Tràilleachd: Lùghdachadh cugallachd duais agus barrachd cugallachd dùil a bhith a ’faighinn thairis air cuairteachadh smachd an eanchainn (2010)

Ro-ràdh

Tha na bliadhnaichean 25 mu dheireadh de sgrùdadh neuro-saidheans air fianais a thoirt a-mach gu bheil tràilleachd na ghalar den eanchainn, a ’toirt seachad argamaid chumhachdach airson a bhith a’ cumail suas na h-aon inbhean de chùram meidigeach ris an neach a tha air an cuir an grèim ris an fheadhainn a tha cumanta do ghalaran eile le prìomh bhuaidh phoblach, mar tinneas an t-siùcair. Gu dearbh, tha rannsachadh air tràilleachd air tòiseachadh a ’faighinn a-mach an t-sreath de thachartasan agus sequelae a mhaireas ùine mhòr a dh’ fhaodadh a bhith mar thoradh air mì-ghnàthachadh leantainneach de stuth addictive. Tha na sgrùdaidhean sin air sealltainn mar as urrainn do chleachdadh dhrogaichean a-rithist cuimseachadh air prìomh mholacilean agus cuairtean eanchainn, agus mu dheireadh cuir às do na pròiseasan òrdugh nas àirde a tha mar bhunait air faireachdainnean, eòlas agus giùlan. Tha sinn air ionnsachadh gu bheil tràilleachd air a chomharrachadh le cearcall a tha a ’sìor fhàs de dysfunction san eanchainn. Bidh an lagachadh mar as trice a ’tòiseachadh anns na ceàrnaidhean mean-fhàsach adhartach den eanchainn a bhios a’ giullachd duais, agus an uairsin a ’gluasad air adhart gu raointean eile le uallach airson gnìomhan inntinneil nas iom-fhillte. Mar sin, a bharrachd air duais, faodaidh daoine a tha air an glacadh droch bhuaireadh fhaighinn ann an ionnsachadh (cuimhne, suidheachadh, suidheachadh), gnìomh gnìomh (casg ìmpidh, dèanamh cho-dhùnaidhean, dàil dàil), mothachadh inntinn (eadar-bheachd) agus eadhon tòcail (faireachdainn agus cuideam ath-ghnìomhachd) gnìomhan.

A ’tarraing gu ìre mhòr bho thoraidhean sgrùdaidhean ìomhaighean eanchainn a chleachd tomagrafaidheachd sgaoilidh positron (PET), bidh sinn a’ toirt a-steach na prìomh chuairtean eanchainn a tha fo bhuaidh droch dhìol cronail dhrogaichean agus an uairsin a ’taisbeanadh modail ciallach, a rèir dè an tràchdas a thig am bàrr mar thoradh lom de giollachd fiosrachaidh mì-chothromach taobh a-staigh agus am measg nan cuairtean sin. Tha tuigse mhionaideach air na pròiseasan eanchainn atharrachail mean air mhean (neuroplastic) sin, agus de na factaran so-leònte bith-eòlasach is àrainneachd a tha a ’toirt buaidh air an coltas, deatamach airson a bhith a’ leasachadh dhòighean casg agus làimhseachaidh nas èifeachdaiche gus cuir an-aghaidh tràilleachd.

Tha feum air spreadhadh àrd, ach goirid, de dopamine airson tràilleachd

Tha tràilleachd, sa chiad dol a-mach, na ghalar de shiostam duais an eanchainn. Bidh an siostam seo a ’cleachdadh an dopamine neurotransmitter (DA) mar a phrìomh airgead gus fiosrachadh a chraoladh. Tha prìomh phàirt aig Brain DA ann an giullachd fiosrachaidh mu fhoghainteachd [1, 2], a tha aig cridhe a chomais airson duais a riaghladh no buaidh a thoirt air [3, 4], dùil duais [5], togradh, faireachdainnean, agus faireachdainnean toileachais. Tha sgaoileadh thar-ghnèitheach de DA ann an striatum ventral an eanchainn na thachartas riatanach, ged nach eil e gu leòr, anns na pròiseasan iom-fhillte a bhrosnaicheas mothachadh duais: tha coltas gu bheil an àrdachadh ann an DA ceangailte gu dearbhach ri dian “àrd” a tha cuspairean a ’faighinn. Chan eilear a ’faighinn freagairtean cugallach ach nuair a thèid DA a leigeil ma sgaoil a-rithist mar na h-iomairtean biorach, neo-ghluasadach sin, mar fhreagairt air drogaichean no glaodh co-cheangailte ri drogaichean.

