Elaine M. Hull*
Physiol Behav. 2011 july 25; 104(1): 173-177.
Publisearre online 2011 mei 5. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.057
Abstract
Bart Hoebel hat in sicht opnommen foar in yntegrearre neuronale netwurk dy't beide natuerlike belestingen en medisinen brûke. Hy pionearret it gebrûk fan mikrodialysis, en ek effektyf elektryske stimulearring, läsionen, mikroinjektjes, en immunhistochemystika brûkt. Hy fûn dat it fiedzjen, stimulante drugsadministraasje en elektryske stimulearring fan 'e laterale hypothalamus (LH) alle ferhege dopamine (DA) frijlitte yn' e kearn accumbens (NAc). Dochs wylst DA yn 'e NAc fersterkende motivaasje hat, DA yn' e LH geane motivearre gedrach. De Hull-laborator hat guon fan dy ideeën ferfolge. Wy hawwe bepaald dat serotonine (5-HT) yn 'e periferikLH seksuele gedrach behâlde troch ynhibieare Orexin / hypocretin neuroanen (OX / HCRT), dy't oare neuronen yn' e mesocorticolimbic DA trakt oandriuwe. Wy hawwe te sjen dat DA frijlitten yn 'e mediale preoptyske gebiet (MPOA) is tige wichtich foar manlik seksueel gedrach, en dat testosteron, glutamate, nitric oxide (NO) en foarige seksueel ûnderfining befoarderje de MPOA DA frijlitting en foldwaan. Fuortset ûndersyk moat neffens Bart Hoebel syn klam oangeande neurologyske systemen en ynteraksjes tusken harsens en neurotransmitters.
1. Bart Hoebel's ûndersyk
Bart Hoebel is in gigant ûnder neuroscientisten. Hy produsearre nije techniken en produkte sittendinsinsjes yn 'e wurking fan' e harsens. Syn gebrûk fan mikrodialysis en hege prestaasjes fan floeiende chromatografy (HPLC) foar it sammeljen en analysearjen fan neurotransmitters yn ferskillende harsensplakken joegen wichtige begripen oer de ynteraksjes tusken de hypothalamus en it mesocorticolimbic dopamine (DA) systeem. In soad fan myn eigen wurk is oan 'e paden dy't er fêstige hie.
Syn earst artikel, publisearre yn Wittenskip, rapportearre dat it konsumpsje fan 'e konsumpsje ynmage, net allinich iten, mar ek laterale hypothalamyske selsstimulaasje, en dat de ventromediale hypothalamus beide effekten middelearje [1]. In sekonde Wittenskip artikel ferbruts syn stúdzje fan motivearre gedrach om ynfloed op te nimmen. It rapportearret dat elektryske stimulearring fan 'e efterhelle hypothalamus promoasje opspoart en ek ynkommende lean [2]. Noch altyd studearjen fan 'e kopulaasje waard hy ynteressearre yn' e rol fan serotonine (5-HT) yn syn regeling. Acute ynjeksje fan p-chloroamphetamine (PCA) ferhurde frou-rathearose as resultaat fan 5-HT release. De chronose PCA makket lykwols de hearosis, as gefolch fan 5-HT-ferplichting [3]. Dêrom hie 5-HT in ynterkript effekt op froulik seksueel gedrach.
Bart Hoebel waard letter komponearre mei mikrodialysis, en dopamine (DA), serotonine (5-HT), en acetylcholine (ACh) kamen nei foaren. Food intake, kokaïne, en letterlike hypothalamyske selsstimulaasje allegear ferhege DA yn 'e mesocorticolimbic DA trakt [4, 5, 6]. Fierder wiene der ûnferwachte ynteraksjes ûnder harsensgebieten. Bygelyks wie der in ynverskige relaasje tusken de effekten fan DA yn 'e laterale hypothalamus (LH) tsjin NAc [7]. DA yn 'e LH wie unfreonlik en ynsette motivearre gedrach, mar DA yn' t NAc leuk en promovearre motivearre gedrach.
2. Hull lab research
Myn lab hat op guon fan dizze ideeën folge. Wy hawwe mikrodialysis, mikroinjektje, en immunhistochemyme brûkt, mei geduldige toetsjen, om de skieding te behertigjen fan manlike ritme-seksuele gedrach.
