OPMERKINGEN: Delta FosB is ien de primêre molekulen fan ferslaving. It rint op, of akkumuleart, tidens in ferslavingsproses, fersterkend ferslaavjend gedrach en weryndieling fan it brein. It rint op as de ferslaving gemysk as gedrach is. Dizze stúdzje lit sjen dat it accumuleart by seksuele aktiviteit en konsumpsje fan sûker. Undersikers fûnen ek dat seksuele aktiviteit de konsumpsje fan sûker fergrutte. Delta FosB kin belutsen wêze by ien ferslaving dy't in oare ferslaving fersterket. De fraach is - hoe beynfloedet "oer konsumpsje" fan porno Delta FosB? Om't it dopamine is dat yn DeltaFosB skopt, hinget it allegear ôf fan jo harsens.
Full Study: De ynfloed fan ΔFosB yn 'e Nucleus Accumbens op natuerlik ferjaan Related Behavior
J Neurosci. 2008 oktober 8; 28 (41): 10272-10277.
doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.
Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, Sergio D. Iñiguez3, Linda I. Perrotti1,2,4, Michel Barrot1,2,5, Ralph J. DiLeone1,2,6, Eric J. Nestler1,2, en Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,3 +
+ Auteur Notes
DL Wallace's hjoeddeistige adres: Helen Willis Neuroscience Institute, Universiteit fan Kalifornje, Berkeley, Berkeley, CA 94720.
TL's hjoeddeistige adres fan Carle-Florence: Mary Kay Research Laboratories, Dallas, TX 75379.
DL Graham's hjoeddeiske adres: Merck Laboratories, Boston, MA 02115.
TA Green's hjoeddeiske adres: Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284.
It hjoeddeiske adres fan EJ Nestler: Department of Neuroscience, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY 10029.
Abstract
De transkriptyffaktor deltaFosB (ΔFosB), dy't yn kearn accumbens (NAc) feroarsake is troch chronike eksposysje foar drugs fan misbrûk, is te sjen dat gefoelige antwurden op dizze medisinen middelearje. Lykwols wurdt minder bekend oer in rol foar ΔFosB by it regeljen fan antwurden op natuerlike belestingen. Hjirby litte wy sjen dat twa krêftige natuerlike belestingsgedrach, sukrose drinken en seksueel gedrach, it nivo fan ΔFosB yn 't NAc ferheegje. Wy brûke dan virale mediated gene transferinsje om te ûndersykjen hoe't soksoarte ΔFosB ynduzukje ynfloed hat foar behanneling fan respondinten nei dizze natuerlike belestingen. Wy litte sjen dat overexpresjonearring fan ΔFosB yn 't NAc de sukrose-ynlak fergruttet en fermogen aspekten fan seksueel gedrach. Dêrnjonken litte wy sjen dat bisten mei eardere seksuele ûnderfining, wêrtroch't ferhege ΔFosB-nivo's, ek in ferheging fan sukrose-konsumpsje sjen litte. Dit wurk suggerearret dat ΔFosB net allinich yn 'e NAC yndrukke wurdt troch drugs fan misbrûk, mar ek troch natuerlike belibjende stimulâns. Dêrnjonken jouwe ús befiningen dat chronike eksposysje oan stimulaasjes dy't ΔFosB yn 'e NAc stimulearje kinne it ferbrûk fan oare natuerlike beladen ferheegje.
Ynlieding
ΔFosB, in Fos famylje-transkripsjefaktor, is in ôfkoarte produkt fan 'e fosB-gen (Nakabeppu en Nathans, 1991). It wurdt ekspresje op relatyf lyts nivo's yn ferliking mei oare Fos-famyljeproteinen as antwurd op akute stimulâns, mar accumulearret op hege nivo's yn it harsens nei chronike stimulearring fanwege syn unike stabiliteit (Nestler, 2008). Dizze akkumulaasje fynt op in regio-spesifike manier yn reaksje op in soad soarten fan chronike stimulearring, ynklusyf chronische administraasje fan drugs fan misbrûk, krêft, antidepresintantyske drugs, antipsychotyske medisinen, neuronale lysjes en ferskate soarten stress [om te besjen, sjoch Cenci (2002 ) en Nestler (2008)].
De funksjonele gefolgen fan ΔFosB-ynduksje wurde it bêste begrepen foar drugs fan misbrûk, dy't it proteïne it meast prominearje yn 'e nucleus accumbens (NAc), in antwurd rapporteare foar praktysk alle soarten drugs fan misbrûk (Muller en Unterwald, 2005; McDaid et al. , 2006; Nestler, 2008; Perrotti et al., 2008). De NAc is diel fan 'e ventral striatum en is in wichtich neuronale substraat foar de beleanjend aksjes fan misbrûkte drugs. Dêrtroch suggereart tanimmend bewiis dat ΔFosB-ynduksje yn dizze regio de gefoeligens fan in dier fergruttet foar de beleanjend effekten fan drugs fan misbrûk en kin ek motivaasje ferheegje om se te krijen. Sadwaande feroarsaket overekspresje fan ΔFosB yn 't NAc bisten om foarkarren te ûntwikkeljen foar kokaïne as nei morfine, of om kokaïne sels te administraasje, by legere medisindosen, en fersterket lever druk foar kokaïne yn in progressyf ferhâldingsparadigma (Kelz et al., 1999 ; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006).
