Innealan neural agus saidhgeòlais a tha mar bhun air cleachdaidhean brosnachaidh dhrogaichean agus cuimhneachain dhrugaichean - comharraidhean mu leigheasan ùra nathair (2014)

Ro-ràdh

Bidh mòran dhaoine a’ gabhail dhrogaichean a tha tràilleach agus bidh iad sin a’ dèanamh airson diofar adhbharan, ann an diofar dhòighean agus ann an diofar cho-theacsan, mar eisimpleir òl sòisealta deoch làidir, a tha iomchaidh ann an cuid de chomann-shòisealta ach chan ann anns a h-uile gin, no cleachdadh intravenous nas aonaranach de dhrogaichean leithid heroin. Tha na drogaichean seo a’ neartachadh gu làidir agus faodaidh iad buaidhean pearsanta dian adhbhrachadh a bhios, aon uair ‘s gu bheil iad air am faighinn, a’ leantainn gu barrachd deuchainneachd agus eòlasan gabhail dhrogaichean. Ged a dh’ fhaodadh gabhail dhrogaichean mar sin leantainn air adhart bho àm gu àm airson ùine mhòr, bidh cuid de dhaoine a’ call smachd air an cleachdadh dhrogaichean agus chan urrainn dhaibh stad. Bidh iad gu èigneachail a’ sireadh agus a’ gabhail dhrogaichean a dh’ aindeoin na buaidhean cronail follaiseach a tha an lùib sin a dhèanamh air an sunnd pearsanta agus sòisealta, agus gu tric an aghaidh cunnart agus peanas bhon t-siostam laghail (Comann Inntinn-inntinn Ameireagaidh, 2013). Mar sin, tha e cudromach na dòighean-obrach a tha aig bonn cleachdadh dhrogaichean a sgaradh bho na dòighean leis am bi daoine so-leònte a’ fàs tràilleach. Tha tuigse air bunait nearbhach is saidhgeòlach an atharrachaidh bho chleachdadh dhrogaichean tùsail gu cleachdadh èigneachail nuair a tha iad tràilleach no an eisimeil air a bhith na fhòcas air rannsachadh deuchainneach air leth soirbheachail ann am beathaichean agus, barrachd is barrachd, ann an daoine airson faisg air leth-cheud bliadhna. Mar thoradh air an sin, tha pailteas dàta againn a-nis air gnìomhan moileciuil tùsail dhrogaichean tràilleach, càite an toir iad a-mach na buaidhean neartachaidh aca ann an roinnean eanchainn fa leth agus mar a bhios gabhail dhrogaichean a-rithist no leantainneach ag atharrachadh an eanchainn, agus mar sin a’ cur ri nochdadh cleachdadh dhrogaichean èigneachail (Koob & Le Moal, 2005a; Nestler, 2005Ruiseanach et al., 2010; Nestler, 2014Tha na factaran a dh’ fhaodadh daoine a dhèanamh buailteach smachd a chall air cleachdadh dhrogaichean gan mìneachadh an dà chuid ann am beathaichean (Dalley et al., 2007Belin et al., 2008Dilleen et al., 2012) agus, tro sgrùdadh dhaoine le tràilleachd agus am peathraichean is bràithrean, ann an daoine cuideachd, a’ leantainn gu bhith a’ comharrachadh endophenotypes a tha buntainneach ri tràilleachd dhrogaichean agus eas-òrdughan neuropsychiatric co-cheangailte riutha (Ersche et al., 2010A dh’aindeoin na tha de dh’eòlas ann, chan eil mòran adhartais air a bhith ann a thaobh leigheasan ùra is èifeachdach a thoirt don chlinic, ged a tha feum mòr gun choileanadh ann agus pailteas de thargaidean obrachail – suidheachadh a thathar an dòchas a dh’ fhaodadh atharrachadh a dh’ aithghearr.

Chan eil an lèirmheas seo an dùil a bhith iomlan, ach a bhith a’ nochdadh mo òraid duais FENS-EJN a thug mi seachad aig Fòram FENS ann am Barcelona ann an 2012, a thug geàrr-chunntas air taobhan de bhunait teòiridheach agus toraidhean cuid den rannsachadh againn. B’ e aon de na puingean tòiseachaidh den rannsachadh seo gum bi sgrùdadh nan co-dhàimhean moileciuil agus neuro-cheimigeach de bhuaidhean neartachaidh fèin-rianachd dhrogaichean géar agus cleachdadh dhrogaichean leantainneach buntainneach do bhith a’ tuigsinn giùlan tràilleach dìreach fhad ‘s a tha e air a thoirt a-steach do dhòigh-obrach nas aonaichte a leigeas leis an eadar-mhìneachadh ann an teirmean giùlain agus inntinneil (Everitt et al., 2001). Mar sin, ged a bha e air a bhith air aontachadh o chionn fhada gu bheil buaidhean neartachaidh aig drogaichean, thathas den bheachd san fharsaingeachd gu bheil iad an urra ri barrachd tar-chuir dopamine (DA) anns an niùclas accumbens (NAcb) agus na raointean striatal ventral co-cheangailte riutha (Wise, 2008) (ged a tha e fhathast connspaideach a bheil seo a’ mìneachadh a h-uile buaidh neartachaidh a tha aig a h-uile seòrsa de dhrogaichean air an droch chleachdadh), bha e soilleir cuideachd gum faod freagairtean do dhrogaichean cudromachd brosnachail fhaighinn le bhith co-cheangailte ri brosnachaidhean àrainneachdail tro chumhachadh Pavlovian (Gawin & Kleber, 1986; O'Brien et al., 1998Dh’fhaodadh na brosnachaidhean cumhaichte co-cheangailte ri drogaichean (CSn) seo ro-innse dè cho furasta ‘s a tha drogaichean ri fhaighinn, cuimhneachain a thoirt air buaidhean droga, no air tarraing air ais, gus tart adhbhrachadh eadhon airson ùine mhòr ann an staonadh, agus, is dòcha as cudromaiche, dh’fhaodadh iad giùlan ionnsramaideach a bhith a’ sireadh agus a’ gabhail dhrogaichean a bhrosnachadh agus a chumail suas (Wikler, 1965; Tabhartas et al., 1996; Clann-chloinne et al., 1999Garbhán et al., 2000Robbins agus Everitt, 2002). Thug seo oirnn moladh gum faodar na pròiseasan iom-fhillte a tha aig bonn tràilleachd a thuigsinn a thaobh obrachadh shiostaman ionnsachaidh is cuimhne Pavlovian is ionnsramaid na h-eanchainn, agus an tionndadh sìos le gnìomhan cumhachdach dhrogaichean tràilleach fèin-rianachd air tar-chur dopaminergic taobh a-staigh siostaman corticostriatal a bhios mar as trice a’ meadhanachadh phròiseasan ionnsachaidh is cuimhne ann an co-theacsa dhuaisean nàdarra (Robbins & Everitt, 1999Everitt is Robbins, 2005Belin et al., 2013).

B’ e ar moladh – gu dearbh is e – gum faodar tràilleachd dhrogaichean fhaicinn mar chrìoch sreath de ghluasadan bho bhith a’ gabhail dhrogaichean saor-thoileach no cur-seachadach an toiseach gu bhith a’ call smachd mean air mhean air cleachdadh dhrogaichean (Robbins & Everitt, 1999Everitt is Robbins, 2005Belin et al., 2013). Mar sin, bidh sireadh dhrogaichean a’ sìor fhàs nas motha le agus fo smachd nan brosnachaidhean co-cheangailte ri drogaichean a chaidh a stèidheachadh tro cheangal Pavlovian le buaidhean dhrogaichean tràth is ath-aithrisichte, gus am bi e mu dheireadh air a dhaingneachadh mar chleachdadh brosnachaidh-freagairt (SR) mì-fhreagarrach. Mu dheireadh, bidh sireadh is gabhail dhrogaichean a’ fàs èigneachail ann an daoine a tha so-leònte ri tràilleachd (Figear. 1).

  

 

Tha bun-bheachd adhartas bho chleachdadh gu droch-chleachdadh gu tràilleachd a’ nochdadh ann an cunntasan breithneachaidh, clionaigeach agus deuchainneach air tràilleachd (Robinson & Berridge, 1993O'Brien agus MacGill-Fhaolain, 1996Koob & Le Moal, 2001Everitt is Robbins, 2005; Comann Eòlas-inntinn Ameireaga, 2013Belin et al., 2013). Bha an dòigh-obrach deuchainneach againn a’ toirt a-steach mion-sgrùdadh teòiridh ionnsachaidh air pròiseasan ionnsachaidh Pavlovian agus ionnsramaideach, agus eadar-obrachaidhean eatorra, gu sgrùdadh air na dòighean neòil a tha aig cridhe an dà chuid sireadh agus gabhail dhrogaichean (Everitt et al., 2001). Bha sinn den bheachd gum faodadh an gluasad bho bhith a’ sireadh dhrogaichean saor-thoileach gu bhith a’ sireadh dhrogaichean àbhaisteach nochdadh dì-ghluasad ann an smachd giùlain bho aon shiostam corticostriatal gu siostam eile, gu sònraichte bho shiostaman striatal ventral gu dorsal, air a mheadhanachadh le fastadh dhrogaichean de cheanglaichean sreathach roinnean striatal le neurons DA meadhan-eanchainn (Figear. 2). Dh’fhaodadh an t-atharrachadh seo nochdadh èigneachail a dhèanamh nas fhasa, mar thoradh air lùghdachadh mean air mhean ann an smachd bacaidh le raointean cortical ro-aghaidheach thairis air cleachdaidhean sireadh dhrogaichean (Everitt & Robbins, 2005). 

  

 

 

Tha uidheaman Pavlovian a bheir buaidh air fèin-rianachd dhrogaichean nam feart de ghrunn phrìomh theòiridhean mu dhrugaireachd, ge bith an e pròiseasan brosnachaidh no pròiseasan an aghaidh a tha seo (Wikler, 1965Stiùbhart et al., 1984; Robinson & Berridge, 1993;; Schulteis et al., 2000Everitt et al., 2001). Ach, bha e coltach gu robh e an dà chuid àmail agus cudromach fòcas a chuir air an fhìrinn shoilleir gur e giùlan ionnsramaideach a th’ ann an sireadh agus gabhail dhrogaichean agus gu bheil am bun-bheachd coitcheann air neartachadh deimhinneach a’ measgachadh co-dhiù dà phròiseas eadar-dhealaichte a chaidh a chomharrachadh le mion-sgrùdaidhean co-aimsireil air suidheachadh ionnsramaideach le neartaichean àbhaisteach (Dickinson, 1985Dickinson & Baile Eine, 1994). Is e a’ chiad fhear pròiseas co-cheangailte dearbhach stèidhichte air eòlas air a’ cheangal eadar giùlan ionnsramaideach, no gnìomh (A) agus a thoradh (O), a’ gabhail cruth ghnìomhan a dh’aona ghnothach, stèidhichte air amas. Ma thèid an toradh a ‘lughdachadh’, thèid gnìomhan stèidhichte air amas a lùghdachadh gu mòr. Is e an dàrna fear inneal SR leis am bi luchd-neartachaidh a’ neartachadh ceangal eadar an fhreagairt agus na brosnachaidhean co-theacsail agus fa leth a tha an làthair aig àm an neartachaidh. Tha giùlan àbhaisteach a tha fo smachd a’ phròiseas seo air a bhrosnachadh gu fèin-ghluasadach le CSn, seach riochdachadh an amas, mar a chithear leis an fhìrinn ma thèid an toradh a lughdachadh, mairidh giùlan sireadh. 

