J Genet Syndr Gene Ther. 2013 Gearran 10; 4(121): 1000121. doi: 10.4172 / 2157-7412.1000121
Abstract
An dèidh a dhol a-steach don àm genomics le misneachd ann an leigheas san àm ri teachd, a ’toirt a-steach leigheas-inntinn, a’ comharrachadh àite DNA agus comainn polymorphic le cuairteachadh duais eanchainn tha sin air tuigse ùr a thoirt do gach giùlan addictive. Bu chòir a thoirt fa-near gum faodadh an ro-innleachd seo làimhseachadh a thoirt dha na milleanan a tha a ’fulang le“ Reward Deficiency Syndrome ”(RDS) eas-òrdugh ginteil de chuairteachadh duais eanchainn. Bidh an artaigil seo a ’cuimseachadh air drogaichean agus biadh a bhith addictive dha chèile, agus àite gintinneachd dopamine agus gnìomh ann an cuir-ris, a’ toirt a-steach eadar-obrachadh an neach-còmhdhail dopamine, agus biadh sodium. Nì sinn ath-sgrùdadh ghoirid air a ’bhun-bheachd againn a tha a’ buntainn ri seann ghinealaichean ioma-addiction (RDS). Tha sgrùdaidhean cuideachd air sealltainn gu bheil a bhith a ’luachadh pannal de ghinean duais stèidhichte agus polymorphisms a’ comasachadh cunnart ginteil a dhaingneachadh gu RDS. Is e “Sgòr Cunnart Tràilleachd Gineadach (GARS)” a chanar ris a ’phannal, agus tha e na inneal airson a bhith a’ lorg ro-innse ginteil airson RDS. Bhiodh cleachdadh na deuchainn seo, mar a chomharraich feadhainn eile, na bhuannachd don choimhearsnachd mheidigeach le bhith a ’comharrachadh dhaoine fa-leth aig aois glè òg. Bidh sinn a ’brosnachadh, ann an obair dhomhainn ann am modalan tràilleachd bheathaichean is dhaoine. Bidh sinn a ’brosnachadh tuilleadh sgrùdaidh air na co-dhàimhean neurogenetic de na nithean cumanta eadar tràilleachd bìdh is drogaichean agus a’ toirt taic do bheachdan adhartach mar “The Salted Food Addiction Hypothesis”.
Ro-ràdh
Tha Dopamine (DA) na neurotransmitter san eanchainn, a bhios a ’cumail smachd air faireachdainnean sunnd. Tha an mothachadh sunnd seo mar thoradh air eadar-obrachadh DA agus neurotransmitters leithid serotonin, na opioids, agus ceimigean eanchainn eile. Tha ìrean serotonin ìosal co-cheangailte ri trom-inntinn. Tha ìrean àrda de na opioids (opium an eanchainn) cuideachd co-cheangailte ri mothachadh sunnd [1]. A bharrachd air an sin, tha gabhadairean DA, clas de gabhadairean ceangailte ri pròtain G (GPCRs), air an cuimseachadh airson leasachadh dhrogaichean airson làimhseachadh eas-òrdughan eanchainn, inntinn-inntinn agus ocular [2]. Chaidh DA a ghairm mar moileciuil “anti-stress” agus / no “toileachas”, ach chaidh seo a dheasbad o chionn ghoirid le Salamone agus Correa [3] agus Sinha [4].
A rèir sin, tha sinn air argamaid a dhèanamh [5-8] gu bheil pàirt aig Nucleus accumbens (NAc) DA ann am pròiseasan brosnachaidh, agus gum faodadh dysfunction DA mesolimbic cur ri comharran brosnachaidh trom-inntinn, feartan ana-cleachdadh stuthan agus eas-òrdughan eile [3]. Ged a tha e air fàs traidiseanta a bhith a ’comharrachadh neurons DA mar neurons duais, is e cus coitcheann a tha seo, agus feumar beachdachadh air mar a tha làimhseachadh dopaminergic a’ toirt buaidh air diofar thaobhan de bhrosnachadh. Mar eisimpleir, tha NAc DA an sàs ann am pròiseasan Pavlovian, agus giùlan ionnsramaid ionnsachadh ionnsaigheach, brosnachadh casgach, pròiseasan gnìomhachd giùlain a ’cumail suas gnìomh gnìomh agus oidhirp ged nach eil e a’ toirt buaidh air acras tùsail, brosnachadh airson ithe no miann [3,5-7].