Neist de rol yn 'e mediatorjende medisynbelied, is de NAc belutsen by it regeljen fan antwurden op natuerlike belangen, en resinte wurk hat in relaasje tusken natuerlike belestingen en ΔFosB oanbean. Frijwillige fytsrút is oanjûn om FNP-nivo's yn 't NAc te ferheegjen, en overexpresje fan ΔFosB yn dizze harsensregio feroarsaket in steady ferheging fan rinnen, dy't meardere wiken duorret, yn ferliking mei kontrolefûgels, mei de rinnen fan platen oer 2 wiken (Werme et al ., 2002). Krektlyk as in heefstige jacht yndirekt ΔFosB yn 't NAc (Teegarden en Bale, 2007), wylst ΔFosB-overexprovinsje yn dizze regio ynstrumint stimulearret foar itenjen fan itenjen (Olausson et al., 2006). Dêrnjonken is it fosB-gene belutsen by it mêd fan mutter (Brown et al., 1996). Mar lytse ynformaasje is beskikber op 'e relaasje tusken ΔFosB en seksueel gedrach, ien fan' e sterkste natuerlike belestingen. Boppedat is minder dúdlik is it mooglike belutsenheid fan ΔFosB yn mear compulsive, sels "ferdivedearjende" modellen fan natuerlik belibjen gedrach. Bygelyks ferskate rapporten hawwe in socht-like-aspekt yn 'e sukrose-ynladeparadigmen oanwakke (Avena et al., 2008).
Om ús kennis fan 'e ΔFosB-aksje út te fieren yn natuerlik belestike gedrach, ûndersocht de yndeksearring fan ΔFosB yn' e NAC yn sukrose drinking en seksuele gedrachmodellen. Wy bepale ek hoe't de overexpresje fan ΔFosB yn 't NAc it gedrach fan' e natuerlike fertsjinwurdigingen feroaret, en oft de foarige eksposysje fan ien natuerlike lean kin oare natuerlike lulkjende gedrach ferbetterje.
Materialen en metoades
Alle animalprosedueres waarden goedkard troch it Institúsjonele Animal Care and Use Committee fan 'e Universiteit fan Texas Southwestern Medical Center.
Seksuele gedrach.
Seksueel ûnderfine manlju fan Sprague Dawley rotten (Charles River) waarden generearre troch te meitsjen dat se mei resepsjef froulju oanmeitsje, oant se ejakulaasje, ~1-2 kearen per wike foar 8-10 wiken foar in totaal 14 sesjes. It sexuele gedrach waard as earder beskreaun (Barrot et al., 2005). Kontrôle manlju waarden ûntstien troch eksposysje nei deselde arena en bedding, foar deselde tiid, as erfarne manlju. Feminen waarden nea yntrodusearre oan 'e arena mei dizze kontrôle manlju. Yn in aparte eksperimint waard in ekstra eksperimintele groep generearre: manlju waarden yntrodusearre ta in hormone behannele froulju dy't noch net ynsteld wie. Dizze manen besocht hannen en yntrimen; Dochs, omdat froulju net-rekreatyf wiene, waard seksueel gedrach net yn dizze groep realisearre. Achttjin oeren nei de lêste sesje waarden bisten perfundearre of dekapitearre, en harsens waarden nommen foar tissue-ferwurking. Foar in oare groep beieren, ~5 d nei de 14ste sesje, waard sukrose foarkar as ûndersteande beskreaun. Foar mear details, sjoch oanfoljende metoaden (beskikber op www.jneurosci.org as oanfoljend materiaal).
Sucrose-konsumpsje.
Yn 'e earste eksperimint (rûn 1a) krigen ratten unbegryplik tagong ta twa fleskes fan wetter foar 2 d, folge troch ien flask elk wetter en sucrose foar 2 d by te ferwachtsjen fan sucrose konsintraasjes (0.125-50%). In 6 dperioade fan twa fleskes fan wetter folge allinich, dus 2 d fan in fleske wetter en in flesje fan 0.125% sucrose. Yn it twadde eksperimint (rûn 1b, c, 2), krigen ratten sûnder beheinde tagong ta ien flask elk wetter en 10% sukrose foar 10 d. Kontriere dieren krigen inkeld twa fleskes fan wetter. Dieren waarden perfoarst of hast ôfkocht, en hieren waarden sammele foar tissue-ferwurking.
Twa-fleske keuze test.
In twa-fleskolleaze paradigm waard dien as earder beskreaun (Barrot et al., 2002). Foar de operaasje, om te kontrolearjen foar mooglike yndividuele ferskillen, waarden bisten yn 'e earste 30 min fan' e tsjustere faze prestige foar in twa-fleske keuzeproseduere tusken wetter en 1% sukrose. Trije wiken nei virale mediïntearre ferfierferfier (sjoch hjirûnder) en foardat elke oanfoljende gedrachsproblemen, wurde de dieren allinnich mar wetter besocht foar in 30 min twa-fleske keuzesproseduere tusken wetter en de 1% sucrose oplossing.
Seksueel erfaring en kontrole-bisten hawwe net in pretestproseduere foar seksueel gedrach. Fiif dagen nei de 14ste sesje fan seksueel (of kontrôle) gedrach wiene bisten in twa-fleskollekstest tusken wetter en in 1% sukrose oplossing yn 'e earste 30 min fan har donkere-ljocht-syklus. Separate groepen fan seksueel ûnderfine en kontrolefieren waarden brûkt foar it mjitten fan ΔFosB-nivo's nei seksueel gedrach en foar it ûndersykjen fan it effekt fan seksueel gedrach op sucrose-foarkar.