Gu h-inntinneach, gu dìreach no gu neo-dhìreach, bidh a h-uile droga addictive ag obair le bhith a ’toirt àrdachadh àrdaichte ach neo-ghluasadach ann an DA extracellular ann am prìomh sgìre den t-siostam duais (limbic) [6, 7], gu sònraichte, anns na nucleus accumbens (Nac) a tha suidhichte anns an striatum ventral. Tha an leithid de dh ’ionnsaigh DA coltach, agus ann an cuid de shuidheachaidhean a’ dol thairis gu mòr, tha na h-àrdachaidhean fiseòlasach a thig bho bhrosnachaidhean nàdarra tlachdmhor (ris an canar mar as trice ath-neartachadh nàdarra no duaisean). Mar a bhiodh dùil againn, tha sgrùdaidhean ìomhaighean eanchainn daonna a ’cleachdadh tomagrafaireachd sgaoilidh positron (PET), air sealltainn gu soilleir gu bheil àrdachadh DA air a bhrosnachadh le diofar chlasaichean de dhrogaichean (me. stimulants (Fig. 1A), [8, 9], nicotine [10], agus deoch-làidir [11]) taobh a-staigh an striatum ventral, ceangailte ri eòlas cuspaireil euphoria (no àrd) rè deoch làidir [12, 13, 14]. Leis gum faodar sgrùdaidhean PET a dhèanamh ann an cuspairean daonna dùisg tha e comasach cuideachd an dàimh eadar na h-aithisgean cuspaireil mu bhuaidhean dhrogaichean agus na h-atharrachaidhean càirdeach ann an ìrean DA a dhealbhadh. Tha a ’mhòr-chuid de sgrùdaidhean air aithris gu bheil an fheadhainn a tha a’ nochdadh na h-àrdachaidhean DA as motha às deidh nochdaidhean dhrogaichean [amphetamine, nicotine, deoch làidir, methylphenidate (MPH)] cuideachd ag aithris air an ìre as àirde àrd no euphoria (Fig. 1B).

Tha sgrùdaidhean bheathaichean is dhaoine air dearbhadh gu bheil an astar aig a bheil droga a ’dol a-steach, ag obair agus a’ fàgail an eanchainn (ie tha a phròifil pharmacokinetic) a ’cluich pàirt bhunasach ann a bhith a’ dearbhadh a bhuaidh ath-neartachaidh. Gu dearbh, tha a h-uile droga de dhroch dhìol a chaidh pharmacokinetics eanchainn a thomhas le PET (cocaine, MPH, methamphetamine, agus nicotine) a ’taisbeanadh an aon ìomhaigh nuair a tha an rianachd intravenous, ie, ruigear ìrean stùc ann an eanchainn an duine taobh a-staigh 10 min (Fig. 2A) agus tha an gabhail luath seo co-cheangailte ris an “àrd” (Fig. 2B). Stèidhichte air a ’cheangal seo, tha e a’ leantainn gum bu chòir a bhith a ’dèanamh cinnteach gu bheil droga addictive a’ dol a-steach don eanchainn cho slaodach ‘s a ghabhas a bhith na dhòigh èifeachdach air a chomas ath-neartachaidh a lughdachadh, agus mar sin an uallach airson droch dhìol. Dhealbhaich sinn deuchainn gus an dearbh bheachd seo a dhearbhadh leis an droga brosnachaidh MPH, a tha, mar cocaine, a ’meudachadh DA le bhith a’ slaodadh sìos a chòmhdhail air ais don neuron presynaptic (ie le bhith a ’cur bacadh air luchd-còmhdhail DA), mar sin a’ meudachadh an comharra DA. Gu dearbh, fhuair sinn a-mach, ged a tha rianachd intravenous MPH gu tric euphorigenic, air a rianachd gu beòil, a tha cuideachd a ’meudachadh DA anns an striatum [15], ach le 6- gu 12-fold pharmacokinetics nas slaodaiche, chan eilear a ’faicinn mar ath-neartachadh [16, 17]. Mar sin, fàilligeadh MPH beòil - no amphetamine [18] airson a ’chùis sin - gus àrd a bhrosnachadh tha e coltach gu bheil iad mar thoradh air an gabhail slaodach a-steach don eanchainn [19]. Mar sin, tha e reusanta a bhith a ’moladh gum bi co-dhàimh dlùth eadar an ìre aig am bi droga droch dhìol a’ dol a-steach don eanchainn, a bhios a ’dearbhadh dè an astar aig a bheil DA a’ meudachadh anns an striatum ventral, agus na buaidhean ath-neartachaidh aige [20, 21, 22]. Ann am faclan eile, airson droga buaidh ath-neartachaidh a thoirt gu buil feumaidh e DA a thogail gu h-obann. Carson a bu chòir seo a bhith?

