Dìth-chleasachd: Galar Ionnsachaidh agus Cuimhne (2005)

Tha tràilleachd air a mhìneachadh mar chleachdadh dhrogaichean èiginneach a dh ’aindeoin droch bhuaidhean. Bidh amasan an neach a tha air an cuir sìos air an lughdachadh gu bhith a ’faighinn, a’ cleachdadh, agus a ’faighinn seachad air drogaichean, a dh’ aindeoin fàilligeadh ann an dreuchdan beatha, tinneas meidigeach, cunnart incarceration, agus duilgheadasan eile. Is e feart cudromach de chur-ris gu bheil e seasmhach (1, 2). Ged a dh ’fhaodadh cuid de dhaoine stad a chuir air cleachdadh èiginneach de thombaca, deoch làidir, no drogaichean mì-laghail leotha fhèin, airson àireamh mhòr de dhaoine a tha so-leònte le factaran ginteil agus nongenetic (3-5), tha tràilleachd a ’dearbhadh gu bheil e na shuidheachadh cuimhneachail, cronail agus ath-tharraingeach (2). Is e am prìomh dhuilgheadas ann an làimhseachadh tràilleachd, eadhon an dèidh amannan fada gun dhrogaichean, gu math às deidh don symptom tarraing air ais mu dheireadh a dhol seachad, tha an cunnart ath-chraoladh, gu tric air a sgaoileadh le cuisean co-cheangailte ri drogaichean, fhathast gu math àrd (6, 7). Mura b ’e seo a’ chùis, dh ’fhaodadh an làimhseachadh a bhith a’ toirt a-steach a bhith a ’glasadh dhaoine a tha air an cuir air falbh ann an àrainneachd dìon gus am biodh comharraidhean tarraing air ais gu comhfhurtail air an cùlaibh, a’ toirt a-mach rabhadh cruaidh mu ghiùlan san àm ri teachd, agus air a dhèanamh leis.

Thathas gu tric a ’smaoineachadh gu bheil tinneasan cuimhneachaidh mar chumhaichean le call cuimhne, ach dè ma tha an eanchainn a’ cuimhneachadh air cus no ro chumhachdach a ’clàradh co-chomainn eòlas-inntinn? Anns an deichead mu dheireadh, tha adhartas ann an tuigsinn àite dopamine ann an ionnsachadh co-cheangailte ri duaisean (8) Tha iad air argamaid làidir a dhèanamh airson modal de dh'ionnsachadh "pathological" de dhrugaichean a tha co-chòrdail ri beachdan fad-ùine mu ghiùlan dhaoine le tràilleachd. (6). An obair seo, còmhla ri anailis coimpiutaireach nas ùire air gnìomh dopamine (9, 10), a tha air dòighean a mholadh gus leigeil le drogaichean agus brosnachaidhean co-cheangailte ri drogaichean an cumhachd brosnachail aca a choileanadh. Aig an aon àm, tha rannsachaidhean ceallach agus moileciuil air sealltainn gu bheil rudan coltach ri chèile eadar gnìomhan dhrugaichean tràillteach agus seòrsaichean ionnsachaidh agus cuimhne àbhaisteach. (11-14), le fios gu bheil an eòlas a tha againn an-dràsta air mar a tha cuimhne air a chuartachadh (15) agus mar a tha e a ’leantainn (15, 16) fada bho bhith a ’crìochnachadh le siostam cuimhne mhamalan sam bith. Ann an seo tha mi ag argamaid gu bheil tràilleachd a ’riochdachadh dòigh-làimhseachaidh a tha a’ gluasad gu lèir mar dhòigh ionnsachaidh agus cuimhne gum bi buaidh aig suidheachaidhean àbhaisteach air cleachdaidhean leantainneachd co-cheangailte ri tòrachd agus na leigheasan a dh ’fhàgas iad (11, 17-20).

Cur às do shiostaman nàdurrach co-cheangailte ri sireadh dhuaisean

Iarrtas mairsinn dhaoine fa leth agus gnèithean gum bi fàs-bheairtean a ’lorg agus a’ faighinn goireasan a dh ’fheumar (me, biadh is fasgadh) agus cothroman airson matadh a dh’ aindeoin cosgaisean agus cunnartan. Bidh na h-amasan nàdurrach sin a bhuineas ri mairsinn ag obair mar “dhuaisean,” ie, thèid an leantainn le dùil gun toir an caitheamh (no an consummation) na toraidhean a tha thu ag iarraidh (ie, “nì iad cùisean nas fheàrr”). Tha giùlan le amasan buannachdail buailteach a bhith a ’leantainn gu làidir gu co-dhùnadh agus àrdachadh thar ùine (ie, tha iad a’ daingneachadh gu deimhinneach) (21). Bidh stàitean brosnachaidh taobh a-staigh, leithid acras, pathadh, agus mì-thoileachas gnèitheasach, a ’meudachadh luach brosnachaidh cuisean co-cheangailte ri amasan agus de na h-amasan amasan iad fhèin agus cuideachd a’ meudachadh toileachas caitheamh (me, bidh biadh a ’blasad nas fheàrr nuair a tha an t-acras air) (22). Faodaidh cuisean taobh a-muigh co-cheangailte ri duaisean (brosnachadh brosnachaidh), leithid sealladh no fàileadh bìdh no fàileadh boireann estrous, stàitean brosnachail a thòiseachadh no a neartachadh, a ’meudachadh an coltas gum bi sreathan giùlain iom-fhillte agus gu tric duilich, leithid sealgaireachd no sealg airson biadh, thèid a thoirt gu co-dhùnadh soirbheachail, eadhon a dh ’aindeoin cnapan-starra. Thathas a ’faighinn thairis air na sreathan giùlain a tha an sàs ann a bhith a’ faighinn dhuaisean a tha thu ag iarraidh (me sreathan ann an sealg no sealgaireachd). Mar thoradh air an sin, faodar sreathan gnìomh iom-fhillte a dhèanamh gu rèidh agus gu h-èifeachdach, mar a bhios lùth-chleasaiche ag ionnsachadh cleachdaidhean chun na h-ìre gu bheil iad fèin-ghluasadach ach fhathast sùbailte gu leòr gus dèiligeadh ri mòran de chùisean tuiteamach. Faodar a leithid de repertoires giùlan fèin-ghluasadach, fèin-ghluasadach a chuir an gnìomh cuideachd le cuisean a tha a ’ro-innse duais (19, 23).