Western blotting.
NAc-ôfdielingen dy't troch it slotferkiezing krigen waarden troch westernblotting analysearre as earder beskreaun (Perrotti et al., 2004), mei in kanon polyklonale anti-FosB antykoade [foar antyodyske karakterisaasje, sjoch Perrotti et al. (2004)] en in monoklonale antykodym foar glyceraldehyde-3-phosphate-dehydrogenase (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Research Diagnostics), dy't tsjûge as kontroleprotein. ΔFosB-proteinivo's wurde normalisearre oan GAPDH, en eksperiminteel en kontrôleproblemen waarden fergelike. Foar mear details, sjoch oanfoljende metoaden (beskikber op www.jneurosci.org as oanfoljend materiaal).
Immunohistochemy.
Dieren waarden yntfongen, en brainstoffen waarden behannele troch publisearre immunhistochemistrymetoaden (Perrotti et al., 2005). Om't de lêste eksposysje foar lulkende stimulaasjes foarkommen wie 18-24 h foar de analyze, fûnen wy alle FosB-like ymmunaktiviteit, dy't fûn waard mei in pan-FosB-antykoade (SC-48, Santa Cruz Biotechnology), om te reflektearjen ΔFosB (Perrotti et al., 2004 , 2005). Foar mear details, sjoch oanfoljende metoaden (beskikber op www.jneurosci.org as oanfoljend materiaal).
Virale mediated gene-transfer.
Surgery waard útfierd op manlike sprague Dawley rat. Adeno-associated virus (AAV) -vektors waarden bilateraal ynsteld, 1.5 μl per side, yn 'e NAc as beskreaun eartiids (Barrot et al., 2005). Korrigearre pleatsing waard ferifieare nei eksperiminten op 40 μm kresyl-fiolet-fardielde paragrafen. Vektors befette in kontrôle dy't allinich grien fluoreszinsprotein (GFP) (AAV-GFP) of in AAV ekspresjonearre wyldtype ΔFosB en GFP (AAV-ΔFosB) (Zachariou et al., 2006). Op grûn fan 'e tiidrit fan transgene ekspresje yn' e NAc waarden dieren ûndersocht foar gedrach 3-4 wiken nei ynjeksje fan AAV-fekkers, as transgene ekspresje maksimal is (Zachariou et al., 2006). Foar mear details, sjoch oanfoljende metoaden (beskikber op www.jneurosci.org as oanfoljend materiaal).
Statistyske analyse.
Wichtigens waard metten mei ANOVA's fan twa faktoaren werhelle-maatregels en ek t-testen fan Student, dy't waarden korrizjeare wêr't oanjûn foar meardere fergelikingen. Gegevens wurde útdrukt as middel ± SEM. Statistyske betsjutting waard definieare as p <0.05.
results
Kronyske eksposysje foar sucrose feroarsake ferhege sucrose-yntak en sensibilisaasje-like gedrach
Wy realisearre in twa-fleske karady-paradigm wêrby't de konsekwinsje fan sucrose alle 2 d nei 2 d fan twa fleskes fan wetter annulearre waard. De sukrose-konsintraasje begon op 0.125% en ferhege nei 50%. Dieren hiene gjin sucrose foarkar oant 0.25% sukrose, en drinke doe sûkkrose as wetter op alle hegere konsintraasjes. Fan 'e konstanten fan' e 0.25-konsintaasje groeide dieren hegere voluminten fan sukrose oant it maksimaal sukrosevolumin is berikt by 5 en 10%. Op 20% en hegere begonen se har sukrose-fermogen te ferminderjen om steadynivo's fan total sukrose-konsumpsje te hâlden (foto 1a, ynset). Nei dit paradigm brûkten dieren 6 d mei twa fleskes fan wetter allinich, en waarden doe presintearre mei in kar te meitsjen fan in 0.125% sucrose-flesse of wetter foar 2 d. Dieren dronken mear sucrose as wetter by dizze konsintraasje, en eksportearjen in wichtige sucrose-foarkar yn fergelyk mei it ûntbrekken fan foarkar observearre nei in earste eksposysje fan dizze sucrose-konsintraasje op dei 1.
Figure 1.
Twa-flesse sacharose-kar-paradigma's litte eskalearjende sûkerkonsumpsje sjen. a, Ferheegjende konsintraasjes sacharose liede ta "omkearde U-foarm" yntakgedrach, tegearre mei relaps-lykas en sensibilisearjend-like gedrach nei in perioade fan weromlûken [signifikant ferskil tusken wetter- en sacharose-yntak per 2 d by elke konsintraasje fan 0.25% en dêropfolgjende sucrose-eksposysje (t (30) = 4.81; p <0.001; n = 8, korrizjearre foar meardere fergelikingen)]. Ynset, Intake fertsjintwurdige as totale gram sacharose ynnommen by elke konsintraasje oer 2 d, wat oanjout as stabilisearre yntak by hegere konsintraasjes. b, Dieren op 10 d fan twa-fleske karparadigma litte tanimmende bedraggen oan sucrose-yntak oer dei 1 sjen (yntak allinich foar ien dei toand). Twa-faktor werhelle-maatregels ANOVA iepenbiere in haadeffekt fan dei (F (3,27) = 42.3; p <0.001), sucrose (F (1,9) = 927.2; p <0.001), en sucrose × day (F (3,27) = 44.8; p <0.001; n = 10 / groep). c, Ferhege gewichtswinning yn fergeliking mei kontrôle (allinich wetter) bisten mei bleatstelling fan sucrose. Twa-faktor werhelle-maatregels ANOVA toant in wichtich haadeffekt fan dei (F (5,70) = 600; p <0.001) wêrby't beide groepen yn 'e tiid gewicht winne, en in wichtige ynteraksje fan sacharoaze en dei (F (5,70) ) = 17.1; p <0.001; n = 10 / groep), wat suggereart dat de sukrosegroep oer tiid mear gewicht wint.