Ged a tha e fìor gu bheil NAc DA an sàs ann am pròiseasan brosnachaidh tarraingeach agus dùbhlanach tha sinn ag argamaid gu bheil DA cuideachd an sàs mar eadar-mheadhanair cudromach ann am brosnachadh bìdh bun-sgoile no miann coltach ri drogaichean mì-ghnàthachaidh. Tha lèirmheas air an litreachas a ’toirt seachad grunn phàipearan a tha a’ sealltainn cho cudromach sa tha DA ann an giùlan grèim bìdh agus meadhanachadh miann [6,7]. Tha òr air a ’bhun-bheachd de chur-ris bidhe a thòiseachadh [5-8]. Avena et al. [9] argamaid gu ceart, leis gu bheil drogaichean addictive a ’cleachdadh na h-aon shlighean neurolach a thàinig air adhart gus freagairt ri duaisean nàdurrach, tha coltas ann gu bheil cuir-ris airson biadh so-chreidsinneach. A bharrachd air an sin, tha siùcar per se air a chomharrachadh mar stuth a tha a ’leigeil a-mach opioids agus DA agus mar sin dh’ fhaodadh dùil a bhith gu bheil comas addictive aige. Gu sònraichte, tha atharrachaidhean neural a ’toirt a-steach atharrachaidhean ann an DA agus ceangal gabhadair opioid, abairt enkephalin mRNA agus DA agus sgaoileadh acetylcholine anns an NAc. Tha an fhianais a ’toirt taic don bheachd-smuain gum faod radain a bhith an urra ri siùcar ann an cuid de shuidheachaidhean.
Chaidh obair Wang et al. [10] a ’toirt a-steach sgrùdaidhean ìomhaighean eanchainn ann an daoine air cuairtean DA-atharraichte a ghiùlan ann an giùlan (ean) ithe pathologic. Tha na sgrùdaidhean aca a ’moladh gu bheil an DA ann an àite extracellular an striatum air a mheudachadh le glaodhan bìdh, tha seo na fhianais gu bheil comas aig DA a bhith an sàs ann am feartan brosnachaidh neo-hedonic bìdh. Lorg iad cuideachd gu bheil metabolism cortex orbitofrontal air a mheudachadh le cuisean bìdh a ’sealltainn gu bheil an roinn seo co-cheangailte ri brosnachadh airson meadhanachadh caitheamh bìdh. Tha lùghdachadh air fhaicinn ann an ruigsinneachd gabhadair DA D2 striatal ann an cuspairean reamhar, coltach ris an lùghdachadh ann an cuspairean a tha a ’faighinn drogaichean, agus mar sin dh’ fhaodadh cuspairean reamhar a bhith buailteach a bhith a ’cleachdadh biadh gus dìoladh airson ùine ghoirid airson cuairtean duais fo bhrosnachadh [11]. Gu dearbh, tha na buaidhean ath-neartachaidh cumhachdach an dà chuid biadh agus drogaichean air am meadhanachadh gu ìre le àrdachadh obann DA anns na h-ionadan duais eanchainn mesolimbic. Volkow et al. [11] cuir an cèill gum faod àrdachadh obann DA a dhol thairis air uidheaman smachd homeostatic ann an eanchainn dhaoine fa-leth so-leònte. Tha sgrùdaidhean ìomhaighean eanchainn air dearbhadh a dhèanamh air an eas-òrdugh eanchainn a bhios a ’gineadh nam feartan co-roinnte de bhiadhan bìdh is drogaichean. Is e clach-oisinn a ’chumantas, prìomh adhbharan tràilleachd eas-bhuannachdan anns na slighean dopaminergic a bhios a’ riaghladh nan siostaman neuronal co-cheangailte cuideachd ri fèin-smachd, fionnarachadh, ath-bheòthachadh cuideam, cugallachd duais agus brosnachadh brosnachaidh [11]. Tha metabolism ann an roinnean prefrontal an sàs ann an smachd bacaidh, ann an cuspairean reamhar tha an neo-chomas cuibhreachadh bìdh a chuingealachadh a ’toirt a-steach ghrelin agus dh’ fhaodadh seo a bhith mar thoradh air gabhadairean DA D2 lùghdaichte a tha co-cheangailte ri lughdachadh metabolism prefrontal [12]. Tha na roinnean limbic agus cortical a tha an sàs le brosnachadh, cuimhne agus fèin-smachd, air an cur an gnìomh le brosnachadh gastric ann an cuspairean reamhar [10] agus aig àm briseadh dhrogaichean ann an cuspairean a tha trom le drogaichean. Tha cugallachd leasaichte ri feartan mothachaidh bìdh air a mholadh le barrachd metabolism anns an cortex somatosensory de chuspairean reamhar. Dh ’fhaodadh an cugallachd leasaichte seo ri blasad bìdh còmhla ri gabhadairean DA D2 lùghdaichte biadh a dhèanamh na neartachadh làidir airson ithe èigneachail agus cunnart reamhrachd [10]. Tha na toraidhean rannsachaidh sin a ’sealltainn gu bheil mòran de chuairtean eanchainn a’ faighinn dragh ann an reamhrachd agus tràilleachd dhrogaichean agus gum faodadh casg agus làimhseachadh reamhrachd buannachd fhaighinn bho ro-innleachdan a tha ag amas air gnìomh DA nas fheàrr.
