Endogene opioide-yngeniearre neuroplastyiteit fan dopaminergyske neurons yn it ventral tegmental gebiet beynfloedet natuerlike en opiate belesting (2014)

COMMENTS: De DeltaFosB stúdzje Wy sjogge allegear al rjochte op de kearn accumbens (beleanningsintrum), en fûn dat seks sawat deselde harsensmeganismen tripket as meth & kokaïne. Fan 'e oriïntaasjepuntûndersyk troch deselde ûndersiker (Natuer- en Drug Rewards Act op mienskiplike neurologyske plastikaasjemeganismen mei ΔFosB as Key Key Mediator (2013)):

Sadwaande konvergearje natuerlike en medisynbelonningen net allinich op deselde neuronale paad, se konvergearje op deselde molekulêre mediators, en wierskynlik yn deselde neuronen yn 'e Nucleus Accumbens, om ynfloed te hawwen op' e stimulearjende salience en it "wolle" fan beide soarten beleannings

De taken: meth, kokaïne, en seks meitsje allegear deselde basisfoarsjenningen oan deselde nerve-sellen yn 'e belestingssintrum (nucleus accumbens), wat se oars as oars yn' t harsens dwaan kinne. Dizze demonstrearre it gewoane petearpunt dat natuerlike beleldingen en medisinen ferskine yn meganismen en effekten.

Dizze nije stúdzje ûndersocht wat seks mei de VTA docht. De VTA is wêr't de dopamine-produsearjende senuwsellen begjinne - en se fertakke nei de nucleus accumbens, frontale cortex, en amygdala. Gewoanwei is de VTA de boarne (boarne) fan it measte fan ús dopamine. Sjoch dizze 2 foto's fan 'e beleanningskring: Pic1, Pic2

Undersikers fûnen dat seks (klimaat) de seltsjen fan 'e selten yn' e VTA feroarsake temporêr (yn 't manlju). Selspersoalen en har dendrites De griene saak fan 'e harsens befetsje. Dit is krekt wat heroine-ferslaving oan 'e VTA (Net ien kear brûke fan heroin, mar de heulende heroine brûke). Tink derom dat dit deselde krimp fan de VTA-cell-lichems is komt yn minsklike heroinfersikers.

De seksjittige ferkrêfting fan 'e seels duorret op syn minst 7 dagen. De wizigingen dy't troch seksjittige induzes wiene, binne weromjûn op normaal op 30 dagen, mar de ûndersikers hawwe alle dagen 1, 7, en 30 beoardiele.

De krimp fan 'e sellen lichems by heroïne-ferslaving resulteart yn legere dopamine yn' e nucleus accumbens - of wat wy neame desensitization. De ûndersikers joegen morfine oan 'e rotten om har antwurd te beoardieljen (nei seks), mar neat barde. Meastentiids hâlde de rotten in soad fan 'e morfine, mar hjir waarden se tydlik desensiteare. Koartsein, de beleanningskring fan 'e post-ejaculatory ratten wie net reageare op it lege nivo fan heroin. Undersikers fermoeden dat hegere doses nedich wêze soene om in "normale" ratreaksje op te roppen.

As gearfetting - Seks (tydlik) docht krekt itselde ding yn 'e VTA lykas ferslaving oan heroin: krimp fan' e dopamine dy't senuwsellichamen produseart. Dit liedt ta legere dopamine yn it beleanningsintrum, en minder responsyf foar ferdôvjende middels - en it duorret teminsten 7 dagen foar ratharsen om te herstellen.

 

J Neurosci. 2014 Jun 25;34(26):8825-36. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0133-14.2014.

Pitchers KK1, Coppens CM2, Beloate LN3, Fuller J2, Van S2, Frohmader KS2, Laviolette SR2, Lehman MN4, Coole LM5.

Abstract

Natuerlike beleanning en drugs fan misbrûk fersteane op 'e mesolimbyske paad en aktivearje mienskiplik meganisme fan neurele plastykens yn' e kearn accumbens. Kronyske eksposysje foar opiaten stimulearret plastykheid yn dopaminergyske neurons fan it ventral tegmentale gebiet (VTA), wat regelet de morphine belestingstolerânsje.

Hjirmei ûndersykje wy de hypotheses dat matte-induzearre frijlitting fan endogenous opioids yn 'e VTA feroarsake feroarsake fan feroaringen fan VTA-dopamine-sellen yn manlike raten, dy't de lange termyn eksperiminteare fan ferwachte fan seksueel gedrach regelje.

Earst slachte seksuele ûnderfining fan VTA dopamine soma grutte 1 en 7 dagen, mar net 30 dagen nei de lêste matige sesje. Dizze effekt waard blokkearre mei naloxon foar elke sittende sesje; Dêrtroch waard VTA dopamynzelle plastykens ôfhinklik fan aksje fan endogenous opioids.

Op 'e omke wie VTA plastykheid ferbûn mei feroare opiate beleanning, lykas seksueel ûnderfûnde mantsjes gjin kondisearre plakfoarm foar 0.5 mg / kg morphine foarmje.

Dêrnei waard bepaald as in endogenes opioid-aksje middelbere seksueel belibje en ûnthâld yn manlike raten behannele wurdt mei naloxon yn 'e ferlinging fan ûnderfining, systemysk of ynter-VTA. Naloxon hat de earste ûnderfining-induzearre fasilitaasje fan seksueel gedrach oer werhelle matte sesjes, of kondisearre plak foarkar foar ferlinging. Naloxon-behanneling lykwols hat de langere termyn ekspresje fan ûnderfining-induzearre fasilitearring fan seksuele gedrach en neurele aktivearring yn mesolimbyske gebieten, dy't feroarsake wurde troch krêftige assosjearre kondysjes.

Mei-elkoar litte dizze gegevens sjen dat endogene opioids yn 'e gearfoegjen nûmere plastykens yn VTA dopamine neuronen ynfiere dy't kritysk binne foar morphine-belod en lange-termich memory foar natuerlik beledigensgedrach.

 

Ynlieding

Natuerlike lienensgedrach wurde mediïntearre troch it mesocorticolimbic systeem (Meisel en Mullins, 2006; Hoebel et al., 2009; Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a; Jonge et al., 2011; Blum et al., 2012). Drugs fan misbrûk feroarsaakje neirale feroarings yn dit systeem, dy't yn 'e rin bydrage oan ûntwikkeling en ekspresje fan substans misbrûk (Hyman et al., 2006; Nestler, 2012). Wy hawwe earder besletten dat ûnderfining mei natuerlik belestgedrach, dat seksueel ûnderfining yn manlike ratten, ek feroarsake neuroloaze plastykens yn 'e kearn accumbens (NAc), ynklusyf ferhege dendritike stiennen (Pitchers et al., 2010a) en deltaFosB (Pitchers et al., 2013). Yn-turn, dizze seksuële plastykens is kritysk foar de effekten fan seks ûnderfining op it folgjende konflikt, manifestearre as de fasilitearring fan inisjatyf en prestaasjes fan seksueel gedrach (Pitchers et al., 2010b, 2012, 2013). Boppedat fertsjinnet seksueel genôch oanwêzigens oan psychostimulanten, wêrûnder sensibilisaasje fan aktiviteiten fan lokomotor en ferhege liening (Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a, 2013).

De NAc is ien streamend doel fan de dopaminergyske neurons yn it ventral tegmentale gebiet (VTA). VTA dopamine neuronen wurde aktyf yn 'e gearkomste en folgjende eksposysje foar kondysjonearre heulendagen foarsjoen fan seksuele belesting (Balfour et al., 2004; Frohmader et al., 2010a), troch endogenous opioïde peptide (EOP) -binding op μ-opioid receptors (MORs; Matthews en Dútsk, 1984; Johnson en Noard, 1992; Klitenick et al., 1992; Ikemoto et al., 1997; Balfour et al., 2004). Dêrtroch ûntstiet eksposysje foar kondisearre foarkarren foar predikant fan seksueel gedrach fan frijheid fan EOP en VTA dopamine-sel aktivearring, dy't de seksuele motivaasje fasilitearret (Mitchell en Stewart, 1990; fan Furth et al., 1995; fan Furth en van Ree, 1996) en dopamine frijlitting yn 't NAc (Fiorino et al., 1997).

Untfongen eksposysje foar exogene opiaten feroarsaakje morfoatyske feroarings yn 'e VTA (Mazei-Robison et al., 2011; Mazei-Robison en Nestler, 2012), fergrutte soma grutte fan VTA dopamine neuronen (Sklair-Tavron et al., 1996; Spiga et al., 2003; Chu et al., 2007; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011), fermindere nivo's fan neurofilamentproteinen (Beitner-Johnson et al., 1992), fergrutte eksitabiliteit fan dopaminezellen, en fergrutting fan axoplasmyske ferfier en dopamineútfier nei NAc (Beitner-Johnson et al., 1992; Mazei-Robison et al., 2011). Dizze VTA dopamynneuron feroaret feroarsake morphine belestingstolerânsje en binne transient as se yn in moanne drug-abstinens (Russo et al., 2007). It is op it stuit unklar as plastykens yn 'e VTA dopamin neuroanen unyk is oan' e hannelingen fan opiaten of as se ek ûntstien binne troch de frijlitting fan EOP yn 'e natuerlike belibjende gedrach.

Hjirmei ûndersykje wy de hypoteze dat natuerlike belibjende ûnderfining feroarsake neuroplastyk liket op 'e oarsaak feroarsake troch opiaten, en dus dat opiaten konverge oer in plastykenske meganisme dy't kritysk is foar natuerlik belibjen gedrach en beliedsgedrach. Wy probearje oft de seksuele ûnderfining yn manlike ratten de soma-grutte fan VTA dopamine neuronen troch in proses ôfhinklik fan EOP-aksje yn 'e VTA. Fierder ûndersykje wy oft EOP-induzearre feroarings yn 't VTA dopamine neuronen binne ferbûn mei it fersterkjen fan natuerlik belanglik gedrach en it attribulearjen fan stimulearring oan' e oandielen dy't gearhingjend mei natuerlik belang, wylst krêft tolerânsje oan morphine lean feroarsake.

Materialen en metoades

bisten

Adult male Sprague-Dawley rats (200-225 g) waarden fan 'e rivier de Charles krigen en yn pairs yn kunstmjittige ljochte keamers op in 12 h ljocht / donkere fyts yn alle eksperiminten (ljochten fanôf 10: 00 AM útsein foar it morphine tolerance eksperiment , ljocht off by 5: 00 PM). Iten en wetter wiene beskikber ad libitum útsein by gedrachsûndersyk. Stimulusfamylje waarden ovariektomisearre en subkutan ympulsearre mei 5% 17-β-estradiol benzoate SILASTIC kapsulen (1.98 mm ynderlike diameter, 0.5 cm lingte, Dow-Corning). Injections fan progesteron (subkutane, 500 μg yn 0.1 ml sesame oalje) waarden administre 3-6 h foardat de teste om seksyske ûntfankens te stimulearjen. Alle prosedueres waarden goedkard troch de universiteit fan West-Ontario en University of Michigan Animal Care Committees, en oanwêzich oan 'e Kanadeeske Ried oer Animal Care en Nasjonale Ynstituten fan Sante-rjochtlinen dy't ynfloeddieren yn ûndersiik binne.

Tiidkursus fan VTA dopamine soma grutte feroarings

Tydlike sittings.

Om de tiidrit fan 'e feroaringen yn dopamynneuron soma grutte yn' e VTA te studearjen, seksueel ûnderfine en naïve bisten waarden fermoarde by 1, 7, of 31 d (n = 5-8 per groep) nei de lêste dei fan folding (erfaring) of handling (naïv). Seksueel ûnderfine groepen waarden oanpast foar seksueel gedrach yn 'e einstreekende sesje, lykas totale oantallen fan ejaculations oer de fiif sesjes (gemiddelde fan 5 foar elke groep), en ferskynden net yn elke parameter fan seksuele gedrach.

Meitsje sesjes.

Seksueel naïve manlju waarden oan ien fan twa eksperimintele betingsten beneamd: seksueel naïve of seksueel ûnderfûn. Seksuele erfgoeddieren soene mei fiif kear op konsekwintige dagen mei resintive weibels yn rjochthoekige testketen (60 × 45 × 50 cm) oanmeitsje oant it werjaan fan ejaculation of oant 1 h (wat earder kaam). Cages waarden grûn mei 70% ethanol oplossing skjinmakke en friske bêdding waard tafoege tusken bepaalde sesjes. Seksueel gedrach waard dien yn 'e tsjustere faze (2-6 h nei komst fan tsjuster). Allinnich dieren dy't yn op syn minst fjouwer fan 'e fiif gearfetsjende sesjes ejakeleare waarden beskôge as seksueel ûnderfynt en opnommen yn eksperiminten. Alle gearkomsten waarden observearre en seksueel gedrach wurde opnommen. It oantal moasten (M) yntromysjes (IMs), berchlatency (ML, tiid fan ynlieding fan 'e froulike oant earste berch), yntomyzje-latency (IL; tiid fan' e ynfiering fan 'e froulike oant earste yntromission), en ejaculation latency (EL; tiid fan earste yntromission foar ejaculation) wurde opnommen (Agmo, 1997). Naïve bisten waarden yn in skjinne testkage pleatst foar 1 h yn 'e mande mei seksueel ûnderfine manlju dy't yn' e keamer sitten, sadat se eksperiminteel froulike geuren opbloeie, en deselde nivo's fan stjerrende en omjouwingsnivo wie erfarne manlju.