Omdat maksimale volume yntaksje berikt waard by in konsekwinsje fan 10%, waarden naive bisten in kar makke tusken ien flesje fan wetter en ien flesje fan 10% sukrose foar 10 d en yn fergeliking mei in kontrôtgroep allinich twa fleskes fan wetter oanbean. Sukrose dieren boud foar hegere nivo's fan sucrose yntak troch dei 10 (ôfbylding 1b). Se hawwe ek ferhege nei fuortset sukrose eksposysje yn ferliking mei kontrolefûgels, mei it ferskil yn 'e gewicht waakst oer de tiid (foto 1c).
Sucrose drinkt nimt ΔFosB nivo's yn 't NAc
Wy analysearren dizze dieren op it 10% sukrose paradigm foar nivo's fan 'e FosB yn' e NAC troch gebrûk fan Western Blotting (Fig. 2a) en immunhistochemystik (foto 2b). Beide metoaden ûntdekte de ynduksje fan ΔFosB-protein yn dizze harsensregio yn sukrose ûnderfine yn ferliking mei kontrolefûgels. Om't de folsleine ΔFosB-proteinsearse yn 'e folsleine FosB befettet, binne antikroden dy't brûkt wurde om FosB-like-ymmunearaktiviteit te erkennen (beide Perrotti et al., 2004, 2005). Westernblotting blykte lykwols dat allinich ΔFosB krêftiger waard troch sukrose drinken. Dit jout oan dat it ferskil yn it sinjaal bepaald wurdt troch immunhistochemyme ΔFosB. De ferheging dy't bewarre is yn figuer 2b, waard fûn yn 't NAc kearn en shell, mar net dorsal striatum (data net werjûn).
Figure 2.
Sukrose-konsumpsje en seksueel gedrach ferheegje ΔFosB-ekspresje yn 't NAc. a, Chronike konsumpsje fan 10% sacharoaze yn in twa-fleske karparadigma, lykas seksueel gedrach, ferheegje ΔFosB-ekspresje yn 't NAc troch Western blot (sucrose, t (11) = 2.685; * p = 0.021; n = 5- 8; seksueel gedrach, t (12) = 2.351; * p = 0.037; n = 6-8). Manlju foar olfaksjekontrôle ferskille net signifikant fan mantsjes sûnder geslacht (t (10) = 0.69; p> 0.50; n = 4-8). NS, Net betsjuttend. b, Brainseksjes fan sacharose-ûnderfine dieren litte ferhege ΔFosB-immunreaktiviteit sjen yn ferliking mei kontrôledieren yn 't NAc troch immunhistochemy. Foto's (10 ×) binne represintatyf foar meardere harsenseksjes fan seis ratten yn elke behannelinggroep. AC, Anterior kommisje. c, Brainseksjes fan seksueel ûnderfûnen bisten litte ferhege ΔFosB-immunreaktiviteit sjen yn ferliking mei kontrôlepartijen yn 't NAc troch immunhistochemy. Foto's (10 ×) binne represintatyf foar meardere harsenseksjes fan seis oant acht ratten yn elke behannelinggroep.
Seksuele gedrach ferheget de ΔFosB-nivo's yn 't NAc
Wy folgje njonken de effekten fan chronike seksueel gedrach op yndeksje fan ΔFosB yn 'e NAc. Seksueel ûnderfûnde manlike rotten hawwe tagelyk tagong ta tagelyk mei tagong ta ejaculation foar 14 sesjes oer in 8-10 wikeperioade. Wichtich binne kontrolefûgels net hûs-cage-kontrôles, mar ynstee krigen, waarden makke troch in ferlykbere behanneling op toetsen en eksposysje oan 'e iepen fjild arena en bêding wêryn in kopulaasje foar dezelfde tiid wie mar sûnder eksposysje nei in resintyf frouljus, kontrolearjen foar olfaasje en handling effekten. Mei it brûken fan Westernblotting, fûnen wy dat seksuele ûnderfining signifikant ferhege nivo's fan ΔFosB fergelike mei de kontrôtgroep (foto 2a), sûnder fêst te stellen fan folsleine FosB observearre. Yn oerienstimming mei dizze gegevens ûntdekte immunhistochemyme in ferheging fan ΔFosB yn beide kearn en shell fan 'e NAc (fig. 2c), mar net dorsal striatum (data net werjûn).
Om te garandearjen dat de ferheging fan ΔFosB observearre waard yn 'e seksueuze erfdochte bisten net opnommen waard foar sosjale ynteraksje of in oar oare net-mating-related stimulus, namen wy mislike mantsjes, dy't ekspresearre waarden oan hormone-behannele weibels, mar net mei te meitsjen. Dizze manlju wiene gjin ferskil yn 'e ΔFosB-nivo te fergelykjen mei in aparte set fan olefeks-arena-kontrolefûgels (ôfbylding 2a), dy't suggerearje dat ΔFosB ynduzukje fynt yn antwurd op seksuele gedrach en net sosjale of nettende cues.
