Hedges et al., Pitchers et al., 2008b), en wierskynlik yn deselde neuronen yn 'e NAc (Frohmader et al., 2010b), te beynfloedzjen fan 'e stimulearring en de "wolle" fan beide soarten belied (Berridge en Robinson, 1998).

De hjoeddeistige stúdzje toant in demonstraasje fan in seksuële perioade fan 'e seksueel belesting is nedich foar de sensibilisaasje fan Amph belofte en NAc-spinogenesis. Wy hypoteze dat? FosB yn dizze termyn fan 'e ynstinansje beynfloedet de neuronale funksje troch it feroarjen fan strangstream gene ekspresje te begjinnen fan spinogenesis en synaptyske krêft te feroarjen. Yndied, Blokkearje de yndeksearring fan? FosB yn 'e NAc by it oanwêzjen foarkommen dat in hegere driuwende tichtens yn' t NAc ûntdutsen is nei belestingstinensje. Boppedat, ikNfúzje fan in D1R antagonist yn 'e NAc foardat elk sittende sesje foarkommen dat de seksûnderfining-induzearre ferheging fan' e FosB en de dêropfolgjende ferhege rintensiteit. ? FosB is in transkriptyffaktor dat kin as transkrialeaktive aktiveurs of repressor ynfiere om de ekspresje fan in myriade fan doelgenes te beynfloedzjen dy't mooglik ynfloed hawwe op driuwende tichtens en synaptyske krêft yn 'e NAc (Nestler, 2008). Mear spesifyk aktivearret FosB fysyk-dependent kinase-5 (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), kearnfaktor? B (NF- B) (Russy et al., 2009b), en de GluA2-subunit fan de glutamate AMPA-receptor (Vialou et al., 2010) en fersprate transkripsje fan de direkte begjingene c-fos (Pitchers et al. 2010b) en histone-methyltransferase G9 (Maze et al., 2010). Cyclykôfhinklik kinase-5 regelet cytoskeletale proteins en neurite-opbou (Taylor et al., 2007). Boppedat ferheget de NF-? B de nûmer dendritike spinnewyn yn 't NAc, wylst de ynhibering fan NF-? B de basale dendrityske spiningen fermindere en de kokaïne-induzearre groei fan planten (Russo et al., 2009b) fergruttet. Dêrmei ferheget seksueel belesting FosB yn 't NAc, wat NAAC-wynstân feroaret troch meardere doelen (bgl. sikky-ôfhinklike kinase-5, NF- B) and dat de algemiene konsekwinsje in sensibilisearre drugsredaksje is, sa't hy troch Russo et al waard. (2009a) foar de aksjes fan werhelle kokaïne

In ûnferwacht beoardieling yn 'e hjoeddeistige stúdzje wie dat fergrutting fan' e rintensidichheid yn 'e NAc oergean wie, en net mear nei 28 d fûn nei seksuele erfaring. Dêrtroch waard in soad fersterke tichtens korrelearre mei it begjin fan amfearre Amph belêst en kin bydrage oan de earste ûntwikkeling of koarte termyn ekspresje fan sensitiseare Amph-responsen. I, iUnbeheindere rintensichte waard net ferplichte foar de persistinsje fan sensibilisearre Amph belesting nei lange termynstimmingsperioden. Wy hawwe earder sjen litten dat seksylike ûnderfining in koarte termyn (7, mar net 28, dagen nei lêste moeting) fergrieme fan NMDA-receptor-subunit NR-1 yn 't NAc, dat weromkamen nei baseline-nivo nei langjierrige perioaden fan belestingstinigens (Pitchers et al., 2012). Dizze ferhege NMDA-receptor-ekspresje waard hypoteze oanwêzich om seksuële-induzearre stomme synapses (Huang et al., 2009, Brown et al., Pitchers et al., 2011) en suggestive fan 'e mooglikheid dat seksûnderfining Wachtwachtsjen is ôfhinklik fan fergrutte NMDA-receptor-aktiviteit (Hamilton et al., 2012).

As konklúzje stelt de aktuele stúdzje de krusensensibilisaasje fan drugsbelange troch in natuerlike beleanning (seks) en har ôfhinging fan in belestingsstinigensperioade. Boppedat waard dizze gedrachske plastikaasje troch 'FosB' troch D1R-aktivaasje yn 't NAc ferparte. Dêrom sjogge gegevens dat it ferlies fan in natuerlike belesting nei rekkenûnderfining kin persoanen kwetsber meitsje foar ûntwikkeling fan drugsoerlêst en dat ien mediator fan dizze ferhege kwetsberens is? FosB en har downstream transkrialearjende doelen.