Ann a bhith a’ sgrùdadh nan pròiseasan seo ann am beathaichean a bha a’ toirt seachad cocain, heroin agus o chionn ghoirid deoch làidir leotha fhèin, bha sinn den bheachd gu robh e cudromach eadar-dhealachadh a dhèanamh eadar giùlan ‘a’ sireadh dhrogaichean’ agus ‘a’ gabhail dhrogaichean’, gu h-àraidh leis gu bheil e air a dhearbhadh gu math gu bheil giùlan miannach (a’ sireadh) furasta a sgaradh bho ghiùlan caitheamh (a’ gabhail) ann an sgrùdaidhean air giùlan sluigidh agus gnèitheasach (Blackburn). et al., 1987, 1989; Cador et al., 1989Everitt, 1990). Is e gabhail dhrogaichean a thathas a’ sgrùdadh as trice agus tha e a’ toirt a-steach neartachadh brùthaidhean luamhan sìmplidh [mar as trice fo neartachadh leantainneach far a bheil gach brùthadh luamhan air a leantainn le stealladh dhrogaichean iv - co-mheas stèidhichte (FR) 1]. Is e am modh-obrach seo, air a leasachadh le Weeks (1962), a chaidh a chleachdadh gus an niùclas accumbens agus structaran striatal ventral faisg air làimh a mhìneachadh mar làrach chudromach airson buaidhean neartachaidh stuthan brosnachaidh, opioids agus drogaichean mì-ghnàthachaidh eile (Roberts & Koob, 1982; Gu math, 2004; Ikemoto et al., 2005). Ach tha dàimh mòran nas teinne agus nas ro-innseach eadar freagairt agus toradh nuair a bhios daoine a’ sireadh dhrogaichean ann an àrainneachdan nas iom-fhillte, no san t-saoghal fhìor, far a bheil dàil tric air neartachadh agus feumar cumail a’ dol le bhith a’ sireadh dhrogaichean thar ùine mhòr (Everitt & Robbins, 2005). Tha buaidh mhòr aig CS co-cheangailte ri drogaichean air sireadh dhrogaichean cuideachd, agus bidh sin ag adhbhrachadh staidean tart pearsanta, sireadh dhrogaichean agus ath-chraoladh às dèidh staonadh (Grant et al., 1996; Clann-chloinne et al., 1999Garbhán et al., 2000).

Chuir sinn oidhirp mhòr an sàs ann a bhith a’ stèidheachadh lorg dhrogaichean fo chlàr neartachaidh dàrna-òrdugh oir tha e a’ glacadh dàil air neartachadh (15–60 min), eisimeileachd chudromach air taisbeanadh teagmhach CS co-cheangailte ri cocain ag obair mar neartaichean cumhaichte, a bharrachd air, gu dearbh, lìbhrigeadh dhrogaichean (cocaine, heroin agus o chionn ghoirid deoch làidir) (Arroyo et al., 1998Everitt is Robbins, 2000). Faodar a sgrùdadh ann an togail, no às dèidh atharrachadh ann an riatanasan freagairt èiginneach nuair a tha e fo smachd AO (Murray et al., 2012aFaodar sgrùdadh a dhèanamh air sireadh dhrogaichean cuideachd, aig an ìre saidhgeòlach (dearmad CS) agus neuro-bhitheòlasach, nuair a tha e stèidhichte no cleachdte agus fo smachd SR às dèidh seachdainean de thrèanadh, a bharrachd air aig puingean ùine eadar an dà cheann-uidhe seo (Murray et al., 2012a). A’ cleachdadh an dòigh-obrach giùlain seo, tha sinn air sealltainn mar a bhios diofar thìrean den striatum an sàs rè an atharrachaidh bho bhith a’ sireadh dhrogaichean a tha ag amas air amasan gu bhith a’ sireadh dhrogaichean àbhaisteach. Leasaich sinn dàrna gnìomh cuideachd, air a mhìneachadh mar chlàr slabhraidh sireadh-gabhail de neartachadh dhrogaichean anns a bheil freagairtean sireadh eadar-dhealaichte agus air leth bho bhith a’ gabhail (freagairtean cleachdaidh) agus faodar an làimhseachadh gu neo-eisimeileach, agus mar sin a’ leigeil leis an structar co-cheangailte, AO no SR, a tha aig bonn sireadh a bhith air a sgrùdadh (Olmstead). et al., 2000, 2001). Chaidh an obair seo a chleachdadh cuideachd gus sgrùdadh a dhèanamh air sireadh dhrogaichean nuair a tha e cunnartach air sgàth bagairt no fìor thachartas peanas neo-fhaicsinneach agus eadar-amail, a’ toirt cothrom dhuinn modail a dhèanamh de shireadh dhrogaichean èigneachail, air a mhìneachadh mar a bhith a’ leantainn air adhart a dh’aindeoin droch bhuaidhean (Vanderschuren & Everitt, 2004; Pelloux et al., 2007)

Faighinn agus coileanadh lorg dhrogaichean – pròiseasan Pavlovian agus ionnsramaideach

Tha fianais pailt ann a-nis a’ sealltainn gu bheil cuairteachadh striatal cortical-ventral limbic a’ meadhanachadh buaidh Pavlovian air giùlan miannmhor, a’ gabhail a-steach sireadh dhrogaichean (Everitt et al., 1999Robain et al., 2008’S e prìomh thùs afferents a th’ anns an amygdala basolateral (BLA) chun an striatum ventral, gu h-àraidh gu cridhe an niùclas accumbens, ach cuideachd chun roinn shlige (Wright et al., 1996). Tha an siostam seo a’ toirt seachad a’ bhunait airson eadar-obrachaidhean eadar giullachd co-cheangailte brosnachaidh-duaise san amygdala agus am prìomh làrach a tha a’ meadhanachadh buaidhean neartachaidh dhrogaichean tràilleach, an ventral striatum, agus mar sin a’ toirt bunait do ghiùlan miannmhor Pavlovian agus ionnsramaideach - dìreach mar a rinn Mogenson. et al. (1984) air a ro-innse nuair a bha e a’ toirt cunntas air an t-siostam seo mar ‘eadar-aghaidh limbic-motair’ (Figear. 2). Chuir lotan roghnach BLA no lotan cridhe NAcb bacadh mòr air faighinn a-mach lorg cocaine fo chlàr dàrna-òrdugh (Whitelaw et al., 1996Ito et al., 2004), mar a rinn dì-cheangal gnìomhach neurochemical den chuairteachadh seo le bhith a’ cothlamadh làimhseachadh aon-thaobhach de gach structar ann an leth-chruinneagan mu choinneamh (Di Ciano & Everitt, 2004Chuir leòintean don chridhe BLA agus NAcb bacadh cuideachd air togail lorg heroin (Alderson et al., 2001). Thoir an aire nach do chuir leòintean cridhe BLA no NAcb (no leòintean slige NAcb) bacadh air fèin-rianachd cocaine (no heroin), i.e. gabhail dhrogaichean. Cha robh easbhaidhean air an adhbhrachadh le leòintean rim faicinn ach nuair a bha an sireadh an urra ri taisbeanadh ath-neartaichean cumhaichte co-cheangailte ri cocaine agus nuair a bha dàil air stealladh dhrogaichean. Mar sin, tha na dòighean-obrach a tha aig bonn gabhail dhrogaichean agus sireadh dhrogaichean fo bhuaidh brosnachaidhean Pavlovian co-cheangailte ri drogaichean dealaichte. A bharrachd air an sin, feumaidh bunait neoni phròiseasan ionnsachaidh AO a tha a’ toirt taic do ghabhail agus sireadh dhrogaichean ionnsramaid a bhith co-dhiù ann am pàirt ann an loci eile (faic gu h-ìosal).

Tha buaidhean leòintean cridhe BLA no NAcb a rèir an com-pàirteachaidh stèidhichte, eadar-ghnìomhach aca ann an neartachadh cumhaichte (Cador et al., 1989Robain et al., 1989). Bidh an siostam amygdala–NAcb cuideachd a’ meadhanachadh giùlan dòigh-obrach pavlovian (Parkinson et al., 1999, 2000Bratag et al., 2011) agus gluasad Pavlovian-ionnsramaideach, no PIT (Talla et al., 2001Corbit agus Baile Eine, 2005). Is dòcha nach eil cho aithnichte cho cudromach sa tha an dà chuid am BLA agus cridhe an NAcb ann a bhith a’ meadhanachadh dàil air neartachadh, pròiseas a tha air a dhèanamh nas fhasa gu mòr le bhith a’ taisbeanadh neartaichean cumhaichte (Cardinal et al., 2004Winstanley et al., 2004). Dh’ adhbhraich leòintean cridhe BLA agus NAcb giùlan mì-rianail, le beathaichean a’ taghadh duaisean beaga, sa bhad seach duaisean nas motha, le dàil. Tha feum air cridhe NAcb cuideachd airson ionnsachadh ionnsramaideach nuair a tha dàil eadar freagairt agus neartaichear (Cardinal & Cheung, 2005), is dòcha a-rithist leis gu bheil e a’ meadhanachadh CSan a chaidh a thaisbeanadh rè na dàil ag obair gus freagairt ionnsramaid a neartachadh agus a chumail suas a tha a’ leantainn gu duais aig a’ cheann thall (Cardinal et al., 2002).

Ath-thilleadh gu bhith a’ sireadh dhrogaichean às dèidh cuir às do dh’ ionnsramaid, a tha cuideachd an urra ri CSan dhrogaichean ag obair mar neartaichean cumhaichte, a bharrachd air neartachadh comas buaidhean neartachaidh cumhaichte CSan co-cheangailte ri drogaichean rè staonadh gus ath-thilleadh a bhrosnachadh (‘gor’; Grimm et al., 2001; Lu et al., 2004), air an eadar-mheadhanachadh le giullachd san amygdala agus NAcb agus eadar-obrachaidhean eatorra, a’ toirt taic a bharrachd do chudromachd a’ chuairteachaidh seo ann a bhith a’ sireadh dhrogaichean [air ath-sgrùdadh gu farsaing (McFarland & Kalivas, 2001; Faic et al., 2003; Lu et al., 2005)].

Cudromachd an striatum ventral, a’ gabhail a-steach an NAcb, ann a bhith a’ meadhanachadh neartachadh dhrogaichean, agus cudrom chuairteachaidh amygdala-NAcb ann a bhith a’ meadhanachadh neartachadh cumhaichte, PIT agus dòigh-obrach pavlovian (air ath-sgrùdadh le Cardinal et al., 2002Cairdinéal & Everitt, 2004) air a stèidheachadh gu math. Ach, cha deach na dòighean striatal (agus cortical) a tha aig bonn togail lorg dhrogaichean nuair a tha pròiseasan AO ionnsramaideach air an stiùireadh le amas agus air an smachdachadh, fhoillseachadh ach o chionn ghoirid, air an stiùireadh le sgrùdadh air freagairt airson neartaichearan ingestive. An seo, chaidh a shealltainn gu bheil an striatum posterior dorsomedial (pDMS) de chudrom mòr. A’ cleachdadh modh-obrach lughdachadh toradh gus sgrùdadh a dhèanamh air smachd AO an aghaidh SR air freagairt airson biadh, lotan, NChuir bacadh gabhadair -methyl-d-aspartate (NMDA) no briseadh air kinase extracellular signal-regulated kinase (ERK) anns a’ pDMS casg air ionnsachadh AO rè togail freagairt neartaichte le biadh (Yin et al., 2005a,bShiflett et al., 2010). Chan eil seo a’ ciallachadh nach eil beathaichean a’ freagairt ri biadh. An àite sin, bidh na làimhseachadh sin ag adhbhrachadh call cugallachd ri lughdachadh luach toraidh; bidh na beathaichean fhathast ag ithe agus bidh am biadh a’ cumail a fheartan neartachaidh (a tha co-cheangailte ri leigeil ma sgaoil DA anns an NAcb; Blackburn et al., 1986Bassareo agus Di Chiara, 1999).

Ach tha e duilich mion-sgrùdadh neoni air duais no neartachadh, buaidhean Pavlovian air giùlan ionnsramaideach agus ionnsachadh ionnsramaideach AO fhèin, leis gu bheil na pròiseasan sin ceangailte ri chèile gu dlùth. Ach, tha sinn air sealltainn gun do chuir bacadh gabhadair DA anns an pDMS bacadh, a rèir an dòs, air togail lorg cocaine nuair a dh'fheumadh beathaichean atharrachadh gu atharrachadh ann an suidheachadh teagmhach ann a bhith a' freagairt an dà chuid an CS agus a' chocaine nuair a bha iad fo smachd AO. Cha robh buaidh sam bith aig an aon làimhseachadh às deidh trèanadh leudaichte, no cus-thrèanadh, a' moladh gu bheil locus neoni smachd air giùlan ag atharrachadh le eòlas (Murray). et al., 2012aCha b’ urrainnear buaidh bacadh gabhadair DA pDMS air ionnsachadh agus coileanadh a rèir amasan a chur às leth atharrachaidhean ann an neartachadh cocain, leis gun deach na buaidhean air a bhith a’ sireadh togail a thomhas mus robh buaidh sam bith aig stealladh cocain fèin-rianachd anns gach seisean deuchainn sireadh, agus cuideachd leis nach robh buaidh sam bith aig bacadh gabhadair DA pDMS air gabhail cocain (ie fèin-rianachd sìmplidh an druga; Murray et al., 2012a). Gu inntinneach, chuir lotan roghnach den cortex prefrontal orbital (OFC) bacadh cuideachd air togail lorg cocaine (Everitt et al., 2007). Bidh an OFC a’ pròiseactadh gu beairteach chun pDMS agus tha eadar-obrachaidhean eadar na structaran sin air a bhith ceangailte ri gnìomh ionnsramaideach a tha ag amas air amasan (Schoenbaum & Roesch, 2005Ostlund agus Baile na h-Eòine, 2007A bharrachd air sin, bidh an OFC a’ pròiseactadh gu co-phàirteach ris a’ BLA agus tha pàirt aig an t-siostam seo ann am pròiseasan neartachaidh cumhaichte (Parkinson et al., 2001; Burke et al., 2008). Còmhla, ma-thà, tha an dàta seo ag argamaid airson com-pàirteachadh co-shìnte BLA, cridhe NAcb, pDMS agus OFC ann a bhith a’ faighinn agus a’ coileanadh sireadh cocaine a tha ag amas air amasan air a chumail suas thairis air dàil ann an duais dhrogaichean agus air a chumail suas le neartachadh cumhaichte co-cheangailte ri drogaichean (Figear. 2).