Opredeksje fan ΔFosB yn 't NAc fergruttet sukroseintasei
Mei it brûken fan in virale medieare overexpresjesysteem, dat de stabile ekspresje fan ΔFosB oer ferskate wiken mooglik makket (Zachariou et al., 2006) (Fig. 3a), ûndersochten wy de ynfloed fan hegere nivo's fan ΔFosB, spesifyk rjochte op de NAc, op sukrose drinken gedrach (ôfb. 3b). Wy hawwe earst fersekere dat d'r gjin ferskillen wiene yn baseline sukrose-gedrach foar operaasje mei in sukrose-yntak pretest (AAV-GFP, 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB, 6.22 ± 0.621 ml; n = 15 / groep; p> 0.80). Trije wiken nei operaasje, doe't ΔFosB-ekspresje stabyl wie foar ~ 10 d, waarden bisten in sucurytest nei postchirurgie jûn. De AAV-ΔFosB-groep dronk signifikant mear sûker dan de AAV-GFP-kontrôtgroep (Fig. 3b). D'r wie gjin ferskil yn 'e hoemannichte wetterynfloed tusken de twa groepen (AAV-GFP, 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB, 0.95 ± 0.007 ml; n = 15 / groep; p> 0.15), wat suggereare dat it effekt fan ΔFosB is spesifyk foar sukrose.
Figure 3.
Opredeksje fan ΔFosB yn 'e NAc regulearret aspekten fan natuerlik beledigensgedrach. a, Ofbylding fan NAc-doelstellings troch bilaterale virale ferwiderjende genetyske transfer en foarbyld fan ΔFosB-ekspresje, ûntdutsen troch ymunohistochemy, nei AAV-ΔFosB ynjeksje. b, ynjeksje fan AAV-ΔFosB yn 't NAc-resultaat is te ferheegjen fan sukroseintasei ferlike mei AAV-GFP-ynjeksjeare kontrôles (t (28) = 2.208; * p = 0.036; n = 15 / groep). Lykwols sille 10 wiken fan seksueel gedrach, fergelike mei seksueel naive kontrôles, fergruttet sukroseintake (t (14) = 2.240; * p = 0.042; n = 7-9). c, ΔFosB-overexprovinsje feroaret it oantal ynstruminten dy't nedich binne om ejaculaasje te meitsjen yn seksueel noflike dieren te fergelykjen mei GFP-kontrôles (t (30) = 2.145; * p = 0.04; n = 15-17) en resultaat in trend foar fergrutte postejaculation interval ( t (30) = 1.916; # p = 0.065; n = 15-17).
Overexpression fan ΔFosB yn 'e NAc beynfloedet geweldige gedrach
Dêrneist ûndersiikje wy oft ΔFosB-overexpresje yn 't NAc regulearret fan seksuele gedrach fan naïve en erfarne bisten. Alhoewol't wy gjin ferskillen ynparamele hawwe yn paragrafen fan seksuele gedrach tusken AAV-ΔFosB- en -GFP-behannele erfgoeddieren (sjoch oanfoljende tabel S1, beskikber op www.jneurosci.org as oanfoljend materiaal) Oereekspresje fan ΔFosB yn naïve bisten fergrutte it tal yntromysjes dy't nedich binne om ejakulation te berikken foar it earste seksuele gedrach fan ûnderfining (Ôfbylding 3c). Dêrneist wie der in trend foar in ôflossing yn 'e postejaculatory ynterval foar de ΔFosB-groep nei it earste seksuele ûnderfining (ôfbylding 3c). Hjirtroch waarden gjin ferskillen yn ferwachtingen fûn foar lansingen, yntromysjes, of ejakulation yn sawol de naive of erfde dieren (sjoch oanfoljende tabel S1, beskikber op www.jneurosci.org as oanfoljend materiaal). Lykwols kin gjin ferskil wurde beoardiele foar it yntromissionsferhanneling [nûmer yntromings / (oantal yntromysjes + nûmer fan mants)], hoewol dit mooglik is fanwege de hege fariabele yn it oantal moasten yn elke groep.
Seksuele ûnderfining fergruttet sukrose yntak
Om't wy in ferheging fan ΔFosB-nivo's yn 'e NAc fûnen nei beide sukrose drinken en seksueel ûnderfining, en ΔFosB-overexpresje beynfloedzje gedrachskontroles nei beide belangen, wie it fan belang om te ûndersiikjen oft de foarige útwurking fan ien fan' e fertsjintwurdigers belangrike ynfloed hat oan 'e oare . Foardat seksueel ûnderfining waarden natuerlike dieren as wierskynlik oanjûn om te kontrolearjen of seksualiteit. Dieren waarden doe eksperiminteare op seksuele ûnderfinings of kontrôle omstannichheden, lykas earder beskreaun, oer 8-10 wiken. Fyftich dagen nei de lêste seksseking waarden bisten ûnderwurpen oan in 30 min twa-fleske karma paradigma tusken ien fleske wetter en ien fan sukrose. Wy fûnen dat de seksueel ûnderfûnde dieren miskien súkses drinke as kontrôles (ôfbylding 3b). Gjin ferskil tusken seksueel ûnderfining en kontrolefûgels waard beoardiele mei wetterynfloed (kontrôle, 1.21 ± 0.142 ml; seks ûnderfûn, 1.16 ± 0.159 ml; n = 7-9; p = 0.79), dy't suggerearret dat it effekt is spesifyk foar sucrose.