Bidh drogaichean addictive a ’faighinn pàtrain giùlain a tha coltach ri feadhainn a tha air an togail le duaisean nàdurrach, ged a tha na pàtrain giùlain a tha co-cheangailte ri drogaichean air an comharrachadh leis a’ chumhachd aca gus cha mhòr a h-uile amas eile a ghabhail. Coltach ri duaisean nàdurrach, thathas a ’sireadh dhrogaichean le dùil ri builean adhartach (a dh’ aindeoin an fhìrinn cronail), ach mar a bhios daoine fa leth a ’tuiteam nas doimhne ann an tràilleachd, bidh sireadh dhrogaichean a’ gabhail a-steach a leithid de chumhachd is gun urrainn dha pàrantan a bhrosnachadh gus dearmad a dhèanamh air clann, daoine a bha a ’cumail ris an lagh roimhe airson eucoirean a dhèanamh , agus daoine fa leth le tinneasan pianail co-cheangailte ri deoch làidir no tombaca gus cumail orra ag òl agus a ’smocadh (24). Le gabhail dhrogaichean ath-aithriseach thig atharrachaidhean homeostatic a bheir gu eisimeileachd, a dh ’fhaodadh a bhith ann an cùis deoch làidir agus opioids a bhith a’ leantainn gu sionndroman tarraing-às draghail le stad dhrogaichean. Faodar a bhith a ’tarraing air ais, gu sònraichte a’ phàirt bhuaidh, mar stàit brosnachail (25) agus mar sin faodar an samhlachadh ri acras no pathadh. Ged a tha seachnadh no crìochnachadh comharraidhean tarraing-a-mach a ’meudachadh brosnachadh airson drogaichean fhaighinn (26), chan eil eisimeileachd agus tarraing air ais a ’mìneachadh tràilleachd (7, 19). Ann am modalan beathach, tha ath-shuidheachadh fèin-rianachd dhrogaichean às deidh stad air drogaichean air a bhrosnachadh nas cumhachdaiche le bhith ag ath-nochdadh an druga na le bhith a ’tarraing air ais (27). Is dòcha nas cudromaiche, chan urrainn do eisimeileachd agus tarraing air ais mìneachadh a dhèanamh air seasmhachd caractar cunnart ath-tharraing fada às deidh dì-ghalarachadh (6, 7, 19).

Bidh crìonadh às deidh detoxification gu tric air a chuir air falbh le glaodhan, leithid daoine, àiteachan, paraphernalia, no faireachdainnean bodhaig co-cheangailte ri cleachdadh dhrogaichean ro-làimh (6, 7) agus cuideachd le cuideam (28). Tha buaidh fiseòlasach aig hormonaichean cuideam agus cuideam mar cortisol air slighean duais, ach tha e inntinneach toirt fa-near gu bheil cuideam a ’roinn le drogaichean addictive an comas dopamine a leigeil ma sgaoil (28) agus gus neart synapses excitatory a mheudachadh air neurons dopamine anns an sgìre teasach ventral (29). Bidh cuisean a ’gnìomhachadh dhrogaichean ag iarraidh (11, 30), a ’sireadh dhrogaichean (19, 31), agus caitheamh dhrogaichean. Feumaidh na stòran sireadh dhrogaichean / sealgaireachd a tha air an cuir an gnìomh le glaodh co-cheangailte ri drogaichean a bhith sùbailte gu leòr airson soirbheachadh san fhìor shaoghal, ach aig an aon àm, feumaidh càileachd fèin-ghluasadach agus fèin-ghluasadach a bhith aca ma tha iad gu bhith èifeachdach (19, 23, 31). Gu dearbh, thathas air a bhith a ’smaoineachadh gu bheil gnìomhachd cue-eisimeil drogaichean fèin-ghluasadach a’ cluich prìomh dhreuchd ann an ath-sgaoileadh (18, 19, 23).

Is e craving dhrogaichean cuspaireil an riochdachadh mothachail de dhrogaichean ag iarraidh; chan fhaodar brosnachadh pearsanta a thoirt do dhaoine no eòlas làidir fhaighinn mura h-eil drogaichean rim faighinn gu furasta no ma tha an neach a tha air an cuir an sàs a ’dèanamh oidhirpean gus cleachdadh a chuingealachadh (19, 23, 31). Is e ceist fhosgailte a th ’ann an e prìomh adhbhar adhbharach a th’ ann an grèim dhrogaichean cuspaireil, an taca ri pròiseasan brosnachaidh, gu ìre mhòr fèin-ghluasadach, ann a bhith a ’sireadh dhrogaichean agus a’ gabhail dhrogaichean (32). Gu dearbh, faodaidh daoine fa leth drogaichean a shireadh agus fèin-rianachd eadhon ged a tha iad gu mothachail a ’fuasgladh gun a bhith a’ dèanamh sin a-rithist.

Ann an suidheachaidhean obair-lann, rianachd dhrogaichean (33, 34) agus glaisean co-cheangailte ri drogaichean (35-37) Thathas air sealltainn gu bheil iad a ’toirt a-mach brosnachadh dhrogaichean agus freagairtean fiseòlasach leithid gnìomhachd an t-siostam nèamhach co-fhaireachdainn. Ged nach eil làn cho-aontachd air nochdadh fhathast, tha sgrùdaidhean neuroimaging gnìomh air aithris a dhèanamh air gnìomhachd mar fhreagairt air glaodhan dhrogaichean anns an amygdala, cingulate anterior, prefrontal orbital agus cortex prefrontal dorsolateral, agus niuclas accumbens.

An Hypothesis Dopamine

Tha cuid mhòr de dh'obair, a ’toirt a-steach sgrùdaidhean eòlas-inntinn, togte, tar-chuirneach, agus microdialysis, air dearbhadh gu bheil na feartan luachmhor a tha aig drogaichean tràillidh an urra ri an comas aca dopamine àrdachadh ann an sioncronan air a dhèanamh le ceàrnaidh meadhanach fionnarach midbrain neurons air an nuumbeus accumbens (38-40), a tha a ’fuireach san striatum ventral, gu h-àraidh taobh a-staigh sgìre slige niùclas (41). Tha ro-mheasaidhean dopamine sgìre atharrach fàs-bheairteach gu sgìrean eile mar an cortex ro-làimh agus amygdala cuideachd cudromach ann a bhith a ’cumadh giùlain dhrogaichean (42).

Tha drugaichean tràillteach a ’riochdachadh teaghlaichean ceimigeach eadar-dhealaichte, a’ brosnachadh no a ’cur an àite targaidean ciad-mhìnteach eadar-dhealaichte, agus tha mòran ghnìomhan gun cheangal taobh a-muigh ceàrnaidh chuibhrinn fionnarach / cuairt cnàimh neapalus, ach tro dhòighean eadar-dhealaichte (me, faic iomraidhean 43, 44), bidh iad uile aig a ’cheann thall ag àrdachadh dopamine synaptic taobh a-staigh an niuclas accumbens. A dh ’aindeoin a phrìomh dhreuchd, chan e dopamine an sgeulachd gu lèir airson drogaichean addictive, gu sònraichte opioids. A bharrachd air a bhith ag adhbhrachadh leigeil às dopamine, faodaidh opioids obrachadh gu dìreach anns na nucleus accumbens gus duais a thoirt gu buil, agus dh ’fhaodadh gum bi pàirt aig norepinephrine ann am buaidhean buannachdail opioids cuideachd (45).