Immunofluorescence-labeling.

Dieren waarden djip ferankerden mei sodium pentobarbital (270 mg / kg, ip) en perfoarst yntrakarklik mei 50 ml 0.9% saline, folge troch 500 ml 4% paraformaldehyde yn 0.1 m natrium phosphatebuffer (PB). Brains waarden foar 1 h efter kamertemperatuer (RT) yn deselde fixative fêststeld en fêststeld yn 20% sucrose en 0.01% sodium azide yn 0.1 m PB foar opslach by 4 ° C. Coronale paragrafen waarden oan 35 μm ferwurke op in frije mikrotome (H400R, Microm) en waarden sammele yn fjouwer parallele rigen yn kryoprotectante oplossing (30% sucrose, 30% ethylene glycol yn 0.1 m PB) en op 20 ° C bewarre bleaun. Alle ynkubaasjes waarden op RT mei sêfte agitation en reageare spelen mei 0.1 m PBS, pH 7.35, tusken ynkubaasjes. Seksjes waarden eksperimintearre oan 1% H2O2 foar 10 min om endogenous peroxidasen te ferneatigjen, doe blokkearre foar 1 h yn ynkubaasjeblossing (PBS +: PBS mei 0.4% Triton X-100; Sigma-Aldrich) en 0.1% bovine serum albumin (Jackson Immuno Research Laboratories). De sekonden waarden oerlibbe by RT yn in muzikaal tyrosinehydroxylase (TH) -antibody (1: 20 000; Millipore). Nei primêre antibody-ynkubaasje wurde yn sectionsFluor 555-konjugearre geit anti-mûs-antykodyn (1: 100; Invitrogen, Eugene, ODER) foar 30 min ynkubearre. Uteinlik waarden seksjes wosken mei 0.1 m PB, op Superfrost Plus glêzen slides oanbean, droege en ferslaat mei gelatol mei it anti-fading agent 1,4-diazabicyclo (2,2) octane (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich; Lennette, 1978).

Data analyse: neuron soma grutte.

Ofbyldings fan TH-immunoreaktive (IR) neurons yn 'e VTA waarden op 40 × fergrutting op trije rostral nei caudalnivo's (Balfour et al., 2004). Der wienen gjin ferskillen tusken seleksjes op 'e ferskillende nivo's fûn. De soma-grutte fan TH-IR neurons waard analysearre mei ImageJ (Nasjonale Instituten fan Sosjale). Middelbere gebiet, perimeter, en sirkwyzens waarden mjitten as beskreaun troch Sklair-Tavron et al. (1996). In trochsneed fan 25-sellen per dier (kombineare alle 3 VTA-nivo's) waard analysearre en allinich sellen mei in dúdlik sichtbere nucleus waarden opnommen. Foar elke dier waarden de betsjutting, perimeter, en kreislityum berekkene. Foar statistyske analyse waard in twatalige ANOVA brûkt (faktoaren: seksueel ûnderfining (seks ûnderfine of seks naiv) en tiid (1, 7, of 31 d)] folge troch post hoc fergeliking mei de Holm-Sidak-metoade mei in betsjuttingnivo fan 0.05.

VTA-non-dopamine feroaret

Biweekly matings sesjes.

Om te hifkje oft seksuele ûnderfining tidens de deistige gearkomsten nedich is foar ferdielen yn TH-IR neuron soma grutte, VTA dopamine neuronen fan bisten dy't mate hawwe yn fiif wikseljende sittings sille analysearre waarden. Sittings fan sittings waarden lykas hjirboppe beskreaun, mar oer in perioade fan 2.5 wiken. Sikken waarden sammele 7 d nei ôfrûne einpunt of ôfhanneling.

Immunoperoxidase-labeling.

Dêrnjonken waard it getten of te hifkjen of it brûken fan gefoelige ferfierstechniken mei immunoperoxidase en chromogen-deteksje, soe ek foar de visualisearring fan TH-IR soma grutte feroarings hawwe. Perfúzje- en tissue-ferwurking wie as hjirboppe beskreaun. Nei behanneling mei 1% H2O2 en PBS + waarden sekondes oer in nacht yn RT yn in mûsk polyklonale tyrosinehydroxylase (TH) -antibody (1: 20 000; Millipore). Nei primêre antibody-ynkubaasje waarden yndielingen ynsetten mei biotin-konjugearre geit-anti-kanon IgG (1 h, 1: 500 yn PBS +; Vector Laboratories), avidin-biotin-horseradish peroxidase (1 h, ABC elite; 1: 1 000 yn PBS ; Vector Laboratories), en 3,3'-diaminobenzidine tetrahydrochloride (10 min, 0.02%, DAB; Sigma-Aldrich) fersterke mei nikkelsulfat yn (0.02% yn 0.1 m PB) mei waasserstofperoxid (0.015%). De sekules waarden grif yn 'e 0.1 m PB gewocht om de reaksje te begjinnen en op kodearre Superfrost plus glêzen slides (Fisher) te lizzen mei 0.3% gelatin yn ddH2O. Nei dehydratisaasje waarden alle folken mei DPX mountant (dibutyl phthalate xylene Sigma-Aldrich) fersluten.

Data analyse: neuron soma grutte.

TH-IR-sellen waarden analysearre op gebiet, perimeter, en sirkulariteit lykas hjirboppe beskreaun. Derneist waarden TH-IR-sellen yn substantia nigra (SN), yn deselde seksjes brûkt foar analyse fan VTA TH-IR-sellen, analysearre. Uteinlik, nei analyze fan VTA- en SN TH-IR-sellen, waarden seksjes tsjinhâlden mei cresylfiolet en net-TH-IR-sellen waarden analyseare mei deselde metoaden lykas hjirboppe beskreaun. Ferskillen tusken naïve en betûfte groepen waarden fergelike mei twa-tailed Student's t testen mei in betsjuttingnivo fan 0.05.

Effekten fan naloxon op ûnderfining-induzearre dopamine soma grutte reduksje

Om te bepalen hoe't MOR's in rol spilet yn seksûnderfining-induzearre feroaringen yn dopamine-neuron soma-grutte, wurde MOR blokkearre by seksueel gedrach. De helte fan 'e bisten krige seksueel ûnderfining, wylst de oare heul waard behannele, mar seksueel naïv bleau. Seksueel erfdochte bisten waarden tastien op 5 opfolgjende dagen. Binnen de seksueel ûnderfine en naïve groepen waarden dieren behannele mei de nonselective MOR-antagonistyske naloxon (10 mg / kg, sc Sigma-Aldrich, oplossing yn 0.9% saline) of saline 30 min foar ynfiering fan 'e froulike (erfaring) of foarôfgeand (naïv); Dêrtroch ûntsteane fjouwer eksperimintele groepen: seksueel-naive saline (Naive Sal), seksueel naive naloxoan (Naive NLX), seksueel ûnderfine saline (Exp Sal), en seksueel ûnderfine naloxoan (Exp NLX; n = 5-8 per groep). Naloxone-behanneling hat gjin statistysk signifikante effekten op elke parameter fan seksuele gedrach, op elk fan 'e 5 d, en naloxon- en saline-behannele groepen wiene identike yn seksuele ûnderfining. Alle bisten waarden fermoarde troch yntrakartaale perfúzje 7 d nei de lêste mating sesje. Seksje, immunhistochemyme en data-analyse (twatalige ANOVA; faktoaren: seksûnderfining en drugsbehanneling) foar dopamine soma grutte wurde lykas hjirboppe beskreaun.

Morfine kondisearre plak foarkar

Eksperiminteel ûntwerp.

Earder, Russo et al. (2007) Toand chronike morfine hat de tolerânsje oan morphine-belod oanpakt. Sûnt seksueel ûnderfining en chronike morfine feroarsake ferlykbere feroaringen yn soma grutte fan dopamine neuroanen yn 'e VTA, waard de funksjoneel relevânsje fan' e seksjittige morfologyske wizigingen ûndersocht foar morfeine belod. Seksueel erfaring en natuerde dieren waarden ferdield yn seis ferskate eksperimintele groepen (n = 9-13 per groep) basearre op seksueel gedrach (seksueel naïve of ûnderfine) en morphine dose (0.5, 5.0, 10.0 mg / kg, ip) en wurde ûndersocht foar morphine-yndirekte betingsten plak (CPP).

Morphine-CPP.

Conditioning fûn plak 1 d nei de lêste mating sesje en groepen waarden oanpast foar seksuele foarstelling yn 'e lêste moeting sesje. It gebrûkte CPP-paradigm bestie út in pretest, kondisjonearjende dagen, en posttest, en apparaat basearre op Tenk et al. (2009), Koartsein bestie it CPP-apparaat (MED Associates) út trije ûnderskate keamers. Tusken elke sesje waard it apparaat yngeand skjinmakke mei 70% ethanol-oplossing om bliuwende olfaktoryske toanen te minimalisearjen. Om yndividuele foarkarren te bepalen waard in pretest útfierd wêrby't bisten 15 min fergees tagong krigen ta it heule apparaat. As groep toanden bisten gjin wichtige foarkar foar in spesifike keamer, mar elk yndividu hie in lichte earste foarkar. Ratten dy't in substansjele foarkar lieten sjen foar ien fan 'e keamers (> 200 s ferskil tusken tiid yn elk fan' e keamers; <5% fan 'e dieren) yn' e pretest waarden útsletten fan 'e stúdzje. Tidens kondysjonearring waard medisinen keppele oan of yn earste ynstânsje foarkar as net foarkar keamer mei in unpartidich paradigma (Tzschentke, 2007) en dieren waarden yn 'e kampers foar 30 beheind. Dieren waarden yn 'e moarntiid mei saline (ip) ynsletten (9: 00 AM oant 12: 00 PM) en besleat om de saline-paired keamer (kontrôle). Yn 'e middei (1: 00-4: 00 PM) waarden bisten ynboarre mei morphine (ip, 0.5 mg / kg, 5.0 mg / kg of 10.0 mg / kg, morphine sulfat oplost yn 0.9% saline, Johnson Matthey) en beëinige nei de morphine-paar keamer. Dieren waarden ûnder betingst fan twa kondysjearjende dagen. De oare deis (3 d nei ôfrûne dei fan 'e ferlinging) waard in posttest, prosedurlik identyk mei de pretest, fûn. Foar statistyske analyze waard de tiid ferbrutsen yn 'e morphine-paired keamer yn' e posttest fergelike mei de tiid dy't yn 'e saline-ferparte kammer stie yn' e posttest foar seksueane naïve of erfurde mantsjes binnen elke dosaasje mei in keppele t toets. p <0.05 waard beskôge as statistysk signifikant. Oanfoljende kontrôlegroepen fan seksueel naïve en erfarne bisten krigen sâltop yn sawol ferparte as ûnpearde keamers om as negative kontrôles te tsjinjen. Gjin ferskillen yn tiid bestege tusken keamers waarden ûntdutsen foar beide groepen.

Effekten fan systematyske naloxon op erfarried-induzearre fasilitearring fan seksueel gedrach

Eksperiminteel ûntwerp.

Seksuele ûnderfining-resultaten yn 'e fasilitearring fan seksueel gedrach dy't op syn minst 1 moanne bewarre wurdt (Pitchers et al., 2012). Om te analysearjen fan it effekt fan blokkearjen MOR op 'e ûnderfining-ferrinnende fasiliteit fan seksueel gedrach, seksueel ûnderfûnen bisten ûntfange of naloxon of saline foardat de fiif konsekwinsjende gearkomsten (n = 12 elk as hjirboppe beskreaun. Ien wike nei de lêste sittende sesje waard in definitive mating test útfierd, wêrby't alle bisten meidwaan koe oant ien ejaculation of oant 1 h. Gjin naloxon of saline-behanneling waard administrearre foardat er op 'e einlingsprotetag leit. Parameter of mating waarden fergelike mei te bepalen hoef naloxoan beynfloedet of seksuele ûnderfining-yndirekte fasilitearring fan 'e mating (dei 1 vs dei 5) of ûnderhâld fan dizze fasilitearring (dei 5 vs test) mei in twatalige ANOVA [faktors: behanneling (saline fersus naloxon ) en dei (dei 1, dei 5, of test)] en Holm-Sidak metoade foar post hoc fergeliking. Foar alle statistyske toetsen, p <0.05 waard beskôge as statistysk signifikant.

Oanfoljende kontrolekseksjes

Systemic naloxon op testdei.