A rèir meud agus fad a bhith a ’losgadh neuronon, is urrainn dha comharradh DA a bhith aon de dhà chruth bunaiteach: ìre no tonach. Tha comharradh phasach air a chomharrachadh le losgadh àrd aimhreit agus plèanaichean goirid, ach mar as trice tha comharran fuaim ìosal agus comharrachadh ùine nas fhaide no leantainneach air comharradh tonach. Tha an t-eadar-dhealachadh cudromach oir tha e a ’nochdadh gu bheil comharradh DA mean air mhean riatanach airson drogaichean de dhroch-dhìol gus“ freagairtean co-fhreagarrach a thàladh, ”a tha mar aon de na neuroadaptations tùsail a bhios a’ leantainn gu faireachadh brosnachaidh (a ’gabhail droga). Aon de na rudan eadar-dhealaichte a tha a ’ceangal ri comharran mean air mhean le uidheamachadh 'se gu bheil D2R agus glutamate an sàs ann n-thth-dgabharan searbhag -aspartic (NMDA) [23]. Air an làimh eile, tha pàirt aig sònadh tonic DA ann a bhith ag atharrachadh a ’chuimhne-obrach agus pròiseasan gnìomha eile. Is e cuid de na feartan a tha eadar-dhealaichte bhon mhodh comharrachaidh seo bhon t-seòrsa ìre gu bheil e ag obrachadh gu ìre mhòr tro ghabhaltasan DA nas ìsle (DA D1 receptors). Ach, a dh ’aindeoin na diofar dhòighean a tha an sàs, tha nochdadh dhrogaichean fad-ùine (agus atharrachaidhean ann an tonic DA a’ toirt a-steach tro na gabhadain seo) air a bhith ceangailte cuideachd anns na h-atharrachaidhean neuroplastic a dh'adhbhraich a bhith a ’toirt buaidh air a’ cheann thall [25] le bhith a ’atharrachadh ri glacadairean glutamate NMDA agus agus alpha-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazone-propionate (AMPA) [24].

Tha an fhianais a ’sealltainn gu bheil àrdachadh obann ann an drogaichean ann an DA ag atharrais losgadh beag air cille DA. Tha seo a ’mìneachadh carson a dh’ fhaodadh cleachdadh diongmhalta de stuth stuth-tràilleil freagairt cho cumhachdail a thoirt don druga fhèin, a dhùileachadh, agus an iomadh leigheas (daoine, rudan agus àiteachan) a tha co-cheangailte ri a chleachdadh. Ach, ged a tha e coltach gu bheil buaidhean dian dhrogaichean mì-ghnàthachaidh a tha an crochadh air àrdachadh luath ann an DA “riatanach” airson leasachadh tràilleachd, tha e follaiseach nach eil iad “gu leòr.” Bidh sgaoileadh dhrogaichean ag adhbharachadh atharrachadh ann an obair eanchainn DA a bheir an ùine seachad. leasaich mar thoradh air neuroadaptations àrd-sgoile ann an siostaman neurotransmitter eile (\ tme glutamate [26] agus 's dòcha cuideachd acid-aminobutyiric searbhag (GABA)) a bhios, mu dheireadh, a ’toirt buaidh air cuairtean eanchainn a bharrachd air an eadar-atharrachadh le DA. Is e na cuairtean seo fòcas nan ath earrainn.

Bidh mì-ghnàthachadh dhrugaichean a ’lughdachadh a’ luathachadh gabhadan dopamine agus toradh dopamine: Tha am “high” bàn

Is e an fhìrinn gu feum cleachdadh dhrugaichean a bhith iomagaineach mus bi an tràilleachd a ’toirt am follais comharra soilleir gu bheil an galar air a h-aithneachadh, ann an daoine so-leònte, air buaireadh leantainneach air an t-siostam dhuaisean. Faodaidh na cuairtean seo a bhith ag adhbharachadh tro dheireadh na h-ùine gu bhith ann an neuroadaptations ann am mòran cuairtean eile (brosnachadh / spionnadh, smachd taobhach / gnìomh gnìomhach, agus cuimhne / gleusadh) a bhios cuideachd air an atharrachadh le DA [27]. Am measg nan neuro-addasiadau a chaidh a chlàradh gu cunbhalach ann an cuspairean a dh ’fhuairear tha na lùghdachaidhean mòra anns na h-ìrean de ghabhadain D2R (dlùth-dhlùth) agus anns an tomhas de DA a chaidh a leigeil ma sgaoil le ceallan DA [28] (Fig. 3). Gu cudromach, tha na h-uireasbhaidhean sin co-cheangailte ri gnìomhachd meatibigeach roinneil nas ìsle ann an ceàrnaidhean den chortex prefrontal (PFC) a tha riatanach airson coileanadh gnìomha ceart (ie anterior cingulate gyrus (CG) agus cortex orbitofrontal (OFC)) (Fig. 4A). Thug am beachd seo air adhart sinn a chuir an cèill gur dòcha gur e seo aon de na h-innleachdan a cheangaileas a ’chasg dhrogaichean ann an DA a bhith a’ comharrachadh le rianachd dhrogaichean dhrogaichean agus an dìth smachd air gabhail a-steach dhrogaichean a tha nam feart de dhrugaichean [29]. Cuideachd, bhiodh an stàit hypodopaminergic a thàinig às a ’mìneachadh cugallachd lùghdaichte neach fa-leth ri duaisean nàdurrach (me biadh, gnè, msaa) agus a bhith a’ leantainn cleachdadh dhrogaichean mar dhòigh air dìoladh sealach airson an easbhaidh seo [30]. Is e co-chruinneachadh cudromach den eòlas seo gun toireadh dèiligeadh ri na h-uireasbhaidhean seo (le bhith a ’meudachadh ìrean D2R agus barrachd sgaoilidh DA ann an striatum agus roinnean ro-dhìreach) ro-innleachd clionaigeach gus buaidh tràilleachd a leasachadh [31]. A bheil fianais sam bith ann gum bi buaidh mhath aig a bhith a ’tilleadh an staid hypodopaminerg air giùlan a bhuineas ri mì-ghnàthachadh stuthan? Is e am freagairt tha. Tha na sgrùdaidhean againn a ’sealltainn gu bheil sinn a’ lùghdachadh fèin-rianachd a ’chocain a dh’ fhaodadh a bhith a ’gintinn thairis air D2R, a dh’ fhuireach taobh a-staigh siostam dhuaisean nan radain cocain no deoch-làidir.31no alcol [32], fa leth. A bharrachd air sin, ann an luchain, a bharrachd air a bhith ann an daoine a tha a ’tarraing air ais gu methamphetamine [33], tha ìre lùbach nas ìsle de D2R cuideachd co-cheangailte ri gluasad, agus ann an cnàimhean tha e ag ràdh pàtrain sparraidh de fhèin-rianachd dhrugaichean (faic gu h-ìosal).