2.1. 5-HT-effekten yn 'e foarhelte LH
My eardere studint Dan Lorrain brûkt mikrodialysis om sjen te litten dat 5-HT yn 'e foarrige LH frijlitten wurdt op' e tiid fan ejaculation [8] (sjoch Fig. 1), lykas Bart Hoebel it rapport 5-HT rapportearre hat mei feeding [9]. Fierders is mikroinjektyzje fan in selektive 5-HT-reuptake-ynhibitor (SSRI) antidepresintator yn 'e LH-inhibiearre kopeling, fergelykber mei post-ejaculatory quiescence en fergelykber mei de ynhibitaasje fan seksuele side-effekten fan SSRI's dy't brûkt wurde foar behâld fan depresje. Sa hat de Hoebel-laborator sjen litten dat systemyske ferheging fan 5-HT-willekeurich seksueel gedrach [10], en it Hull-laboratoarium is op syn minst ien harsensgebiet, de foarhelte LH, wêr't lokale 5-HT-yngewikkene manlju fan seksueel gedrach [8]. Yn in letter artikel berjochten, hawwe wy rapportearre dat reverse-dialysis fan 5-HT yn 'e foarrinner (periferike) LH de frijlitting DA frijlitten yn' e NAc [11]. Dêrom kin 5-HT frijlitte yn 'e LH op' e tiid fan ejaculation kinne bydrage oan post-ejaculatory quiescence, op syn minst in diel, troch ynhibering de mesocorticolimbic DA-weg.
Fig. 1
Temporale wizigingen yn ekzelletellere serotonine (5-HT) sammele fan 'e laterale hypotaal fan manlike ratten foar en yn' e gearhing. Elk gegevenspunten is de gemiddelde (± SEM) foar 6-min-dialysatyske samples dy't sammele yn baseline (B), yn 'e oanwêzigens fan in ezels-frou (F), yn' e kopulaasje (C) yn 'e post-ejakulatory ynterval (P), en nei't de froulju fuortsmiten waard (útdrukt as% fan gemiddelde basisline). 5-HT-nivo's waarden yn 'e twadde (P2) en tredde (P3) postejaculatory yntervallen ferhege, fergelike nei de definitive baseline. 5-HT yn P3 wie ek heger as yn 'e fjirde kopulatory ynterval. Samplijen sammele yn 'e twadde en tredde kopulaasje-rige waarden net analysearre, om't de measte manlju ejaculearre foardat in folsleine 6-min probleem sammele wurde koe. De gearfetting grafyk (ynsette) lit de gemiddelde (± SEM) foar gegevens foar de 15 problemenperioden yn fiif groepen ynfalle, basearre op gedrachstermin. Samplingen sammele yn post-ejakulatory intervals hawwe hegere 5-HT nivo's as alle oare betingsten. (Ôfbylding fan [8] mei tastimming.)
2.2. OX / HCRT yn 'e foarrjocht (periferike) hypotaalus
Wy hawwe koartlyn in ferfolch oanbean oan it laterale hypotaal-histoaryske 5-HT-ferhaal. In groep neuroanen yn 'e LH produsearret it peptide orykin (OX, ek bekend as hypocretin, HCRT). Fierder waard 5-HT earder rapportearre om dizze neuroanen yn te hâlden (12). OX / HCRT is benammen bekend foar syn stimulearring fan fiedingsgedrach [13,14] en kontrôle fan sleep-wake-cycles [15, 16]. OX / HCRT-befetsje neurons binne eartiids rapportearre oan projekt nei it ventral tegmentale gebiet (VTA) [17], de boarne fan 'e mesocorticolimibc DA traktaat. Fierder waard in yntra-VTA-administraasje fan OX / HCRT rapportearre om DA frij te freegjen yn 'e NAc [18]. Myn eardere studint John Muschamp hypoteezearre dat de laterale hypotaal neurons dy't troch post-ejakatulator 5-HT ynmage wienen kinne de OX / HCRT-hantlizzende sellen wêze. Wy hawwe toand dat it fermogen in c-Fos-immunoreaktiviteit yn OX / HCRT-hantelsintallen fergrutte [19]. Dêrnjonken hat de kastraasje it oantal OX / HCRT-immunoreaktive neuroanen fermindere, dy't meast restaurearre waarden troch systeme ynjeksjes fan estradiol. OX / HCRT is ferantwurdlik relevant, lykas it sissyske administraasje fan in OX / HCRT-antagonist bekrêftige [19]. Dêrnjonken makket mikroinjektje fan OX / HCRT yn 'e VTA dose-ôfhinklike effekten op dopaminergika-fermogen. De twa legere dosinten ferhege de seleksje en populêre antwurden, hoewol de hege dosis nei alle gedachten ûntstie yn depolarisaasjeblok fan VTA dopaminergyske neuroanen, dy't troch it stimulearjen fan DA autoreceptoren mei de DA agonistapomorphyn feroarsake waard. Uteinlik, trije-label-immunhistochemyk ûntdekte dat mating c-Fosimmunoreaktiviteit yn dopaminergyske neuroanen yn 'e VTA ferhege waard dy't foar OX / HCRT fibers oansteld waarden. Dêrom ferskine OX / HCRT-neurons in steroid-ôfhinklike manier om it mesocorticolimbic DA-paden te aktivearjen, en dêrmei stimulearje seksuele gedrach en oare natuerlike en drug-induced beleveningen.
2.3. DA frijlitting yn 'e mediale preoppygebiet (MPOA)
Neist it LH en mesocorticolimbic DA-systeem hat myn laboratoar de rol fan 'e MPOA ûndersocht, op it front fan' e hypothalamus, yn 'e kontrôle fan manlik seksueel gedrach. MPOA-läsio's fersteurje manlju fan seksuele gedrach yn alle efterbiedende soarten dy't studearre binne (besocht yn [20]). Elektrysk of gemyske stimulearring fan 'e MPOA ferbetteret kopulaasje en ex copula genitaltekeningen. Lokale A14 periventrikelige DA-neurons fertsjinnet de MPOA, lykas DA neurons fan ferskate oare siden [21].
Der is in tichte korrelaasje tusken manlike ritme-seksuele gedrach en extrazellulêre DA-nivo's yn 'e MPOA. DA wurdt frijlitten yn 'e MPOA fan manlike rotten yn antwurd op in eerste froulike en yn' e gearkomst [22] (sjoch Fig. 2). De resinte oanwêzigens fan testosteron wie needsaaklik foar DA en frijlitting. Intakte mantsjes, testosterone-behannele castraten, en oalje-behannele castraten dy't koalytearre hawwe in pre-kopulatory DA-ferheging, dy't bepaald bleaun is oftewol yn 'e gearkomste [22, 23]. Oalje-behannele castraten dy't net koopulearje wiene net de ferheging. Der wie sawol gedrach as anatomysk spesifyk foar de DA-antwurd. Fierder is it feit dat DA ferhege foardat it begjinnen begûn te begjinnen dat de ferheging net feroarsake waard troch fersmoarging, mar wie wierskynlik ferbân mei seksuele motivaasje. Twa-, fiif-, en tsien-dei regimen fan testosteron-behanneling fan castraten soargen ta ferheegjen fan oplossingsfermogen dy't nau gearwurkje mei de restauraasje fan DA-release [24]. Testostasjonbehandeling foar twa dagen hat de mating of it DA-antwurd net opnij restaurearre. De measte fan de fiif dagen testosterone-behannele castrates koene in kontrolearje en in DA-antwurd sjen, mei de helte fan har yn 'e eagen te meitsjen. Alle kastraatjes behannele mei testosteron foar 10 dagen koopulearre foar ejaculation, en allegear lieten de DA-antwurd sjen. Der wienen der wer in soad korrelaasjes tusken kopulatoryske maatregels en DA-nivo's. Dêrom binne sawol it ferlies fan kopulaasje nei castration en syn restauraasje troch testosteron nau ferbûn mei de MPOA DA-antwurd op in easterlike froulike.