Om te sjen dat feroare seksueel gedrach op 'e einstreekjende testdei net fanwege it ûntbrekken fan naloxon, naam wy naloxon of saline oan' e ein fan 'e einstreekende testdei nei bisten dy't krigen hawwe mei naloxon krigen, wylst se seksueel ûnderfining krije. Hjirtroch krigen alle bisten naloxoan-ynjeksje (10 mg / kg, sc) 30 min foarôfgeand oan in ejaculation yn 5 opfolgjende dagen. Op testdei 7 d letter, likernôch de helte fan 'e dieren krige in ynjeksje fan naloxon (10 mg / kg, n = 7) of saline (n = 6) 30 min foar ynfiering fan in reseptive frou. Seksueel gedrach waard observearre en opnommen. Parameter of mating waarden fergelike mei te bepalen hoef naloxoan beynfloedet of seksuele ûnderfining-yndirekte fasilitearring fan 'e mating (dei 1 vs dei 5) of ûnderhâld fan dizze fasilitearring (dei 5 vs test) mei in twatalige ANOVA [faktors: behanneling (saline fersus naloxon ) en dei (dei 1, dei 5, of test)] en Holm-Sidak metoade foar post hoc fergeliking. Foar alle statistyske toetsen, p <5% waard beskôge as statistysk signifikant.

Effekten fan naloxon op koarte termyn ekspresje fan fasilitearre seksuele gedrach.

De effekten fan naloxon (10 mg / kg, sc) behanneling yn 'e gearkomste wurde ûndersocht op it folgjende seksuele gedrach yn' e einstreekende testdei, wat allinich 1 d nei ôfrûne korreksje (saline, n = 5; naloxon, n = 4).

Systemyske naloxoanfoarming.

Om te bepalen oft it behanneling fan it behanneljen fan naloxoan allinich feroarsaakje fan seksueel gedrach 7 nei ôfrûne lêste behanneling ûntjoech seksueel niveve dieren fiif tydlik naloxoan (10 mg / kg, sc) of saline-ynjeeksjes op konsekwitte dagen foarôfgeand oan in mating test 7 d nei finale naloxon of saline-ynjeksje. Op dizze lêste testdei krigen de bisten gjin ynjeksje. Seksuele gedrach waard observearre en opnommen as hjirboppe beskreaun. Parameter of mating waarden ferlykber makke tusken groepen dy't net ferfange t testen. Foar alle statistyske toetsen, p <5% waard beskôge as statistysk signifikant.

Systemyske naloxoan en seksbeleanning.

Ien mooglikheid foar ferswakjende effekten fan naloxone op it werjaan fan ûnderhâld fan fasiliteare seksueel gedrach is dat naloxone de beleanjend effekten fan seksueel gedrach blokkeart. Om dizze mooglikheid te testen, waard it CPP-paradigma útfierd foar seksueel gedrach fuortendaliks nei naloxon of sâltynjeksje by manlju sûnder foarôfgeande seksuele ûnderfining. CPP-proseduere wie te ferlykjen mei hjirboppe beskreaun foar morfine-CPP, ynklusyf pretest, konditioneringsdagen, en post-test.

Seksueel gedrach is ferpartearre mei de yn 't earstal net prizen kamera. Op in lykwichtige wize krigen elk dier in ynjeksje fan naloxoan (n = 12) of saline (n = 11) 30 min foardat jo tagong krije ta in resintyf froulike. De trochsneed duorjende mooglike sesje wie ~13 min. Ien minuten folgjende ejaculation, waard it bist yn 'e ferparte kammer foar 30 pleatst. Op de oare kondysjegong krigen de bisten in ynjeksje fan naloxon of saline (wylst se foardat it oanfangen krigen), en waarden yn 'e ûnferwachte kammer foar 30 min. Pleatst. Dêrnei waard in posttest foltôge, identyk foar de pretest. Om de kamera-foarkar te bepalen, waard tiid yn 'e ferparte kammer foar it pretest en posttest fergelike. Foar statistyske analyze, ferparte t Tests waarden brûkt om preference en ferskillende punten te fergelykjen, en tiid yn paar keamer yn 'e foarstest en posttest om te bepalen oft in wichtige CPP foar seksueel gedrach foarme waard. p <0.05 waard beskôge as wichtich.

Effekten fan yntra-VTA-naloxon op ûnderfining-induzearre fasiliteit fan seksuele gedrach

Eksperiminteel ûntwerp.

Om te bepalen oft it EOP-aksje spesifyk yn 'e VTA wie ferantwurdelik foar de effekten fan seksuele ûnderfining, feroarsake feroarings op seksueel gedrach, dieren ûnderdiel fan lokale ynfloed fan naloxon of saline yn' e VTA foar fiif deistige gearkomsten. Behaviorale paradigm wie fergelykber mei it sissyske naloxoan eksperiment. Seksueel erfgoed bisten koene tidens de 5 opfolgjende dagen oant ien ejaculation of oant 1 h. Feneetsje 15 minuten foardat de resintive froulju ynfierd waarden, krigen de manlike raten bilaterale ynfusjes fan ien naloxoan (10 μg / μl per healrûn, 0.5 μl voluminten, oplost yn 0.9% saline) of saline (0.5 μl per hemisphere). Bilaterale mikroinjektjes waarden administrearjen oan in flugger fan 0.5 μl / min oer in minne ynterval fan 1, folge troch in ekstra 1 min mei de ynjeksjekanula dy't yn plak foar diffusion gien is. De ynjeksjekannel waard dan ferfongen troch de dummy-kanallûker en de stofkap. Ien wike nei de einlingsdei fan 'e ferlinging (testdei), alle dieren matearen ienris mear om ejaculation sûnder in infuzioasje fan naloxon of saline. Figure 3A skynt it eksperiminteel ûntwerp. Datasine-analyze waard fûn as beskreaun yn systemic naloxon eksperiment.

Cannulationschirurgie.

Manlike ratten waarden mei in intraperitoneale ynjeksje (0.1 ml / kg) ketamine (0.87 mg / ml) en xylazine (0.13 mg / ml) oansteld en yn in stereotaksyske apparatuer pleatst (Kopf Instruments). Bilaterale 21-mjitkundige cannulas (Plastics One) waarden troch lytse boarlokken yn 'e skulle yn' e holle nei de VTA by -4.8 mm AP, ± 0.75 mm ML fan bregma en -7.8 mm DV ôfstitsje fan 'e top fan' e skul, Paxinos en Watson (2013). Cannulas waarden befeilige mei tosken acryl dy't oan trije skuorren oanhâlden yn 'e skul. Dieren krigen in 2-wike rekreaasjeperioade en waarden tagelyk behannele foar habituaasje foar behanneling en ynjeksjeproseduere dy't brûkt waarden by gedrachstest.

Cannula pleatsingferifikaasje.

De pleatsing fan 'e kanonnen waard ûndersocht mei it brûken fan TH-immunostearing om te befestigjen dat de VTA krekt rjochte waard. Allinnich bisten mei juste pleatsingen waarden yn analysen opnommen (lêste groepmaaten: erfarne saline n = 8; Naloxon n = 6). Trije ekstra dieren dy't ynterra-VTA naloxoan ynjeksjes krigen hawwe bûten de VTA rjochte waarden yn 'e "miste" ynjeksje groep gearsteld. De miste groep waard apart apart analysearre om anatomysk kontrôles te dienen en Mann-Whitney U Test waard brûkt om it gedrach te fergelykjen op final testdei mei naloxon en saline-behannele erfgoed manlju.

Mating-associated contexual cue-induced pERK expression

Eksperiminteel ûntwerp.

Beljochtsjen fan 'e kaai dêr't manieren oer krigen hawwe, waard oanwêzige MOR aktivearring yn' e VTA en neurele aktiviteiten yn 'e VTA en NAc (Balfour et al., 2004). Dêrmei tsjinnet it foldwaande omjouwing as in kondisearre tekoart foar predikant fan seksueel belesting. De aktuele stúdzje ûndersocht oft de MOR-aktivearring yn 't seksueel ûnderfining nedich is foar de folgjende kondisearre cue-inducearre neurele aktivearring. Naloxon of saline wurde systemisch (ip) 30 min foar it pleatsen yn 'e pleatslike arena en de ynfiering fan in ûntfankende froulike foar foldwaan (erfaren), of foar de manipulaasje fan' e kontrôle dy't bestiet út pleatsing yn 'e handlingskier sûnder presintaasje fan' e froulike (neutraal) omjouwing; naïve). Sa waarden fjouwer eksperimintele groepen makke: Naive Sal, Naive NLX, Exp Sal, en Exp NLX. Ien wike nei finale folding sittings, de helte fan 'e dieren yn elke groep wiene eksposeard oan' e mating cage (eks-mantsjes: seksueuze kondisearre cues) of hanneljen fan kaai (naïve manlju: nonsalient / neutral cues), wylst de oare heul wie alle cues en ynstee bleau yn 'e thússekets (om' e baseline pERK ekspresje te bepalen). Dit eksperimintele paradigm makke 8-groepen: Naive Sal-Nee Cue, Naive Sal + Cue, Naive NLX-No Cue, Naive NLX + Cue, Exp Sal-No Cue, Exp Sal ​​+ Cue, Exp NLX-No Cue, Exp NLX + Cue (n = 4 elk útsein Naive NLX-No Cue, n = 3). Dieren waarden perfoarst 10-15 perfoarst mislearre neidat in eksposysje waard. Kontrolefûgels waarden fuortsmiten fan har hûsekets en simultaneuze perfeart.

Immunohistochemy.

Underdieling en immunhistochemyme waarden lykas hjirboppe beskreaun. Hjirnei hawwe wy in polyklonale antykodym rabbit tsjin p42 en p44 MAP Kinases ERK1 en ERK2 (perk, 1: 4 000; Cell Signaling Technology) brûkt. De primêre antykodym hat in protte karakterisearre yn 'e literatuer (Roux en Blenis, 2004; Murphy en Blenis, 2006; Frohmader et al., 2010b). Boppedat foel omlizzing fan 'e primêr antykoade alle immunreaktiviteit en Western blot analyse fan rat rinnet tissue biede twa bands op' e passende molekulargewichten.

Data analyse.

pERK-immunoreaktive (-IR) sellen waarden rekkene yn in tal harsensregio's mei in kamera lucida tekenrobe oan in Leica DMRD-mikroskoop: NAc [kearn (C) en shell (S); 400 × 600 μm; mediale prefrontale cortex; mPFC; anterior cingulate gebiet (ACA); prelimbyske kortex (PL); infralimbysk cortex (IL); 600 × 800 μm elk, caudat-putamen (CP; 800 × 800 μm), en basolaterale amygdala (BLA; 900 × 1200 μm; Balfour et al., 2004; Frohmader et al., 2010b; Pitchers et al., 2010b). Twa seksjes waarden rekkene foar harsensregio en sifers fan sellen yn 'e standert gebieten fan analyzes waarden dan as oantal sellen per mm berekkene2. De twa beoardielen waarden per per dier gemiddeld foar berekkening fan groepsjemiddels. Groep trochsneed binnen seksueel ûnderfine of naïvige groepen waarden fergelike mei twa-wize ANOVA [soks: saken foar behanneling (NLX of Sal) en tekoart (tekoart of gjin cue) folge troch post hoc fergeliking mei de Holm-Sidak of Mann-Whitney-sumo-testen wêrby't it passend is mei in betsjuttingnivo fan p <0.05. Yn 'e NAc-shell fan seksueel ûnderfûnen bisten wie d'r in sterke trend nei betsjutting fan' e faktoaren en sadwaande waarden parse fergelikingen útfierd om allinich sâlte (Sal-No Cue) en sâltige cue (Sal + Cue) groepen te fergelykjen.

Ofbyldings.

Digitale ôfbyldings waarden opnommen mei in CCD-kamera (Macrofire, Optronics) dy't oan in a Leica mikroskoop (DM5000B) mei fêste kamera ynstellingen. Ofbyldings binne ymportearre yn Adobe Photoshop 9.0 software. Ofbyldings wiene net yn elk wize feroare, útsein foar oanpassing fan helderheid en kontrast.

results

Seksuele ûnderfining-induzearre wizigingen yn VTA dopamine-sellen

Seksuele ûnderfining soarge foar in fermindering fan VTA dopamine soma grutte (Fig. 1A-C). Seksuele ûnderfining hat in soad fergrutte gebiet en perimeter fan 'e soma fan VTA TH-IR-sellen (gebiet: F(1,31) = 23.068, p <0.001; perimeter, F(1,31) = 18.225, p <0.001). D'r wie ek in wichtich signifikant effekt fan tiid (gebiet: F(2,31) = 6.377, p = 0.005; perimeter, F(2,31) = 4.389, p = 0.021) en in wichtige ynteraksje tusken ûnderfining en tiid (gebiet: F(2,31) = 5.284, p = 0.011; perimeter, F(2,31) = 4.347, p = 0.022). Pairwise fergeliken ferklearje dat gebiet en perimeter fan TH-IR-sellen yn 'e lêste dei fan seksueel gedrach yn seksueel erfd dieren ferlike wurde mei seksueel naive kontrôles 1 en 7 d [Fig. 1B, gebiet: p = 0.002 (1 d), p <0.001 (7 d); C, perimeter: p = 0.009 (1 d), p <0.001 (7 d)]. It effekt fan seksueel gedrach ferdwûn as folge troch de perioade fan beleanningûnthâldens, om't de soma-grutte fan TH-IR neuroanen nei de lêste paringsesje weromkearde nei basisline 31 d (Fig. 1B, gebiet: p = 0.798; C, perimeter: p = 0.785). Seksueel erfgenearjende feroaringen waarden net fûn yn sirkulaasje op ien fan 'e tiidpunten (Fig. 1D). VTA dopamine soma gruttereduaasje wie net ôfhinklik fan de deistige sittings, as pasjint ûnderfining yn fiif twa wiskundige sittings sâlt ek in fermindere VTA dopamine soma grutte (Fig. 2A,B, E-H, gebiet: p = 0.004; perimeter: p <0.001). Yn tsjinstelling hat seksûnderfining gjin ynfloed op de soma-grutte fan TH-IR yn 'e substantia nigra (Fig. 2C, I-J, gebiet: p = 0.13; perimeter: p = 0.16) noch feroare soma grutte yn 't tichtby VTA non-TH-IR neuroanen (Fig. 2D, E-H, gebiet: p = 0.46; perimeter: p = 0.45).