Tha obair o chionn ghoirid aig ìrean giùlain, eòlas-cuirp, coimpiutaireachd agus moileciuil air tòiseachadh a ’soilleireachadh uidheamachdan leis am faodadh gnìomh dopamine anns na nucleus accumbens, cortex prefrontal, agus structaran forebrain eile na brosnachaidhean airson drogaichean a thoirt chun na h-ìre far am faodadh smachd air gabhail dhrogaichean àrdachadh. air chall. Is e dà gheat cudromach ann a bhith ag ath-sgrùdadh an rannsachaidh seo gu bheil e an-còmhnaidh uamhasach na tha sinn ag ionnsachadh bho bheathaichean obair-lann àbhaisteach a leudachadh gu suidheachaidhean daonna iom-fhillte leithid tràilleachd agus nach eil modail tràilleachd beathach gu tur ag ath-riochdachadh an t-syndrome daonna. Thuirt sin, tha na grunn bhliadhnaichean mu dheireadh air adhartas cudromach a thoirt a-mach ann a bhith a ’sgrùdadh pathogenesis tràilleachd.

Gnìomh Dopamine: An ro-aithris duais-mearachd mearachd

Tha na ro-mheasaidhean dopamine bhon sgìre teasach ventral gu na nucleus accumbens nam prìomh phàirt de chuairteachadh duais eanchainn. Tha an cuairteachadh seo a ’toirt seachad airgead cumanta airson luachadh dhuaisean eadar-mheasgte leis an eanchainn (21, 46). Taobh a-staigh an raon teasach ventral / cuairteachadh niuclas accumbens, tha feum air dopamine airson brosnachadh nàdurrach, leithid biadh agus cothroman airson matadh, a bhith buannachdail; mar an ceudna, tha feum air dopamine airson na drogaichean addictive a thoirt seachad duais (22, 39, 40, 47). Is e an eadar-dhealachadh as fhollaisiche eadar nithean amasan nàdurrach, leithid biadh, agus drogaichean addictive nach eil comas gnèitheach aig an fheadhainn mu dheireadh a bhith a ’frithealadh feum bith-eòlasach. Ach, air sgàth gu bheil gach cuid drogaichean addictive agus duaisean nàdurrach a ’leigeil às dopamine anns na nucleus accumbens agus structaran forebrain eile, tha drogaichean addictive a’ comharrachadh buaidh dhuaisean nàdurrach agus mar sin faodaidh iad cumadh a thoirt air giùlan (9, 22, 23). Gu dearbh, thathas air a bhith den bheachd gu bheil buannachd farpaiseach aig drogaichean addictive thairis air a ’mhòr-chuid de bhrosnachaidhean nàdurrach leis gum faod iad ìrean fada nas motha de sgaoileadh dopamine agus brosnachadh nas fhaide a thoirt gu buil.

Dè am fiosrachadh a tha air a chòdachadh le sgaoileadh dopamine? B ’e sealladh tràth de dhreuchd dopamine gun robh e ag obair mar chomharradh hedonic (a’ comharrachadh toileachas), ach chaidh a ’bheachd seo a cheasnachadh le blokcheyn pharmacological, lesion (48), agus sgrùdaidhean ginteil (49) anns am b ’fheàrr le beathaichean duaisean (“ coltach ”) leithid sucrose a dh’ aindeoin dìth dopamine. A bharrachd air an sin, tha gnìomhan nicotine an-còmhnaidh air a bhith na dhìomhaireachd air a ’chunntas seo, seach gu bheil nicotine gu math addictive agus ag adhbhrachadh leigeil às dopamine ach a’ toirt a-mach glè bheag de euphoria sam bith.

An àite a bhith ag obair mar chomharradh hedonic, tha coltas ann gu bheil dopamine ag adhartachadh ionnsachadh co-cheangailte ri duais, a ’ceangal feartan hedonic amas gu miann agus gu gnìomh, agus mar sin a’ cumadh giùlan co-cheangailte ri duais às deidh sin (48). Ann an sreath chudromach de dheuchainnean anns an robh clàraidhean bho mhuncaidhean rabhaidh, Schultz agus co-obraichean (8, 50-52) sgrùdadh air na suidheachaidhean far am bi neurons dopamine midbrain a ’losgadh a thaobh dhuaisean. Thug na deuchainnean sin seachad fiosrachadh coitcheann cudromach mu thoirt a-steach dopamine ach chan ann mu na diofar ghnìomhan de dopamine air na nucleus accumbens, dorsal striatum, amygdala, agus cortex prefrontal. Schultz et al. rinn iad clàraidhean bho neurons dopamine fhad ‘s a bha muncaidhean a’ sùileachadh no ag ithe sùgh milis, na bhrosnachadh math. Chaidh muncaidhean an trèanadh gus a bhith a ’dùileachadh an sùgh às deidh ùine stèidhichte às deidh sealladh lèirsinneach no claisneachd. Is e an rud a thàinig am bàrr pàtran caochlaideach de losgadh neurons dopamine mar a dh ’ionnsaich na muncaidhean na suidheachaidhean anns am bi duaisean a’ tachairt. Ann am muncaidhean dùisg, tha neurons dopamine a ’nochdadh pàtran losgadh basal (tonic) a tha an ìre mhath seasmhach; os cionn a ’phàtrain basal seo tha spreadhaidhean goirid de ghnìomhachd spìc, agus tha an ùine aige air a dhearbhadh le eòlas ro-làimh a’ bheathaich le duaisean. Gu sònraichte, bidh duais ris nach robh dùil (lìbhrigeadh sùgh) a ’toirt a-mach àrdachadh neo-ghluasadach ann an losgadh, ach mar a bhios am muncaidh ag ionnsachadh gu bheil cuid de chomharran (tòn no solas) a’ ro-innse an duais seo, bidh àm na gnìomhachd mean air mhean seo ag atharrachadh. Chan eil na neurons dopamine a ’nochdadh spreadhadh mean air mhean mar fhreagairt air lìbhrigeadh an sùgh, ach bidh iad a’ dèanamh sin nas tràithe, mar fhreagairt don bhrosnachadh ro-innse. Ma thèid brosnachadh a thoirt seachad a tha mar as trice co-cheangailte ri duais ach gun tèid an duais a chumail air ais, tha stad ann a bhith a ’losgadh tonic de neurons dopamine aig an àm a bhiodh dùil ris an duais. An coimeas ri sin, ma thig duais aig àm ris nach robh dùil no nas àirde na dùil, thathas a ’cumail sùil air spreadhadh mean air mhean ann an losgadh. Thathas air a bhith den bheachd gu bheil na spreadhaidhean agus na stadan sin a ’còdachadh comharra mearachd ro-innse. Chan eil gnìomhachd tonach a ’comharrachadh gluasad sam bith bho dùil, ach tha spreadhaidhean mean air mhean a’ comharrachadh mearachd ro-innse duais adhartach (nas fheàrr na bha dùil), stèidhichte air eachdraidh geàrr-chunntais lìbhrigidh duais, agus stadaidh e a ’comharrachadh mearachd ro-innse àicheil (nas miosa na bha dùil) (9, 53). Ged a tha iad co-chòrdail ri mòran de na beachdan eile, cha deach toraidhean nan deuchainnean dùbhlanach sin ath-aithris gu h-iomlan ann an deuchainn-lannan eile agus cha deach an coileanadh airson duaisean dhrogaichean; mar sin, tha an tagradh aca airson drogaichean addictive fhathast heuristic. Tha e cudromach cuimhneachadh gum biodh an obair seo a ’ro-innse buannachd a bharrachd airson drogaichean thairis air duaisean nàdurrach. Mar thoradh air na gnìomhan cungaidh-leigheis dìreach aca, cha bhiodh an comas aca ìrean dopamine àrdachadh aig àm caitheamh a ’crìonadh thar ùine. Mar sin, gheibheadh ​​an eanchainn a-rithist an comharra gu bheil drogaichean “nas fheàrr na bha dùil.”