Lindblom et al. [13] ag aithris gu bheil daithead mar ro-innleachd gus cuideam bodhaig a lughdachadh gu tric a ’fàiligeadh leis gu bheil e ag adhbhrachadh cravings bìdh a’ leantainn gu binging agus faighinn air ais cuideam. Tha iad cuideachd ag aontachadh gu bheil fianais bho ghrunn shreathan de sgrùdadh a ’moladh gu bheil eileamaidean co-roinnte ann an riaghladh neural biadh agus drogaichean. Lindblom et al. [13] air tomhas ochd gineachan a bha an sàs ann an comharrachadh DA ann an roinnean eanchainn co-cheangailte ris an t-siostam DA mesolimbic agus nigrostriatal ann am radain fhireann a bha fo smachd cuingealachadh bìdh a ’cleachdadh ath-bhualadh slabhraidh polymerase fìor-ùine cainneachdail. Fhuair iad a-mach gun deach ìrean mRNA de tyrosine hydroxylase, agus an neach-còmhdhail dopamine anns an sgìre teasach ventral a mheudachadh gu mòr le cuingealachadh bìdh agus chaidh ùrachadh DAT co-aimsireil aig ìre pròtain ann an slige an NAc a choimhead tro autoradiography cainneachdail. Chaidh na buaidhean sin a choimhead às deidh cuingealachadh bìdh cronail seach acrach a ’toirt a-mach gur dòcha gu robh mothachadh air an t-slighe dopamine mesolimbic air tachairt. Mar sin, is dòcha gur e mothachadh mar thoradh air barrachd glanaidh de dopamine extracellular bho shlige NAc aon de na h-adhbharan bunaiteach airson na biadhan bìdh a chuireas bacadh air gèilleadh daithead. Tha na toraidhean sin ag aontachadh le co-dhùnaidhean roimhe le Patterson et al. [14]. Sheall iad gu bheil dòrtadh dìreach intracerebroventricular de insulin a ’leantainn gu àrdachadh ann an ìrean mRNA airson DAT neach-còmhdhail ath-ghabhail DA. Ann an sgrùdadh bochdainn bìdh 24- gu 36-uair chaidh a chleachdadh ann an suidheachadh gus ìrean DAT mRNA a mheasadh ann am radain a tha gann de bhiadh (hypoinsulinemic). Bha ìrean anns an sgìre teasach ventral / substantia nigra pars compacta air a lughdachadh gu mòr a ’moladh gum faod inbheachd gnìomh DAT striatal buaidh a thoirt air inbhe beathachaidh, fastadh agus insulin. Ifland et al. [15] thug e air adhart am beachd gu bheil biadh air a ghiullachd le dùmhlachd àrd de shiùcair agus milsearan ath-leasaichte eile, gualaisg ghrinn, geir, salann, agus caffeine nan stuthan addictive. Tha sgrùdaidhean eile air measadh a dhèanamh air salann mar fheart cudromach ann an giùlan sireadh bìdh. Roitman et al. [16] a ’comharrachadh gu bheil barrachd sgaoileadh DA anns an NAc ceangailte ri giùlan brosnachail, a’ toirt a-steach Na appetite. Tha tar-chuir DA air a mhodaladh le DAT agus dh ’fhaodadh e pàirt a ghabhail ann an giùlan brosnachail. Anns na sgrùdaidhean aca ann an vivo chaidh lughdachadh làidir ann an gabhail DA tro DAT anns an radan NAc a cheangal ri Na miann agus na miann. Chaidh amharc air gnìomhachd DAT nas ìsle anns an NAc ann vitro Làimhseachadh Aldosterone. Mar sin, dh ’fhaodadh lùghdachadh ann an gnìomhachd DAT, anns an NAc, a bhith mar thoradh air gnìomh dìreach de Aldosterone agus dh’ fhaodadh seo a bhith na dhòigh anns am bi Na