Teachd-a-steach chleachdaidhean sireadh dhrogaichean agus smachd striatal dorsolateral

Às dèidh trèanadh leudaichte fo chlàr neartachaidh dàrna-òrdugh airson cocaine, cha robh bacadh gabhadair DA anns a’ pDMS no NAcb a’ cur bacadh air sireadh dhrogaichean tuilleadh. An àite sin, rinn an aon làimhseachadh anns an striatum dosolateral anterior (aDLS) sin - ach cha robh buaidh sam bith aig seo aig ìrean nas tràithe nuair a bha giùlan sireadh mothachail air bacadh gabhadair DA pDMS (Murray et al., 2012a). An gluasad seo gu smachd aDLS (Figear. 2) chaidh a ro-innse leis a’ lorg na bu thràithe gun deach DA taobh a-muigh na cealla a mheudachadh anns an DLS, ach chan ann an cridhe no slige NAcb, rè ùine 1-uair de shireadh cocain ann an radain a chaidh a thrèanadh gu farsaing thar ùine 2 mhìos fon aon chlàr neartachaidh (Ito et al., 2002). Mhìnich sinn na toraidhean seo air cùl litreachas na bu tràithe air àite an striatum dorsal ann an ionnsachadh cleachdaidhean (Mishkin et al., 1984) agus cuideachd buidheann dàta a tha a’ sìor fhàs air giùlan ionnsramaideach air a neartachadh le biadh, far an robh neo-mhothachadh do lughdachadh luach neartachaidh air nochdadh gu bheil an aDLS an sàs gu sònraichte ann an ionnsachadh agus coileanadh SR (Yin et al., 2004, 2006). Tha clàr-ama dàrna-òrdugh stèidhichte air eadar-ama mar an tè a chaidh a chleachdadh anns na deuchainnean againn, far a bheil dàimh nas laige eadar freagairt agus toradh an taca ri clàran neartachaidh co-mheas, gu sònraichte clàran neartachaidh le co-mheas ìosal, fada nas dualtaiche leantainn gu freagairt SR, no freagairt stèidhichte air cleachdadh (Dickinson et al., 1995). Ach tha e air a bhith air leth duilich luach cocaine a lughdachadh le sàsachd sònraichte, mì-chofhurtachd air adhbhrachadh le clòraid lithium (LiCl), no eadhon lughdachadh teagmhach nuair a tha droga fèin-rianachd intravenous mar chocaine mar an neartaichear. Is iad na h-adhbharan, fa leth: (i) gu bheil buaidhean brosnachaidh ro-luchdachadh le cocaine a’ dèanamh freagairt leantainneach do-dhèanta a mhìneachadh às deidh sin, (ii) nach eil LiCl a’ lughdachadh luach gu furasta (tro thinneas) neartaichear nach deach a shlugadh agus (iii) gu bheil lughdachadh teagmhach (a’ lìbhrigeadh neartaichean ‘an-asgaidh’ nuair a tha beathach a’ freagairt airson droga air dhòigh eile) gu math duilich ann an co-theacsa na grunn mhionaidean a mhaireas buaidh neartaichear cocaine fèin-rianachd (Everitt & Robbins, 2013).

Ach, bidh radain a bhios a’ freagairt ri cocain no deoch làidir beòil nas luaithe a’ fàs an aghaidh lughdachadh luach le mì-chofhurtachd air adhbhrachadh le LiCl, i.e. bidh giùlan sireadh dhrogaichean àbhaisteach air a chuir an gnìomh nas fhasa na freagairt àbhaisteach ri neartaiche bìdh (Dickinson). et al., 2002Mìltean et al., 2003A bharrachd air sin, ann an radain a bha a’ freagairt airson deoch làidir, cha deach a dhearbhadh a-mhàin gun do thachair leasachadh strì an aghaidh lughdachadh luach neartachaidh air adhbhrachadh le sàsachd sònraichte (ruigsinneachd shaor gu deoch làidir ron deuchainn sireadh ionnsramaid) nas luaithe na bha e fìor airson duais bìdh, ach gun robh seo an cois gluasad bho smachd leis an DMS chun an DLS; mar sin, chuir neo-ghnìomhachadh DMS casg air buaidh lughdachadh luach neartachaidh tràth ann an trèanadh, agus mar sin a’ nochdadh a smachd le pròiseas AO, ach dh’ adhbhraich neo-ghnìomhachadh an DLS às deidh 8 seachdainean de thrèanadh ath-nuadhachadh cugallachd ri lughdachadh luach neartachaidh, agus mar sin a’ sealltainn smachd air giùlan sireadh deoch làidir àbhaisteach don DLS (Corbit et al., 2012).

Ann an radain a tha a’ sireadh cocain, tha fianais a bharrachd a’ toirt taic don bheachd-bharail gu bheil giùlan sireadh an toiseach ag amas air amasan, ach às dèidh trèanadh fada bidh e na chleachdadh agus fo smachd an aDLS. Às dèidh dhuinn clàr-ama slabhraidh sireadh-gabhail cocain a leasachadh, sheall sinn an toiseach às dèidh trèanadh cuibhrichte, gu robh giùlan sireadh mothachail air lughdachadh luach neartachaidh (a’ cuir às don cheangal gabhail den t-sreath) agus mar sin ag amas air amasan (fo smachd AO) (Olmstead et al., 2001). A’ gabhail ris an aon mhodh-obrach, chaidh a shealltainn às dèidh sin nach robh giùlan sireadh cocaine mothachail air lughdachadh luach às dèidh trèanadh leudaichte agus gun robh e an urra ris an aDLS, leis gun robh dì-ghnìomhachadh an DLS aig an àm seo ag ath-stèidheachadh cugallachd ri lughdachadh luach (Zapata et al., 2010).

Tha an litreachas seo, a tha a-nis mòr, air mòran fhoillseachadh mu bhunait neòil is saidhgeòlach a bhith a’ sireadh dhrogaichean tràilleach thar ùine agus buaidh CS co-cheangailte ri drogaichean Pavlovian. Tha an dàta furasta a cho-thaobhadh ri tuigse bhunasach air giùlan ionnsramaideach a tha ag amas air amasan agus gnàthaichte agus na gluasadan ann an ceannas coimeasach aon phròiseas ionnsachaidh co-shìnte eadar coileanadh tràth is fadalach, tuigse a tha air a neartachadh le dàta deuchainneach is clionaigeach eile. Mar sin, bidh fèin-rianachd brosnachaidh fada ach chan e goirid ag atharrachadh comharran plasticity ceallach ann an neurons striatal dorsal (Jedynak et al., 2007), a bharrachd air atharrachaidhean ann an gabhadairean D2 DA striatal agus comharran metabolach a tha is dòcha mar an taisbeanadh as soilleire air mar a bhios buaidhean cocaine a’ sgaoileadh bhon striatum ventral chun striatum dorsal mar as fhaide a thèid an droga a thoirt seachad leis fhèin (Letchworth et al., 1997, 2001; Porrino et al., 2004). Chaidh a shealltainn cuideachd gu bheil àrdachadh ann an in-ghabhail dhrogaichean ann an radain le ruigsinneachd leudaichte air cocaine fo smachd meanbh-RNA anns an striatum dorsal (Im et al., 2010Jonkman is Coinneach, 2013). Bidh rianachd cocaine a’ luathachadh nochdadh freagairt àbhaisteach airson biadh (Nelson & Killcross, 2006) agus cuideachd an gluasad bho striatum ventral gu dorsal de losgadh neuronal air adhbhrachadh le taisbeanadh CS pavlovian (Takahashi et al., 2007Ann an gnìomh neartaichte le biadh ann an T-maze, chaidh gluasad a nochdadh ann an gnìomhachd electro-fhiseòlasach bhon DMS, a bha an làthair aig àm togail agus coileanadh tràth, ach lùghdaich e le cus trèanaidh gus a bhith air a stiùireadh le gnìomhachd DLS a’ meadhanachadh coileanadh àbhaisteach (Thorn et al., 2010Ann an luchagan, dh’ adhbhraich nochdadh leantainneach bho àm gu àm do cheò deoch làidir buaidh lag air giùlan ionnsramaid, call trom-inntinn fad-ùine air a bhrosnachadh le gabhadair CB1 anns an DLS agus brosnachadh ionnsachaidh an urra ri DLS a chomharraich barrachd claonadh airson smachd nas motha air giùlan leis an DLS ann an adhartas gu deoch-làidir (DePoy et al., 2013).

Ann an sgrùdaidhean ìomhaighean, chaidh a shealltainn gu bheil ceangal eadar tart a tha air adhbhrachadh le comharran ann an daoine a tha tràilleach do chocaine agus barrachd sgaoileadh DA agus gnìomhachd metabolach anns an striatum dorsal (Garavan et al., 2000;; Volkow et al., 2006Ann an daoine a tha an eisimeil deoch làidir, an taca ri daoine a bhios ag òl deoch làidir cur-seachadan, agus aig a bheil CS co-cheangailte ri deoch làidir, chaidh gluasad ann an gnìomhachd bhon striatum ventral chun an striatum dorsal a nochdadh cuideachd (Vollstaedt-Klein). et al., 2010’S dòcha gur e an rud as inntinniche an lorg gun robh am putamen clì air a leudachadh gu mòr an dà chuid ann an daoine a bha an eisimeil air cocain agus anns na peathraichean is bràithrean aca, nach robh a’ dèanamh ana-cleachdadh air cocain (Ersche et al., 2013a,bAnn an sgrùdadh co-cheangailte (Bohbot et al., 2013) dh’ionnsaich cuspairean daonna gnìomh labirint brìgheil as urrainn ro-innleachdan seòlaidh freagairt fànais agus SR a sgaradh; bha meud agus gnìomhachd stuth liath striatal dorsal nas àirde aig luchd-ionnsachaidh freagairt air a thomhas le bhith a’ cleachdadh ìomhaighean ath-shuidheachaidh magnetach gnìomhach, agus bha stuth liath agus gnìomhachd hippocampal nas àirde aig luchd-ionnsachaidh fànais. Chaidh a shealltainn cuideachd gun robh barrachd cleachdaidh de stuthan mì-ghnàthaichte aig luchd-ionnsachaidh freagairt na bha aig luchd-ionnsachaidh fànais, a’ gabhail a-steach dà uiread an caitheamh deoch làidir fad-beatha, àireamh nas motha de thoitean air an smocadh agus barrachd cleachdaidh de channabis fad-beatha. An dàta seo, gu sònraichte sgrùdadh pheathraichean is bhràithrean Ersche et al. (2012a,b), a’ nochdadh gu bheil meud nas motha den striatal dorsal (caudate no putamen) co-cheangailte ri claonadh airson cleachdadh dhrogaichean agus pàirt de endophenotype a dh’ fhaodadh a bhith a’ ro-innse claonadh nas motha gus cleachdaidhean sireadh dhrogaichean fhaighinn.