Figure 1. 

Endogenous opioide-induzearre soma grutte feroarings fan VTA dopamine neuronen. A, Fertsjintwurdige bylden fan VTA dopamine neuronen fan seksueel-naïve en erfarne dieren dy't de reduksje fan soma-grutte 7 d nei finale opnimme sesje. Skalbal, 5 μm. Quantitative gegevens dy't sjen dat seksueel ûnderfining (eks, swarte stielen) feroarsake minder reduksje yn gebiet (B; yn μm2) en perimeter (C; yn μm) fan VTA dopaminezellen, 1 d (Naive, Exp; n = 6) en 7 d (Naive, n = 5; Exp, n = 6), mar net 31 d (Naive, n = 6; Exp, n = 8) nei finalisearring, yn fergeliking mei seksueel-naive kontrôles (Naive, wyt bars). Area waard yn 84% reduzearre yn erfarne manen yn ferliking mei naive kontrôles by 1 of 7 d. Perimeter waard reduearre nei 91.6 en 90% yn erfarne groepen yn ferliking mei kontrôle by 1 en 7 d resp. Der wie gjin effekt op sirkulaasje (D). Dizze dopamynzelle plastykheid yn gebiet (E) en perimeter (F) waard foarkommen troch naloxon (NLX, n = 8), mar net saline (Sal, n = 7) behanneling yn 'e gearkomst, 7 d nei finale folding sesje yn fergeliking mei seksueel naive kontrôles (Sal, n = 5; NLX, n = 6). Data fertsjinwurdigje mean ± SEM; * betsjut signifikant ferskil yn fergelyk mei seksueel-naive kontrôles fan deselde dei (B, C) of fergelike mei saline-behannele seksueel-naive kontrôles en naloxoan-behannele seksueel ûnderfine manlju (E, F).

Figure 2. 

Seksuele ûnderfining die soma grutte yn substans nigra dopamine neuronen of VTA nondopamine neuronen net ôf. VTA TH-IR neuron soma gebiet (A; yn μm2) en perimeter (B; yn μm) yn seksueel naïve (wyt) en ûnderfûnen (swarte) bisten dy't ûnderfining krigen hawwe troch twa kear yn ' Substantia niger TH-IR soma area (C) en VTA non-TH-IR soma-gebiet (D) yn seksueel naïve (wyt) en ûnderfine (swarte) dieren. Data fertsjinwurdigje mean ± SEM; * betsjut signifikant ferskil yn fergelyk mei seksueel-naive kontrôles. Fertsjintwurdige bylden dy't TH-IR (brún) neurons yn VTA sjen fan seksueel neaken (E), en ûnderfûn (F) mantsjes. G, H, In hegere fergruttingôfbylding fan it neuron troch de pylk oanjûn E en F respektivelik. Nissl-fiere neurons binne yn dizze bylden blauw. Fertsjintwurdige bylden dy't TH-IR neurons yn SN fan seksuële naïve sjen (I) en ûnderfûn (J) mantsjes. Skale: E-J, 20 μm.

Seksuele ûnderfining-yndirekte soma gruttereduksje fan VTA dopamine neuronen is ôfhinklik fan opioid receptor aktivearring

De reduksje fan de VTA dopamynneuron soma grutte dy't feroarsake waard troch seksueel ûnderfining waard blokkearre troch de non-seleksje MOR antagonistyske naloxon, dy't foar elke sittende sesje behearske. Noloxone-behanneling foardat de sittings-sesjes in wichtige ynfloed hawwe op gebiet (F(1,22) = 4.738, p = 0.041) en trendt nei in signifikant effekt op perimeter (F(1,22) = 2.892, p = 0.052). In wichtige ynteraksje tusken ûnderfining en naloxon waard behannele foar gebiet (F(1,22) = 5.578, p = 0.027) en perimeter (F(1,22) = 8.167, p = 0.009). Pairlike fergeliking soarge dat seksylike ûnderfining yn saline-behannele bisten it gebiet en perimeter fan 'e VTA dopamine neuronen 7 d nei de lêste mating sesje ferlike yn fergeliking mei saline-behannele seksuele naïve manen (Fig. 1E, gebiet: p = 0.018; F, perimeter: p = 0.007). Yn tsjinstelling ta seksueel ûnderfûnsen naloxoan behannele bisten differearje net fan naloxone behannele naïve manen (Fig. 1E, gebiet: p = 0.483; F, perimeter: p = 0.330). Dêrnjonken waard de soma grutte fan erfdochte sâltdieren sterk fermindere yn fergeliking mei erfarne naloxonebieren (Fig. 1E, gebiet: p = 0.002; F, perimeter: p = 0.002). Dit effekt fan naloxon wie spesifyk foar seksuele ûnderfining, lykas naloxonbehandeling allinne gjin ynfloed op de TH-IR-selle soma-grutte yn seksueel naive naloxone-behannele minen yn fergeliking mei saline-behannele kontrôles (Fig. 1E,F). Boppedat is dit effekt fan naloxon op 'e ûnderfining-induïde soma grutte reduksje net troch gefolgen fan naloxon oer seksueel gedrach, lykas wjersidige gedrach gjin mienskiplik ferskil tusken naloxon- en sâlte-behannele mantsjes, útsein foar in langere tiid om de post te begjinnen ta ejaculation (Post ejakulation interval) yn naloxone behannele mantsjes by de earste en fyfde gearkomste (p = 0.03 en p = 0.004, respektivelik). Sawol saline- en naloxone-behannele manlju koopulearre foar ejaculation yn elk fan 'e fiif gearkomste sesjes.

Seksuele ûnderfining-induzearre morfine belestingstolerânsje

De effekten fan seksuele ûnderfining op VTA dopamine soma grutte troch de aksje fan EOP yn 'e VTA binne fergelykber mei dy berjochten foar exogenous opiaten (Sklair-Tavron et al., 1996; Russo et al., 2007). Dêrtroch waard ûndersocht oft de natuerlike belang-ynduste VTA dopamynzelle plastykens ynfloed op lean foar de opiate morphine. Ja, seksueel ûnderfining feroarsake morphine belestingtolerânsje, fergelykber mei de effekten fan chronike opiaten (Russo et al., 2007). Seksueel erfgoed manen mislearre gjin CPP foar 0.5 mg / kg morphine dos; Trochdat seksueel naïve manlings in CPP foar dizze dome foarmje, sa't oanjûn is troch in mear tiid te bestjoeren yn 'e morphine-paarte keamer yn fergeliking mei de saline-paarte keamer yn' e posttest (Fig. 3; p = 0.039). Beide seksueelske naïve en erfde groepen fertsjinje in signifikant gruttere tiid yn 'e morphine-paarte keamer yn fergeliking mei de saline-ferparte keamer mei hegere morphine dosinten: 5.0 mg / kg (Fig. 3; Naïve: p = 0.029; Exp: p = 0.012) en 10.0 mg / kg (Fig. 3; Naïve: p <0.001; Exp: p = 0.002).

Figure 3. 

De effekten fan seksueel ûnderfining op morfine beladen. De seizoenen fertsjinne yn saline- (Sal) of morphinepaed (Mor, 0.5, 5 of 10 mg / kg lichemsgewicht) kampers yn 'e posttest yn seksueel naïve (Naive, n = 10-13) of ûnderfûn (Exp, n = 9-13) jonges. Daten gegevens as gemiddelde ± SEM; * betsjut signifikant ferskil yn fergelyk mei Sal-paarse keamer binnen deselde dieren. NS, Net belangryk.

Seksuele ûnderfining-yndukte maklikeraasje fan ferlingde gedrach is ôfhinklik fan opioidreceptor-aktivearring

De befiningen soargje deroan dat EOP yn 'e VTA aktyf is by 5 deistige koarte pasjinten sjogge plastikaasje fan' e VTA dopamine-neuronen dy't ferlykber is mei de effekten fan 'e kronike morfine of heroine selsbehear (Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011). Wy hypotezeare dat VTA dopamine soma-grutte reduksje kritie is foar beledingslernen en spesifyk foar seksûnderfining-induzearre fasilitearring fan seksualgedrach yn maat fan motivaasje en prestaasjes. Dizze hypoteze waard ûndersocht troch blokkearjen MOR te brûken troch naloxon by it oanfetsjen en ûndersiikjen fan de effekten op it fasilitearjen fan seksuele gedrach, dy't troch seksuele ûnderfining yn 'e fiif deistige gearkomste beynfloede wurde. Daten wurde presintearre yn Figure 4 foar de earste en fyfte gearkomste allinich, lykas dizze binne de gegevens dy't bêste yllustraasjes ferwiderje kinne fan ferlinging gedrach. Boppedat wurde de langere termyn fan 'e naloxon behanneling yn' e gearkomste sertifisearre oer it ûnderhâld fan ûnderfining-ynduste fasilitearjen fan ferhâlding, yn in einstreekprotest 1 wike letter. Figure 4A lit it eksperiminteel ûntwerp sjen. Der wie in wichtige wichtige effekt fan 'e gearkomste op alle parameters fan seksgedrach (berchlatency: F(2,55) = 11.286, p <0.001; yntromisaasje Wachttiid: F(2,55) = 8.767, p <0.001; ejaculation latency: F(2,55) = 10.368, p <0.001) en behanneling fan naloxon op wachttiden om te berchjen (F(1,55) = 6.585, p = 0.013) en yntromission (F(1,55) = 7.863, p = 0.007). Pairlike fergeliken wize dat naloxoan behanneling de seksuele gedrach beynfloede by de earste mating sesje om't naloxoandieren hieltyd langer latenzen foar earste berch (p = 0.002) en yntromission (p = 0.002) yn fergeliking mei saline-kontrôle op 'e earste dei fan' e rekken. Dizze naloxoan-effekt op it earste seksgedrach waard ôfset troch seksueel ûnderfining en net bepaald yn ien fan 'e oanfolgjende foldingen (Table 1). Boppedat hat naloxoan administraasje foar elk fan fiif gearfetsjinten gjin inisjale fergrutting fan seksuele gedrach mei seksuele ûnderfining. Behannele mei de fersterkjende effekten fan seksueel ûnderfining, saline-behannele manlju fertsjinne fergrutte ferwachtingen op 'e berch (Fig. 4B; p = 0.032) yntromission (Fig. 4C; p = 0.033) en ejakulation (Fig. 4D; p <0.001) tidens de fyfde paringssessie yn ferliking mei de earste paringssession, dy't oanjûn fasilitearjen fan seksueel gedrach. Likegoed hawwe manlju mei naloxon behannele signifikant koartere wachttiden werjûn om te berchjen (Fig. 4B; p <0.001), yntromisje (Fig. 4C; p <0.001), en ejaculation (Fig. 4D; p = 0.017) op 'e fyfte ferlike mei de earste dei. Boppedat binne naloxoan-behannele mantsjes net ôfwiksele fan salinekontrôle yn ien fan 'e Latynske tiden yn' e fyfde gearkomste.

Figure 4. 

Endogene opioids spylje in krityske rol yn 'e ûnderfining-induzearre fasilitearring fan seksueel gedrach. A, Eksperiminteel ûntwerp. B-D, Seksuele gedrachsparameters foar manlju dy't behannele binne mei saline (Sal, wyt bars, n = 11) of naloxon (NLX; swarte stielen, n = 12) mei systematyske administraasje. Gegevens toane binne ferwidering op 'e berch (B; sekonden), yntromission (C; sekonden), en ejakulation (D; sekonden) op dagen 1 en 5 fan fiif dagen nei oansluting. Dêrnjonken wurde gegevens te sjen foar de definitive mating test, 7 d nei de fyfde mating sesje. Daten wurde presintearre as gemiddelde ± SEM; + jout signifikant ferskil tusken dagen 1 en 5 yn behanneling; * oanjout wichtich ferskil tusken testdei en dei 5 binnen behanneling; # Jouwe wichtige ferskillen tusken naloxon en salinegroepen binnen de dei.