Diskusje
Dizze stúdzje bridget in foarige spultsje yn 'e literatuer by it útlizzen fan de rol fan ΔFosB yn natuerlike belestingsgedrachs relatearre oan seks en sucrose. Wy stelle earst út om te bepalen oft ΔFosB opnapt yn 'e NAc, in kwalifisearre brain-leanregion, nei chronike eksposysje foar natuerlike belestingen. In wichtich karakter fan dit wurk joech de bisten in keuze yn har gedrach, troch analogy oan drugs-selsadministraasjeparadigmen. Dit wie om te garandearjen dat elke effekt op ΔFosB nivo 's relatearre waard oan frijwillige konsumpsje fan' e beleanning. It sucrose-model (figuer 1) ferwachtet aspekten fan ferslaving-like gedrach yn ferliking mei oare sukrose-ynlaakmodellen: in keuze tusken belesting en kontrôle, in ynkommende U-foarmige doaze-antwurdkurve, in gefoelige antwurd nei ôfrin, en oerfloed. Dit model feroarsake ek ferminderich gewicht, net sjoen yn oare modellen lykas it tydlik intermittente sûkermodel (Avena et al., 2008).
Us gegevens fêstigje foar it earste kear dat twa wichtige soarten natuerlike belangen, sukrose en seks, beide ferheegje ΔFosB nivo's yn 't NAc. Dizze ferheegingen waarden beoardield troch Westernblotting en immunhistochemystik; By beide metoaden soarget dat it bewarre proteïnprodukt yndie is ΔFosB en net folsleine FosB, in oar produkt fan it fosB-gen. De selektive yndeksearring fan ΔFosB troch sucrose en seks is fergelykber mei de selektive yndeks fan ΔFosB yn 'e NAc nei chronike administraasje fan praktysk alle soarten fan drugs fan misbrûk (sjoch Ynlieding). Fan 'e nota is lykwols de beoardieling dat de struktuer fan' e ΔFosB-yndeksearring yn 'e NAc hjir bewarre is yn antwurd op natuerlike beladen is lytser as dat sjoen wurdt foar drugsbelied: sucrose drinking en seksueel gedrach makket in 40-60% ferheging fan ΔFosB nivo yn kontrast nei de ferskate yndeksjes sjoen mei in protte drugs fan misbrûk (Perrotti et al., 2008).
It twadde doel fan dit ûndersyk wie om te ûndersykjen fan de funksjoneel konsekwinsje fan ΔFosB-yndeksearring yn 'e NAC op natuerlik belibjende relaasjes. In protte fan ús eardere wurken oer de ynfloed hat ΔFosB op drugsdelemus gebrûk makke fan inducible bitransgeneare mûzen, wêrtroch ΔFosB ekspresje rjochte is op it NAc en dorsale striatum. Dizze ΔFosB-overexprimearjende messen sjogge fersterke gedrachskontrôlets op kokaïne en opiaten, lykas ferhege rôle en ynstrumental reageare foar iten (sjoch Ynlieding). Yn dit ûndersyk brûkten wy in nijere ûntwikkele virale mediïntearre ferfiersysteem foar stabile overexpressen ΔFosB yn doeleare hânregio's fan manlike rotten (Zachariou et al., 2006). Wy hawwe hjir te finen dat ΔFosB-overexpresjonearring sukrose opkomst ferhege is as ferliking mei kontrolefûgels, sûnder ferskillen yn 'e wetterynfloed tusken beide groepen.
Wy ûndersocht ek hoe't ΔFosB seksylik gedrach ynfloech. Wy litte sjen dat ΔFosB-overexpresje yn 'e NAc it oantal yntromings fereaske foar ejaculation yn seksueel noflike dieren. Dit hat net oerien mei oare ferskillen yn naïve seksueel gedrach, ynklusyf feroaringen yn berch, yntromission, of ejakulaasjaten. Dêrnjonken hat ΔFosB-overexpresje gjin elk aspekt fan seksueel gedrach yn seksueel erfgoeddieren. De kapasiteit fan in manipulaasje yn 'e NAc om ynfloed op it seksuele gedrach is net ferrassend as de groeiende bewiis dat dizze leanbelestingsregio regulearret fan seksuele gedrach (Balfour et al, 2004, Hull en Dominguez, 2007). De ΔFosB-induzearre ôfnimming fan in oantal yntromisaasje kin in ferheging fan seksueel gedrach refleksearje, yn dat noflike dieren mei ΔFosB-overexpresje yn 'e NAc behannelje mear as erfarne dieren. Bygelyks, yn testen fan repetitive seksuele ûnderfining, dieren freegje minder yntromysjes om ejakulation te berikken (Lumley en Hull, 1999). Dêrnjonken sprekt de trend foar in ôfwiking yn 'e postejaculatory ynterval mei ΔFosB-overeeksjepresje ek gedrach foar bewustwêzen yn mear seksueel motivearre, erfde jonges (Kippin en van der Kooy, 2003). Mei-elkoar sjogge dizze befiningen dat ΔFosB-overexpresjonearring yn naïve bisten meidwaan fan seksuele gedrach troch it meitsjen fan naive dieren as mear erfarne of seksueel motivearre bisten. Oan 'e oare kant hawwe wy in wichtige ynfloed fan' e ΔFosB overexpresjonaasje op erfter seksy hâlden. Mear kompleksere gedrachstúdzjes oer seksuele gedrach (bygelyks, kondisearre plakfoarm) kinne bettere diskriminaasje eftergrûn fan ΔFosB diskriminearje.