Berridge agus Robinson (48) a ’sealltainn nach eil feum air dopamine airson na togalaichean tlachdmhor (hedonic) aig sucrose, a bha, san sgrùdadh aca, fhathast a’ còrdadh ri radain a bha a ’call dopamine. An àite sin tha iad air moladh gum bi tar-chur dopamine niuclas accumbens a ’meadhanachadh sònrachadh“ salient brosnachaidh ”gu duaisean agus cuisean co-cheangailte ri duais, gus an urrainn dha na glaodhan sin a bhith a’ toirt a-mach staid “ag iarraidh” airson an amas amas seach a bhith “dèidheil.” Nam beachd-san, faodaidh beathach rudeigin a dhèanamh “coltach” às aonais sgaoileadh dopamine, ach chan urrainn don bheathach am fiosrachadh seo a chleachdadh gus na giùlan a tha riatanach gus fhaighinn fhaighinn. Gu h-iomlan, faodar a cho-dhùnadh nach e sgaoileadh dopamine an riochdachadh a-staigh de thogalaichean hedonic an nì; na deuchainnean le Schultz et al. moladh an àite sin gu bheil dopamine a ’frithealadh mar chomharradh mearachd ro-innse a bhios a’ cumadh giùlan gus duaisean fhaighinn gu h-èifeachdach.

Tha an sealladh seo de dhreuchd dopamine co-chòrdail ri modalan coimpiutaireachd de ionnsachadh ath-neartachaidh (9, 53, 54). Tha modalan ionnsachaidh ath-neartachaidh stèidhichte air a ’bheachd gur e amas fàs-bheairt a bhith ag ionnsachadh a bhith an sàs ann an dòigh a bheir na buannachdan as fheàrr san àm ri teachd. Nuair a thèid modailean mar sin a chuir an sàs anns an dàta fios-eòlasach a chaidh a mhìneachadh na bu tràithe, faodar stadan agus spìc mean air mhean de neurons dopamine a bhith air an cnuasachadh mar riochdachadh taobh a-staigh mearachdan ro-innse duais leis am bi gnìomhan dealbhaichte no fìor an muncaidh (“àidseant”) air an “càineadh” le comharran neartachaidh (ie, duaisean a thig a-mach gu bhith nas fheàrr, nas miosa, no mar a bhiodh dùil). Mar sin faodaidh sgaoileadh dopamine cumadh a thoirt air ionnsachadh le duais brosnachaidh gus ro-innse a leasachadh fhad ‘s a bhios e cuideachd a’ cumadh ionnsachadh gnìomh-brosnachaidh, ie, an fhreagairt giùlain do bhrosnachaidhean co-cheangailte ri duais (8, 9). Leis cho coltach ‘s a tha e gum bi drogaichean addictive a’ dol thairis air brosnachaidhean nàdurrach ann an earbsachd, meud, agus mairsinneachd ìrean dopamine synaptic nas motha, bhiodh buaidh ro-mheasta de na beachd-bharail sin a ’toirt buaidh mhòr air brìgh brosnachail cuisean a tha a’ ro-innse lìbhrigeadh dhrogaichean. Aig an aon àm, tha mòran fhathast neo-shoilleir. Mar eisimpleir, anns na muncaidhean a chaidh an sgrùdadh le Schultz agus co-obraichean, bidh spreadhaidhean goirid agus stadan ann a bhith a ’losgadh neurons dopamine mar chomharradh mearachd ro-innse. Ach, dh ’fhaodadh drogaichean mar amphetamine a bhith an sàs airson mòran uairean a thìde agus mar sin chuireadh e dragh air a h-uile pàtran àbhaisteach de sgaoileadh dopamine, gach cuid tonic agus mean air mhean, gus comharra dopamine a tha gu math anabarrach a thoirt gu buil. Chan eil sgrùdadh a dhèanamh air a ’bhuaidh a th’ aig cineòlas dopamine co-cheangailte ri drogaichean air giùlan co-cheangailte ri duais (55).

Dleastanas airson an cortex prefontal

Ann an suidheachaidhean àbhaisteach, tha fàs-bheairtean a ’cur luach air mòran amasan, ga dhèanamh riatanach taghadh nam measg. Is e taobh cudromach de chur-ris a bhith a ’caolachadh pathology taghadh amasan dhaibhsan a tha co-cheangailte ri drogaichean. Tha riochdachadh amasan, sònrachadh luach dhaibh, agus taghadh ghnìomhan stèidhichte air an luachadh a thig às an urra ris an cortex prefrontal (56-59). Feumaidh crìochnachadh soirbheachail de ghiùlan air a stiùireadh le amasan, ge bith a bheil e a ’lorg biadh (no anns an latha an-diugh, ceannach) airson biadh no a’ lorg biadh airson heroin, sreath de ghnìomhan iom-fhillte agus leudaichte a dh ’fheumar a chumail a dh’ aindeoin cnapan-starra agus dragh. Thathas an dùil gu bheil an smachd inntinneil a leigeas le giùlan air a stiùireadh le amasan a dhol air adhart gu co-dhùnadh soirbheachail an urra ri cumail suas gnìomhach de riochdachadh amasan taobh a-staigh an cortex prefrontal (56, 59). Nas fhaide, thathas air a bhith a ’gabhail a-steach gu bheil an comas air fiosrachadh ùrachadh taobh a-staigh an cortex prefrontal gus an urrainnear amasan ùra a thaghadh agus geur-leanmhainn a sheachnadh air a lughdachadh le sgaoileadh dopamine mean air mhean (8, 60).

Ma tha leigeil ma sgaoil dopamine mean air mhean a ’toirt seachad comharra geatadh anns an cortex prefrontal, bheireadh drogaichean addictive comharra làidir ach làn-shaobhadh a chuireas dragh air ionnsachadh àbhaisteach co-cheangailte ri dopamine anns an cortex prefrontal, a bharrachd air anns an niuclas accumbens agus striatum dorsal. (9, 19). A bharrachd air an sin, ann an neach a tha air a chuir an sàs, atharrachaidhean neòil gu ath-aithris, cus bomadh dopaminergic (61) is dòcha gun lùghdaich e freagairtean do dhuaisean nàdurrach no cuisean co-cheangailte ri duais a tha a ’faighinn brosnachadh dopamine nas laige, an coimeas ri drogaichean a dh’ adhbhraicheas sgaoileadh dopamine gu dìreach; is e sin, is dòcha nach bi brosnachaidhean nàdurrach a ’fosgladh an uidheamachd geàrrte ro-bheachdach ann an neach a tha air an cuir an grèim agus mar sin nach toir iad buaidh air taghadh amasan. Bhiodh an suidheachadh mar seo na riochdachadh claon den t-saoghal, le cus cuideam a dh ’ionnsaigh cuisean co-cheangailte ri drogaichean agus air falbh bho roghainnean eile, agus mar sin a’ cur ri call smachd air cleachdadh dhrogaichean a tha a ’comharrachadh tràilleachd. Tha e inntinneach toirt fa-near gun tug sgrùdaidhean neuroimaging tùsail cunntas air pàtrain gnìomhachaidh neo-àbhaisteach anns an cortex cingulate agus cortex prefrontal orbital ann an cuspairean addicted (62-64).