sàrachadh ag adhbhrachadh gineadh de sgaoileadh nas motha de NAc DA rè na miann. Is dòcha gur e àrdachadh NAc DA an togalach brosnachail airson an radan Na-ìsleachaidh. Tha tuilleadh taic airson àite biadh saillte mar stuth (biadh) mì-ghnàthachaidh a dh ’fhaodadh a bhith air leantainn gu“ The Hypothesis Addiction Food Salted ”mar a chaidh a mholadh le Cocores and Gold [17]. Ann an sgrùdadh pìleat, gus faighinn a-mach a bheil biadh saillte ag obair mar agonist opiate tlàth a bhios a ’draibheadh overeating agus buannachd cuideam, lorg iad gun do leasaich buidheann eisimeil codlaid àrdachadh 6.6% ann an cuideam aig àm tarraing a-mach opiate a’ nochdadh roghainn làidir airson biadh saillte. Stèidhichte air an seo agus litreachas eile [18] tha iad a ’moladh gum faodadh Biadh saillte a bhith na stuth addictive a bhrosnaicheas gabhadairean opiate agus DA ann an ionad duais is toileachas na h-eanchainn. Air an làimh eile, dh ’fhaodadh gum bi roghainn, acras, ìmpidh, agus grèim airson biadh saillte“ blasta ”mar chomharran air tarraing a-mach codlaid agus a’ bhuaidh coltach ri codlaid a tha aig biadh saillte. Bidh an dà chuid biadh saillte agus toirt air falbh codlaid a ’brosnachadh miann Na, a’ leantainn gu barrachd calorie a ’tighinn a-steach, a’ dèanamh cus agus galair co-cheangailte ri reamhrachd.
Dopaminergic gnìomh eanchainn
Gine gabhadair Dopamine D2 (DRD2)
Nuair a tha e synaptic, bidh DA a ’brosnachadh gabhadairean DA (D1 - D5), bidh daoine fa leth a’ faighinn lughdachadh cuideam agus faireachdainnean sunnd [19]. Mar a chaidh a ràdh roimhe, tha an t-slighe dopocergergic mesocorticolimbic a ’meadhanachadh daingneachadh an dà chuid dhuaisean mì-nàdarrach agus duaisean nàdurrach. Tha draibhearan nàdurrach nan iomairtean fiosaigeach neartaichte leithid acras agus ath-riochdachadh fhad ‘s a tha duaisean mì-nàdarrach a’ toirt a-steach sàsachadh de thoileachasan ionnsaichte a chaidh fhaighinn, mothachaidhean hedonic mar an fheadhainn a tha a ’tighinn bho dhrogaichean, deoch làidir, gambling agus giùlan cunnartach eile [8,20,21].
Is e aon ghine DA ainmeil an gine DRD2 a tha an urra ri synthesis gabhadairean DA D2 [22]. Tha an cruth allelic den ghine DRD2 (A1 an aghaidh A2) a ’dearbhadh an àireamh de ghabhadan aig làraich iar-snaim agus gnìomh hypodopaminergic [23,24]. Tha gainnead gabhadairean DA a ’toirt air daoine fa-leth susbaint no giùlan sam bith a shireadh a bhrosnaicheas an siostam dopaminergic [25-27].
Tha an gine DRD2 agus DA air a bhith co-cheangailte ri duais o chionn fhada [28a dh ’aindeoin connspaid [3,4]. Ged a tha an allele Taq1 A1 den ghine DRD2, air a bhith co-cheangailte ri mòran eas-òrdughan neuropsychiatric agus an toiseach le fìor dheoch làidir, tha e cuideachd co-cheangailte ri cuir-ris stuthan agus pròiseas eile, a bharrachd air, Tourette's Syndrome, giùlan ùr-nodha àrd a tha a ’sireadh, Mì-rian Easbhuidh Easbhaidh aire (ADHD), agus ann an clann is inbhich, le comharran eas-òrdugh pearsantachd mì-shòisealta co-sheòrsach [28].