Tha sgrùdaidhean dealbhan air sealltainn cuideachd, ann am daoine, gu bheil tràilleachd co-cheangailte ri lùghdachadh ann an fuasgladh DA ann an striatum ventral agus ann an roinnean eile den striatum, agus ann am beachdan toillichte miannach don druga a tha a ’cleachdadh dhrogaichean dhrogaichean agus gnìomhach.Fig. 5) [34]. B ’e an t-amas seo ris nach robh dùil oir bha e a’ faighinn a-mach gun robh tràilleachd a ’nochdadh mothachadh nas motha do fhreagairtean (agus mar sin na dopaminergic) dha drogaichean. Ann an eucoirean dhrogaichean, dh'fhaodadh lùghdachaidhean ann an fuasgladh DA nochdadh neurophysiology briste a nochdadh anns an duais duais (ie anns na DA neurons a bhios a ’sgaoileadh DA anns an striatum) no, air neo, a dh’ fhaodadh droch riaghailt air ais-chuairt air na cuairtean duais le slighean ro-cho-sheachraidh (smachd gnìomha) no slighean am-dhiadhaidh (faireachail) (slighean ro-striatal, amygdalarstriatal). Seach nach eil droch dhuilgheadas dopaminergic anns an striatum, mar a chithear anns an neach-cleachdaidh dhrugaichean dhrugaichean, a ’cunntadh mar thoradh air na feartan a tha a’ riochdachadh giùlanan tràillichte, mar impulsivity, cravings, agus an ath-leum a dh ’adhbharaicheas cogaichean dhrogaichean, tha e glè choltach gu bheil na roinnean ro-eachdraidheil (mar a bharrachd air an amygdala) tha iad an seo cuideachd, oir bhiodh am briseadh a ’toirt buaidh air no a’ toirt buaidh air na cleachdaidhean giùlain sin.

Tha ìrean gabhadan dopamine aig ìre ìosal (DR2) a ’mùchadh smachd smachd air a bhith ann le cortex ro-cho-sheòrsach

Thathas air beachd a thoirt seachad gum faodadh an droch smachd air giùlan a bhith a ’gabhail dhrogaichean a bhith a’ toirt an aire do dhrugaichean a bhith air adhbharachadh gu ìre mar thoradh air dìth-ghnìomhan sònraichte ann an sgìrean aghaidh na h-eanchainn [35]. Tha a-nis mòran fianais ann a tha a ’toirt taic don bheachd seo, a’ tòiseachadh le sgrùdaidhean bheathaichean a bhios a ’rannsachadh a’ cheangal eadar D2R agus smachd giùlain. Tha deuchainnean le radain a ’nochdadh gu soilleir co-dhàimh eadar D2R is impulsivity ìosal [36], agus eadar gnìomhachd agus fèin-rianachd dhrogaichean [37]. Ach dè an ceangal a th ’ann? Mar a chaidh ainmeachadh roimhe, ann an luchd-cleachdaidh dhrogaichean, tha D2R nas ìsle ann an co-cheangal gu ìre ri metabolism glùcois nas ìsle ann am prìomh roinnean den PFC, leithid an OFC (a tha a ’buntainn ri brìgh le foghainteachd agus a dh’ adhbharaicheas troimhe-dhramhachadh ann an giùlain èigneachail) agus ann an CG (a tha an sàs ann an smachd taobhach) agus sgrùdadh mearachdan agus a dh'adhbhraicheas briseadh troimhe-chèile) (Fig. 4B) [38, 39]. A bharrachd air sin, ann an sgrùdadh a rinn sinn ann an daoine fa leth (a ’ciallachadh SD ± aois, 24 N 3 bliadhna) eachdraidh teaghlaich de dheoch-làidir, ach nach robh le alcol-beatha fhèin, lorg sinn cuideachd co-cheangal cudromach eadar D2R agus meata-luathachd ann an roinnean aghaidh (CG , OFC, agus dorsolateral PFC) agus cuideachd ann an insula anterior (an sàs ann an eadar-ghearradh, fèin-mhothachadh, agus drogaichean dhrogaichean) [40] (Fig. 6). Gu h-inntinneach, bha na daoine seo na bu dh ’àrd-ìre d2R seach smachdan co-ionann agus gun eachdraidh teaghlaich de dhuilgheadas aca, ged nach robh iad diofraichte ann an suathadh na feallsanachd. Cuideachd, anns na smachdan, cha robh an striatal D2R a ’ceangal ri suathadh na feallsanachd-aghaidh. Mar thoradh air seo bidh sinn a ’beachdachadh gu bheil an D2R as motha na àbhaist ann an cuspairean le fìor chunnart gineadach airson deoch-làidir gan dìon an aghaidh deoch-làidir gu ìre le bhith a’ neartachadh gnìomhachd ann an sgìrean ro-eachdraidheil. Nuair a thèid an cur còmhla, tha an dàta sin a ’moladh gun toireadh ìrean àrda de D2R in striatum dìon bho dhrogaichean dhrogaichean agus tràilleachd le bhith a’ cumail feartan beothalachd fo smachd, ie, le bhith a ’riaghladh chuairtean a tha an sàs ann a bhith a’ cuir casg air freagairtean giùlain agus a thaobh smachd air faireachdainnean.