Tha am beachd air obrachadh co-shìnte agus sreathach lùban corticostriatal ann am pròiseasadh brosnachail, pavlovian agus ionnsramaid ag adhbhrachadh ceist mu mar a bhios na lùban ag eadar-obrachadh gu meacanaigeach. Tha buaidhean neartachaidh mòran dhrogaichean a thathas a’ cleachdadh gu mì-chleachdadh, ach gu sònraichte stuthan brosnachaidh, an urra ri tar-chur dopaminergic anns an t-slige NAcb agus raointean striatal ventral dlùth-cheangailte leithid an tubercle olfactory (Di Chiara & Imperato, 1988Ikemoto & Wise, 2004Tha buaidh Pavlovian air giùlan ionnsramaid an urra ri cridhe NAcb agus na h-afferents aige bhon amygdala (Hall et al., 2001Cairdinéal et al., 2002Corbit agus Baile Eine, 2005Tha giùlan AO ionnsramaideach an urra ris a’ pDMS agus na ceanglaichean a th’ aige ris an OFC, a bharrachd air a’ cortex prefrontal prelimbic (PFC) (Killcross & Coutureau, 2003Ostlund agus Baile na h-Eòine, 2005; Yin et al., 2005bCorbit et al., 2012Murray et al., 2012a), ged a tha cleachdaidhean SR an urra ris an aDLS agus na ceanglaichean a th’ aige, is dòcha, leis a’ cortex mothachaidh-motair agus motair, a bharrachd air a’ PFC infralimbic (Killcross & Coutureau, 2003; Yin et al., 2004Corbit et al., 2012Murray et al., 2012a). Tha toradh iom-fhillte nan eadar-obrachaidhean sin aig cridhe ionnsachadh is coileanadh sireadh dhrogaichean a tha ag amas air amasan agus a smachdachadh mu dheireadh le pròiseasan fèin-ghluasadach SR, a bharrachd air a’ bhuaidh air an dà chuid CSan co-cheangailte ri drogaichean. O chionn ghoirid tha sinn air dàta a thaisbeanadh agus air an fhianais ath-sgrùdadh (Belin et al., 2013Everitt is Robbins, 2013) a’ moladh gu bheil na h-eadar-obrachaidhean agus na gluasadan sin eadar raointean striatal ventral agus dorsal an urra gu mòr air a’ chuairteachadh ath-chuairteach a leigeas, tro ro-mheasaidhean gu neurons DA meadhan-eanchainn, le giullachd striatal ventral buaidh a thoirt air giullachd an urra ri DA anns an striatum dorsal (Haber et al., 2000) – gu dearbh, a’ ceangal slige NAcb ris a’ chridhe, ris an DMS agus mu dheireadh an DLS (putamen ann an eanchainn phrìomhaid) tro cheanglaichean le neurons DA meadhan-eanchainn a tha a’ sìor fhàs nas cliathaiche – bhon raon tegmental ventral medial gu substantia nigra lateral (Figear. 2Le bhith a’ dì-cheangal cridhe NAcb bho thar-chur DA anns an DLS (le bhith a’ dèanamh leòn aon-thaobhach, sònraichte do bhodhaig cealla den chridhe agus a’ toirt a-steach an antagonist gabhadair DA flupenthixol a-steach don DLS contralateral, agus mar sin a’ cur an siostam seo à comas gu dà-thaobhach) lughdaich sin gu mòr sireadh cocain a bha stèidhichte gu math, no a bha cleachdte ri bhith ga iarraidh aig àm nuair a bha e an urra ris an DLS, ach cha robh buaidh sam bith aig a’ mhodh-obrach seo air freagairt sireadh bìdh ionnsramaideach a chaidh fhaighinn às ùr (a ​​tha ag amas air amas) (Belin & Everitt, 2008Ann an dlùth-cheangailte ann am vivo Ann an sgrùdadh neurochemical, chaidh a shealltainn cuideachd ann an radain a bha a’ toirt cocain leotha fhèin gun deach casg a chuir gu tur air gluasadan DA a chaidh a bhrosnachadh le CS anns an aDLS a bha a’ leasachadh fadalach, le lesion cridhe NAcb, a’ toirt fianais dhìreach ann an suidheachadh giùlain gun robh sgaoileadh DA anns an aDLS an urra ri giullachd ro-làimh ann an cridhe NAcb (Willuhn et al., 2012).

Còmhla, tha an dàta seo a’ co-chòrdadh ri atharrachadh air na dòighean striatal a tha air adhbhrachadh le drogaichean, air a ro-innse leis a’ mhodail ionnsachaidh neartachaidh a shònraicheas dreuchd ‘càineadh’ don NAcb tro ionnsachadh luach toraidh airson adhbhar ro-innse, a bhios a’ stiùireadh an ‘chleasaiche’, dreuchd a tha air a shònrachadh don DLS a bhios a’ meadhanachadh taghadh gnìomh (O’Doherty). et al., 2004A rèir na beachd coimpiutaireachd seo, dh’ fhaodadh gum bi barrachd ceangail gnìomhach eadar an NAcb agus an aDLS, mar a mhol sinn, a’ tachairt mar thoradh air a bhith a’ gabhail dhrogaichean a-rithist is a-rithist, a’ nochdadh fàilligeadh anns a’ chàineadh taghadh gnìomh a stiùireadh gu ceart anns an actair, agus mar sin a’ fàgail roghainnean agus gnìomhan teann agus neo-eisimeileach bho luach nan toraidhean (Dezfouli). et al., 2009; Piràidh et al., 2010Belin et al., 2013Chaidh an ceangal gnìomhach seo eadar an striatum ventral agus an striatum dorsal a shealltainn o chionn ghoirid ann an seann luchd-cleachdaidh heroin còmhla ri lùghdachadh ann an ceangal gnìomhach eadar an striatum agus am PFC (Xie et al., 2014).

Tha coltas gu bheil paradocs ri fhuasgladh ann a bhith a’ ceangal neartachadh cumhaichte, agus gu dearbh pròiseasan Pavlovian eile a tha an urra gu mòr air an amygdala, leis an t-siostam cleachdaidh a tha air a riochdachadh le cuairteachadh DLS, leis nach eil an amygdala a’ pròiseactadh gu dìreach chun DLS. Ciamar ma-thà a bhios CSan co-cheangailte ri drogaichean an sàs agus a’ toirt taic do chleachdaidhean sireadh dhrogaichean an urra ri aDLS? Tha dà phrìomh shlighe ann leis am faodadh eadar-obrachaidhean mar sin a bhith air an eadar-mheadhanachadh: (i) ro-mheasaidhean glutamatergic BLA gu cridhe NAcb (Wright et al., 1996) comasach air a’ chuairteachadh dopaminergic snìomhach a tha a’ ceangal a’ chridhe ris an DLS a cheangal (Figear. 2); (ii) bidh am meadhan amygdala (CeN) a’ faighinn prìomh phròiseict bhon BLA agus an uair sin a’ pròiseict gu dìreach gu neurons DA substantia nigra a bhios a’ toirt a-steach an DLS (siostam a chaidh a dhearbhadh gus meadhanachadh treòrachadh cumhaichte pavlovian; Han et al., 1997; Fig. 2). A’ cleachdadh caochladh eile den dòigh-obrach dì-cheangail, tha sinn air sealltainn gun do lughdaich dì-cheangal an dàrna cuid am BLA no an CeN bho thar-chur DA DLS (le bhith a’ dèanamh leòn aon-thaobhach de CeN no BLA ann an co-bhonn ri stealladh contralateral de flupenthixol a-steach don aDLS) cleachdaidhean sireadh cocain fo smachd cue gu mòr (Murray et al., 2013b).

Mar sin, dh’ fhaodadh dà shiostam a tha a’ tighinn còmhla a bhith aig cridhe leasachadh is cumail suas chleachdaidhean sireadh cocaine a tha an urra ri DLS DA, a’ chiad fhear a’ ceangal a’ BLA ris an DLS tro chridhe NAcb agus cuairteachadh lùb snìomhach, an dàrna fear a’ ceangal a’ CeN ris an DLS tro ro-mheasaidhean dìreach gu neurons DA nigral. Dh’ fhaodadh na cuairtean sin mar sin comas a thoirt do fheartan co-cheangailte, brosnachail agus dùsgadh coitcheann CS dhrogaichean gus smachd a chumail air freagairt àbhaisteach airson cocaine. Chaidh an siostam smachd dùbailte seo a shealltainn tuilleadh leis na sgrùdaidhean electrophysiological o chionn ghoirid againn a tha air sealltainn ged nach urrainn do neurons BLA gnìomhachd neurons biorach meadhanach DLS a stiùireadh gu dìreach, faodaidh iad mean air mhean agus mean air mhean losgadh neurons biorach meadhanach atharrachadh air an stiùireadh le gnìomhachadh an luchd-afferents bhon cortex motair. Chuir bacadh air gabhadairean glutamate ann an cridhe NAcb casg air geatadh BLA de losgadh neuron biorach meadhanach DLS a chaidh a bhrosnachadh leis a’ cortex motair, a’ toirt fianais dhìreach air comas giollachd BLA buaidh a thoirt air gnìomhachd siostam cleachdadh DLS tro na h-eadar-obrachaidhean glutamatergic aige leis an NAcb (Belin-Rauscent). et al., 2013).

An gluasad bho ghnìomhan a tha a’ sireadh dhrogaichean gu cleachdaidhean – geàrr-chunntas

Chan eil teagamh nach tèid drogaichean a ghabhail an toiseach, agus an uairsin a-rithist is a-rithist, air sgàth na buaidhean neartachaidh no duaiseil aca, a’ gabhail a-steach buaidhean pearsanta. Tha daoine ag iarraidh nan drogaichean seo agus feuchaidh iad rin faighinn; bidh radain is muncaidhean a’ dèanamh an aon rud. Tha na gnìomhan sireadh is gabhail dhrogaichean seo an urra ri luach an druga agus an urra ris an t-siostam pDMS; tha buaidh aca cuideachd bho CSan co-cheangailte ri drogaichean Pavlovian air an eadar-mheadhanachadh leis an t-siostam cridhe eadar-ghnìomhach amygdala-NAcb. Le ath-aithris agus fo chumhachan fìor shaoghal anns nach eil giùlan sireadh an-còmhnaidh no gu earbsach air a leantainn leis a’ chothrom an droga a ghabhail, tha cleachdaidhean sireadh air an daingneachadh. Tha cleachdaidhean sireadh dhrogaichean air an sgaradh bho luach an amas. Tha CSan dhrogaichean gan brosnachadh gu fèin-ghluasadach, no gu neo-dhìreach, agus chan eil iad an urra ri mothachadh mothachail; faodar an coileanadh gu tric an aghaidh phròiseasan inntinneil nas àirde, a’ gabhail a-steach an rùn no an co-dhùnadh gun dhrogaichean a ghabhail. Tha e gu math duilich cleachdaidhean a chasg an làthair nan CSan a tha gan brosnachadh. Ach tha e soilleir cuideachd gum faod CSan dhrogaichean staidean pearsanta de tharraing adhbhrachadh a thathas a’ smaoineachadh orra gu furasta mar staidean brosnachail a dh’ fhaodadh sireadh is gabhail dhrogaichean adhbhrachadh mar fhreagairtean a tha ag amas air amasan. Ach, bidh droch cheangal aig tart ri cleachdadh dhrogaichean às dèidh sin (Ehrman), et al., 1998Tiffany, 2000) agus faodar a thuigsinn an àite sin mar iar-hoc reusanachadh soilleir air mì-cho-fhreagarrachd eadar giùlan sireadh dhrogaichean fèin-ghluasadach air adhbhrachadh le sgeamaichean inntinneil air adhbhrachadh le CSan dhrogaichean nuair nach eil droga ri fhaighinn sa bhad (Tiffany, 1990), mar a dh’ fhaodadh a bhith fìor ann an cuid de shuidheachaidhean obair-lann, a’ gabhail a-steach sgrùdaidhean ìomhaighean.