Lêst ûndersochten wy hoe't eardere bleatstelling oan ien natuerlike beleanning ynfloed hat op gedrachsreaksjes op in oare. Spesifyk hawwe wy it effekt bepaald fan eardere seksuele ûnderfining op sucrose-yntak. Hoewol sawol kontrôle as seksueel belibbe bisten in sterke foarkar toand hawwe foar sacharoaze, dronken de seksueel belibbe bisten folle mear sûker, sûnder feroaring yn wetterferbrûk. Dit is in nijsgjirrige fynst, om't it suggereart dat eardere bleatstelling oan ien beleanning de beleanjende wearde fan in oare beleanjende stimulus kin ferheegje, lykas ferwachte soe wêze as d'r in diels dielde molekulêre basis wie (bgl. ΔFosB) fan beleanningssensitiviteit. Fergelykber mei dizze stúdzje fertoane froulike hamsters dy't earder bleatsteld wiene oan seksueel gedrach ferbettere gefoelichheid foar de gedrachseffekten fan kokaïne (Bradley en Meisel, 2001). Dizze befiningen stypje it begryp plastisiteit yn 'e beleanningskonstruksje fan' e harsens, om't de waarnommen wearde fan hjoeddeistige beleanningen is boud op bleatstelling fan ferline beleanning.
Gearfetsjend leveret it hjir presinteare wurk bewiis dat, neist drugs fan misbrûk, natuerlike belestingen ΔFosB-nivo's yn 't NAc feroarsaakje. Likegoed regelt overekspresje fan ΔFosB yn dizze harsensregio de gedrachsreaksjes fan in dier op natuerlike beleannings, lykas earder waarnommen is foar medisynbelonningen. Dizze befiningen suggerearje dat ΔFosB in mear algemiene rol spilet yn 'e regeling fan beleanningsmeganismen, en kin helpe om de cross-sensibilisaasje te bemiddeljen dy't beoardiele is oer in protte soarten medisinen en natuerlike beleannings. Likegoed ferheegje ús resultaten de mooglikheid dat ΔFosB-ynduksje yn 't NAc net allinich wichtige aspekten fan drugsferslaving kin mediearje, mar ek aspekten fan saneamde natuerlike ferslavingen wêrby't twangmjittige konsumpsje fan natuerlike belestingen is.
Fuotnoten
• Dit wurk waard stipe troch subsydzjes fan it Nasjonaal Ynstitút foar Mental Health and National Institute of Drug Abuse en fan 'e Nasjonale Alliance foar Undersyk yn Schizophrenia en Depresje.
• Korrespondinsje moat oansteld wurde oan Carlos A. Bolanos op it boppeste adres. [e-post beskerme]
• Copyright © 2008 Society for Neuroscience 0270-6474 / 08 / 2810272-06 $ 15.00 / 0
Foarige seksje
Referinsjes
1. ↵
1. Avena NM,
2. Rada P,
3. Hoebel BG
(2008) Bewissiging foar sûkerfeitlikheid: gedrachs- en neurochemyske effekten fan yntertemintele, oerstallige sûkerynfloed. Neurosci Biobehav Rev 32: 20-39.
CrossRefMedline
2. ↵
1. Balfour ME,
2. Yu L,
3. Coole LM
(2004) Seksuele gedrach en seksassoere omjouwingsoelen aktivearje it mesolimbysk systeem yn manlike ratten. Neuropsychopharmakology 29: 718-730.
CrossRefMedline
3. ↵
1. Barrot M,
2. Olivier JD,
3. Perrotti LI,
4. DiLeone RJ,
5. Berton O,
6. Eisch AJ,
7. Impey S,
8. Storm DR,
9. Neve RL,
10. Yin JC,
11. Zachariou V,
12. Nestler EJ
(2002) CREB-aktiviteit yn 'e kearn accumbens shell kontrôles fan it gedrach fan gedrach fan emosjonele stimulaasjes. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435-11440.
Abstract / FREE Full Text
4. ↵
1. Barrot M,
2. Wallace DL,
3. Bolaños CA,
4. Graham DL,
5. Perrotti LI,
6. Neve RL,
7. Chambliss H,
8. Yin JC,
9. Nestler EJ
(2005) Oardering fan angst en inisjatyf fan seksueel gedrach troch CREB yn 'e kearn accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8357-8362.
Abstract / FREE Full Text
5. ↵
1. Bradley KC,
2. Meisel RL
(2001) Seksuele gedrachsinduksje fan c-Fos yn 'e nucleus Accumbens en amphetamine-stimulearre lokomotoraktiviteit wurde sensitearre troch foarige seksuele ûnderfining yn froulike Syryske hamsters. J Neurosci 21: 2123-2130.
Abstract / FREE Full Text
6. ↵
1. Brown JR,
2. Ye H,
3. Bronson RT,
4. Dikkes P,
5. Greenberg ME
(1996) In defekt yn 't opnijjen yn mûzels dy't de direkte gene fosB ûntbrekke. Cell 86: 297-309.
CrossRefMedline
7. ↵
1. Cenci MA
(2002) Transkripsjefaktoaren belutsen by de pathogenese fan L-DOPA-feroarsake dyskinesia yn in ratmodel fan 'e sykte fan Parkinson. Aminosoeren 23: 105-109.
CrossRefMedline
8. ↵
1. Colby CR,
2. Whisler K,
3. Steffen C,
4. Nestler EJ,
5. Eigen DW
(2003) Striatal-cell-spesifike overexpresje fan DeltaFosB stimulearret stimulearring foar kokaïne. J Neurosci 23: 2488-2493.