Mar an ceudna, thug sinn beachd gun robh na roinnean ro-eachdraidheil a ’gabhail pàirt ann an lughdachadh leigeil a-mach (agus neartachadh) DA air an cumail ann an cuspairean a tha air an toirt air falbh oir bidh iad a’ riaghladh losgadh cealla DA ann am midbrain agus fuasgladh DA ann an striatum. Gus deuchainn a dhèanamh air a ’bharail seo, rinn sinn measadh air a’ cheangal eadar meata-bhollach bun-loidhne san PFC agus na h-àrdachaidhean ann an cruaidh-chàs DA a dh ’adhbharaich an rianachd eagalach de MPH ann an smachdan agus ann an alcol. A ’co-chòrdadh ris an beachd-bharail, ann an alcol tha e nach do lorg sinn an ceangal àbhaisteach eadar suathadh bun-chasach bun-loidhne agus fuasgladh DA ann an striatum, ag innse gum bi lughdachadh mòr ann an leigeil faochadh DA ann an striatum ri fhaicinn ann an alcol ag atharrachadh pàirt de riaghladh mì- iomchaidh air gnìomhachd eanchainn le roinnean eanchainn ro-chasgach [34].

Mar sin, tha sinn air ceangal a lorg eadar gnìomh bun-loidhne lùghdaichte ann am PFC agus lùghdachadh D2R ann an cuspairean a tha co-cheangailte ri drogaichean, agus eadar gnìomhachd bun-ìre PFC agus fuasgladh DA ann an smachdan nach eil an làthair le daoine a tha cugallach. Tha na comainn sin a ’nochdadh na ceanglaichean làidir eadar neuroadaptations ann an slighean PFC agus diosan-inntinn sìos an abhainn ann an siostam duais agus brosnachaidh DA, a dh’ fhaodadh a bhith air sgàth buaidh PFC air gluasad agus luibhean. Ach, chan eil iad sin a ’toirt cunntas air phenomena giùlain a bharrachd, leithid buaidhean leigheasan co-cheangailte ri drogaichean ann a bhith a’ brosnachadh cràdh, rud a dh ’fhaodadh buaidh a thoirt air cuairtean is cuairtean ionnsachaidh.

Bidh cuimhneachain agus gluasadan stereotypic an-àite an “àrd” mar dhraibhear

Tha cus brosnachaidh air ceallan DA sa striatum ventral mu dheireadh a ’stèidheachadh cheanglaichean gnìomhach ùra san eanchainn eadar a bhith a’ sàsachadh an sàsachd, agus na tachartasan suidheachadhach mun cuairt air (me àrainneachd, gnàthachadh a bhith a ’dèanamh an druga, msaa). , comainn chumhachdach ionnsaichte as urrainn giùlan a bhrosnachadh. Aig a ’’ ’cheann thall, dh’ fhaodadh gun cuirear an cuimhne no an dùil ris a ’druga na gluasadan brosnachail a dh’ aithnicheas daoine a tha air an tràilleadh. Le bhith a ’cleachdadh dhrogaichean a-rithist, bidh losgadh cheallan DA anns an striatum a’ tòiseachadh ag atharrachadh ionnsachadh ionnstramaichte neurochemistry. Tha seo a ’toirt cothrom do bhith a’ daingneachadh comharran cuimhne maladaptive ceangailte ris an droga, a tha a ’cuideachadh le bhith a’ mìneachadh comas gach seòrsa de dhrogaichean co-cheangailte ri drogaichean (an dùil ris a bhith a ’faighinn duais dhrogaichean nuair a tha iad fosgailte do na brosnachaidhean seo) [41] a bhith a ’piobrachadh losgadh cheallan DA gu furasta. Agus mar thoradh air an àite a th ’aig DA ann an brosnachadh, tha na DA seo a’ meudachadh am brosnachadh brosnachaidh a dh ’fheumas a bhith ann gus an duais fhaighinn [42]. Gu dearbh, nuair a bhios radain air an sgaoileadh a-rithist is a-rithist le brosnachadh neo-phàirteach a thèid còmhla ri drogaichean (co-òrdanaichte), faodaidh e àrdachadh fhaighinn air DA agus fèin-rianachd dhrugaichean ath-shuidheachadh [43]. Tha freagairtean den t-seòrsa seo buntainneach gu clionaigeach ann an tinneasan cleachdadh stuthan oir tha e an urra riutha gu bheil e nas coltaiche gun cuir neach dhiongmhaltas stad a-rithist às dèidh amannan glanadh a-mach. A-nis, tha dòighean ìomhaigheachd an eanchainn a ’toirt cothrom dhuinn deuchainn a dhèanamh air am faod daoine a bhith a’ nochdadh gu cungaidhean co-cheangailte ri drogaichean drogaichean dhrogaichean a bhrosnachadh dìreach mar a chithear ann am beathaichean obairlann.