Tha sinn air moladh roimhe seo gum faodadh cleachdaidhean “brosnachaidh” a bhith a’ sireadh dhrogaichean mìneachadh a dhèanamh air easbhaidhean lèirsinn a tha co-cheangailte ri tràilleachd, leis gu bheil iad an urra ri fastadh cuairteachadh corticostriatal a bhios a’ gabhail pàirt gu mì-rianail ann an giùlan teann, no fèin-ghluasadach, le pròiseasan co-cheangailte a tha an urra ri amygdala (Belin et al., 2013). Ach, chan eil stèidheachadh chleachdaidhean sireadh is gabhail na mhìneachadh iomchaidh airson an cleachdadh èigneachail dhrogaichean a tha a’ comharrachadh tràilleachd; tha iad nas motha a’ comharrachadh toiseach call smachd air cleachdadh dhrogaichean leis gu bheil CSan a tha air an cumhachadh gu làidir co-cheangailte ri drogaichean ag adhbhrachadh gabhail dhrogaichean, mar a chithear le smocadh às deidh biadh, no ann am bàr (nas trice a-muigh, bho chaidh casg a chuir air smocadh), no ag òl às deidh obair le caraidean, gu tric cus, nuair nach robh an rùn sin a dhèanamh. Tha tiomnadh smachd gu siostam cleachdaidhean striatal dorsal na thoradh àbhaisteach air ath-aithris tric giùlan sireadh is gabhail agus chithear e - gu dearbh chaidh a dhearbhadh an toiseach - ann am beathaichean a’ freagairt airson duais bìdh (Adams & Dickinson, 1981). Cha bu chòir leasachadh giùlan àbhaisteach, ma-thà, a bhith air fhaicinn mar rud neo-àbhaisteach, eadhon ged a tha e coltach gu bheil e a’ leasachadh nas luaithe airson dhrogaichean tràilleach (deoch làidir agus cocain) na duaisean sluigidh. Tha giùlan fèin-ghluasadach atharrachail oir tha e a’ comasachadh phròiseasan inntinneil gus freagairtean luath a dhèanamh comasach do shuidheachaidhean atharraichte san àrainneachd, fhad ‘s a bhios neach fa leth comasach air smachd fhaighinn air ais air giùlan àbhaisteach ma bhios na suidheachaidhean atharrachail sin ann. Mar sin, cha bu chòir cleachdaidhean sireadh dhrogaichean agus na gluasadan intrastriatal bunaiteach ann an smachd air giùlan leotha fhèin a bhith co-ionann ri tràilleachd.

’S e call smachd air sireadh dhrogaichean àbhaisteach a dh’ fhaodadh a bhith na thachartas cudromach a tha a’ leantainn gu cleachdadh èigneachail dhrogaichean, seach a’ bheachd a tha nas fharsainge mu bhrosnachadh a tha air a mheudachadh gu paiteòlach airson dhrogaichean, rud a tha fhathast caran duilich a rèiteachadh le lùghdachaidhean ann an luach dhrogaichean tro fhulangas. A bharrachd air an sin, tha buaidh mhòr aig cuideam air ionnsachadh cleachdaidhean (Dias-Ferreira et al., 2009), is dòcha a’ nochdadh gum faodadh an cuideam co-cheangailte ri tarraing air ais cleachdaidhean sireadh dhrogaichean a stèidheachadh a dhèanamh nas fhasa agus gum faodadh neartachadh àicheil, a’ gabhail a-steach neartachadh cumhaichte àicheil, an gluasad bho ventral gu dorsal a bhrosnachadh ann an smachd striatal air sireadh dhrogaichean. Chan e a-mhàin gu bheil tuigse air an structar co-cheangailte a tha na bunait ri sireadh is gabhail dhrogaichean inntinneach do dh’acadaimigeach, ach tha buaidhean leigheasach ann. Mar eisimpleir, is dòcha nach bi dòighean lughdachadh luach dhrogaichean soirbheachail ma tha sireadh dhrogaichean na chleachdadh, leis gu bheil cleachdaidhean a’ seasamh an aghaidh lughdachadh luach neartachaidh. Air an làimh eile, faodaidh ath-nuadhachadh luach neartachaidh leantainn gu leigheasan leithid leigheas giùlain inntinneil a bhith nas èifeachdaiche, leis gum faodadh sireadh is gabhail dhrogaichean nuair a tha iad ag amas air amasan a bhith nas buailtiche do làimhseachadh brosnachail agus adhartachadh roghainn. Mar sin tha e cudromach tuigsinn carson a tha call smachd air cleachdaidhean sireadh dhrogaichean agus carson nach eil ach cuid de dhaoine a’ call an smachd seo ach nach eil a’ mhòr-chuid.

Tha sinn air moladh (Murray et al., 2013a) nach eil prìomh thaobh den so-leòntachd fa leth seo mar thoradh air buaidh nochdadh leantainneach do dhrogaichean gus gluasadan intrastriatal agus stèidheachadh chleachdaidhean sireadh dhrogaichean a dhèanamh nas fhasa, ach ann an nàdar nan cleachdaidhean fhèin. Mar sin, is dòcha gu bheil cuid de dhaoine so-leònte air an comharrachadh le cuairteachadh corticostriatal nas cruaidhe gus am bi smachd air sireadh dhrogaichean air a thoirt don DLS, nach gabh an cleachdadh sireadh dhrogaichean a tha a-nis mì-iomchaidh a thoirt air ais fo smachd gnìomhach, agus mar thoradh air sin bidh sireadh dhrogaichean èigneachail ann.

A’ sireadh dhrogaichean èigneachail

Ge bith ciamar a thèid a chur an cèill, ’s e cleachdadh dhrogaichean èiginneach a thathas a’ faicinn gu farsaing mar phrìomh thaobh de dh’ tràilleachd, agus leis an sin thathar a’ ciallachadh cleachdadh leantainneach, ath-aithrisichte, a dh’aindeoin a bhith a’ cur neach ann an cunnart, a’ cur an slàinte, am beatha teaghlaich agus sòisealta ann an cunnart. Tha an dreach ùr den Diagnostic and Statistical Manual (DSM V; American Psychiatric Association, 2013) cuideachd ag aithneachadh nach eil a h-uile duine so-leònte ri eas-òrdughan co-cheangailte ri stuthan a leasachadh, agus gur e ìrean ìosal de fhèin-smachd a dh’ fhaodadh a bhith ag adhbhrachadh cleachdadh leantainneach. Dh’ fhaodadh fèin-smachd neo-iomchaidh a bhith na fhactar ro-innseach airson, no a bhith mar thoradh air, cus gabhail dhrogaichean (Jentsch & Taylor, 1999) – is dòcha gu bheil an tè mu dheireadh ag eadar-obrachadh le feartan so-leòntachd a tha a’ tachairt gu fèin-ghluasadach (Belin et al., 2008).

Tha mìneachaidhean stèidhichte air drogaichean air èigneachadh air a bhith ann o chionn fhada. An toiseach agus gu cudromach, is e am beachd gu bheilear a’ gabhail dhrogaichean a-rithist is a-rithist gus builean àicheil tarraing air ais a sheachnadh no a chur dheth tro neartachadh àicheil (Wikler, 1973Koob & Le Moal, 2001Cùb et al. (2004) air cruinneachadh mòr dàta a chruinneachadh a’ sealltainn cho cudromach sa tha an dòigh-obrach seo ann an àrdachadh in-ghabhail dhrogaichean ann am beathaichean a fhuair cothrom fada air cocaine no heroin, no a chaidh a dhèanamh an urra ri deoch làidir ann an seòmraichean-smùide (Ahmed et al., 2002; Koob et al., 2004Gilpin & Koob, 2008). Tha an staid tarraing-às co-cheangailte ri stairsnich duaise àrdaichte, gnìomhachadh shiostaman cuideam san amygdala agus leasachadh allostasis hedonic - atharrachadh pathological ann am puing suidhichte staid hedonically deimhinneach, no aig a’ char as fheàrr neodrach, a bhios neach a tha an urra ri drogaichean a’ sireadh gu cunbhalach ach nach eil a’ coileanadh tro bhith a’ gabhail dhrogaichean a-rithist is a-rithist (Koob, 1996, 2008Mar a chaidh a dheasbad gu h-àrd, ged a tha an sealladh seo a’ còrdadh ri staid tòcail àicheil agus pròiseasan brosnachaidh mì-thlachdmhor, faodaidh iad sin buaidh mhòr a thoirt air leasachadh chleachdaidhean sireadh dhrogaichean SR, ged nach deach seo a sgrùdadh a-riamh ann an co-theacsa dhrogaichean addictive.

Koob & Le Moal (2005b) a’ toirt iomradh air seo mar ‘taobh dorcha’ tràilleachd, ach tha an taobh aotrom aige a’ toirt a-steach freagairtean mean air mhean do dhrogaichean tràilleach agus brosnachaidhean co-cheangailte ri drogaichean (mothachadh; Robinson & Berridge, 1993) a thig bho nochdadh tràth, eadar-amail do dhrogaichean (agus, anns a’ mhòr-chuid de sgrùdaidhean deuchainneach, chan eil an nochdadh seo an urra riut fhèin agus thèid a rianachd le neach-deuchainn, seach a bhith ga rianachd fhèin). Tha e air a dhearbhadh as fheàrr airson stuthan brosnachaidh leithid cocaine agus amphetamine, ach chaidh a shealltainn cuideachd leis a’ mhòr-chuid de dhrogaichean addictive agus gu bheil e air a mheadhanachadh le àrdachadh ann an sgaoileadh DA anns an NAcb (Robinson et al., 1988). Is e an mìneachadh as cumanta air buaidh siostam DA mothachail staid brosnachaidh adhartach, àrdaichte gu paiteòlach anns a bheil drogaichean air an iarraidh gu mòr, air an sireadh gu mòr agus air an gabhail a-rithist is a-rithist (Robinson & Berridge, 1993). Is iad sin staidean pearsanta a tha air an aithris le daoine a bhios a’ dèanamh ana-cleachdadh no tràilleachd do dhrogaichean, ach a-rithist chan eil iad a’ cur bacadh air leasachadh phròiseasan neo-fhollaiseach agus an ceangal neo-àbhaisteach ann an ionnsachadh cleachdadh SR. Chaidh seo a dhearbhadh gu soilleir ann am beathaichean a tha a’ freagairt airson biadh, anns am bi eadhon ro-nochdadh goirid do dhrogaichean brosnachaidh a’ neartachadh tar-chur DA striatal dorsal agus a’ fàgail giùlan ionnsramaid gu luath an aghaidh lughdachadh luach neartachaidh (ie cleachdadh) (Nelson & Killcross, 2006Bidh barrachd in-ghabhail cocaine cuideachd a’ neartachadh claonadh radain gus stereotypes a thaisbeanadh a tha an urra ri DA striatal dorsal, agus gus atharrachaidhean a nochdadh ann an spines dendritic, comharra de plasticity, anns an striatum dorsal (Ferrario et al., 2005Mar sin, chan eil builean nochdadh do stuthan brosnachaidh air an cuingealachadh ri siostam brosnachaidh stèidhichte air NAcb, ach an àite sin bidh iad a’ sgaoileadh mean air mhean gu na sgìrean nas dorsail agus inntinneil den striatum.

Tha lèirmheasan buadhach is fiosrachail ann air teòiridhean allostatic agus mothachaidh agus cha tèid tuilleadh deasbaid a dhèanamh orra sin an seo (Robinson & Berridge, 2008Koob & Volkow, 2010) (agus faic gu h-àrd). An àite sin, thèid fòcas a chur air an fhianais a tha a’ moladh gur e prìomh thoradh eile de bhith a’ nochdadh do dhrogaichean tràilleach a tha ag adhbhrachadh leasachadh cleachdadh èigneachail dhrogaichean, is e sin mì-ghnìomhachd cortical ro-aghaidheach agus call no lùghdachadh smachd gnìomhach, no bacaidh, air cleachdadh dhrogaichean mar thoradh air sin (Jentsch & Taylor, 1999Everitt is Robbins, 2005Kalivas agus Volkow, 2005; Volkow & Li, 2005Baler & Volkow, 2006Schoenbaum & Shaham, 2008; Torregrossa et al., 2008; Ersche et al., 2013a). Gu deuchainneach, faodaidh eadhon nochdadh goirid do stuthan brosnachaidh, a’ gabhail a-steach an fèin-rianachd, leantainn gu ciorraman ann an gnìomhan a tha an urra ris an OFC, mar eisimpleir easbhaidhean buanseasmhach ann an ionnsachadh tionndaidh (Calu et al., 2007) a bha co-cheangailte ri freagairtean atharraichte niùronan OFC ri comharran a bha a’ ro-innse thoraidhean (Takahashi et al., 2007’S e seòrsa de ghiùlan èigneachail a th’ ann an buanseasmhachd ann an ionnsachadh tionndaidh a chaidh fhaicinn cuideachd ann an luchd-cleachdaidh brosnachaidh leantainneach agus a chaidh a shealltainn a bhith co-cheangailte ri gnìomhachd nas lugha anns an niùclas caudate anterior (Ersche et al., 2008, 2012aChaidh an lagachadh a leasachadh le làimhseachadh le agonist gabhadair D2 DA (Ersche et al., 2011b), lorg a tha gu sònraichte cudromach leis gu bheil ìrean nas ìsle de gabhadairean D2 DA anns an striatum aig luchd-cleachdaidh cocaine (a bharrachd air deoch làidir, methamphetamine agus heroin), a tha co-cheangailte ri hypoactivity gnìomh OFC (Volkow et al., 1993, 2001), a’ nochdadh gum faodadh leasachadh chomharran D2 DA gnìomh ath-nuadhachadh anns an t-siostam OFC-caudate. A bharrachd air easbhaidhean ionnsachaidh tionndaidh coltachd, chaidh aithris gu bheil luchd-cleachdaidh cocaine a’ nochdadh ciorraman ann an grunn ghnìomhan giùlain is inntinneil, a’ gabhail a-steach droch atharrachadh giùlain ri suidheachaidhean àrainneachdail (Bechara, 2005) agus easbhaidhean co-dhùnaidh ann an gnìomh gambling (Rogers et al., 1999; Ersche et al., 2005) a tha a’ nochdadh mì-ghnìomhachd OFC, oir chithear iad cuideachd às dèidh milleadh OFC (Rogers et al., 1999).