Ged a tha feum air fada a bharrachd sgrùdadh neurobiologic gus buaidh chomharran dopamine tonic agus phasic a thuigsinn, na dòighean anns am bi drogaichean addictive a ’cur dragh orra, agus builean gnìomh an aimhreit sin, tha tuigse làithreach air àite dopamine ann an dà chuid ionnsachadh brosnachaidh brosnachail agus brosnachadh. -a tha grunn bhuadhan cudromach aig ionnsachadh gnìomh airson leasachadh tràilleachd dhrogaichean. Bhiodh cuisean a tha a ’ro-innse drogaichean rim faighinn a’ toirt a-steach salchar brosnachaidh mòr, tro ghnìomhan dopamine anns na nucleus accumbens agus cortex prefrontal, agus bhiodh repertoires giùlan a tha a ’sireadh dhrogaichean air an daingneachadh gu cumhachdach le gnìomhan dopamine anns an cortex prefrontal agus striatum dorsal. (9, 18, 19, 23, 65).

Buaidh air sònrachas cuisean co-cheangailte ri drogaichean

Bidh ionnsachadh brosnachaidh-duais agus ionnsachadh brosnachaidh-gnìomh a ’ceangal chuisean sònraichte, a’ nochdadh taobh a-staigh co-theacsan sònraichte, le buaidhean sònraichte leithid “ag iarraidh” duais, a ’gabhail gnìomh gus duais fhaighinn, agus caitheamh na duais. (Is e taobh cudromach den cho-theacsa a bheil an sealladh air a lìbhrigeadh barrachd no nas fhaisge air an duais [66]; mar eisimpleir, tha buaidh eadar-dhealaichte aig a bhith a ’faighinn cue co-cheangailte ri drogaichean ann an obair-lann na bhith a’ faighinn eòlas air an aon chnap air an t-sràid.) Le bhith ag ionnsachadh brìgh cue agus a ’ceangal an fhiosrachaidh sin le freagairt iomchaidh feumar pàtrain fiosrachaidh sònraichte a stòradh san eanchainn. Feumaidh am fiosrachadh a tha air a stòradh riochdachaidhean taobh a-staigh a thoirt seachad den bhrosnachadh co-cheangailte ri duais, a luachadh, agus sreath de shreathan gnìomh gus an urrainn don chiw freagairt giùlan èifeachdach agus èifeachdach a bhrosnachadh (19). Feumaidh an aon rud a bhith fìor airson cuisean casgach a tha a ’comharrachadh cunnart.

Ma tha beachd-bharail ro-innse-gnìomh dopamine ceart, tha feum air dopamine mean air mhean airson an eanchainn ùrachadh a dhèanamh air brìgh ro-innseil cues. Ma tha beachd-bharail dopamine-gating de ghnìomhachd cortex prefrontal ceart, tha feum air dopamine mean air mhean gus ùrachadh amasan ùrachadh. Anns gach cùis, ge-tà, tha dopamine a ’toirt seachad fiosrachadh coitcheann mu staid brosnachail na h-organaig; chan eil neurons dopamine a ’sònrachadh fiosrachadh mionaideach mu bheachdan, planaichean, no gnìomhan co-cheangailte ri duais. Chan eil ailtireachd an t-siostam dopamine - àireamh an ìre mhath beag de chuirp cealla a tha suidhichte anns a ’mheanbh-chuileag a dh’ fhaodadh a bhith a ’losgadh còmhla agus a’ pròiseachadh gu farsaing air feadh an aghaidh, le aon neurons a ’toirt a-steach grunn thargaidean - nach eil a’ cuideachadh le bhith a ’stòradh fiosrachadh mionaideach (67). An àite sin, tha an ailtireachd “spraylike” seo air leth freagarrach airson a bhith a ’co-òrdanachadh freagairtean do bhrosnachaidhean iomchaidh thar mòran de chuairtean eanchainn a tha a’ toirt taic do riochdachadh mionaideach de fhiosrachadh mothachaidh no de shreathan gnìomh. Tha fiosrachadh mionaideach mu bhrosnachadh agus na tha e a ’ro-innse (me, gu bheil alley sònraichte, deas-ghnàth sònraichte, no fàileadh sònraichte - ach chan eil fàileadh dlùth-cheangailte - a’ ro-innse lìbhrigeadh dhrogaichean) an urra ri siostaman mothachaidh agus cuimhne a bhios a ’clàradh mion-fhiosrachadh eòlas le fìorachas àrd. Tha fiosrachadh sònraichte mu chogaidhean, measadh air an cudromachd, agus freagairtean motair ionnsaichte an urra ri cuairtean a bheir taic do neurotransmission puing-gu-puing agus a ’cleachdadh neurotransmitters excitatory leithid glutamate. Mar sin, is e an eadar-obrachadh ceangailteach eadar glutamate agus neurons dopamine ann an structaran cho eadar-mheasgte gu gnìomh mar an niuclas accumbens, cortex prefrontal, amygdala, agus striatum dorsal (68, 69) a tha a ’toirt còmhla fiosrachadh mothachaidh sònraichte no sreathan gnìomh sònraichte le fiosrachadh mu staid brosnachail na h-organaig agus cho brosnachail sa tha cuisean san àrainneachd. Tha na riatanasan gnìomh airson a bhith a ’clàradh fiosrachadh mionaideach mu bhrosnachaidhean co-cheangailte ri duais agus freagairtean gnìomh buailteach a bhith coltach ris an fheadhainn a tha mar bhunait ann an seòrsachan eile de chuimhne fad-ùine co-cheangail, às a bheil seo a’ leantainn gu dìreach a ’bheachd gu bheil tràilleachd a’ riochdachadh fuadach pathological de shiostaman cuimhne co-cheangailte ri duais (11, 19).