Le bhith a ’cleachdadh dhrogaichean a-rithist, bidh losgadh cheallan DA anns an striatum a’ tòiseachadh ag atharrachadh ionnsachadh ionnstramaichte neurochemistry. Tha seo a ’toirt cothrom do bhith a’ daingneachadh comharran cuimhne maladaptive ceangailte ris an droga, a tha a ’cuideachadh le bhith a’ mìneachadh comas gach seòrsa de dhrogaichean co-cheangailte ri drogaichean (an dùil ris a bhith a ’faighinn duais dhrogaichean nuair a tha iad fosgailte do na brosnachaidhean seo) [41] a bhith a ’piobrachadh losgadh cheallan DA gu furasta. Agus mar thoradh air an àite a th ’aig DA ann an brosnachadh, tha na DA seo a’ meudachadh am brosnachadh brosnachaidh a dh ’fheumas a bhith ann gus an duais fhaighinn [42]. Gu dearbh, nuair a bhios radain air an sgaoileadh a-rithist is a-rithist le brosnachadh neo-phàirteach a thèid còmhla ri drogaichean (co-òrdanaichte), faodaidh e àrdachadh fhaighinn air DA agus fèin-rianachd dhrugaichean ath-shuidheachadh [43]. Tha freagairtean den t-seòrsa seo buntainneach gu clionaigeach ann an tinneasan cleachdadh stuthan oir tha e an urra riutha gu bheil e nas coltaiche gun cuir neach dhiongmhaltas stad a-rithist às dèidh amannan glanadh a-mach. A-nis, tha dòighean ìomhaigheachd an eanchainn a ’toirt cothrom dhuinn deuchainn a dhèanamh air am faod daoine a bhith a’ nochdadh gu cungaidhean co-cheangailte ri drogaichean drogaichean dhrogaichean a bhrosnachadh dìreach mar a chithear ann am beathaichean obairlann.

Chaidh a ’cheist seo a sgrùdadh mu dhaoine a chuir a’ chagnadh air cocaine. A ’cleachdadh PET agus [¹¹C] raclopride, sheall dà sgrùdadh neo-eisimeileach gun robh cothrom air bhideo còcaichean (bho chuspairean a ’smocadh cocaine) ach nach deachaidh ri bhideo neodrach (de sheallaidhean nàdair) a’ fàs DA air a dhol am meud ann an cuspairean daonna a bha ceangailte ri cocaine (Fig. 7agus gun robh na h-àrdachaidhean DA air an ceangal ri aithisgean pearsanta co-cheangailte ri drogaichean [44, 45]. Mar as àirde na h-àrdachaidhean DA a thig bho bhith a ’nochdadh ris a’ bhidio cocaine-cues, is ann as motha a bhios an droga a ’crìonadh. A bharrachd air an sin, bha meud nan àrdachadh DA cuideachd air a cheangal le sgòran déine tràilleachd, a ’soilleireachadh iomchaidheachd freagairtean cumhaichte ann an syndrome clionaigeach tràilleachd.

Tha e cudromach a dhaingneachadh, ge-tà, a dh ’aindeoin neart dearbhte nan comainn maladaptive sin, tha sinn air fianais ùr a chruinneachadh o chionn ghoirid a’ moladh gu bheil cuid de chomas aig luchd-ana-cleachdadh cocaine bacadh a chuir air adhbhar. Mar sin, is dòcha gun toir ro-innleachdan gus riaghladh fronto-striatal buannachdan teirpeach a thabhann [[46].

A 'cur a h-uile càil còmhla

Is e cuid de na feartan as miosa a th ’ann an cuir ri drogaichean an t-uamhas a th’ ann a bhith a ’gabhail dhrogaichean a dh’ fhaodas a dhol air ais eadhon às deidh bliadhnaichean de staonadh, agus an comas mòr a tha ann an daoine fa-leth a bhith a ’cur bacadh air a bhith a’ sireadh dhrogaichean aon uair ‘s gu bheil an t-acras a’ spreadhadh a dh ’aindeoin droch bhuaidhean ainmeil.