Abstract / FREE Full Text
9. ↵
1. Hull EM,
2. Dominguez JM
(2007) Seksuele gedrach yn manlike nagels. Hormel Behav 52: 45-55.
CrossRefMedline
10. ↵
1. Kelz MB,
2. Chen J,
3. Carlezon WA Jr.,
4. Whisler K,
5. Gilden L,
6. Beckmann AM,
7. Steffen C,
8. Zhang YJ,
9. Marotti L,
10. Self DW,
11. Tkatch T,
12. Baranauskas G,
13. Surmeier DJ,
14. Neve RL,
15. Duman RS,
16. Picciotto MR,
17. Nestler EJ
(1999) Ekspresje fan de transkriptyffaktor deltaFosB yn it harsens kontrolearret sensibiliteit foar kokaïne. Natuer 401: 272-276.
CrossRefMedline
11. ↵
1. Kippin TE,
2. van der Kooy D
(2003) Excitotoxyske lysings fan 'e tegmentale pedunculopontine-nucleus feroarsaakje yn naïvige manlike rotten en blokkearje de leukende effekten fan' e kopulaasje yn erfarne manlike ratten. Eur J Neurosci 18: 2581-2591.
CrossRefMedline
12. ↵
1. Lumley LA,
2. Hull EM
(1999) Effekten fan in D1 antagonist en fan seksueel ûnderfining op kopulaasje-induzearre Fos-like immunreaktiviteit yn 'e mediale preoptyske kearn. Brain Res 829: 55-68.
CrossRefMedline
13. ↵
1. McDaid J,
2. Graham MP,
3. Napier TC
(2006) Methamphetamine-induzearre sensibilisaasje differearret oarspronklik feroarje fan pCREB en DeltaFosB yn 'e limbiskuorre fan it sûchdieren. Mol Pharmacol 70: 2064-2074.
Abstract / FREE Full Text
14. ↵
1. Muller DL,
2. Unterwald EM
(2005) DXAMX Dopamine-receptors modulearje deltaFosB-ynduksje yn rat striatum nei intermittent morphine administraasje. J Pharmacol Expert 1: 314-148.
Abstract / FREE Full Text
15. ↵
1. Nakabeppu Y,
2. Nathans D
(1991) In natuerlik optredende formulier fan FosB dy't in saneamde Fos / Jun-transkrystyske aktiviteit yngiet. Cell 64: 751-759.
CrossRefMedline
16. ↵
1. Nestler EJ
(2008) Transkrystaalmeganismen fan ferslaving: rol fan ΔFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3245-3255.
Abstract / FREE Full Text
17. ↵
1. Olausson P,
2. Jentsch JD,
3. Tronson N,
4. Neve RL,
5. Nestler EJ,
6. Taylor JR
(2006) DeltaFosB yn 'e kearn accumbens regulearret it food-reinforced ynstrumint gedrach en motivaasje. J Neurosci 26: 9196-9204.
Abstract / FREE Full Text
18. ↵
1. Perrotti LI,
2. Hadeishi Y,
3. Ulery PG,
4. Barrot M,
5. Monteggia L,
6. Duman RS,
7. Nestler EJ
(2004) Ynduksje fan deltaFosB yn belangstannige brainstruktueren nei chronike stress. J Neurosci 24: 10594-10602.
Abstract / FREE Full Text
19. ↵
1. Perrotti LI,
2. Bolaños CA,
3. Choi KH,
4. Russo SJ,
5. Edwards S,
6. Ulery PG,
7. Wallace DL,
8. Self DW,
9. Nestler EJ,
10. Barrot M
(2005) DeltaFosB accumulearret yn in GABAergyske selbe befolking yn 'e efterkant fan it ventral tegmentale gebiet nei psychostimulant behanneling. Eur J Neurosci 21: 2817-2824.
CrossRefMedline
20. ↵
1. Perrotti LI,
2. Weaver RR,
3. Robison B,
4. Renthal W,
5. Maze I,
6. Yazdani S,
7. Elmore RG,
8. Knapp DJ,
9. Selley DE,
10. Martin BR,
11. Sim-Selley L,
12. Bachtell RK,
13. Self DW,
14. Nestler EJ
(2008) Distinjearre patroanen fan DeltaFosB ynduksje yn it harsens troch drugs fan misbrûk. Synapse 62: 358-369.
CrossRefMedline
21. ↵
1. Teegarden SL,
2. Bale TL
(2007) Effekten fan stress op diaryske foarkar en ynteak binne ôfhinklik fan tagong en stress-sensibiliteit. Biol Psychiatry 61: 1021-1029.
CrossRefMedline
22. ↵
1. Werme M,
2. Messer C,
3. Olson L,
4. Gilden L,
5. Thorén P,
6. Nestler EJ,
7. Brené S
(2002) DeltaFosB regelet fytsrinnen. J Neurosci 22: 8133-8138.
Abstract / FREE Full Text
23. ↵
1. Zachariou V,
2. Bolanos CA,
3. Selley DE,
4. Theobald D,
5. Cassidy MP,
6. Kelz MB,
7. Shaw-Lutchman T,
8. Berton O,
9. Sim-Selley LJ,
10. Dileone RJ,
11. Kumar A,
12. Nestler EJ
(2006) In essensjele rol foar DeltaFosB yn 'e kearn accumbens yn morfine aksje. Nat Neurosci 9: 205-211.
CrossRefMedline
;