Tabel 1. 

Naloxoan administraasje foarôfgeand oan ferplicht ferwachte latenzen op berch en yntromisaasje allinich op 'e earste dei fan ferlinging

Naloxon-behanneling yn 'e seksuele ûnderfining siet lykwols it ûnderhâld fan' e ûnderfining-induzearre fasilitearring fan seksueel gedrach op 'e einstreekende testdei. De testdei waard 7 d nei finale sittende sesje fallyt yn 'e ôfwêzichheid fan in naloxon-ynjeksje. Saline-behannele kontrole-manlju lieten de ferwachte ûnderfining-induzearre fasilitearring fan seksuele gedrach sjen. Spesifyk, latenzen om te berikken, yntromissionen en ejaculationen wiene net ôfwikend tusken 'e fyfde gearkomste en lêste testdei (Fig. 4B-D). Wylst nasalone-behannele manlju in signifikant tanimming fan latenzen oan 'e berch sjen (Fig. 4B; p = 0.033), yntromission (Fig. 4C; p = 0.036) en ejakulation (Fig. 4D; p = 0.049) op 'e testdei yn fergeliking mei de fyfde gearkomste. Ek waarden op 'e testdei naloxoan dieren fûnen folle slimmer as saline-behannele jonges as werjûn troch langere letten foar berch (Fig. 4B; p = 0.017) en yntromission (Fig. 4C; p = 0.043). Sadwaande behannelje de behanneling fan naloxon de ûnderhâld, mar net de begjin, ûntwikkeling fan ûnderfining-induzearre fasilitearring fan seksueel gedrach. Dizze fynsten jouwe oan in krityske rol foar EOP-induzearre VTA dopamine-neuronplastisiteit op lange termyn ekspresje fan fersterking fan natuerlik belest gedrach.

Ferskate ekstra kontrolekseksjes waarden fêststeld om te bestimmen dat de effekten fan opioïde receptorblokade op 'e ferlies fan lange termyn fersterke fan seksueel gedrach ûntstienen ûnôfhinklik fan in tekoart oan naloxoan administraasje op' e einstreekende testdei (Fig. 5A,B), wie spesifyk foar ferlies fan lange termyn, mar net koartiid ûnderhâld fan ferpleatse fasilitearring (Fig. 5E,F), waarden net feroarsake troch de deistige eksposysje foar naloxoan allinich (Fig. 5C,D), en waarden net feroarsake troch in ferlies fan seksueel beleld yn naloxone-behannele manen (Fig. 5G,H). Earst, om te sjen dat dizze feroare seksueel gedrach op 'e ein fan' e einstreekproses net wiene fan 'e ôfwêzichheid fan naloxon, al wurdt naloxon of saline op' e finalisearjende testdei oanbean oan bisten dy't krigen hawwe mei paus mei naloxon wylst se seksueel ûnderfining (Fig. 5A). Der wie in wichtige wichtige effekt fan 'e gearkomste dei op lettenien op' e berch (Fig. 5B; F(2,27) = 30.031, p = 0.038) en yntromission (Table 2; F(2,27) = 10.686, p = 0.048). Der wie gjin wichtige ynfloed fan 'e rekreaasjetiid op Latyns nei ejaculation (Table 2; F(2,27) = 2.388, p = 0.109) Sawol sa't hjirboppe beskreaun is, naloxoan behanneling yn 'e gearkomste hat gjin ynfloed op it fasilitearjen fan seksueel gedrach yn' e begjin fiif seksuele ûnderfining sesjes. Beide groepen (saline- en naloxone-behannele groepen as bepaald troch behanneling krigen tidens de einstreekende test, beide krigen naloxon yn 'e gearkomst) demonisearre fersille seksueel gedrach op dei 5 yn fergeliking mei dei 1 en joech de tekenrige kritearjende latenzen foar earste berch (Fig. 5B; saline: p = 0.033; naloxon: p = 0.014) en yntromission (Table 2; saline: p = 0.034; naloxon: p = 0.026). Dieren dy't naloxon of saline krigen hawwe op 'e einstreekjende testdei hienen langer ferwiderje op' e berch (Fig. 5B; saline: p = 0.018; naloxon: p = 0.029) en yntromission (Table 2; saline: p = 0.019; naloxon: p = 0.020) yn fergeliking mei de fyfde dei fan ferlinging ûnderfining. Dêrom is de administraasje fan naloxon of saline op 'e testdei fuort foar it oanpassen gjin ynfloed op it effekt fan naloxoan behanneling ûnder seksueel ûnderfining sesjes en ôfwaging fan lange termyn fasiliteit fan seksueel gedrach wie identysk mei dat te sjen yn bisten dy't gjin ynjeksje ûntfange op finale oanfieding testdei (Fig. 4).

Figure 5. 

Endogenous opioiden binne wichtich yn 'e lange termyn eksperiminteel-induzearre fasiliteit fan seksuele gedrach. A, Eksperiminteel ûntwerp foar eksperimintearje nei it effekt fan NLX behanneling op testdei. B, Berchlatenis op dagen 1 en 5 fan fiif dagen op 'e ferlinging en finalisearjende testdei (Test) folgjende saline (griis) of naloxoan (swarte) ynjeksje. Data fertsjinwurdigje mean ± SEM. * jout signifikante ferskil tusken dei 1 en dei 5 yn behanneling. # betsjut signifikante ferskil tusken Testdei en Day 5 yn behanneling. C, Eksperiminteel ûntwerp foar eksperimint om it effekt fan 'e naloxoan foar-behanneling allinich te probearjen sûnder seksueel ûnderfining op ferlingde gedrach. D, Berch-latency op definitive mating testdei, 7 dagen folgjende 5 dagen fan sawol saline of naloxoan-ynjeksje yn it ûntbrekken fan opkommende. Data fertsjinwurdigje mean ± SEM. E, Eksperiminteel ûntwerp foar eksperimint om te testen oft de naloxon-behanneling de koarte termyn sjen litten hat fan fasilitearre seksuele gedrach yn seksueel ûnderfûnen bisten. F, Berchlatenis op dei 1 en dei 5 fan fiif dagen nei oanpassen en einstreekjende testdei, 1 dei nei dei 5 yn oanwêzigens fan saline (griis) of naloxoan (swarte) ynjeksje. Data fertsjinwurdigje mean ± SEM. * jout signifikante ferskil tusken dei 1 en dei 5 yn behanneling. G, Eksperiminteel ûntwerp foar eksperimint om te testen oft de naloxon-behanneling de lulkjende effekten fan seksueel gedrach blokkearre. H, Tiid dy't yn 'e ynkommende paarse keamer (yn sekonden) brûkt waard yn' e pretest (wyt) en posttest (swart) foar dieren dy't naloxon of saline ûntfange foardat it fermogen is. Data fertsjinwurdigje mean ± SEM; * betsjut signifikant ferskil yn ferliking mei pretest.

Tabel 2. 

De gegevens toand binne latenzen foar yntromyzje en ejakulaasje (sekonden) fan kontrôle-eksperiminten dy't bepaald wurde om te fêststellen dat de effekten fan MOR-blokade op 'e ferlies fan lange termyn fersterke fan seksueel gedrach ûntstien binne ûnôfhinklik fan in tekoart oan naloxoan administraasje op' e einstreekende testdei

Om te bepalen oft it as naloxoan behanneling wie doe't se mei seksueel ûnderfining opnommen en net werhelle wurde nei naloxon per se dat feroaring fan skaaimerken fan seksueel gedrach 7 nei nei lêste behanneling, seksueel naive bisten ûntfongen binne fiif deistige ynjeksjes fan naloxon of saline-ynjeeksjes foardat in finalteand test 7 d letter (Fig. 5C). Gjin signifikante ferskillen fûnen foar elke pasjintparameter tusken saline- en naloxoanfoarmige groepen (Fig. 5D; mount latency; yntromsysteem Latyn: saline 139.7 ± 40.3 vs naloxone 121.83 ± 42.55; ejaculation latency: saline 887.9 ± 70.0 vs naloxone 1050.8 ± 327.31). Dizze resultaten jouwe oan dat naloxoan allinich net genôch is om it folgjende seksueel gedrach te feroarjen, lykas it ûntbrekken fan effekten fan naloxoan allinich op VTA dopamine neuronplastysiteit.

Wy hypotezenisearje dat behanneling fan 'e naloxon by de oankeap fan seksueel ûnderfining de lange termyn ekspresje fan seksûnderfining-induzearre fasilitearring fan seksueel gedrach. Om dit fierder te ûndersykjen, wurde de effekten fan behanneling fan 'e naloxon by it oanbefelling ûndersocht op it folgjende seksueel gedrach yn in definitive mating test, wat allinich 1 d nei ôfrûne mating (eksperiminteel ûntwerp; Fig. 5E). Der wie in wichtige wichtige effekt fan 'e gearhingjende dei op' e berch (Fig. 5F; F(2,20) = 19.780, p <0.001) en yntromisaasjewachttiden (Table 2; F(2,20) = 19.041, p <0.001). D'r wie gjin wichtige haadeffekt fan 'e dei op ejaculation latency (Table 2; F(2,20) = 3.042, p = 0.070). Krekt as hjirboppe beskreaun, hawwe alle manlju (nettsjinsteande de saline of naloxoan-behanneling) in feriening fan seksueel gedrach yn 'e fiif seksueel ûnderfining sesjes oanjûn troch koartere latenzen oan te berikken (Fig. 5F; saline: p = 0.002; naloxon: p = 0.018) en yntromission (Table 2; saline: p = 0.006; naloxon: p = 0.009) op dei 5 yn fergeliking mei dei 1. Hjirtroch waard fasilitearre seksueel gedrach oandien op testdei yn fergeliking mei dei 1 oanjûn troch kritike ferwachtingen op te berikken (Fig. 5F; saline: p = 0.001; naloxon: p = 0.020) en yntromission (Table 2; saline: p = 0.004; naloxon: p = 0.009). Wat wichtiger is, de behanneling fan 'e naloxon by it oanpassen hat net effektyf ynfloed op it seksûnderfining-induzearre fasiliteasje fan seksualgedrach doe't se testen fan 1 d nei seks ûnderfining, ûnôfhinklik fan naloxon-behanneling op dizze einstige testdei.

Uteinlik hawwe wy de mooglikheid testen dat de verzwakkende effekten fan naloxone op 'e lange termyn útdrukking fan fasiliteare seksueel gedrach binne te tankjen oan in blokkearend effekt fan naloxone op de beleanjend eigenskippen fan seksueel gedrach. Naloxon dy't direkt foar de paring jûn waard, feroare de formaasje fan CPP lykwols net foar paring (Fig. 5G), dy't suggerearje dat naloxoan behanneling gjin seksueel belang feroaret. Sawol saline- en naloxone-behannele groepen foarmje in wichtige CPP foar seksueel gedrach as oanjûn troch signifikant ferhege tiid dy't yn seksaaklike kamera (Fig. 5H; saline: p = 0.038; naloxon: p = 0.002) by de posttest yn fergeliking mei de pretest. Dêrom docht naloxon syn neidielige effekt op it ûnderhâld fan fasilitearre seksuele gedrach troch it blokkearjen fan de beleanning dy't ferbûn is mei seksueel gedrach.

Fergrutting fan seksueel gedrach is ôfhinklik fan EOP aksje yn 'e VTA

Om te befestigjen dat EOP spesifyk yn 'e VTA hannelet om langstme fasilitaasje te meitsjen fan seksueel gedrach, is it eksperiminteel ûntwerp skreaun yn Figure 3A waard opnij mei yntra-VTA naloxone-ynfusjes as systematyske ynjeksjes. Resultaten wiene identike oan boppesteande systemic administraasje. Der wie in wichtige wichtige effekt fan 'e gearkomstedei op alle parameters fan seksgedrach (Fig. 6A, latency mount: F(2,33) = 4.494, p = 0.019; B, yntromisie-latency: F(2,33) = 4.042, p = 0.027; C, ejaculation latency: F(2,33) = 5.309, p = 0.010) en ynterra-VTA-naloxon-behanneling op Lattenêsen om te berikken (F(1,33) = 7.345, p = 0.011) en yntromission (F(1,33) = 6.126, p = 0.019). Intra-VTA-naloxon hat de earste erfaring-induzearre fersoarging fan seksueel gedrach yn 'e 5 d fan' e ferlinging foarkommen, lykas naloxone-behannele manlju fermindere latenzen oan 'e berch (Fig. 6A; p = 0.001), yntromission (Fig. 6B; p <0.001), en ejaculation (Fig. 6C; p = 0.001) op dei 5 yn fergeliking mei dei 1. Naloxone-behannele mantsjes wiene net ôfwikend fan saline-behannele mantsjes op 'e fyfte dei fan' e ferlinging yn ien fan 'e Latiten. Intra-VTA-naloxone-behanneling, lykas it systeem administraasje, feroarsake signifikant grutter berch (Fig. 6A; p <0.001) en yntromisaasjewachttiden (Fig. 6B; p <0.001) op 'e earste pearingsdei yn fergeliking mei manlju behannele mei sâlt, dy't net waard beoardiele yn' e folgjende paringsesjes (wêrby't manlju mei naloxon en sâlt behannele net ferskille). Ien unferwachte beoardieling wie dat yn dit eksperimint manlju mei sâlt behannele gjin statistysk signifikante fasilitearring fan berch- of yntromisaasjewachtten (lykas waard sjen litten yn alle hjirboppe beskreaune eksperiminten), en allinich ejaculaasjewachttiid waard op 'e fyfde dei koart yn ferliking mei de earste dei (sâltop: p = 0.001).