Fig. 2
Testosteron-middeleare ferheging fan seksuele aktiviteit kin in part wurde troch ferhege DA-frijheid yn 'e MPOA. Goaidlike yntakte manlike ratten hawwe in ferheging fan extrazellulêre DA yn 'e foaropopulêre eksposysje oan in ûnfatsoenlike manlike weibing, en alle yntakte mantsjes koenen doe doe't de froulike yn har kaai pleatst waard. De manlju kastripe 2 wiken earst sûnder DA frijlitting yn 'e antwurd op' e froulike, en gjin kopele. Twa tredden fan 'e 1-wike kastraat koopulearre en de DA-ferheging sjen litte, wylst it oerbliuwende tredde net kopulearje en gjin DA-ferheging sjen liet. * P <.05, yn ferliking mei basisline foar testosteron-behannele kastraten; ** P <.01, yn fergeliking mei definitive basisline foar yntakte manlju as foar ien wike auto-behannele kastraten dy't kopuleare; + P <.05, yn ferliking mei definitive basisline foar auto-behannele kastraten dy't net kopulearje. (Werprinte fan Ref. [22] mei tastimming.)
Testosteron's metaboliteiten wiene differensjaal effektyf by it opnimmen fan DA frijlitting yn langrangige castrates [25]. Estradiol restaurearje normale basale nivo's fan DA, mar net de ferheging fan antwurd op in froulike. Estradiol-behannele castrates yntromitearje, mar gjinien lit in ejaculatory behavior pattern. Neist dihydroestestosteron noch oaljefasearjen behannele oerwinning of basale of frou-stimulearre DA frijlitting. As dihydrostestosteron lykwols waard mei estradiol wurde administraasearret de kombinaasje sawol fersulering en basale en froulike stimulearre DA-release [25].
Hoewol ekstrazellulêre nivo's fan MPOA DA lytser binne yn castraten as yn gonadaal yntakte mantsjes, yntrakellulêre nivo's binne eigentlik heger as yn yntakt mantsjes [26]. Ja, der wie in negative korrelaasje tusken tegels (opsleine) DA-nivo's en de mooglikheid om [27]. Non-kapitalisearjende bisten (dihydrostestosteron- en oalje-behannele castraten) hienen hegere nivo's fan tissue DA, lykas de groepen dy't koartulden (estradiol-, estradiol + dihydrotestosteron-, en testosteron-behannele castraten). Dêrom is synteze en opslach fan DA yn 'e MPOA op syn minst sa grut as yn kastielen as yn intakte mantsjes; De tekoart yn castrates is net yn har fermogen om DA te synthesearjen en te bewarjen, mar yn har fermogen om har reade winkels te freegjen.
2.4. De rol fan NO yn MPOA DA frijlitting
Eardere stúdzjes hienen rapportearre dat DA-frijlitting yn 'e striatum befreone waard troch NO [28, 29]. Dêrom hawwe wy ûndersocht oft NO gjin ferlykbere effekten hawwe yn 'e MPOA. Ja, de prekursor fan NO, L-arginine, ferhege basale MPOA DA-frijheid, en de NO-synthase (NOS) antagonist L-NMMA fermindere frijlitting [30]. In oare NOS-ynhibitor, L-NAME, ynsakke kopulaasje-induzearre DA-útjefte [31], in effekt dat troch cGMP mediatisearre waard [32]. Fierder waard neuronale NOS (nNOS) immunreaktiviteit nei kastraasje ôfnommen en waard restaurearre troch testosterone administraasje [33]. Dêrom betsjut men dat troch testosteron fergrutsje is oerwinning troch it ferheegjen fan nNOS yn 'e MPOA, wêrtroch't sawol de basale en froulike stimulearre DA-frijheid yn intakt mantsjes en testosteron-behannele castrates ferheget.