Ged a bhios an artaigil seo a ’cuimseachadh air drogaichean agus biadh a bhith ciallach dha chèile, agus àite gintinneachd DA agus gnìomh ann an cuir-ris, airson iomlanachd, nì sinn ath-sgrùdadh ghoirid air a’ bhun-bheachd againn a tha a ’buntainn ri seann ghinealaichean ioma-addict. Chaidh “Reward Deficiency Syndrome” (RDS) a mhìneachadh an toiseach ann an 1996 mar ro-innse ginteil teòiridheach air giùlan èiginneach, addictive agus impulsive le bhith a ’tuigsinn gu bheil an eadar-dhealachadh ginteil DRD2 A1 co-cheangailte ris na giùlan sin [29-32]. Tha RDS a ’toirt a-steach na h-innealan tlachd no duais a tha an urra ri DA. Tha giùlan no cumhachan a tha mar thoradh air strì no sàrachadh DA nan eisimpleirean de RDS [30]. Faodaidh easbhaidh duais bith-cheimiceach neach a bhith meadhanach, toradh thar-tharraing no cuideam no nas cruaidhe, toradh easbhaidh DA stèidhichte air cruthachadh ginteil. Bidh RDS no slighean an aghaidh duais a ’cuideachadh le bhith a’ mìneachadh mar a dh ’fhaodadh neo-riaghailteachdan ginteil giùlan mì-mhodhail iom-fhillte adhbhrachadh. Dh ’fhaodadh gum bi neurobiology cumanta, neuro-circuitry agus neuroanatomy, airson grunn eas-òrdugh inntinn-inntinn agus ioma-chuir. Tha fios gu bheil .drugs de dhroch dhìol, deoch làidir, gnè, biadh, gambling agus smeòran ionnsaigheach, gu dearbh, a ’mhòr-chuid de luchd-neartachaidh adhartach, ag adhbhrachadh gnìomhachd agus leigeil ma sgaoil neuronal de DA eanchainn agus faodaidh iad faireachdainnean àicheil a lughdachadh. Tha cravings neo-àbhaisteach ceangailte ri gnìomh DA ìosal [33]. Seo eisimpleir de mar as urrainn giùlan iom-fhillte a thoirt gu buil le seann ghinealaichean sònraichte. Dìth, mar eisimpleir, na gabhadairean D2 mar thoradh air an tionndadh A1 den ghine DRD2 [34] faodaidh daoine fa-leth cunnart mòr a thoirt do chreachadh a dh ’fhaodas a bhith riaraichte le ioma-ghiùlan addictive, impulsive, and compulsive. Dh ’fhaodadh an easbhaidh seo a bhith nas miosa nam biodh polymorphism eile aig an neach fa leth mar eisimpleir an gine DAT a lean gu cus DA a thoirt air falbh bhon synapse. A bharrachd air an sin, tha cleachdadh stuthan agus giùlan mì-mhodhail cuideachd a ’leigeil sìos DA. Mar sin, faodaidh RDS a bhith follaiseach ann an cruthan cruaidh no tlàth a tha mar thoradh air neo-chomas bith-cheimiceach gus duais fhaighinn bho ghnìomhan àbhaisteach làitheil. Ged a tha mòran ghinean agus polymorphisms a ’ro-innse dhaoine fa leth gu gnìomh DA neo-àbhaisteach, chan eil luchd-giùlan an allele Taq1 A1 den ghine DRD2 a’ dìth gu leòr làraich gabhadair DA gus cugallachd DA iomchaidh a choileanadh. Faodaidh an easbhaidh DA seo ann an làrach duais an eanchainn leantainn gu blasan mì-fhallain agus craving. Gu dearbh, bidh iad a ’sireadh stuthan leithid deoch-làidir, opiates, cocaine, nicotine, glucose agus giùlan; eadhon giùlan ionnsaigheach anabarrach a tha aithnichte gu bhith a ’gnìomhachadh slighean dopaminergic agus ag adhbhrachadh leigeil ma sgaoil DA aig an NAc. Tha fianais ann a-nis, seach an NAc, gum faodadh an cortex cingulate anterior a bhith an sàs ann an co-dhùnaidhean obrachail, stèidhichte air oidhirp [35-37] agus làrach ath-chraoladh.