Mar sin dh’ fhaodadh droch dhìol dhrogaichean leantainneach a bhith ag adhbhrachadh gnìomh cortical prefrontal neo-iomchaidh, a’ gabhail a-steach OFC agus cortex cingulate anterior (Volkow & Fowler, 2000; Kaufman et al., 2003Hester agus Garavan, 2004) a tha air a nochdadh ann an smachd bacaidh nas lugha agus easbhaidhean ann an co-dhùnaidhean. Gur e toradh cleachdadh dhrogaichean leantainneach a th’ ann an eas-òrdugh PFC seach feart so-leòntachd a tha a’ leantainn gu droch dhìol dhrogaichean tro bhith a’ dèanamh cho-dhùnaidhean bochda, no dìth cugallachd ri builean cho-dhùnaidhean a bhith a’ gabhail dhrogaichean (Ersche et al., 2012a,b) air a chomharrachadh gu làidir le sgrùdadh endophenotype air luchd-cleachdaidh brosnachaidh nach eil a’ cleachdadh dhrogaichean (Ersche et al., 2013a). Cha deach atharrachaidhean ann an OFC agus stuth liath cortex anterior cingulate a chithear ann an luchd-cleachdaidh brosnachaidh fhaicinn anns na peathraichean is bràithrean, far an robh àrdachadh ann an stuth liath agus putamen an lobe temporal medial (mar a chaidh a dheasbad gu h-àrd) agus lùghdachaidhean anns an gyrus temporal superior, gyrus post-central agus insula. A bharrachd air an sin, sheall buidheann de luchd-cleachdaidh dhrogaichean cur-seachad san aon sgrùdadh àrdachadh ann an tomhasan stuth liath OFC, agus dh’ fhaodadh sin a bhith co-cheangailte ri comas nas fheàrr smachd a chumail air cleachdadh dhrogaichean neo-chumanta (Ersche et al., 2013aTha an dàta seo a’ nochdadh gu làidir gu bheil atharrachaidhean ann an stuth liath cortical ro-aghaidheach a’ nochdadh, seach a bhith ro-làimh, droch dhìol dhrogaichean agus a’ toirt taic don bharail gu bheil cleachdadh èigneachail dhrogaichean air adhbhrachadh co-dhiù ann am pàirt le buaidhean dhrogaichean leantainneach a tha a’ leantainn gu smachd lag bho mhullach gu bonn le pròiseasan cortical ro-aghaidheach (Jentsch & Taylor, 1999; Goldstein et al., 2004Everitt is Robbins, 2005).

Am measg dàta taiceil eile tha an fhiosrachadh gun robh sgòran nas àirde aig cuspairean a bha an urra ri stuthan brosnachaidh air sgèile OCDUS (Sgèile Cleachdadh Dhrogaichean Obsessive-Compulsive), a tha an dà chuid a’ tomhas cleachdadh dhrogaichean èigneachail agus a’ glacadh ro-innse giùlain ann an gabhail dhrogaichean, seach a bhith a’ nochdadh freagairtean brosnachail pearsanta stèidhichte air ‘toigh’ no ‘miann’ (Ersche et al., 2010, 2011a,bA bharrachd air sin, bidh luchd-cleachdaidh dhrogaichean brosnachaidh agus am peathraichean is bràithrean buailteach giùlan coltach ri giùlan èigneachail no deas-ghnàthach a nochdadh, rud a tha Ersche et al(2012b) air moladh gum faodadh e a bhith a’ nochdadh tar-lùbadh eadar eas-òrdugh obsessive-compulsive (OCD) agus cleachdadh dhrogaichean èigneachail ann an tràilleachd, a’ nochdadh beagan cumanta ann am meacanaigean cortical-striatal prefrontal bunaiteach (Meunier et al., 2012Robain et al., 2012).

Tha dùbhlan mòr air a bhith aig modailean deuchainneach bheathaichean de dh’ tràilleachd nuair a tha iad a’ feuchainn ri cleachdadh èigneachail dhrogaichean a ghlacadh leis gu bheil feum aca air fèin-rianachd dhrogaichean leantainneach, chan e geur (agus mar sin, a thaobh cocaine no heroin, cumail suas fad-ùine de chaitrearan iv) agus bu chòir dhaibh cuideachd eadar-dhealachaidhean fa leth a nochdadh anns a’ chlaonadh smachd a chall air a bhith a’ sireadh agus a’ gabhail dhrogaichean. Chan eil a h-uile neach a bhios a’ gabhail dhrogaichean a’ call an smachd sin agus a’ cleachdadh dhrogaichean gu èigneachail a dh’aindeoin na droch bhuaidhean no na droch bhuaidhean a tha an lùib sin a dhèanamh - cuibhreann a thathas air a mheas thar dhrogaichean agus sgrùdaidhean a bhith timcheall air 20–30% (Anthony). et al., 1994). Ach, chaidh paradigmean giùlain a stèidheachadh, gu h-àraidh ann am beathaichean a bhios a’ toirt cocain leotha fhèin, a bhios a’ tomhas sireadh is gabhail dhrogaichean èigneachail. An toiseach, sheall sinn, le bhith a’ cleachdadh clàr slabhraidh sireadh-gabhail, gun tug eachdraidh leantainneach, ach chan e eachdraidh ghoirid, de fhèin-rianachd cocain gu comas CS fo chumha eagal (air a stèidheachadh le suidheachadh eagal Pavlovian) gus casg a chuir air sireadh cocain (Vanderschuren & Everitt, 2004Cha robh an call seo de chasg air sireadh cocaine fo chumhachadh eagal co-cheangailte ri atharrachadh sam bith ann an giùlan no suidheachadh eagail agus mar sin chomharraich e, às dèidh cleachdadh dhrogaichean leantainneach, gu robh radain deònach cunnart a ghabhail a bhith a’ sireadh cocaine ann an làthair CS a chomharraich toradh mì-thlachdmhor. Ach, sheall a h-uile radain a bha air cocaine a thoirt leotha fhèin gu leantainneach an t-atharrachadh seo, dìreach mar a sheall a h-uile radain a bha fosgailte an ìre mhath goirid do stuth brosnachaidh ionnsachadh tionndaidh lag agus claonadh nas motha gus cleachdaidhean SR fhaighinn. Mar sin, ged a sheall an deuchainn seo buaidh cocaine leantainneach air cugallachd nas fhaide air adhart do chomharran cunnairt - ged a bha e gu sònraichte ann an co-theacsa sireadh cocaine agus chan ann san fharsaingeachd - cha do nochd e claonaidhean fa leth gus a’ bhuaidh seo a nochdadh ann am fo-shluagh so-leònte.

Ach, tha dà dhòigh-obrach air so-leòntachd a ghlacadh a thaobh cleachdadh dhrogaichean èigneachail a leasachadh, air a mhìneachadh mar a bhith a’ sireadh cocaine nuair a bhios builean mì-thlachdmhor no àicheil ann. Anns a’ mhodail trì slatan-tomhais coltach ri tràilleachd (Deroche-Gamonet et al., 2004Belin et al., 2008), lean 20% de radain a thug cocain leotha fhèin airson 100 latha (ach chan e 40 latha) orra a’ freagairt airson cocain eadhon ged a fhuair iad peanas (clisgeadh-coise tlàth) airson sin a dhèanamh; lean iad orra cuideachd a’ freagairt nuair a chomharraich brosnachadh àrainneachdail nach robh cocain ri fhaighinn agus barrachd brosnachaidh airson cocain (air a mheasadh fo chlàr co-mheas adhartach). Mar sin, ghlac an dòigh-obrach seo beachd air so-leòntachd gus giùlan èigneachail cocain a leasachadh. Anns an dòigh-obrach againne (Pelloux et al., 2007, 2012Jonkman et al., 2012a), chaidh an clàr-ama slabhraidh sireadh-gabhail a chaidh a mhìneachadh gu h-àrd atharrachadh gus am b’ e cothrom cocain a ghabhail (ie fèin-rianachd) mar thoradh air freagairtean sireadh air 50% de dheuchainnean, ach gu mì-fhortanach air 50% de dheuchainnean ann an seisean, b’ e peanas tlàth bho chlisgeadh-coise agus gun ruigsinneachd chun luamhan gabhail a bh’ anns an toradh sireadh. Mar sin, b’ fheudar do radain cunnart peanas a ghabhail nuair a bha iad a’ sireadh a’ chothruim cocain a ghabhail. Às deidh eachdraidh ghoirid cocain, sguir na radain uile a bhith a’ sireadh cocain nuair a chaidh an suidheachadh peanasachaidh a thoirt a-steach agus mar sin dh’ fhaodadh iad a bhith air am meas mar a bhith a’ seachnadh gu saor-thoileach bho bhith a’ sireadh dhrogaichean. Ach, às deidh eachdraidh fhada de fèin-rianachd cocain, ge bith an do mheudaich iad an in-ghabhail cocain no nach do dh’ èirich, lean timcheall air 20% de radain a’ sireadh cocain, agus staon 80% (Figear. 3). Chunnacas an sireadh cocain èigneachail seo ann an radain ge bith dè an àrdachadh ann am brosnachadh airson an druga, a’ moladh gum faodadh cuid de sheòrsan èigneachaidh, mar a chaidh an cur an gnìomh ann am modalan ro-clionaigeach, leasachadh gun àrdachadh co-thuiteamach ann am brosnachadh. Chaidh a shealltainn cuideachd gu robh an ìre de nochdadh do chocain, seach an ìre de shuidheachadh tro chàraidhean Pavlovian de CS agus droga, na fheart deatamach ann a bhith a’ dearbhadh leasachadh sireadh cocain fo pheanas (Jonkman et al., 2012bA bharrachd air sin, chaidh an claonadh a bhith a’ sealltainn sireadh cocain èigneachail ann am fo-shluagh cho so-leònte a nochdadh a-nis ann an diofar sheòrsan radain agus ann an diofar obair-lannan (Deroche-Gamonet et al., 2004; Pelloux et al., 2007Belin et al., 2008Cannella et al., 2013Chen et al., 2013) (ach faic Uisgeachan et al., 2014) a’ cleachdadh an dàrna cuid na modhan-obrach clàr-ama trì-chriteria no sireadh-gabhail. Tha na dòighean-obrach giùlain seo airson sgrùdadh tràilleachd ann am beathaichean air leigeil le sgrùdadh a dhèanamh air bunait neoni sireadh dhrogaichean èigneachail agus cuideachd comharrachadh dhaoine fa leth a tha so-leònte ri èigneachadh nuair a bhios iad a’ fèin-rianachd cocain thar ùine mhòr. Tha e a’ sìor fhàs soilleir gum faodar na dòighean-obrach giùlain seo atharrachadh gus sgrùdadh a dhèanamh air sireadh èigneachail heroin, deoch làidir agus biadh àrd-bhrosnachaidh.