Robinson agus Berridge (30, 70) mhol sinn sealladh eile - beachd-smuain mothachaidh brosnachaidh tràilleachd. Anns a ’bheachd seo, tha rianachd dhrogaichean làitheil a’ toirt fulangas do chuid de bhuaidhean dhrogaichean ach àrdachadh adhartach - no mothachadh - cuid eile (71). Mar eisimpleir, ann am radain, bidh in-stealladh làitheil de chocaine no amphetamine a ’toirt àrdachadh adhartach ann an gnìomhachd locomotor. Tha cugallachd na mhodail tarraingeach airson tràilleachd seach gu bheil mothachadh a ’pròiseas fad-ùine agus leis gum faodar cuid de dhòighean mothachaidh a chuir an cèill ann an dòigh a tha an urra ri co-theacsa (72). Mar sin, mar eisimpleir, ma gheibh radain stealladh amphetamine gach latha ann an cèidse deuchainn seach na cèidsichean dachaigh aca, bidh iad a ’nochdadh giùlan locomotor cugallach nuair a chuirear iad a-rithist sa chèidse deuchainn sin. Tha an teòiridh mothachaidh brosnachaidh ag ràdh, dìreach mar a dh ’fhaodar giùlan locomotor a mhothachadh, gu bheil rianachd dhrogaichean a-rithist a’ faireachdainn siostam neòil a bhios a ’sònrachadh salchar brosnachaidh (an taca ri luach hedonic no“ toigh ”) ri drogaichean agus glaodh co-cheangailte ri drogaichean. Bheireadh an salchar brosnachaidh seo gu bhith “ag iarraidh” dian de dhrogaichean a dh ’fhaodadh a bhith air an cur an gnìomh le glaodh co-cheangailte ri drogaichean (30, 70). Sa mhòr-chuid, tha an sealladh mothachaidh brosnachaidh co-chòrdail ris a ’bheachd gu bheil dopamine ag obair mar chomharradh mearachd ro-innse duais (9). Bhiodh e cuideachd mì-chonnspaideach gu bheil beathachadh brosnachaidh cuisean co-cheangailte ri drogaichean air àrdachadh ann an daoine a tha air an glacadh. A bharrachd air an sin, chan eil eas-aonta ann gu bheil comas nan cuisean sin a bhith a ’gnìomhachadh drogaichean ag iarraidh no a’ sireadh dhrogaichean an urra ri dòighean ionnsachaidh ceangail. Is e a ’phuing eas-aonta a bheil an t-inneal neural de mhothachadh, mar a thathas a’ tuigsinn an-dràsta bho mhodalan beathach, a ’cluich pàirt riatanach ann an cuir-ris daonna. Ann am modalan beathach, thathas a ’tòiseachadh giùlan cugallach locomotor anns an sgìre teasach ventral agus an uairsin air a chuir an cèill anns na nucleus accumbens (73, 74), is dòcha tro bhith a ’neartachadh freagairtean dopamine. Leis gu bheil co-sheòrsachd coimeasach ro-mheasaidhean sgìre teasach ventral ris na nucleus accumbens no ris an cortex prefrontal agus comas nan ro-mheasaidhean sin gus eadar-obrachadh le mòran neurons, tha e duilich mìneachadh mar a dh ’fhaodadh a leithid de fhreagarrachd dopamine leasaichte (cugallach) a bhith ceangailte ri drogaichean sònraichte- cuisean co-cheangailte gun a bhith a ’gairm air uidheamachdan cuimhne associative. A dh ’aindeoin litreachas deuchainneach a bha fhathast troimh-chèile, lorg fianais o chionn ghoirid bho sgrùdadh air luchagan bualadh gine aig nach robh gabhadairean glutamate AMPA gnìomh sgaradh eadar mothachadh locomotor air a bhrosnachadh le cocaine (a chaidh a chumail anns na luchagan bualadh) agus ionnsachadh co-cheangail; is e sin, cha robh na luchagan a-nis a ’nochdadh freagairt locomotor le cumha nuair a chaidh an cur ann an co-theacsa a bha co-cheangailte ri cocaine roimhe, agus cha do sheall iad roghainn àite cumhaichte (75). Aig a ’char as lugha tha na deuchainnean sin a’ daingneachadh an àite deatamach a tha aig innealan ionnsachaidh ceangail airson còdachadh sònraichte cuisean dhrogaichean agus airson na glaisean sin a cheangal ri sònraichte freagairtean (19, 23). Fiù ‘s nam biodh mothachadh air a nochdadh ann an daoine (rud nach deach a dhèanamh gu cinnteach), chan eil e soilleir dè an dreuchd a bhiodh aige taobh a-muigh a bhith ag àrdachadh dòighean ionnsachaidh a tha an urra ri dopamine le bhith a’ meudachadh sgaoileadh dopamine ann an co-theacsan sònraichte. Aig a ’cheann thall is e na h-uidheaman ionnsachaidh sin a tha an urra ri bhith a’ còdachadh riochdachadh chogaidhean dhrogaichean a tha gu math sònraichte agus le cus luach agus airson a bhith gan ceangal le giùlan sònraichte a tha a ’sireadh dhrogaichean agus freagairtean tòcail.

Mu dheireadh, tha mìneachadh air cuir-ris ag iarraidh teòiridh mu a sheasmhachd. Tha mòran cheistean ann fhathast mu na dòighean anns am bi cuimhneachain fad-ùine a ’mairsinn airson grunn bhliadhnaichean no eadhon beatha (15, 16, 76). Bhon taobh seo, dh ’fhaodadh freagairtean dopamine cugallach ri drogaichean agus glaodhan dhrogaichean leantainn gu daingneachadh nas fheàrr de chuimhneachain co-cheangailte ri drogaichean, ach bhiodh e coltach gum biodh mairsinneachd tràilleachd stèidhichte air ath-dhealbhadh synapses agus cuairtean a thathas a’ smaoineachadh a tha àbhaisteach. cuimhne associative fad-ùine (15, 16).

Innealan ceallaichte agus molecular de chur-ris agus cuimhne fad-ùine

Mar a tha air a mhìneachadh leis a ’chòmhradh roimhe seo, feumaidh uidheaman moileciuil agus ceallach tagraiche aig ìrean giùlain agus siostaman mìneachadh aig a’ cheann thall 1) mar a tha amannan leantainneach de sgaoileadh dopamine a ’daingneachadh giùlan gabhail dhrogaichean gu cleachdadh èigneachail, 2) mar a tha cunnart ath-sgaoileadh bho dhroga- faodaidh stàite an-asgaidh cumail a ’dol fad bhliadhnaichean, agus 3) mar a thig cuisean co-cheangailte ri drogaichean airson smachd a chumail air giùlan. Tha uidheaman chomharran intracellular a bheir gu buil plastachd synaptic nan innealan tarraingeach tarraingeach airson tràilleachd oir is urrainn dhaibh comharran a tha air an adhbhrachadh le drogaichean a thionndadh, leithid leigeil às dopamine, gu atharrachaidhean fad-ùine ann an gnìomh neural agus aig a ’cheann thall a-steach gu ath-dhealbhadh chuairtean neuronal. Tha plastachd synaptic iom-fhillte, ach faodar a roinn gu heuristically ann an uidheamachdan a dh ’atharraicheas neart no“ cuideam ”nan ceanglaichean a th’ ann agus an fheadhainn a dh ’fhaodadh leantainn gu cruthachadh synapse no cuir às agus ath-dhealbhadh structar dendrites no axons (15).