Figure 6. 

Endogene opioids yn 'e VTA-mediabele ûnderfining-induzearre fasilitearring fan seksuele gedrach en har lange termynhâlding. Seksuele gedrachsparameters foar manlju dy't behannele binne mei saline (Sal, wyt bars, n = 8) of NLX (swarte stielen, n = 6) mei yntra-VTA-administraasje. Gegevens toane binne ferwidering op 'e berch (A), yntromission (B) en ejakulation (C) op dagen 1 en 5 fan fiif dagen nei oansluting. Dêrnjonken wurde gegevens te sjen foar de einstreekjende testdei, 7 d folgjende dei 5 yn it ûntbrekken fan saline of naloxoan ynjeksje. Data fertsjinwurdigje mean ± SEM; + jout signifikant ferskil tusken dagen 1 en 5 yn behanneling; * oanjout wichtich ferskil tusken testdei en dei 5 binnen behanneling; # betsjut wichtige ferskillen tusken naloxon en Sal groepen binnen deis. Schematyske tekeningen fan koronale VTA-ôfdielingen (H, -4.60, I, -5.00, J, -5.25 fan bregma) oantsjutte yntra-VTA-ynjeksje-sites foar alle bisten yn Eksperiment 5 (saline, wyt, naloxon, swarte, mislearre, griis) using template drawings from Swanson Brain Maps (Swanson, 2004). Cannulas wienen bilateraal, mar ynjeksjeplakjes binne unilaterlik fertsjintwurdige foar foarsichtigens fan presintaasje. fr, Fasciculus retroflexus; ML, Medial lemniscus; SN, substantia nigra.

Intra-VTA naaksolone behanneling blokkearre it ûnderhâld fan fasilitearre seksuele gedrach yn 'e seksueel ûnderfining fan manlju, fergelykber mei de effekten fan systemyske naloxon. Foaral op 'e lêste testdei hawwe naloxone-behannele mantsjes langer latenzen op' e berch (Fig. 6A; p = 0.011), yntromission (Fig. 6B; p = 0.010), en ejakulaasje (Fig. 6C; p = 0.015) yn fergeliking mei har fyfde gearkomste en fergelike mei de saline-behannele jonges op 'e einstelde testdei (Fig. 6A, p = 0.006; B, p = 0.008). Yn tsjinstelling ta, saline-behannele bisten differearen net yn ferwachtingen foar berch en yntromisaasje tusken de einslutende dei en dei 5 fan wjerstân. Dizze effekten waarden spesifyk foar levering fan naloxon oan de VTA, lykas mantsjes mei kanaalsoarten yn 't tichtby, mar net op de VTA (Fig. 6D; n = 3) ferskynt in lange termyn ferieniging fan seksueel gedrach lykas saline-behannele kontrôles (ML, IL = 53 ± 6.245, EL = 389 ± 299.5 en signifikant ferskil yn fergelyk mei yntra-VTA naloxone-bisten op 'e einstreekende testdei (ML, IL: p = 0.029; EL: p = 0.0395).

EOP-aksje is ferplichte foar seksoartige kondisearre kondisjoneel-induzearre neurele aktivearring

Op grûn fan 'e fynsten binne wy ​​hypothetisearre dat EOP-aktivearring yn' t VTA by it erfgenamling en it folgjende VTA dopamine soma grutteferriniging kritysk binne foar it attribulearjen fan stimulearring oan foldwaande lienens-assosjearre stimulaasjes en dêrmei it ûnderhâld fan fasiliteit fan seksueel. Om dizze hypoteze te hifkjen, wurde de effekten fan blokken opioide-resepten yn 'e gearhing fan ûnderfining op neurele aktiviteiten feroarsake troch de folgjende eksposysje nei kondysjonele kontekstuele cues dy't foarsjoen fan seksuele belesting (seksueu-ferbûne konklúzjes) wurde ûndersocht. Seksueel nive-bisten waarden ek eksperimintearre foar miljeukunde, mar dit wiene net ferbûn mei it eardere pasjintûnderfining, dêrtroch wiene neutraal teoryen. Uteinlik waarden basearjende pERK-nivo's fêststeld yn seksueel erfaring en naive kontrôles dy't bliuwden yn 'e thúsblêden en net opnommen oan guon teoryen (-No Cue). Bestjoeren en útwreidzje foarige befinings (Balfour et al., 2004), útwurking fan kontekstale toanen dy't yn ferbân brocht mei eardere seksbeleid, signifikant ferhege pERK-ekspresje yn seksueel ûnderfûnde manlju yn 't NAc (Fig. 7) en mPFC (Fig. 8A-C), mar feroarsake gjin neuroanale aktivearring yn 'e BLA (Fig. 8D) of CPu (data net werjûn). Der wienen wichtige effekten fan Cue-eksposysje yn NAc kearn (F(1,12) = 12.1941, p = 0.004), ACA (F(1,12) = 5.541, p = 0.038), en PL (F(1,12) = 5.241, p = 0.041), en naloxoan behanneling yn 'e NAc kearn (F(1,12) = 6.511, p = 0.025), ACA (F(1,12) = 15.242, p = 0.002), en PL (F(1,12) = 7.336, p = 0.019). Der wiene wichtige ynteraksje yn 't NAc kearn (F(1,12) = 10.107, p = 0.008), ACA (F(1,12) = 16.060, p = 0.002), PL (F(1,12) = 8.235, p = 0.014), en IL ((F(1,12) = 6.965, p = 0.022). It earste, mating-assosjearre Cue-eksposysje hat sterker ferheging fan pERK yn saline-behannele seksueel erfgoeddieren (Exp Sal ​​+ Cue) yn ferliking mei kontrôles dy't net opnommen waarden oan alle cues en út 'e hûskage (Exp Sal-No Cue) yn NAc kearn (Fig. 7A; p <0.001), en mPFC subregio's ACA (Fig. 8A; p = 0.001), PL (Fig. 8B; p = 0.003), en IL (Fig. 8C; p = 0.029). Yn tsjinstelling ta nasjonaal-behannele seksuele naïve bisten, eksposysje oan 'e kontekstlike cues, dy't net tegearre mei seksueel belang wiene, foelen gjin pERK yn ien fan' e harsensgebiet (Naive Sal + Cue yn fergeliking mei naïve Sal-No Cue; Figs. 7, 8), toande dat induksje fan pERK spesifyk is foar it eksposysje fan 'e seksuele ûnderfining-assosjearre toetsen. Boppedat hat seksueel ûnderfining allinich de basis-pERK-ekspresje yn ien fan 'e harsensregio' s feroare, om't der gjin ferskillen tusken groepen binne dy't út 'e thússeksen nommen waarden, of seksueel naive of ûnderfining, en behannele mei saline of naloxon.

Figure 7. 

Endogenous opioid-aksje is ferplichte foar neurele aktivearring yn NAc dy't troch seksueuze kondisearre toetsen indulearre wurdt. Nûmers fan pERK-IR-sellen per mm2 yn 'e kearn accumbens kearn (A) en shell (B) yn seksueel naïve (wyt) en ûnderfûnen (eksportearje, swarte) bisten dy't foar systematyk NLX of saline (Sal) foarsetten waarden (eks-mantsjes) of behanneling fan sesjes (naive mantsjes). Groepen waarden oansluten by kontekstulearen (Cue), dy't wierskynlike assosjearingen yn eks-mantsjes en neutraal ynsekten yn 'e Naive Dieren wiene, of út' e hûsketten (No Cue, oanjûn troch tekoart oan Cue-label). Daten wurde presintearre as gemiddelde ± SEM; * betsjut wichtige ferskillen yn fergelyk mei saline-pretreatearre gjin cue-eksposysjele kontrôles (Naive Sal-No Cue en Exp Sal-No Cue); # betsjut signifikante ferskillen yn fergeliking mei sal-behannele Cue-eksportearre eksp group (Exp Sal ​​+ Cue). Fertsjintwurdige bylden fan pERK-IR-sellen per mm2 yn it NAc kearn fan seksueel ûnderfine manlju mei Sal (C, D) of NLX (E, F) dy't wiene fan 'e hûskage (No Cue, C, E) ôfnommen, of útdroegen oan' e gearhingjende kontekstlike cues (Cue; D, F). N = 4 elk groep útsûndering Naive NLX (gjin Cue), n = 3. ac, Anterior commissure. Skalbal, 100 μm.

Figure 8. 

De effekten fan naloxon op 'e ynkommende cue-induzearre pERK-ekspresje yn oare VTA-doelregio's. Nûmers fan pERK-IR-sellen per mm2 Yn seksueel naïve (wyt) en ûnderfine (eksportearre swarte) bisten dy't foar systematyk NLX of saline (Sal) foarsteld waarden yn 'e gearkomste en waarden eksperiminteare oan' e kontekstlike toanen (Cue) of hûskage (gjin cues) yn 'e ACA (A), PL (B), IL (C), en BLA (D). Data binne representatyf mean ± SEM; * betsjut wichtige ferskillen yn fergelyk mei saline-pretreatearre gjin cue-eksposysjele kontrôles (Naive Sal-No Cue en Exp Sal-No Cue); # betsjut wichtige ferskillen yn fergelyk mei Sal-behannele cue-eksposearre seksueel-naive kontrôles (Naive Sal + Cue).

By stipe fan ús hypoteze, naloxoan behanneling yn 't seksueel ûnderfining is sterk ferneatige pERK-ynduksje troch de seksjebewiisde konduïte. PRIK-ekspresje yn dizze naloxone-behannele cue-eksperiminteare manlju (Exp NLX + Cue) differenearje net fan basearre pERK-ekspresje yn ien fan 'e seksueel-naive of ûnderfining fan groepkes fan' e hûskakken (Naive Sal-No Cue of Naive NLX- Gjin Cue). Boppedat waard pERK-ekspresje yn 'e naloxone-behannele cue-eksperiminteare erfgoedde manlju (Exp NLX + Cue) in signifikant leger yn ferlike mei saline-behannele cue-eksposearre erfarne dieren (Exp Sal ​​+ Cue) yn NAc core (Fig. 7A; p = 0.002) en subregio's mPFC (Fig. 8A, ACA: p < 0.001; B, PL: p = 0.002; C, IL: p = 0.015).

Yn 'e NAc-shell stie de twatalige ANOVA-analyse gjin statistysk signifikante effekten fan de faktura-eksposysje en naloxonbehandeling. In pearse fergeliking befettet lykwols dat yn 'e saline-behannele seksueel erfgoed groep pERK yn' e saline-behannele groep (Exp SAL + Cue) yn fergeliking mei de gjin cue-exposearre Saline naive kontrôle (Fig. 7B; Naïve SAL-Nee Cue: p = 0.0163).

Diskusje

It hjoeddeiske ûndersyk docht oan dat EOP yn 'e VTA behannele wurdt by it seksuele gedrach, in natuerlik belestingsgedrach, feroarsake in robuste, mar oergeunstige reduksje yn soma grutte fan VTA dopaminezellen. De fermindering fan soma-grutte wie net yn VTA-non-dopamine-neuronen, noch yn dopamine-neuronen yn 'e tichtby substantia nigra, bepaald dat dizze feroaring spesifyk wie foar VTA dopaminezellen. Dizze platfoarm fan 'e dopamine fan VTA ferskynt te fergelykjen mei dy feroarsake troch chronike opiatebeljochting (Sklair-Tavron et al., 1996; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011) en feroarsake lykwols tolerânsje nei exogenous opiate (morphine) beleanning. Wy litte sjen dat VTA dopamine plastykens is kritysk foar de lange termyn (ûnderhâld), mar net koarte termyn (ûntwikkeling), fersterking fan seksueel gedrach en lienens-assosjearre cue-inducearre neurele aktiviteiten (pERK) yn VTA-doelregio's: NAc en mPFC. Dizze fynsten binne oanwêzich fan in rol foar VTA dopamine plastyk wêzen yn 'e lange termyn útdrukking fan' e stimulearring fan natuerlike belesting foar predikative taheaksels of beleanning.