2.5. De effekten fan seksueel ûnderfining
Us laboratoarium hat ek ûndersocht nei de effekten fan seksueel ûnderfining. Ferneamde mantsjes koopulearje mei grutter "effektiviteit". Se hawwe koartere tolken op berch, intromit, en ejakatulearje en kinne mei-inoar minder en yntromings ejaculate (besjogge yn [20]). In gewoan eksposearjen fan in manlike rat kin werhelle wurde oan in easterlike froulik is genôch om syn kapulative kapasiteits te fersterkjen en te fergrutsjen fan c-Fos-immunoreaktiviteit yn 'e MPOA, dy't troch ien ejaculation ûntstien is [34]. NEEN kin guon fan 'e cellulêre effekten fan ûnderfining mediatearje. De NOS-ynhibitor L-NAME, mikroanisearje yn 'e MPOA, foarkaam oer ferslaving yn seksueel naïve mantsjes en fergrutte de oantallen yntromings en ejaculaasjes yn seksueel ûnderfine manlju [35]. Doe't se yn 'e MPOA foar elk fan sân eksposysjes nei in eerste frouljus ferwidere, ferhurde se de fasilitative effekten fan dy eksposysjes. Fierder wurdt nNOS-immunreaktiviteit yn 'e MPOA ferhege troch foarige seksuele ûnderfining [36]. Dêrom ferheget de fergrutting fan NO-produksje yn 'e MPOA, en har konsekwint ferheging fan DA-frijlitting, kin in part fan' e foardielige effekten fan seksuele ûnderfining mediatearje.
2.6. Input fan 'e mediale amygdala nei de MPOA
In wichtige stimulâns foar de MPOA DA-antwurd op in froulike is in ynput fan 'e mediale amygdala (MeA). Juan Dominguez makke grutte eksitotoxyske lysjes fan 'e amygdala, wêrtroch de kopulaasje yn manlike ratten ôfskaft [37]. De mikroinjections fan 'e DA agonistyske apomorphyn yn' e MPOA hawwe lykwols hielendal hersteld yn 'e manlju. Lytsere radiofrequensläsings fan 'e MeA hawwe bekrêftige, mar koenen gjin kopulaasje ôfwike. Basal MPOA-DA-nivo's waarden net beynfloed, mar de DA-fergrutting yn antwurd op it frouljus waard blokkearre [37] (sjoch Fig 3). Dêrom, lykas by estradiol restauraasje fan kopulaasje yn castrates [25], basalske MPOA DA-nivo's genôch binne foar in effisjoneel mating, mar in ekstra froente stimulearre ferheging wie ferplichte foar in optimale kompilaasje. Yn 'e ferhurde bisten, de chemyske stimulearring fan' e MeA, mei it brûken fan glutamate plus in glutamate reuptake ynhibitor, ferhege ekstrazellulêre DA-nivo's yn 'e MPOA, mimike it effekt fan'38] (sjoch Fig. 4). Dêrom is ien manier wêrop de MeA befoardering draacht, is troch te ferheegjen DA frijlitting yn 'e MPOA.
Fig. 3
Lysjes fan 'e mediale amygdala ynhible de frijlitting fan DA yn' e MPOA dy't ûntstien binne fan eksposysje nei in ezels-frou en koöperaasje, Nivo's fertsjintwurdigje% feroaringen fan basisline (BL) yn antwurd op foaropulatoire eksposysje nei in estrous wyfke (PRE), tidens kopulaasje (C1-C3) en nei kopulaasje (POST). Ekstrazellulêre DA is signifikant tanommen yn 'e foaropulatoire en kopulatoryske stadia fan testen foar bisten mei skamlêzingen, mar net foar bisten mei MeA-lêstjes. Wearden wurde útdrukt as gemiddelde ± SEM. * P <.05; ** P <.01. (Werprinte fan [37] mei tastimming.)
Fig. 4
Levelen fan DA yn dialysat fan 'e MPOA fan dieren dy't MeA stimulearje of mikroinjektje binne. Nivo 's fertsjinje% feroarje fan baseline (BL) yn antwurd op MeA-stimulearring of fermogen mikroinjektje; Samplijen sammele nei microinjections yn 'e MeA binne post-injection samples 1 - 6 (P1 - P6). Nivo fan extrazellulêre DA is sterk ferhege nei MeA mikroinjections foar bisten dy't MeA stimulearje, mar net foar dieren ûntfange auto, Wearden wurde útdrukt as gemiddelde ± SEM. (* P <.05) (Werprinte fanút [38] mei tastimming.)