  

 

Le bhith air a bhith a’ beachdachadh gu bheil gluasad ann an cothromachadh smachd air sireadh dhrogaichean bho PFC gu striatum mar a bhios sireadh dhrogaichean a’ fàs èigneachail - air a bhun-bheachdachadh mar an ‘riatanach’ (feumaidh drogaichean a shireadh agus a ghabhail) de chleachdadh èigneachail, seach an ‘riatanach’ de staid brosnachaidh a tha ag amas air amasan (Everitt & Robbins, 2005) – tha dàta o chionn ghoirid air sealltainn gu bheil raon aDLS fa leth agus gnìomh PFC atharraichte an sàs ann an sireadh cocain èigneachail ann an radain. Chuir neo-ghnìomhachadh sòn aDLS dragh roghnach air sireadh dhrogaichean a chaidh a pheanasachadh, ach cha do chuir e buaidh air sireadh dhrogaichean gun pheanasachadh, eadhon às deidh trèanadh leudaichte, ach chuir neo-ghnìomhachadh raon striatal meadhan-taobhach faisg air làimh dragh air sireadh dhrogaichean ge bith dè an ìre trèanaidh, ge bith an deach a pheanasachadh no nach deach. Leis gu robh buaidh neo-ghnìomhachadh an aDLS fo chumhachan peanasachaidh an làthair mus deach a’ chiad pheanas a lìbhrigeadh ann an seisean, argamaid sinn gun do mheudaich a bhith a’ toirt an aDLS far-loidhne buaidh nan droch bhuaidhean a chaidh ath-ghairm bho bhith a’ sireadh cocain (Jonkman et al., 2012a). Sheall na toraidhean seo gu bheil an aDLS a’ meadhanachadh gu roghnach cruas freagairt às dèidh cus-thrèanadh agus fo bhagairt peanas, agus gu bheil an striatum meadhan-taobhach leis a’ cheangal cortical motair aige riatanach an àite sin airson freagairt ionnsramaid. per se, ge bith an tèid a pheanasachadh no nach tèid. 

Pelloux et al. (2012) sheall fo-shluagh nan radain a lean orra a’ sireadh cocaine a dh’aindeoin peanasachadh gun robh ìrean cleachdaidh 5-HT air an lughdachadh gu mòr thar raointean cortical ro-aghaidheach (a bharrachd air lùghdachadh ann an cleachdadh DA anns an striatum dorsal), ach cha do rinn an 80% de radain a thàinig gu bhith neo-ghnìomhach às deidh an suidheachadh clisgeadh eadar-amail a thoirt a-steach. Leis gu robh ìrean iomlan de nochdadh cocaine glè choltach aig an dà bhuidheann, nochd an toradh seo eadar-obrachadh eadar cuid de fheartan fa leth an 20% de radain so-leònte agus eachdraidh fad-ùine de bhith a’ gabhail cocaine (Pelloux et al., 2012Chaidh a dhearbhadh gun robh na h-ìrean ìosal de chleachdadh 5-HT ag adhbhrachadh sireadh èigneachail cocain le bhith a’ sealltainn gun robh crìonadh 5-HT san eanchainn aghaidh, no làimhseachadh siostamach le antagonist gabhadair 5-HT2C, às deidh eachdraidh ghoirid cocain, nuair nach robh gin de na radain èigneachail, ag adhbhrachadh ìrean nas àirde de shireadh fo pheanas. A bharrachd air an sin, lughdaich làimhseachadh le casg ath-ghabhail 5-HT roghnach serotonin (SSRI), citalopram, sireadh èigneachail gu dòs-eisimeileach ann am radain a bha air an giùlan seo a leasachadh às deidh eachdraidh fhada de bhith a’ gabhail dhrogaichean (Pelloux et al., 2012). Tha an lorg mu dheireadh a’ nochdadh gum faodadh dòs an ìre mhath àrd de SSRI a bhith feumail gus lughdachadh a dhèanamh air sireadh cocain èigneachail ann am buidhnean euslaintich a tha air an comharrachadh le nàdar èigneachail an cleachdadh cocain (Ersche et al., 2011a).

Ann an sgrùdadh cudromach o chionn ghoirid a ghabh ris an obair againn a bhith a’ sireadh is a’ gabhail cocain le peanas eadar-amail, chaidh an taisbeanadh a bh’ againn na bu thràithe de fho-shluagh èigneachail a bha a’ sireadh cocain às dèidh ruigsinneachd fhada ath-aithris (Chen et al., 2013). A bharrachd air, ann am vivo Dh’ adhbhraich brosnachadh optogenetach a’ chòrtex ro-limbic ann am beathaichean èigneachail lùghdachadh ann an sireadh cocain èigneachail agus barrachd latences airson sireadh. An coimeas ri sin, mheudaich an 80% de na radain a chuir stad air an sireadh cocain rè peanas an sireadh cocain fo pheanas, i.e. dh’fhàs iad èigneachail, às deidh casg optogenetach a’ chòrtex ro-limbic (Chen et al., 2013). Ann an co-theacsa an taisbeanaidh nach do lean ro-thrèanadh, ro-eòlas cocaine, lotan den aon raon cortical prelimbic gu bhith a’ sireadh cocaine èigneachail ann an radain às deidh eachdraidh cocaine cuibhrichte (Pelloux et al., 2013), tha an dàta seo a’ moladh cuideachd nach e feart so-leòntachd a tha a’ leantainn gu cleachdadh èigneachail cocaine a th’ ann an gnìomhachd cortical prefrontal (prelimbic sa chùis seo), ach feart a tha a’ tighinn am bàrr a tha mar thoradh air cleachdadh cocaine san fhad-ùine. Bidh e gu math inntinneach san àm ri teachd na dòighean cortical prefrontal, striatal dorsal agus neurochemical seo a cheangal ri chèile a chaidh a shealltainn leotha fhèin mar dhòighean-obrach a tha co-cheangailte gu adhbharach ri sireadh dhrogaichean èigneachail ann an radain às deidh eachdraidh fhada de bhith a’ gabhail cocaine.

Neo-ghluasadachd agus an so-leòntachd a bhith a’ sireadh cocain gu èigneachail

Tha e air a bhith aithnichte o chionn fhada gu bheil mì-rianachd na fheart aig daoine a tha tràilleach do dhrogaichean, còmhla ri bhith a’ sireadh faireachdainnean agus a’ dèanamh cho-dhùnaidhean bochda (Koob & Le Moal, 2005aCriche et al., 2005; Dom et al., 2006Verdejo-Garcia et al., 2006; Zilberman et al., 2007; Ersche et al., 2010). Chaidh a stèidheachadh a-nis gum faodadh ceangal adhbharach a bhith eadar mì-rianachd agus call smachd air cleachdadh dhrogaichean, gu sònraichte cleachdadh stuthan brosnachaidh, seach a bhith na thoradh air drogaichean leithid cocain agus amphetamine a ghabhail (Dalley et al., 2007Belin et al., 2008; Ersche et al., 2011aMheudaich radain a bha air leth-ghluasadach air gnìomh ùine-freagairt sreathach còig-roghainn (5CSRTT), a bhios a’ tomhas seòrsa de motair no ‘fèitheamh-ghluasadachd’ (radain HI), an ìre de chocain a chaidh a ghabhail a-steach ann an seiseanan ruigsinneachd fhada gu ìre a bha mòran nas motha na radain le fèithe-ghluasadachd ìosal (LI) no sluagh coitcheann nan radain, ged nach d’ fhuair iad fèin-rianachd cocain nas fhasa (Dalley et al., 2007’S e seo aon de ghrunn phuingean cudromach eadar-dhealaichte bho na radain ris an canar “freagairt àrd” (HR) (ie radain a tha a’ nochdadh freagairt nas motha do àrainneachd ùr nach gabh teicheadh ​​​​​​às, nach eil mar an ceudna ri bhith a’ sireadh faireachdainn) a bhios a’ faighinn fèin-rianachd cocain no amphetamine aig dòsan glè ìosal de dhroga nach eil air an fèin-rianachd le radain LR, no sluagh coitcheann nan radain (Piazza et al., 1989; Dailidh et al., 2007). A bharrachd air an sin, tha radain HR, a tha a’ sealltainn barrachd claonadh gus fèin-rianachd cocain fhaighinn, air an cur gu mòr san giùlan seo le neartaichear slugadh a tha ri fhaighinn aig an aon àm (N. Vanhille agus D. Belin, dàta gun fhoillseachadh), is dòcha a’ nochdadh modail den chlaonadh gus drogaichean a chleachdadh airson cur-seachadan. Tha na radain HI a chailleas smachd air in-ghabhail cocain a’ dèanamh suas 8–14% den t-sluagh radain Lister-hooded a thathas a’ cleachdadh san obair-lann againn. Nuair a chaidh ùine fhada de chothrom fhaighinn air cocain, leasaich radain HI ach chan e HR sireadh cocain èigneachail a mhair a dh’ aindeoin peanas (Belin et al., 2008) agus sheall e claonadh nas motha airson tilleadh às dèidh staonadh (Economidou et al., 2009Tha an lorg mu dheireadh seo gu sònraichte inntinneach oir chaidh a shealltainn roimhe seo gun do lughdaich fèin-rianachd cocaine mì-rianachd ann an radain HI, ach gun do nochd HI a-rithist aig àm air choreigin rè 3 seachdainean de tharraing air ais (Dalley et al., 2007), agus mar sin a’ moladh gum faodadh làimhseachadh èifeachdach air mì-rian ann an daoine fa leth a tha a’ feuchainn ri cumail orra a’ smocadh às dèidh dhaibh cocain a chleachdadh na cothroman aca air soirbheachadh ann a bhith a’ dèanamh sin a mheudachadh (de Wit & Richards, 2004).

Chan fhaicear an ceangal eadar mì-rian a bh’ ann roimhe agus call smachd às dèidh sin air in-ghabhail dhrogaichean agus èigneachadh a bhios a’ leasachadh ann an radain a gheibh cothrom air cocain ann an radain a gheibh cothrom air heroin (McNamara et al., 2010), no ann an radain P a tha a’ roghnachadh deoch làidir (Y. Pena-Oliver, C. Giuliano, JD Dalley agus BJ Everitt, dàta gun fhoillseachadh), ach tha dàimh ro-innseach eadar mì-rianachd agus àrdachadh fèin-rianachd nicotine (Diergaarde et al., 2008), an claonadh cus ithe de bhiadh blasta (Diergaarde et al., 2009Velázquez-Sánchez et al., 2014) agus gus cruth eile de èigneachadh a leasachadh, polydipsia air a bhrosnachadh le clàr-ama, no SIP (Ansquer et al., 2013). Mar sin, dh’ fhaodadh gur e mì-rianachd feart adhbharach a tha a’ brosnachadh dhaoine fa leth gus giùlan èigneachail a leasachadh, a’ gabhail a-steach cleachdadh èigneachail de stuthan brosnachaidh agus biadhan àrd-bhrosnachaidh cuideachd. Tha fianais airson a’ bheachd-bharail seo ann an daoine a’ tighinn bho sgrùdaidhean endophenotype (Ersche et al., 2010, 2013a) a’ sealltainn gun robh àrdachadh mòr ann an neo-ghnìomhachd ann am buidheann a bha a’ dèanamh ana-cleachdadh air stuthan brosnachaidh agus cuideachd, ged a bha e gu ìre nas lugha, anns na peathraichean is bràithrean aca an taca ris na smachdan. Cha robh an t-iarrtas airson faireachdainnean mòran nas motha anns na peathraichean is bràithrean, ach bha e nas àirde anns a’ bhuidheann a bha a’ dèanamh ana-cleachdadh air stuthan brosnachaidh (Ersche et al., 2013a). Tha an dàta seo a’ nochdadh gum faodadh mì-rian ann an luchd-cleachdaidh stuthan a bhith a’ nochdadh measgachadh de bhuaidhean a bh’ ann roimhe agus air an adhbhrachadh le drogaichean ach gum faodadh sireadh faireachdainnean, ach chan e sireadh ùr-nodhachd [faic mion-sgrùdadh factaraidh Arnett air sgèile SS (Arnett, 1994Belin et al., 2011)] dh’ fhaodadh a bhith nas co-cheangailte ri buaidhean air adhbhrachadh le drogaichean seach buaidhean ginteil. Tha an dàta cruinnichte air leth cudromach a thaobh a’ bheachd air so-leòntachd do dhrogaidheachd oir tha iad a’ soilleireachadh nan factaran dealaichte a chuireas ris a’ bhrosnachadh air cùl tòiseachadh cleachdadh dhrogaichean bho na factaran co-cheangailte ris an atharrachadh gu cleachdadh dhrogaichean èigneachail. Ged a tha an dà chuid an làthair anns an fheadhainn a dh’fhàsas tràilleach do dhrogaichean, is e an tè mu dheireadh a bu chòir a bhith mar phrìomh fhòcas ann an sgrùdaidhean a tha a’ feuchainn ri tuigse fhaighinn air dòighean tràilleachd.