Dh ’fhaodadh milleadh air a’ ghine DRD2 no ann an gineadan gabhadair DA eile, leithid an DRD1 a tha an sàs ann an homeostasis agus ris an canar gnìomh eanchainn àbhaisteach, leantainn gu eas-òrdughan neuropsychiatric a ’toirt a-steach drogaichean mì-bheusach agus giùlan sireadh bìdh. Thathar air sealltainn gu bheil mì-ghnàthachadh dhrugaichean breith-chloinne anns a ’bhoireannaich a tha trom le droch bhuaidh air staid neurochemical de shliochd. Nam measg tha ethanol [38]; cainb [39]; heroin [40]; cocaine [41]; agus ana-cleachdadh dhrugaichean san fharsaingeachd [42]. O chionn ghoirid Novak et al. [43] a ’toirt seachad fianais làidir a’ sealltainn gu bheil leasachadh neo-àbhaisteach de neurons striatal mar phàirt den eòlas-eòlas a tha mar bhunait air prìomh thinneasan inntinn-inntinn. Chomharraich na h-ùghdaran lìonra gine neo-leasaichte (tràth) ann an radan anns nach robh slighean gabhadain striatal cudromach (soidhneadh). Aig dà sheachdain às dèidh breith tha an lìonra air a riaghladh sìos agus air a chuir na àite le lìonra de ghinean aibidh a tha a ’cur an cèill gineadan sònraichte striatal a’ toirt a-steach gabhadairean DA D1 agus D2 agus a ’toirt seachad an dearbh-aithne gnìomh agus na feartan phenotypic aig na neurons sin. Mar sin, tha comas aig an atharrachadh leasachaidh seo an dà chuid anns an radan agus ann an duine, a bhith na adhbhar gu bheil e a ’cur bacadh air fàs le factaran àrainneachd leithid cus dùmhlachd ann am biadh, leithid salann, agus ana-cleachdadh dhrugaichean.
Neach-còmhdhail dopamine (DAT)
Tha an neach-còmhdhail DA (cuideachd neach-còmhdhail gnìomhach DA, DAT, SLC6A3) na phròtain a tha a ’cuairteachadh buill-bodhaig a bhios a’ pumpadh an neurotransmitter DA a-mach às an synapse air ais gu cytosol às am bi luchd-còmhdhail aithnichte eile a ’glacadh DA agus norepinephrine gu vesicles neuronal airson an stòradh nas fhaide air adhart agus an leigeil ma sgaoil às deidh sin [44].
Tha am pròtain DAT air a chòdachadh le gine a tha suidhichte air cromosome daonna 5 tha e mu 64 kbp de dh'fhaid agus tha e a ’toirt a-steach còdadh 15 exon. Gu sònraichte, tha an gine DAT (SLC6A3 no DAT1) air a h-ionadail gu cromosome 5p15.3. A bharrachd air an sin, tha polymorphism VNTR taobh a-staigh sgìre neo-còdaidh 3 ′ de DAT1. Tha polymorphism ginteil anns a ’ghine DAT a bheir buaidh air na tha de phròtain air a chur an cèill mar fhianais airson ceangal eadar eas-òrdughan co-cheangailte ri DA agus DAT [45]. Tha e air a dhearbhadh gu làidir gur e DAT am prìomh dhòigh a bhios a ’glanadh DA bho synapses, ach a-mhàin anns an cortex prefrontal far a bheil ath-ghlacadh DA a’ toirt a-steach norepinephrine [46,47]. Bidh DAT a ’cur crìoch air a’ chomharra DA le bhith a ’toirt air falbh an DA bhon sgoltadh synaptic agus ga thasgadh a-steach do na ceallan mun cuairt. Gu cudromach, tha grunn thaobhan de dhuais agus eòlas nan gnìomhan aig DA agus tha DAT a ’comasachadh riaghladh chomharran DA [48].