Mar a chaidh a mhìneachadh, tha sònrachas cuisean dhrogaichean agus an dàimh aca ri sreathan giùlain sònraichte a ’moladh gum feum co-dhiù cuid de na h-innleachdan a tha mar bhunait ri tràilleachd a bhith co-cheangailte agus sònraichte synapse. Is e na h-uidheaman tagraiche as ainmeile airson a bhith ag atharrachadh neart synaptic a tha an dà chuid associative agus synapse sònraichte potentiation fad-ùine agus trom-inntinn fad-ùine. Thathas air a bhith a ’smaoineachadh gu bheil na h-uidheamachdan sin a’ cluich pàirt riatanach ann an iomadh seòrsa plastachd a tha an urra ri eòlas, a ’toirt a-steach diofar dhòighean ionnsachaidh agus cuimhne (77, 78). Dh ’fhaodadh uidheamachdan mar sin de plasticity synaptic leantainn gu ath-eagrachadh cuairteachadh neural le bhith ag atharrachadh abairt gine agus pròtain ann an neurons a tha a’ faighinn comharran leasaichte no lùghdaichte mar thoradh air potentiation fad-ùine no trom-inntinn fad-ùine. Mar sin tha potentiation fad-ùine agus trom-inntinn fad-ùine air a thighinn gu bhith nan uidheaman tagraiche cudromach airson atharrachaidhean a tha air an adhbhrachadh le drogaichean de ghnìomhachd cuairteachaidh neòil a tha air an suidheachadh le bhith a ’tachairt le tràilleachd (11). Tha deagh fhianais ann a-nis gu bheil an dà uidheamachd a ’tachairt anns na nucleus accumbens agus targaidean eile de neurons dopamine mesolimbic mar thoradh air rianachd dhrogaichean, agus tha fianais a tha a’ sìor fhàs a ’sealltainn gum faodadh pàirt cudromach a bhith aca ann an leasachadh tràilleachd. Tha deasbad mionaideach mu na co-dhùnaidhean sin a ’dol thairis air farsaingeachd an ath-bhreithneachaidh seo (airson lèirmheasan, faic iomraidhean 11, 79-81). Tha uidheaman moileciuil mar bhunait potentiation fad-ùine agus trom-inntinn fad-ùine a ’toirt a-steach riaghladh staid fosphorylation de phrìomh phròtainean, atharrachaidhean ann an ruigsinneachd gabhadairean glutamate aig an synapse, agus riaghladh abairt gine. (78, 82).

A ’cheist ciamar a tha cuimhneachain a’ leantainn (15, 16, 76) gu math buntainneach ri tràilleachd agus nach deach a fhreagairt gu dòigheil fhathast, ach aig a ’cheann thall thathas den bheachd gu bheil ath-eagrachadh corporra de synapses agus de chuairtean ann an seasmhachd. Tha toraidhean tràth adhartach air dearbhadh gum faod amphetamine agus cocaine atharrachaidhean moirfeòlais a thoirt gu buil ann an dendrites taobh a-staigh an niuclas accumbens agus cortex prefrontal (83, 84).

Is e atharrachadh tagraiche cudromach airson ath-dhealbhadh corporra dendrites, axons, agus synapses atharrachadh a tha air a bhrosnachadh le drogaichean ann an abairt gine no ann an eadar-theangachadh pròtain. Aig na h-ìrean as fhaide den chùrsa, dh ’fhaodadh dà sheòrsa de riaghladh gine cur ri cuimhne fad-ùine, a’ toirt a-steach na pròiseasan cuimhne pathology fo-bheachdach a tha mar bhunait ri tràilleachd: 1) suas-no-riaghladh fad-ùine air abairt gine no pròtain agus 2 ) spreadhadh goirid de mhìneachadh gine (no eadar-theangachadh pròtain) a tha a ’leantainn gu ath-dhealbhadh corporra de synapses (ie, atharrachaidhean moirfeòlais a’ leantainn gu atharrachaidhean ann an neart synaptic, gineadh synapses ùra, no pruning synapses a tha ann) agus, mar sin, gu ath-eagrachadh de synapses a tha ann) cuairtean. Chaidh an dà sheòrsa atharrachadh ann an abairt gine a choimhead mar fhreagairt air brosnachadh dopamine agus drogaichean addictive leithid cocaine (85, 86).

Tha an atharrachadh moileciuil as fhaide a tha aithnichte an-dràsta a ’tachairt mar fhreagairt air drogaichean addictive (agus brosnachaidhean eile) anns na nucleus accumbens agus striatum dorsal ag ath-riaghladh cruthan seasmhach, atharraichte posttranslationally den fhactar tar-sgrìobhaidh ΔFosB (85). Aig ceann eile an speactram temporal tha an abairt thar-ghluasadach (mionaidean gu uairean) de àireamh mhòr de ghinean a tha buailteach a bhith an urra ri dopamine D a ghnìomhachadh₁ gabhadairean agus de fhactar tar-sgrìobhaidh CREB, an eileamaid ceangailteach AMP-freagairt pròtain ceangailteach (86). Tha CREB air a ghnìomhachadh le iomadh kinases pròtain, a ’toirt a-steach am pròtain kinase a tha an urra ri AMP agus grunn Ca.²⁺kinases pròtain eisimeileach mar pròtain kinase eisimeil calcium / calmodulin seòrsa IV (87, 88). Leis gum faod CREB freagairt a thoirt do gach cuid an AMP cearcallach agus Ca.²⁺ slighean agus mar sin faodaidh e a bhith na lorgaire co-thuiteamas, chaidh a ghnìomhachadh fhaicinn mar thagraiche airson a bhith an sàs ann am potentiation fad-ùine agus ann an cuimhne ceangail. Gu dearbh, tha buidheann mòr de sgrùdadh an dà chuid ann an neo-dhruim-altachain agus ann an luchagan a ’toirt taic do dhreuchd chudromach airson CREB ann an cuimhne fad-ùine (airson lèirmheasan, faic iomraidhean 87 agus 88).

A ’toirt seachad teòiridh mu chur-ris mar chleachdadh pathology de chuimhne fad-ùine, air sgàth an àite a tha a’ sìor fhàs stèidhichte airson CREB ann an grunn dhòighean de chuimhne fad-ùine (87, 88), agus leis gu bheil comas cocaine agus amphetamine ann gus CREB a ghnìomhachadh (88-90), tha mòran ùidh air a bhith anns an àite a dh ’fhaodadh a bhith aig CREB ann a bhith a’ daingneachadh cuimhneachain co-cheangailte ri duais (11, 19). Tha dìth fianais dhìreach airson a leithid de dhreuchd fhathast. Ach, tha fianais an ìre mhath làidir a ’ceangal cocaine agus brosnachadh amphetamine anns an dopamine D.₁ slighe gabhadair-CREB gu fulangas agus eisimeileachd. Is e an gine targaid a tha air a riaghladh le CREB as fheàrr a chaidh a sgrùdadh agus a dh ’fhaodadh a bhith an sàs ann am fulangas agus eisimeileachd an gine prodynorphin (91-93), a tha a ’còdachadh nam peptidean dynorphin endogenous opioid a tha nan agonists gabhadair opioid kappa. Bidh cocaine no amphetamine a ’leantainn gu brosnachadh dopamine air D.₁ gabhadairean air neurons anns an niuclas accumbens agus striatum dorsal, a ’leantainn gu tionndadh CphB phosphorylation agus gnìomhachadh abairt gine prodynorphin (93). Tha na peptidean dynorphin a thig às an sin air an giùlan gu axons co-thaobhach ath-chuairteach de neurons striatal, às am bi iad a ’cur bacadh air dopamine a leigeil ma sgaoil bho na h-oirean de neurons dopamine midbrain, agus mar sin a’ lughdachadh freagairteachd siostaman dopamine. (91, 94). D.₁ mar sin faodar àrdachadh meadhain gabhadain ann an dynorphin a bhith air a mhìneachadh mar atharrachadh homeostatic gu cus brosnachaidh dopamine de neurons targaid anns na nucleus accumbens agus striatum dorsal a bhios a ’biathadh air ais gus a bhith a’ milleadh tuilleadh sgaoileadh dopamine. (91). A ’co-chòrdadh ris a’ bheachd seo, tha cus cuideam de CREB anns na nucleus accumbens a tha air am meadhanachadh le vectar viral a ’meudachadh abairt gine prodynorphin agus a’ lughdachadh na buaidhean buannachdail a tha aig cocaine (95). Faodar na buaidhean buannachdail a th ’aig cocaine a thoirt air ais anns a’ mhodail seo le rianachd antagonist gabhadair kappa (95).