It is goed dokumintearre dat seksuele erfaring resultaat is foar fasilitearring fan it folgjende seksueel gedrach, wêrûnder faker begjin oan inisjatyf fan ferlinging en ferheging fan prestaasjes (Balfour et al., 2004; Pitchers et al., 2010a,b, 2012). Dizze fasilitearring of fersterking fan seksueel gedrach wurdt bewarre foar op syn minst 28 d nei pas (Pitchers et al., 2012). Dêrneist is it te sjen dat seksueel gedrach en kondisearre foarkommen foarsjoen fan seksueel beljochting foar MOR yninisaasje yn 'e VTA en yn' e mesolimbysk systeem neuronale aktivearring, ynklusyf yn VTA (dopamine en nondopamine neuronen), NAc, PFC en BLA (Balfour et al., 2004, 2006). It is goed fêstige dat VTA dopamine neuronen in krityske rol spylje yn it learen en attribusje fan 'e stimulearring fan lienens-assosjearre stimuli (Berridge en Robinson, 1998; Berridge et al., 2009; Flagel et al., 2011) en kritysk binne foar belestingsprediksje (Schultz, 2010). De hjoeddeistige fynsten útwreidzje op ús hjoeddeisde kennis troch te wizen dat belang-indulearre VTA-neuroplastyiteit kritysk is foar dizze funksjes en is ôfhinklik fan MOR-aktivearring troch EOP yn 'e VTA. It is op it stuit ûnbekend dat EOP de MOR-ligand is dy't yn 'e VTA aktyf is yn' e manlike seksuele gedrach. Hoewol sawol beide β-endofon en enkephaline binne belutsen by stimulearre motivearring foar food-reinforcers (Hayward et al., 2002), dat bliuwt te fêstjen foar manlik seksueel gedrach. Wy hawwe earder sjen litten dat β-endorphynneuron's yn 'e gearkomst net aktyf binne, noch binne der yn POMC mRNA ferhege; Dêrom suggerearret dat β-endorphine net de kritike EOP wêze sil dy't yn 'e gearkomste fan' e VTA wurketDavis et al., 2007). Dizze plastikaasje fan 'e dopamine fan VTA wie essensjele foar neurele aktiviteiten yn' e mPFC, NAc, en VTA, nei it eksposearjen fan 'e seksueel belesting-foarsjennende miljeukunde. Boppedat wie VTA dopamine plastykens kritysk foar de lange termyn ekspresje fan ferhege ynisjatyf en prestaasjes fan seksueel gedrach. Yn tsjinstelling ta de seksoplastyk fan VTA wie gjin ferplicht foar seksongearkomste as seksjebewerving (bepaald troch CPP) en koarte termyn maklikeraasje fan seksuele motiveaasje en prestaasjes (yn 'e seksûnderfining of 1 d letter) bleau yntegreare mar de MOR-blokade yn' e gearkomste (Mearara en Baum, 1990). Ynstee dêrfan suggerearret de gegevens dat VTA dopamine neuroplastyiteit de langere termyn (7 d nei lêste seksjerfekt mediode; Pitchers et al., 2012) útdrukking fan "fersyk" fan seksbeleanning en ferhevene motivearre responsen nei ferplichtingen (Miller en Baum, 1987; Berridge en Robinson, 1998).

Seksueel ûnderfûnen bisten demonstrearje cross-tolerance oan morphine-beleanning, fergelykber mei de effekten fan rôle dy't yn mûzen leare, in oar natuerlik belibjend gedrach, in effekt blokkearre mei naloxoan behanneling (Lett et al., 2001, 2002) en bepaald wurde te hingjen fan VTA dopamineszelle plastykens (aktuele befiningen). Krekt as natuerlike beladen, it werhellende eksposysje fan 'e opiaten morphine of heroin is resultaat yn in transiente reduksje fan VTA dopamine soma grutte (Sklair-Tavron et al., 1996; Spiga et al., 2003; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011). Boppedat feroaret opiate eksposysje mei koarte weromlûksperioaden de belestingstoleraasje, lykas belutsen binne troch hegere doses fan drugs dy't nedich binne om ferieningsferienings te foarmjen (Shippenberg et al., 1987; Russo et al., 2007), en feroarsake self-administraasje dieren om medyske yntakaasje te fergrutsjen (Ahmed et al., 2000; Walker et al., 2003). Dêrom dogge EOP en opiaten aktueel op mienskiplike neuronale substraten om beleane tolerânsje yn 'e earmtiid te stimulearjen, dy't in kompensearjend thússtatistysk meganisme wjerspegelje kinne om stimulearjen te reitsjen troch werhelle eksposysje (Koob en Le Moal, 2005). Yn tsjinstelling ta langstme opiate drug-abstinens wurdt tolerânsje yn 'e gefoeligens nei de leukende eigenskippen nei it drug (Harris en Aston-Jones, 2003; Aston-Jones en Harris, 2004; Harris en Gewirtz, 2004). Interestingly, seksuele ûnderfining folge troch in seksintensitintiid fan 7-28 d is fûn om cross-sensitization foar psychostimulende belesting te krijen (Pitchers et al., 2010a), dy't ôfhinklik is fan 'e yndirekte deltaFosB-ekspresje en dopamine-reptor 1-aktivearring yn' t NAc (Pitchers et al., 2013). Dêrtroch kriget seksylik belibbingûnderfining simultaneus opiate belestingtolerânsje en psychostimulende beltsensititisaasje, hoewol in langere seksintensintiid op morphine belestingtolerânsje bliuwt te hifkjen. Wy bepale dat dizze tsjinoerstelde effekten op medisynferliening troch ferskillende foarmen fan neurele plastyk wêzen yn 'e ferskate gebieten fan it mesolimbyske systeem ferwêzentlikje kinne: VTA EOP-aksje en dopamine plastikaat ferparte de opiate belestingstolerânsje (aktuele stúdzje), wylst NAc deltaFosB ekspresje bepale psychostimulante sensibilisaasje (Pitchers et al., 2013). Beide fan dizze eveneminten kinne bydrage oan eskalaasjes fan medisinen (Ahmed en Koob, 1998, 1999; Ahmed et al., 2000, 2002, 2003; Walker et al., 2003).

De molekulêre meganismen wêrmei't EOP ynfloed op 'e VTA dopamine neuroanen yn' t natuerlik beledigensgedrach bliuwe ûnbekend. De yngong fan 'e IRS2-Akt-mTORC2 is in wichtige mediator fan fergrutting soma-grutte yn' e VTA dy't feroarsake is troch werhelle morphine (Jaworski et al., 2005; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011). It opnommen fan morphine administraasje feroarsake feroaringen yn de grutte fan dopamine neuroanen yn 'e VTA kinne foarkommen wurde troch yntra-VTA-ynfeksjes fan brain-derived neurotropyske faktor (BDNF; Sklair-Tavron en Nestler, 1995). BDNF aktivearret dizze paad troch TrcB-signaling (Russo et al., 2007), in receptor kinase mei heule affiniteit foar BDNF en diel fan 'e IRS2-Akt paden (Seroogy en Gall, 1993; Numan en Seroogy, 1999), en ekspresje op dopamine en GABA neuroanen yn 'e VTA. Downregulation fan 'e ferskate komponinten fan' e wei fan 'e IRS2-Akt mei virale VECT-gene transfertechnology mimikt de effekten fan chronike opiate eksposysje. Fierder kinne de effekten fan opiate eksposysje troch it opnimmen fan dizze symboalwegen (Russo et al., 2007) en overexpresje fan in komponint fan mTORC2 foarkommend morphine-inducte VTA dopamine soma reduksje (Mazei-Robison et al., 2011). Dêrom is it foarige wurk ûndersocht nei de effekten fan chronike opiaten op 'e VTA dopamine soma-grutte dat die morphine-induzearre downregulation fan' e IRS2-Akt-mTOR-paad is genôch en needsaaklik foar dit effekt (Mazei-Robison en Nestler, 2012). Sa is it ferhaal om te spekulearjen dat de effekten fan seksueel ûnderfining op VTA dopamine neuroplastyk binne lykwols ferwidere troch BDNF en it IRS2-Akt-mTORC2-paad.

By einsluten hat de hjoeddeistige stúdzje bewize dat VTA neuroplastyk feroarsake wurdt troch ûnderfining mei natuerlik belibjende gedrach, benammen troch werhellende manlike seksuele gedrach. Foaral it EOP hannelet yn 'e VTA om dopamine soma grutte te fergrutsjen, dy't hypoteze is om te ferwiderjen mei ferhege neurele ferfeardigens en minder dopamineútfiering dy't in hypodopaminergysk systeem ûntsteane en feroaret yn it mesolimbysk systeem yn reaksje op toanen dy't foar predikant fan seksuele belesting binne. Fierder is VTA neuroplastyk kritysk foar it stimulearjen fan motivearje en belibjen-ûnthâld, mar net foar de hedoanlike ynfloed fan seksueel gedrach. Uteinlik is VTA neuroplastyiteit feroarsake troch natuerlik belestigensgedrach folge troch in koarte perioade fan belestingstinigens ynfloed op opheide belesting en kin dus de ynfloedrike ynfloed hawwe oan ûntwikkeling fan drugsoerheid.

Fuotnoten

  • Krige op 12 jannewaris 2014.
  • Ferhellje krige moandei 17, 2014.
  • Aksepteare mei 20, 2014.

  • Dit ûndersyk waard stipe troch subsydzjes fan it Kanadyske Ynstitút fan Sosjale Wittenskippen nei LMC en Natuerwittenskippen en Yngenieursûndersyksried oan KKP

  • De skriuwers ferklearje gjin konkurrearjende finansjele belangen.

  • Korrespondinsje moat behannele wurde oan Dr Lique M. Coolen, Universiteit fan Mississippi Medical Center, Department of Physiology en Biophysics, 2500 North State Street, Jackson, MS 39216-4505. [e-post beskerme]

Referinsjes

  1. ↵
    1. Agmo A

    (1997) Male rat seksuele gedrach. Brain Res Brain Res Protok 1: 203-209.

  2. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Koob GF

    (1998) Ünyn fan moderne oant oerbefelende medisyngefaasje: wiziging yn hedonic setpunten. Wittenskip 282: 298-300.

  3. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Koob GF

    (1999) Langstige ferheging fan 'e setpunten foar kokaïne selsbestjoering nei eskalaasje yn raten. Psychopharmacology 146: 303-312.

  4. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Walker JR,
    3. Koob GF

    (2000) Persistente ferheging fan 'e motivaasje om heroin yn rat te nimmen mei in skiednis fan drug-eskalaasje. Neuropsychopharmakology 22: 413-421.

  5. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Kenny PJ,
    3. Koob GF,
    4. Markou A

    (2002) Neurobiologyske bewiis foar hedonikaalostasis dy't ferbûn is mei it escalating kokaine brûken. Nat Neurosci 5: 625-626.

  6. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Lin D,
    3. Koob GF,
    4. Parsons LH

    (2003) Eskalaasje fan 'e kokaïne sels-administraasje hinget net ôf fan wizige kokaine-indulearre nucleus accumbens dopaminenivo's. J Neurochem 86: 102-113.

  7. ↵
    1. Aston-Jones G,
    2. Harris GC

    (2004) Brain-substraten foar ferhege medisyngewikseling by langere termyn. Neurofarmakology 47: 167-179.

  8. ↵
    1. Balfour ME,
    2. Yu L,
    3. Coole LM

    (2004) Seksuele gedrach en seksassoere omjouwingsoelen aktivearje it mesolimbysk systeem yn manlike ratten. Neuropsychopharmakology 29: 718-730.

  9. ↵
    1. Balfour ME,
    2. Brown JL,
    3. Yu L,
    4. Coole LM

    (2006) Potensjele bydragen fan efferenten fan mediale prefrontale cortex nei neurele aktivearring nei it seksuele gedrach yn 'e manlike rat. Neuroscience 137: 1259-1276.

  10. ↵
    1. Beitner-Johnson D,
    2. Guitart X,
    3. Nestler EJ

    (1992) Neurofilamentproteinen en it mesolimbysk dopaminesysteem: mienskiplike regeling troch chronike morfine en chronike kokaïne yn 'e rat ventral tegmentale gebiet. J Neurosci 12: 2165-2176.

  11. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    (1998) Wat is de rol fan dopamine yn beleanning: hedonic-ynfloed, belibjen learen of stimulearring? Brain Res Brain Res Rev. 28: 309-369.

  12. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE,
    3. Aldridge JW

    (2009) Untfange komponinten fan beleanning: "iten", "winskje" en learen. Curr Opin Pharmacol 9: 65-73.

  13. ↵
    1. Blum K,
    2. Werner T,
    3. Carnes S,
    4. Carnes P,
    5. Bowirrat A,
    6. Giordano J,
    7. Oscar-Berman M,
    8. Gold M

    (2012) Seks, drugs, en rock 'n' rol: hypothysisearje mienskiplike mesolimbyske aktivearring as funksje fan belesting-polymorphisme. J Psychoaktyske drugs 44: 38-55.

  14. ↵
    1. Chu NN,
    2. Zuo YF,
    3. Meng L,
    4. Lee DY,
    5. Han JS,
    6. Cui CL

    (2007) Peripherale elektryske stimulaasje feroare de mindergrutte reduksje en ferhege BDNF-nivo yn it ventral tegmentale gebiet yn chronike morphine-behannele ratten. Brain Res 1182: 90-98.