2.7. Glutamate yn 'e MPOA
Ien mediator fan DA frijlitting yn 'e MPOA is glutamate [39]. It wurdt yn 'e MPUA frijlitten yn' e ferwâlding, en ferheget troch om ± 300% yn 'e tiid fan ejaculation [40]. Ynkodiale dialysis fan glutamate reuptake ynhibitoren hat ekzelletulele glutamate, as ferwachte, en ek fasilitearre oerwinning. De reverse-dialysis fan serotonin (5-HT) yn 'e MPOA beheart lykwols beide oerwinning en ejaculation-induced glutamate release [41]. Dêrom is in twadde plak wêr't 5-HT ynsette kin is de MPOA, wêr't it glutamateferlofje kin wurde.
In mooglike ferklearring foar glutamate's fasilitative effekt op DA betsjuttet NO. De nNOS-ynhibitor L-NAME, doe 't reverse-dialysearre waard yn' e MPOA, sloech basinaal DA en slagge de glutamate-ûntslein DA-frijheid. De ynaktive isomer D-NAME hie gjin effekt. Glutamate bindet oan NMDA-receptors om kalsiumfluit te befoarderjen, dy't aktivearret kalodulinus, wêrmei't de nNOS aktivearret. NO kin de opslach DA opnimme yn buorren terminalen, it úteinlikjen fan syn effekten, en kin ek fesikelere leakage befoarderje, wêrtroch DA ferljochting direkte wurdt (besocht yn [42]). Dêrom fergruttet glutamate, troch har stimulearring fan nNOS, DA frijlitting yn 'e MPOA, dy't op' e oarder makket oplossing. MPOA glutamate kin ek helpe om ejakatulaasje te ûntstean.
3. Gearfetting
Yn gearfetting hat Bart Hoebel in "grutte byld" makke fan harsensgebieten dy't ynfloed op motivaasje foar sawol natuerlike belestings as medisinen fan misbrûk. Mei help fan elektryske stimulearring, lofjes, microinjections, mikrodialysis, immunhistochemy, as sertifikaat en systematyske behanneling, hat hy de hânbere gebieten en neurotransmitters yn kaart brocht, dy't fiedings, krêft, agressyf, medisinen opnimme en belibje. It Hull-laboratoarium hat op guon fan dy ideeën folge, ûnder oaren de ynteraksje tusken de LH en it mesocorticolimbic DA-systeem. Wy hawwe bepaald dat 5-HT yn 'e Peripherie LH it seksuele gedrach behinderje kin troch ynhibering fan OX / HCRT-neurons, dy't DA-neurons yn' e VTA oannimme. Wy hawwe primêr mienlik seksueel gedrach studearre, sjen litte dat testosteron en seksuele ûnderfining nNOS yn 'e MPOA ferheegje, en dat de resultaat fan' e NO-produksje soargen dat sawol basale en froulike stimulearre DA-útjefte ferheegje. Fierder wurdt ek glutamate yn 'e MPOA frijlitten yn' e gearkomste, foaral op 'e tiid fan ejaculation, en glutamate, dy't fia NMDA-receptors en kalsy-inflamming hannelje, kinne NO stimulearje, en dus DA loslitte. Wy jouwe in protte fan ús eigen sukses, net allinich foar Bart Hoebel's pionierjende gebrûk fan mikrodialysis en oare techniken, mar ek oan syn klam op neurologyske systemen en ynteraksjes fan harsens en neurotransmitters.
Uteinlik fertsjinje wy in protte oan Bart Hoebel foar it kampearjen fan in waarme, stypjende, aventearjende, kollegiale, en wille fan 'e sfear yn' e wittenskip en it persoanlik libben. It is in grutte wille om te kennen, ynteraktyf mei, en lear fan him.
Acknowledgements
Undersyk dat hjir berikt waard waard stipe troch NIH subsydzje MH040826 oan EM Hull.
Fuotnoten
Disclaimer fan útjouwer: Dit is in PDF bestân fan in net fertsjinjen manuskript dat foar publikaasje akseptearre is. As tsjinst foar ús klanten biede wy dizze fryske ferzje fan it manuskript. It manuskript sil kopieare, sjittende, en oersicht fan 'e resultant dúdlikens wurde foardat it publisearre is yn syn definitive citable form. Tink derom dat yn 'e produksjeproses miskien fûnen ûntdutsen wurde dy't de ynhâld beynfloedzje kinne, en alle juridyske disclaimers dy't tapasse foar it tydskrift binne beskerme.
;