Bu chòir a thoirt fa-near gur e pròtain buill-bodhaig a th ’ann an DAT agus tha e air a mheas mar symporter agus co-ghiùlain a’ gluasad DA bhon sgoltadh synaptic thairis air an membran cealla fospholipid le bhith a ’ceangal a ghluasad gu gluasad Na ions sìos an caisead dealan-cheimigeach (sgaoileadh sgaoilte) agus steach don chill.
A bharrachd air an sin, tha gnìomh DAT a ’feumachdainn ceangal sreathach agus co-ghiùlain dà ian Na agus aon ian cloride leis an t-substrate DA. Is e am feachd dràibhidh airson ath-ghlacadh DA DAT-meadhanaichte an caisead dùmhlachd ian a ghineadh leis an membran plasma Na + / K + ATPase [49].
Sonders et al. [50] rinn e measadh air àite a ’mhodail ris an robhar a’ gabhail ris gu farsaing airson gnìomh còmhdhail monoamine. Fhuair iad a-mach gu bheil feum air riaghailtean suidhichte airson obair còmhdhail monoamine àbhaisteach. Mar eisimpleir, feumaidh Na ions ceangal ri fearann extracellular an neach-còmhdhail mus urrainn dha DA ceangal a dhèanamh. Cho luath ‘s a bhios DA a’ ceangal, bidh am pròtain a ’tighinn tro atharrachadh conformal, a leigeas le Na agus DA ceangal a dhèanamh air taobh intracellular an membran. Tha grunn sgrùdaidhean electrophysiologic air dearbhadh gu bheil DAT a ’giùlan aon moileciuil de neurotransmitter air feadh an membran le aon no dhà Na ions mar luchd-còmhdhail monoamine eile. Feumar ianan cloride le droch chasaid gus casg a chuir air togail de chìsean adhartach. Bha na sgrùdaidhean sin a ’cleachdadh DA le bileagan rèidio-beò agus tha iad cuideachd air sealltainn gu bheil an ìre còmhdhail agus an stiùireadh gu tur an urra ri caisead Na [51].
Leis gu bheil fios gu bheil mòran dhrogaichean mì-ghnàthachaidh ag adhbhrachadh leigeil ma sgaoil DA neuronal [52], Dh ’fhaodadh gum bi àite aig DAT a thaobh seo. Air sgàth an ceangal teann a th ’ann de chomas an membran agus an caisead Na, faodaidh atharrachaidhean air an adhbhrachadh le gnìomhachd ann am polarity membran buaidh mhòr a thoirt air ìrean còmhdhail. A bharrachd air an sin, is dòcha gum bi an neach-còmhdhail a ’cur ri sgaoileadh DA nuair a bhios an neuron a’ nochdadh [53]. Gu dearbh, mar a chomharraich Vandenbergh et al. [54] bidh am pròtain DAT a ’riaghladh neurotransmission DA-meadhanaichte le bhith a’ cruinneachadh DA gu luath a chaidh a leigeil a-steach don synapse.
Bha topology membran DAT teòiridheach an toiseach, air a dhearbhadh stèidhichte air mion-sgrùdadh òrdugh hydrophobic agus coltach ri neach-còmhdhail GABA. Tha an ro-innse tùsail de Kilty et al. [55] de lùb mòr extracellular eadar an treas agus an ceathramh de dhusan raon transmembrane air a dhearbhadh le Vaughan agus Kuhar [56] nuair a bhiodh iad a ’cleachdadh proteas, gus pròtainean a chnàmh a-steach do mhìrean nas lugha, agus glycosylation, a tha a’ tachairt a-mhàin air lùban extracellular, gus dearbhadh a dhèanamh air a ’mhòr-chuid de thaobhan de structar DAT.
Chaidh DAT a lorg ann an roinnean den eanchainn far a bheil cuairteachadh dopaminergic, tha na raointean sin a ’toirt a-steach slighean mesocortical, mesolimbic, agus nigrostriatal [57]. Tha pàtrain faireachdainn sònraichte aig na niuclasan a tha a ’dèanamh suas na slighean sin. Cha deach DAT a lorg taobh a-staigh sgoltadh synaptic sam bith a tha a ’nochdadh gu bheil ath-ghlacadh DA striatal a’ tachairt taobh a-muigh nan sònaichean gnìomhach synaptic às deidh DA a bhith eadar-dhealaichte bhon sgoltadh synaptic.