  15. ↵
    1. Davis BA,
    2. Fitzgerald ME,
    3. Brown JL,
    4. Amstalden KA,
    5. Coole LM

    (2007) Aktivaasje fan POMC neuroanen yn algemiene oplieding mar gjin seksueel gedrach yn manlike rotten. Behav Neurosci 121: 1012-1022.

  16. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Coury A,
    3. Phillips AG

    (1997) Dynamyske feroaringen yn de nucleus accumbens dopamine efflux by de Coolidge-effekt yn manlike rotten. J Neurosci 17: 4849-4855.

  17. ↵
    1. Flagel SB,
    2. Clark JJ,
    3. Robinson TE,
    4. Mayo L,
    5. Czuj A,
    6. Willuhn I,
    7. Akers CA,
    8. Clinton SM,
    9. Phillips PE,
    10. Akil H

    (2011) In selektive rol foar dopamine yn stimulus-learen. Natuer 469: 53-57.

  18. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Pitchers KK,
    3. Balfour ME,
    4. Coole LM

    (2010a) Ferpleatsing fan pleatsen: oersjoch fan de effekten fan drugs oer seksgedrach yn minsk en diermodellen. Horm Behav 58: 149-162.

  19. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. Wise RA,
    4. Lehman MN,
    5. Coole LM

    (2010b) Methamphetamine docht op subpopulaasjes fan neurons dy't it seksuele gedrach regelje yn manlike ratten. Neuroscience 166: 771-784.

  20. ↵
    1. Harris AC,
    2. Gewirtz JC

    (2004) Ferhege ferdjipping by it werombringen fan acute morphine: in model fan opiate weromlûking en angst. Psychopharmacology 171: 140-147.

  21. ↵
    1. Harris GC,
    2. Aston-Jones G

    (2003) Wizige motivaasje en learen folgjende opiate weromlûking: bewiis foar langerde dysregulaasje fan belestingsferwurking. Neuropsychopharmakology 28: 865-871.

  22. ↵
    1. Hayward MD,
    2. Pintar JE,
    3. Leech MJ

    (2002) Selektyf belestingdefizit yn mienen dy't gjin beta-endorphin en enkephaline hawwe. J Neurosci 22: 8251-8258.

  23. ↵
    1. Hoebel BG,
    2. Avena NM,
    3. Bocarsly ME,
    4. Rada P

    (2009) Natuerlike ferslaving: in gedrachs- en sirkulêre model basearre op sûkerfeitlikheid yn raten. J Addict Med 3: 33-41.

  24. ↵
    1. Hyman SE,
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ

    (2006) Njittende meganisme fan ferslaving: de rol fan belangstele learen en ûnthâld. Annu Rev Neurosci 29: 565-598.

  25. ↵
    1. Ikemoto S,
    2. Kohl RR,
    3. McBride WJ

    (1997) GABA (A) Receptorblokade yn 'e foarrjochtige ventral tegmentale gebiet fergruttet ekstrazellulêre nivo's fan dopamin yn' e kearn accumbens fan rat. J Neurochem 69: 137-143.

  26. ↵
    1. Jaworski J,
    2. Spangler S,
    3. Seeburg DP,
    4. Hoogenraad CC,
    5. Sheng M

    (2005) Bestjoeren fan dendritike arborisaasje troch it phosphoinositid-3'-kinase-Akt-sûchdier foar target rapamycinwegen. J Neurosci 25: 11300-11312.

  27. ↵
    1. Johnson SW,
    2. Noard RA

    (1992) Opioiden stimulearje dopamin neuroanen troch hyperpolarisaasje fan lokale ynternasjonale. J Neurosci 12: 483-488.

  28. ↵
    1. Klitenick MA,
    2. DeWitte P,
    3. Kalivas PW

    (1992) Oardering fan somatodendrityske dopamine frijlitting yn it ventral tegmentale gebiet troch opioids en GABA: in ynivo mikrodialysisstúdzje. J Neurosci 12: 2623-2632.

  29. ↵
    1. Koob GF,
    2. Le Moal M

    (2005) Plastykens fan belesting neurokircrytry en de "tsjustere kant" fan drugsbedriuw. Nat Neurosci 8: 1442-1444.

  30. ↵
    1. Lennette DA

    (1978) In ferbettere berikmiddel foar immunofluorescence mikroskopy. Am J Clin Pathol 69: 647-648.

  31. ↵
    1. Lett BT,
    2. Grant VL,
    3. Koh MT

    (2001) Naloxon fersmyt de kondysjonearre plak foarkar oan 'e rêch dy't yn riden fynt. Physiol Behav 72: 355-358.

  32. ↵
    1. Lett BT,
    2. Grant VL,
    3. Koh MT,
    4. Flynn G

    (2002) Foarige ûnderfining mei fytsrinnen produkt cross-tolerance oan 'e lodzjende effekt fan morphine. Pharmacol Biochem Behav 72: 101-105.

  33. ↵
    1. Matthews RT,
    2. German DC

    (1984) Elektrophysiologyske bewiis foar oanfreegjen fan ratten-ventral tegmentale gebiet dopamine-neuronen troch morphine. Neuroscience 11: 617-625.

  34. ↵
    1. Mazei-Robison MS,
    2. Koo JW,
    3. Friedman AK,
    4. Lansink CS,
    5. Robison AJ,
    6. Vinish M,
    7. Krishnan V,
    8. Kim S,
    9. Siuta MA,
    10. Galli A,
    11. Niswender KD,
    12. Appasani R,
    13. Horvath MC,
    14. Neve RL,
    15. Worley PF,
    16. Snyder SH,
    17. Hurd YL,
    18. Cheer JF,
    19. Han MH,
    20. Russo SJ,
    21. en oaren.

    (2011) Rol foar mTOR-sinjalearring en neuronale aktiviteit yn morphine-oanpaste oanpassingen yn it ventral tegmentale gebiet dopamine neuronen. Neuron 72: 977-990.

  35. ↵
    1. Mazei-Robison MS,
    2. Nestler EJ

    (2012) Opiaty-induzearre molekulêre en cellule plastykens fan ventral tegmentale gebiet en locus coeruleus catecholamine neuronen. Cold Spring Harb Perspect Med 2: a012070.

  36. ↵
    1. Moreara BJ,
    2. Baum MJ

    (1990) Naloxon ferneatiget de ekspresje, mar net de akwisysje fan manlike rotten fan in kondisearre plak foarkommende antwurd foar in oestrous froulike. Psychopharmacology 101: 118-125.

  37. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Seksuele ûnderfining yn froulike nagingen: sellemekrasymwegen en funksjonele gefolgen. Brain Res 1126: 56-65.

  38. ↵
    1. Miller RL,
    2. Baum MJ

    (1987) Naloxone ynteressearret betingst en kondisearre plak foarkar foar in easterlike frouljus yn manlike raten al gau nei kastraasje. Pharmacol Biochem Behav 26: 781-789.

  39. ↵
    1. Mitchell JB,
    2. Stewart J

    (1990) Fergrutting fan seksuele gedrach yn 'e manlike rat, dy't ferbûn is mei yntra-VTA-ynjeksjes fan opiaten. Pharmacol Biochem Behav 35: 643-650.

  40. ↵
    1. Murphy LO,
    2. Blenis J

    (2006) MAPK-spesifike skaaimerk: it goede plak op 'e rjochte tiid. Trends Biochem Sci 31: 268-275.

  41. ↵
    1. Nestler EJ

    (2012) Transkrystyske meganismen fan drugsnijlikens. Clin Psychopharmacol Neurosci 10: 136-143.

  42. ↵
  • ↵
    1. Paxinos G,
    2. Watson C

    (2013) It rat-brain yn stereotaksyske koördinaten (Academic, Boston), Ed 7.

  • ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. Coole LM

    (2010a) Neuroplastyiteit yn it mesolimbysk systeem dy't troch natuerlike belesting en opfolgjende belestingstinens feroarsake wurde. Biol Psychiatry 67: 872-879.

  • ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Frohmader KS,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ,
    6. Lehman MN,
    7. Coole LM

    (2010b) DeltaFosB yn 'e kearn accumbens is kritysk foar fersterking fan effekten fan seksueel belang. Genes Brain Behav 9: 831-840.

  • ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Schmid S,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Wang X,
    5. Laviolette SR,
    6. Lehman MN,
    7. Coole LM

    (2012) Natuerlike fertsjinste ûnderfining ferheven AMPA en NMDA-ûntfangerdieling en funksje yn 'e kearn accumbens. PLoS One 7: e34700.

  • ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Vialou V,
    3. Nestler EJ,
    4. Laviolette SR,
    5. Lehman MN,
    6. Coole LM

    (2013) Natuer- en drugs-belesting wurkje op mienskiplike neurologyske plastysmechanismen mei DeltaFosB as wichtige mediator. J Neurosci 33: 3434-3442.

  • ↵
    1. Roux PP,
    2. Blenis J

    (2004) ERK en p38 MAPK-aktive proteine ​​kinasen: in famylje fan proteine ​​kinasen mei ferskate biologyske funksjes. Microbiol Mol Biol Rev 68: 320-344.

  • ↵
    1. Russo SJ,
    2. Bolanos CA,
    3. Theobald DE,
    4. DeCarolis NA,
    5. Renthal W,
    6. Kumar A,
    7. Winstanley CA,
    8. Renthal NE,
    9. Wiley MD,
    10. Self DW,
    11. Russell DS,
    12. Neve RL,
    13. Eisch AJ,
    14. Nestler EJ

    (2007) IRS2-aktewegen yn midbrain Dopamynneurons regulearret gedrachs- en cellulêre responsen oan opiaten. Nat Neurosci 10: 93-99.

  • ↵
    1. Schultz W

    (2010) Meardere funksjes fan dopamin neuroanen. F1000 Biol Rep 2: 2.

  • ↵
    1. Seroogy KB,
    2. Gall CM

    (1993) Ekspresje fan neurotrophinen troch midbrain dopaminergyske neuronen. Exp. Neurol 124: 119-128.

  • ↵
    1. Shippenberg TS,
    2. Bals-Kubik R,
    3. Herz A

    (1987) Motivaasjese eigenskippen fan opioids: bewiis dat in aktivaasje fan delta-reptofers middels fersterkingsprosessen middelearje. Brain Res 436: 234-239.

  • ↵
    1. Sklair-Tavron L,
    2. Nestler EJ

    (1995) Opfallende effekten fan morphine en de neurotrophins, NT-3, NT-4, en BDNF, op locus coeruleus neuronen yn vitro. Brain Res 702: 117-125.

  • ↵
    1. Sklair-Tavron L,
    2. Shi WX,
    3. Lane SB,
    4. Harris HW,
    5. Bunney BS,
    6. Nestler EJ

    (1996) Kronike morphine feroarsaket sichtbere feroaringen yn 'e morphology fan mesolimbyske dopamin neuroanen. Proc Natl Acad Sci Feriene Steaten 93: 11202-11207.

  • ↵
    1. Spiga S,
    2. Serra GP,
    3. Puddu MC,
    4. Foddai M,
    5. Diana M

    (2003) Morfine ôfwaging-yntreepte abnormaliteiten yn 'e VTA: konfokale laser-scanning mikroskopy. Eur J Neurosci 17: 605-612.

  • ↵
    1. Swanson LW

    (2004) Brainkaarten: struktuer fan it rat rop (Academic, San Diego), Ed 3.

  • ↵
    1. Tenk CM,
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. Pitchers KK,
    5. Coole LM

    (2009) Seksuele beleanning yn manlike ratten: effekten fan seksueel ûnderfining op kondensearre plak foarkarren dy't oansluten by ejaculation en yntromysjes. Horm Behav 55: 93-97.

  • ↵
    1. Tzschentke TM

    (2007) Meitsjen beleanne mei it kondisearre plakfoarbyld (CPP) paradigm: fernijing fan 'e lêste desennia. Addict Biol 12: 227-462.

  • ↵
    1. van Furth WR,
    2. van Ree JM

    (1996) Seksuele motivaasje: belutsenens fan endogenous opioïden yn it ventral tegmentale gebiet. Brain Res 729: 20-28.

  • ↵
    1. van Furth WR,
    2. Wolterink G,
    3. van Ree JM

    (1995) Oardering fan manlik seksueel gedrach: belutsenens fan harsens opioids en dopamine. Brain Res Brain Res Rev. 21: 162-184.

  • ↵
    1. Walker JR,
    2. Chen SA,
    3. Moffitt H,
    4. Inturrisi CE,
    5. Koob GF

    (2003) Kronike opioide eksposysje makket ferhege heroin selsbehear yn rat. Pharmacol Biochem Behav 75: 349-354.

  • ↵
    1. Jonge KA,
    2. Gobrogge KL,
    3. Liu Y,
    4. Wang Z

    (2011) De neurobiology fan paadbonding: ynsjoch fan in sosjaal monogamous rodent. Front Neuroendocrinol 32: 53-69.

    •