Tha sinn air modail de chur-ris a mholadh [47] a tha a ’mìneachadh nàdar ioma-ghnèitheach a’ ghalair seo le bhith a ’moladh lìonra de cheithir chuairtean eadar-cheangailte, aig a bheil an toradh dys-obrachail còmhla a’ mìneachadh mòran de na feartan giùlain stereotypic aig tràilleachd: (a) duais, a ’toirt a-steach grunn niuclasan anns an ganglia basal, gu sònraichte an striatum ventral, aig a bheil Nac a ’faighinn cuir a-steach bhon raon teasach ventral agus ag ath-sgaoileadh an fhiosrachaidh chun pallidum ventral (VP); (b) brosnachadh / draibheadh, suidhichte anns an OFC, cortex subcallosal, striatum dorsal agus cortex motair; (c) cuimhne agus ionnsachadh, suidhichte anns an amygdala agus an hippocampus; agus (d) dealbhadh is smachd, suidhichte anns an cortex prefrontal dorsolateral, CG roimhe agus cortex aghaidh ìochdarach. Bidh na ceithir cuairtean sin a ’faighinn in-ghabhail dìreach bho DA neurons ach tha iad cuideachd ceangailte ri chèile tro ro-mheasaidhean dìreach no neo-dhìreach (sa mhòr-chuid glutamatergic).

Bidh na ceithir cuairtean sa mhodail seo ag obair còmhla agus bidh na h-obraichean aca ag atharrachadh le eòlas. Tha gach fear ceangailte ri bun-bheachd cudromach, fa leth: salchar (duais), stàite a-staigh (brosnachadh / dràibheadh), comainn ionnsaichte (cuimhne, suidheachadh), agus fuasgladh còmhstri (smachd). A bharrachd air an sin, bidh na cuairtean sin cuideachd ag eadar-obrachadh le cuairtean a tha an sàs ann an mood (a ’toirt a-steach reactivity cuideam) [48] agus le eadar-ghlacadh (a tha mar thoradh air mothachadh air grèim dhrogaichean agus mood) [49]. Tha sinn air moladh gum bi am pàtran gnìomhachd anns an lìonra ceithir-chuairteach a tha air a mhìneachadh an seo a ’toirt buaidh air mar a bhios neach àbhaisteach a’ dèanamh roghainnean am measg roghainnean farpaiseach eile. Tha na roghainnean sin a ’toirt buaidh eagarach air na duaisean, cuimhne / suidheachadh, togradh agus cuairtean smachd agus tha iad sin an uair sin air an atharrachadh le cuairtean a tha mar bhunait air mothachadh agus mothachadh mothachail (Fig. 8A).

Tha buaidh aig an ìre sa bhad air an fhreagairt do bhrosnachadh, ie an duais ris a bheil dùil. Aig an aon àm, tha dùil duais air a ghiullachd gu ìre le DA neurons a tha a ’stobadh a-steach don striatum ventral agus fo bhuaidh ro-mheasaidhean glutamatergic bhon OFC (a tha a’ sònrachadh luach salachd mar ghnìomh co-theacsa) agus amygdala / hippocampus (a bhios a ’tomhas freagairtean cumhaichte agus cuimhneachain cuimhne). Tha luach an spreagadh air a chuideamachadh (air a choimeasachadh) an coimeas ri luach brosnachaidh eile, ach tha e cuideachd ag atharrachadh mar ghnìomh de fheumalachdan taobh a-staigh an neach fa leth, a tha air an atharrachadh le mood (a ’toirt a-steach reactivity cuideam) agus mothachadh eadar-ghlacach. Gu sònraichte, tha foillseachadh cuideam ag àrdachadh luach salchar dhrogaichean agus aig an aon àm bidh e a ’lughdachadh riaghladh ro-làimh den amygdala [50]. A bharrachd air an sin, seach gu bheil foillseachadh dhrogaichean cronail ceangailte ri mothachadh nas fheàrr ri freagairtean cuideam tha seo a ’mìneachadh carson a dh’ fhaodadh cuideam ath-bhualadh dhrogaichean a bhrosnachadh cho tric ann an suidheachaidhean clionaigeach. Mar as làidire an luach salachd a th ’aig a’ bhrosnachadh, ann am pàirt air a chumadh le eòlasan a chaidh a chuimhneachadh roimhe, is ann as motha a thèid an cuairteachadh brosnachail a ghnìomhachadh agus nas làidire an oidhirp gus a cheannach. Tha an co-dhùnadh inntinneil a bhith ag obair (no gun a bhith) gus an spreagadh fhaighinn air a phròiseasadh gu ìre leis an PFC agus an CG, a tha a ’cothromachadh a’ chothromachaidh eadar na deimhinneach sa bhad an coimeas ris na toraidhean àicheil dàil, agus leis an cortex aghaidh ìochdarach (Sgìre Broadmann 44), a tha ag obair gus casg a chuir air freagairt adhartach gu gnìomh [51].

A rèir a ’mhodail seo, anns a’ chuspair tràilleil (Fig. 8B), tha luach salachd droga mì-ghnàthachaidh agus na glaisean co-cheangailte ris air àrdachadh aig cosgais dhuaisean eile (nàdarra), aig a bheil an ìre salachd air a lughdachadh gu mòr. Mhìnicheadh ​​seo an spreagadh nas motha airson an druga a shireadh. Ach, bidh fìor dhroch dhrogaichean cuideachd ag ath-shuidheachadh stairsnich duais, a ’ciallachadh gu bheil cugallachd nas lugha ann an cuairteachadh duais gu luchd-neartachaidh [52], a chuidicheas cuideachd le bhith a ’mìneachadh luach lughdachadh luchd-neartachaidh neo-dhrugaichean anns an neach a tha air a chuir an sàs. Is e adhbhar eile airson cho math sa tha droga a thaobh dìth àiteachadh freagairtean DA do dhrogaichean mì-ghnàthachaidh (fulangas) an coimeas ris an àbhaistachadh àbhaisteach a tha ann airson duaisean nàdurrach agus a tha a ’leantainn gu satiety [53].