Tha e coltach gu bheil atharrachaidhean homeostatic leithid inntrigeadh dynorphin, a lùghdaicheas freagairteachd shiostaman dopamine, a ’cluich pàirt ann an eisimeileachd agus toirt air falbh (26, 96). Leis gu bheil àite cuibhrichte an eisimeileachd ann am pathogenesis tràilleachd (6, 11, 19, 27, 40), tha sgrùdaidhean eile air fòcas a chuir air uidheaman molecular a dh ’fhaodadh a bhith a’ cur ri àrdachadh duais dhrogaichean (airson lèirmheasan, faic iomraidhean 12, 13). Is e an tagraiche ath-sgrìobhaidh ΔFosB an tagraiche as fheàrr a chaidh a sgrùdadh gu ruige seo. Le bhith a ’cuir cus cuideam air ΔFosB ann am modal luch transgenic neo-oideachail mheudaich buaidhean buannachdail cocaine, agus bha cus buaidh aig CREB agus abairt geàrr-ùine de ΔFosB a’ lughdachadh duais dhrogaichean (97). A bharrachd air an sin, chaidh ìomhaigh gu tur eadar-dhealaichte de dhòigh-labhairt gine ann an eanchainn na luchaige a thoirt gu buil le faireachdainn fada de ΔFosB, an coimeas ri CREB no abairt geàrr-ùine de ΔFosB (97). Is e buaidh nan co-dhùnaidhean sin gu bheil co-dhiù cuid de ghinean a chaidh an cur an cèill sìos an abhainn de CREB, leithid an gine pro-dynorphin (93), an sàs ann am fulangas agus eisimeileachd agus gum faodadh ginean a chaidh an cur an cèill sìos an abhainn de ΔFosB a bhith nan tagraichean airson a bhith a ’neartachadh freagairtean do dhuaisean agus airson cuisean co-cheangailte ri duais. Tha an anailis iom-fhillte leis na teicneòlasan deuchainneach a th ’ann oir tha a h-uile inneal gus cus cuideam a chuir air CREB gu mòr a’ dol thairis air a ’chùrsa ùine àbhaisteach (mionaidean) de phosphorylation CREB agus dephosphorylation ann an suidheachaidhean àbhaisteach. Mar sin, cha bu chòir àite airson CREB ann a bhith a ’daingneachadh cuimhneachain co-cheangailte ri duais a bhith air a leigeil seachad air bunait na fianais a tha ann. Oidhirpean ùra gus modalan tràilleachd bheathaichean a leasachadh (98, 99) dh ’fhaodadh seo a bhith air leth feumail ann an oidhirpean gus abairt gine a tha comasach air drogaichean a cheangal ri plastachd synaptic, ath-dhealbhadh synaptic, agus giùlan buntainneach.

Co-dhùnaidhean

Abstract  |  Cur às do shiostaman nàdurrach co-cheangailte ri sireadh dhuaisean  |  Buaidh air sònrachas cuisean co-cheangailte ri drogaichean  |  Innealan ceallaichte agus molecular de chur-ris agus cuimhne fad-ùine  |  Co-dhùnaidhean  |  iomraidhean

Fhuair beachd-smuain dopamine ann an gnìomh dhrogaichean airgead nas lugha na dà dheichead air ais (38-40). Aig an àm, bha dopamine gu ìre mhòr air a bhun-bheachdachadh mar chomharradh hedonic, agus bha tràilleachd air a thuigsinn gu ìre mhòr ann an teirmean hedonic, le eisimeileachd agus tarraing air ais air fhaicinn mar phrìomh stiùirean airson gabhail dhrogaichean èiginneach. Tha oidhirpean nas ùire aig ìrean anailis eadar-mheasgte air dealbh fada nas beairtiche agus fada nas toinnte a thoirt seachad de ghnìomhachd dopamine agus mar a dh ’fhaodadh e tràilleachd a thoirt gu buil, ach tha fiosrachadh ùr agus togail teòiridheach ùr air uiread de cheistean a fhreagairt agus a fhreagair iad. Anns an ath-bhreithneachadh seo, rinn mi argamaid gur e na tha fios againn mu thràilleachd gu ruige seo air a ghlacadh leis a ’bheachd gu bheil e a’ riochdachadh cleachdadh pathology de na dòighean ionnsachaidh agus cuimhne co-cheangailte ri duais. Ach, bu chòir dha a bhith soilleir cuideachd gu bheil mòran pìosan den tòimhseachan a dhìth, a ’toirt a-steach cuid a tha gu math mòr, leithid an dearbh dhòigh anns a bheil diofar dhrogaichean a’ cur dragh air soidhne dopamine tonic agus mean air mhean ann an diofar chuairtean, buaidh gnìomh an aimhreit sin, agus an uidheaman ceallach agus moileciuil leis am bi drogaichean addictive ag ath-dhealbhadh synapses agus cuairtean. A dh ’aindeoin sin, tha neur-eòlas bunaiteach agus clionaigeach air dealbh fada nas cruinne agus nas làidire a thoirt seachad de chur-ris na bha sinn o chionn beagan bhliadhnaichean.

Fhuair e Lùnastal 19, 2004; fhuair mùthadh Samhain 15, 2004; gabhail ris Dùbhlachd 3, 2004. Bho Roinn Neurobiology, Sgoil Leigheis Harvard, Boston; agus Oifis a ’Phròbhaist, Oilthigh Harvard. Seòlaidhean conaltraidh agus ath-chlò-bhualadh iarrtasan chun Dr. Hyman, Oifis a ’Phròbhaist, Talla Massachusetts, Oilthigh Harvard, Cambridge, MA 02138; [post-d fo dhìon] (post-d).

iomraidhean

Abstract  |  Cur às do shiostaman nàdurrach co-cheangailte ri sireadh dhuaisean  |  Buaidh air sònrachas cuisean co-cheangailte ri drogaichean  |  Innealan ceallaichte agus molecular de chur-ris agus cuimhne fad-ùine  |  Co-dhùnaidhean  |  iomraidhean