Faodaidh dà allele, an ath-aithris 9 (9R) agus ath-aithris 10 (10R) VNTR an cunnart airson giùlan RDS a mheudachadh. Tha làthaireachd an 9R VNTR air a bhith co-cheangailte ri deoch-làidir agus Mì-rian cleachdadh stuthan. Thathar air sealltainn gu bheil e a ’cur ri tar-sgrìobhadh den phròtain DAT a’ leantainn gu glanadh nas fheàrr de DA synaptic, a ’leantainn gu lùghdachadh ann an DA, agus gnìomhachadh DA de neurons postynaptic [58]. Tha ath-chraoladh tandem an DAT air a bhith co-cheangailte ri cugallachd duais agus cunnart àrd airson Eas-òrdugh Easbhuidh Easbhaidh Aire (ADHD) ann an clann agus inbhich [59,60]. Tha ceangal beag ach cudromach aig an allele 10-ailadrodd le comharran trom-inntinn-impulsivity (HI) [61].
A ’mapadh genes duais agus RDS
Taic airson nàdar èiginneach dhaoine fa leth aig a bheil atharrachaidhean gine dopaminergic agus neurotransmitters eile (me DRD2, DRD3, DRD4, DAT1, COMT, MOA-A, SLC6A4, Mu, GABAB) a ’tighinn bho ghrunn sgrùdaidhean cudromach a tha a’ nochdadh a ’chunnart ginteil airson giùlan a tha a’ sireadh dhrogaichean stèidhichte air sgrùdaidhean comainn agus ceanglaichean a tha a ’ciallachadh nan alleles sin mar ro-aithrisean cunnairt a tha a’ toirt buaidh air an t-siostam mesocorticolimbic (Clàr 1). Tha an obair-lann againn ann an co-bhonn le LifeGen, Inc. agus Dominion Diagnostics, Inc. a ’dèanamh rannsachadh a’ toirt a-steach dusan ionad taghte air feadh nan Stàitean Aonaichte gus a ’chiad deuchainn ginteil peutant a dhearbhadh a-riamh gus cunnart ginteil euslainteach a dhearbhadh airson RDS ris an canar Score cunnart tràilleachd ginteil ™ ( GARS).
Acknowledgments
Tha na h-ùghdaran a ’cur luach mòr air an obair deasachaidh eòlach bho Margaret A. Madigan agus Paula J. Edge. Tha sinn a ’cur luach air na beachdan bho Eric R. Braverman, Raquel Lohmann, Joan Borsten, BW Downs, Roger L. Waite, Mary Hauser, John Femino, David E Smith, agus Thomas Simpatico. Tha Marlene Oscar-Berman a ’faighinn thabhartasan bho Institiudan Nàiseanta Slàinte, NIAAA RO1-AA07112 agus K05-AA00219 agus Seirbheis Sgrùdaidh Meidigeach Roinn Gnothaichean Seann Shaighdearan na SA. Tha sinn cuideachd ag aideachadh gun tug an aithisg cùise a-steach Karen Hurley, Stiùiriche Gnìomha Institiud Nàiseanta Sgrùdaidhean Tràilleachd, Tràigh Miami a Tuath Florida. Gu ìre bha an artaigil seo a ’faighinn taic bho grand a chaidh a bhuileachadh air Path Foundation NY bho Life Extension Foundation.
Footnotes
Is e seo artaigil ruigsinneachd fosgailte air a chuairteachadh fo chumhachan Cead Sònrachadh Creative Commons, a tha a ’ceadachadh cleachdadh, sgaoileadh agus ath-riochdachadh gun bhacadh ann am meadhan sam bith, cho fad‘ s a tha an t-ùghdar agus an stòr tùsail air an creideas.
Strì eadar Com-pàirt Tha Coinneach Blum, PhD., A ’cumail grunn pheutantan na SA agus cèin co-cheangailte ri breithneachadh agus làimhseachadh RDS, a chaidh a cheadachadh a-mhàin gu LifeGen, Inc. Lederach, PA. Tha Dominion Diagnostics, LLC, North Kingstown, Rhode Island còmhla ri LifeGen, Inc., an sàs gu gnìomhach ann an leasachadh malairteach GARS. Tha John Giordano cuideachd na chom-pàirtiche ann am LifeGen, Inc. Chan eil strì eadar com-pàirtean eile ann agus leugh agus cheadaich na h-ùghdaran an làmh-sgrìobhainn.