A bharrachd air an sin, tha a bhith fosgailte do bhrosnachaidhean cumhaichte gu leòr gus ìrean duais àrdachadh [54]; mar sin, bhiodh sinn a ’dèanamh a-mach, ann an neach a tha air an cuir an sàs, gum biodh e fosgailte do àrainneachd le cuisean cumhaichte a’ dèanamh barrachd cugallachd ri duaisean nàdurrach. Às aonais farpais le luchd-neartachaidh eile, bidh ionnsachadh le cumhachan ag àrdachadh togail an druga gu ìre prìomh dhraibheadh ​​brosnachail don neach fa-leth. Tha sinn a ’gabhail a-steach smaoineachadh gu bheil cuisean dhrogaichean (no cuideam) a’ leantainn gu àrdachadh luath DA anns an Nac anns an striatum ventral agus anns an striatum droma a bhios a ’stiùireadh an spreagadh gus an druga a ghabhail agus nach urrainn PFC mì-ghnàthach a bhith na aghaidh. Mar sin, air caitheamh dhrogaichean agus deoch làidir bhiodh àrdachadh nan comharran DA a ’leantainn gu cus caitheamh de na cuairtean brosnachaidh / draibhidh agus cuimhne, a tha a’ cur dheth am PFC (tha casg ro-aghaidh a ’tachairt le gnìomhachd dian amygdala) [50], a ’cur bacadh air cumhachd PFC gus smachd a chumail air a’ chuairt brosnachaidh / dràibhidh. Às aonais an smachd bacaidh seo, thèid lùb fios-air-ais adhartach a stèidheachadh, a thig gu bhith a ’toirt a-steach drogaichean èiginneach. Leis gu bheil na h-eadar-obrachaidhean eadar na cuairtean dà-thaobhach, bidh gnìomhachd an lìonra aig àm deoch làidir a ’neartachadh luach salachd an druga agus an t-suidheachadh gu cuisean dhrogaichean.

Co-dhùnaidhean

Ann an ùine ghoirid, tha sinn a ’moladh modail a tha a’ toirt cunntas air tràilleachd mar a leanas: Rè tràilleachd, bidh luach leasaichte cuisean dhrogaichean anns a ’chuairt cuimhne a’ stiùireadh dùil duais agus a ’neartachadh an togradh gus an druga ithe, a’ faighinn thairis air an smachd bacaidh a tha PFC mu thràth mì-ghnàthach. Ged a tha an àrdachadh DA a tha air a bhrosnachadh le drogaichean air a lughdachadh gu mòr ann an cuspairean a tha a ’gabhail dhrogaichean, bidh buaidhean cungaidh-leigheis an druga gu bhith nan freagairtean cugallach annta fhèin, a’ draibheadh ​​tuilleadh brosnachaidh gus an druga a ghabhail agus a ’fàbharachadh lùb fios-air-ais dearbhach a-nis gun fhreagairt, air sgàth an dì-cheangal den chuairt smachd prefrontal. Aig an aon àm, tha coltas ann gu bheil tràilleachd cuideachd ag ath-chothromachadh na cuairtean a tha a ’toirt air falbh faireachdainn agus mothachadh mothachail (air an riochdachadh le cumaidhean nas dorcha de ghlas) (Fig. 8B) ann an dòighean a bhiodh, nan deidheadh ​​a dhearbhadh ann an deuchainnean, a ’teannachadh an cothromachadh air falbh bho smachd bacaidh agus a dh’ ionnsaigh grèim mòr agus drogaichean èiginneach.

Tha sinn ag aideachadh gu furasta gur e modail nas sìmplidhe a tha seo: tha sinn a ’tuigsinn gum feum roinnean eanchainn eile a bhith an sàs anns na cuairtean sin, gum faod aon sgìre cur ri grunn chuairtean, agus gu bheil cuairtean eile dualtach a bhith an sàs ann an tràilleachd. A bharrachd air an sin, ged a tha am modail seo a ’cuimseachadh air DA, tha e follaiseach bho sgrùdaidhean preclinical gu bheil atharrachaidhean ann an ro-mheasaidhean glutamatergic a’ toirt buaidh air mòran de na h-atharrachaidhean a chaidh fhaicinn ann an tràilleachd agus air an do rinn sinn deasbad an seo. Tha e cuideachd follaiseach bho sgrùdaidhean preclinical gu bheil neurotransmitters eile an sàs ann am buaidhean ath-neartachaidh dhrogaichean a ’toirt a-steach cannabinoids agus opioids. Gu mì-fhortanach, gu o chionn ghoirid, tha an ruigsinneachd cuibhrichte air lorgairean rèidio airson ìomhaighean PET air cuingealachadh a dhèanamh air comas sgrùdadh neurotransmitters eile ann an duais dhrogaichean agus ann an tràilleachd.

giorrachaidhean