Tha tuigse nas motha air na dòighean neòil a tha aig cridhe mì-rianachd (air ath-sgrùdadh le Dalley) et al., 2011), agus mar sin cha tèid beachdachadh orra gu mionaideach an seo. Mar gheàrr-chunntas, tha barrachd is barrachd dàta air ceangal a dhèanamh eadar an NAcb agus mì-rianachd anns an 5CSRTT, gu h-àraidh na DA afferents aige bhon raon tegmental ventral agus na glutamatergic afferents bhon PFC medial agus BLA. Tha an NAcb cuideachd an sàs ann am mì-rianachd air a thomhas ann an gnìomhan lasachaidh dàil agus tha radain a tha mì-rianail anns an 5CSRTT a’ sealltainn barrachd roghainn airson duaisean beaga sa bhad thairis air duaisean nas motha le dàil. Tha ruigsinneachd air gabhadairean DA D2/3 aig radain HI anns an striatum ventral air a lùghdachadh gu mòr, a’ gabhail a-steach an NAcb, ach chan ann anns an striatum dorsal a bha co-cheangailte ris an ìre mì-rianachd aca (Dalley et al., 2007A bharrachd air sin, chaidh a shealltainn gu bheil dùmhlachd stuth liath nas ìsle agus decarboxylase searbhag glutamach nas ìsle aig radain HI ann an cridhe NAcb clì, a tha, còmhla ri fianais air comharran droma dendritic agus microtubule nas ìsle, a’ moladh eadar-chluich eadar tar-chur DA agus droma dendritic air neurons NAcb biorach meadhanach ann an abairt an impulsivity motair (Caprioli). et al., 2014b) a tha co-cheangailte ri àrdachadh ann an in-ghabhail cocaine agus sireadh cocaine èigneachail.

O chionn ghoirid, rinn sinn sgrùdadh air a’ cheangal eadar àrd-mhisneachd agus stèidheachadh sireadh cocaine àbhaisteach mar a chithear leis an atharrachadh gu smachd air giùlan le DA anns an aDLS, a’ sgrùdadh an robh HI a’ toirt air radain a bhith nas dualtaiche gabhail a-steach cocaine a mheudachadh agus sireadh cocaine èigneachail a leasachadh le bhith a’ comasachadh ionnsachadh cleachdadh SR, no an e pròiseasan neo-eisimeileach agus co-thachairteach a th’ ann an nochdadh chleachdaidhean SR agus èigneachadh. Tha a’ cheist seo iomchaidh, gu h-àraidh ann an co-theacsa mì-thuigse mu na bun-bheachdan saidhgeòlach de chleachdaidhean SR agus èigneachadh agus na dàimhean eatorra. Mar eisimpleir, ged a tha àrdachadh ann an fèin-rianachd dhrogaichean fo chlàran-ama FR ìosal - i.e. drogaichean sìmplidh a 'gabhail – na chlàr-amais air call smachd air gabhail dhrogaichean, chan eil dàta ann gu ruige seo a tha a’ moladh gu bheil seo co-cheangailte ri stèidheachadh dhrogaichean sireadh cleachdadh. Ach chaidh an eadar-mhìneachadh seo a chur air call comharran DA ìreil anns an striatum ventral, ach chan ann an striatum dorsal co-cheangailte ri àrdachadh in-ghabhail cocain às deidh ruigsinneachd fhada (Caprioli et al., 2014a; Willuhn et al., 2014Gu dearbh, cha do lean eachdraidh fhada de bhith a’ gabhail dhrogaichean fo FR1 gu gluasad gu smachd air freagairt leis an aDLS, ach dh’ adhbhraich an aon ìre de nochdadh iomlan do chocain thar na h-ùine sin an gluasad nuair a bha beathaichean a’ sireadh cocain fo chlàr dàrna-òrdugh (Murray et al., 2012a). Mar sin, is e an eadar-obrachadh eadar sireadh dhrogaichean fo smachd CSan co-cheangailte ri drogaichean a bhios a’ meadhanachadh dàil agus neartachadh cocain a tha ag adhbhrachadh gun tèid cleachdaidhean sireadh dhrogaichean a stèidheachadh. A bharrachd air an sin, cha deach a shealltainn gu siostamach gu bheil àrdachadh ann an in-ghabhail cocain rè seiseanan ruigsinneachd leudaichte a’ comasachadh nochdadh sireadh cocain èigneachail (Ahmed et al., 2003Deroche-Gamonet et al., 2004; Pelloux et al., 2007; E. Ducret, M. Puaud, J. Lacoste, E. Dugast, A. Belin-Rauscent, J. Moireach, BJ Everitt, J.-L. Houeto agus D. Belin, beachdan neo-fhoillsichte).

Sheall toraidhean an sgrùdaidh a rinn sinn o chionn ghoirid gu robh an ìre àrd de dh’impulsivity a bha a’ ro-innse àrdachadh ann an SA cocaine agus in-ghabhail cocaine èigneachail, gu dearbh co-cheangailte ri dàil, chan e comasachadh anns an atharrachadh mean air mhean ann an smachd air sireadh cocaine le pròiseasan an urra ri DA aDLS (Murray et al., 2013Dh’fhaodadh gum bi an dàil ann am fastadh an aDLS co-cheangailte ri lùghdachadh ruigsinneachd gabhadairean DA D2/3 ann an NAcb radain HI tro bhuaidh air atharrachaidhean air adhbhrachadh le cocain (Moore et al., 1998; Nader et al., 2002Besson et al., 2013) air a shealltainn a’ dol air adhart bhon striatum ventral chun striatum dorsal thar amannan fada de fèin-rianachd cocaine. A bharrachd air an sin, an lùghdachadh mean air mhean ann an gabhadairean DA D2 agus ìrean mRNA teachdaire a chithear ann am prìomhaidean (Nader et al., 2002) agus radain (Moore et al., 1998Besson et al., 2013) às dèidh fèin-rianachd cocaine leudaichte bha dàil cuideachd ann an HI an taca ri radain LI (Besson et al., 2013), a dh’aindeoin ìrean bunaiteach nas ìsle de mRNA DA D2 ann an NAcb radain HI (Dalley et al., 2007Besson et al., 2013). Dh’fhaodadh an dàil ann am fastadh an aDLS gus smachd a chumail air sireadh cocain àbhaisteach ann an radain HI a bhith air a chur às leth leigheas gabhadairean DA D2 ìosal anns an NAcb le cocain fèin-rianachd aig a bheil a’ bhuaidh a bharrachd air lughdachadh mì-rianachd (Dalley et al., 2007; Caprioli et al., 2013).

A thaobh saidhgeòlach, dh’ fhaodadh an ìre ìosal de gabhadairean DA D2 a tha rim faighinn ann an NAcb radain HI so-leònte leantainn gu smachd fad-ùine air fèin-rianachd cocain le cuairteachadh striatal ventral, a’ leantainn gu àrdachadh ann an in-ghabhail cocain. Mar sin, tha tabhartasan impulsivity agus cleachdaidhean gu tràilleachd dealaichte. Tha an claonadh gus cleachdaidhean SR a leasachadh, nach eil ann fhèin na phròiseas neo-àbhaisteach ach na thoradh nàdarra air ath-aithris giùlan ionnsramaid fo chumhachan duaisean dàil agus do-sheachanta, eadar-dhealaichte bhon neo-chomas smachd fhaighinn air ais air cleachdaidhean mì-fhreagarrach a tha air fàs neo-sheasmhach, leithid an fheadhainn a chithear ann an daoine tràilleach a bhios a’ sireadh agus a’ gabhail dhrogaichean gu èigneachail. Is e nàdar teann chleachdaidhean sireadh dhrogaichean agus an duilgheadas co-cheangailte ann a bhith a’ faighinn air ais smachd bacaidh orra a tha na phrìomh fheart de thràilleachd (Belin et al., 2013). Faodar an uairsin faicinn cho cruaidh ‘s a tha cleachdaidhean mì-fhreagarrach a tha a’ sireadh dhrogaichean mar thoradh air cruas neuro-bhitheòlasach, an dàrna cuid ann an raointean prefrontal no striatal, is dòcha air a chlàradh le plasticity lag anns an NAcb (Kasanetz et al., 2010).

A dh’ionnsaigh leigheasan ùra airson tràilleachd

A dh’aindeoin barrachd tuigse air na dòighean nearbhach a tha an lùib duais dhrogaichean, sireadh is gabhail dhrogaichean, èigneachadh agus so-leòntachd do dhrogaichean agus ath-chraoladh, tha adhartas car cuingealaichte air a bhith ann a bhith a’ cleachdadh pailteas dàta ro-chlinigeach agus clionaigeach gus leigheasan ùra a leasachadh. Tha toirt a-steach dhòighean lughdachadh cron air a bhith air leth cudromach, a’ gabhail a-steach làimhseachadh methadone agus ath-chur nicotine airson tràilleachd heroin agus nicotine, fa leth, agus an ceadachadh o chionn ghoirid den antagonist gabhadair opioid nalmephene gus meudan deoch làidir a bhios an fheadhainn a bhios ag ana-cleachdadh deoch làidir ag òl a lughdachadh (Soyka, 2014). Ach, tha an dàta a chaidh ath-sgrùdadh gu h-àrd agus barrachd a’ moladh gum bu chòir dha a bhith comasach leigheasan a leasachadh a bhrosnaicheas staonadh agus a lughdaicheas coltachd ath-chraoladh ann an daoine a tha a’ feuchainn ri staid staonadh a chumail suas. Tha diofar thargaidean ann a thaobh seo, mar eisimpleir gus buaidh cuideam agus iomagain co-cheangailte ri ath-chraoladh gu cleachdadh deoch làidir a lughdachadh, no gus staidean dysphoric agus anhedonic a chungaidh-leigheis a dh’ fhaodadh mairsinn fada ann an tarraing air ais bho stuthan brosnachaidh, nicotine agus opiates (Koob & Le Moal, 2005a). Ach, is e an dòigh-obrach a tha mi airson a shoilleireachadh an seo casg a chur air ath-chraoladh le bhith a’ cleachdadh leigheasan a lughdaicheas buaidh brosnachaidhean co-cheangailte ri drogaichean air sireadh dhrogaichean – ged nach eil seo a’ ciallachadh dì-meas a dhèanamh air buaidh cho-theacsan dhrogaichean, air an ath-sgrùdadh ann an àiteachan eile (Crombag et al., 2008Badiani, 2013Bossert et al., 2013).

Tha pailteas dàta ann, cuid dhiubh air an ath-sgrùdadh gu h-àrd, a’ sealltainn gum faod CSan dhrogaichean tart agus ath-chraoladh adhbhrachadh, a bharrachd air gnìomhachadh structaran cortical limbic a’ gabhail a-steach an amygdala, OFC agus ventral striatum. Faodaidh CSan dhrogaichean cuideachd cleachdaidhean SR agus ath-chraoladh adhbhrachadh tro phròiseasan neo-fhollaiseach co-cheangailte ris an striatum dorsal. Dh’ fhaodadh buaidh CSan dhrogaichean air cuairteachadh, tart agus ath-chraoladh limbic cortical-striatal a bhith air a mheudachadh le call phròiseasan geatachaidh cortical prefrontal a bhios a’ cumail smachd air an ìre gu bheil afferents amygdala agus hippocampal ag eadar-obrachadh le neurons striatal - eadar-obrachaidhean a tha air am modúlachadh le tar-chur DA (Goto & Grace, 2005Chan e dòigh-obrach deuchainneach ùr a th’ ann a bhith a’ lughdachadh buaidh CS dhrogaichean air sireadh dhrogaichean agus is dòcha gur e modhan cuir às-ath-shuidheachadh an fheadhainn a thathas a’ cleachdadh as fharsainge ann am modalan bheathaichean de ath-chraoladh (Stewart, 2004). Chan eil cuir às sna modailean seo a’ buntainn ri CS dhrogaichean, mar a thathas a’ cleachdadh ann an leigheas nochdaidh cue (Conklin & Tiffany, 2002Pàirc et al., 2014), ach a thaobh giùlan ionnsramaideach brùthadh luamhan, i.e. am freagairt gabhail dhrogaichean – trèanadh cuir às nach eil a-mhàin a’ fàgail a-mach an druga, ach cuideachd an CS co-cheangailte ris an druga. Thèid an deuchainn ath-shuidheachaidh, no ath-chraoladh, a dhèanamh le bhith a’ taisbeanadh CS an druga a-rithist, ach chan e an droga, às dèidh coileanadh freagairt brùthadh luamhan a chaidh a chuir às o chionn ghoirid (Shalev et al., 2002Shaham agus Miczek, 2003Epstein et al., 2006MacNèillidh, 2014).

Tha an dòigh-obrach seo air mòran dàta a chruthachadh air cuairteachadh neoni ath-chraoladh, gu sònraichte an fheadhainn a tha a’ toirt a-steach eadar-obrachaidhean eadar cridhe PFC medial, BLA agus NAcb agus na h-atharrachaidhean follaiseach ann an tar-chur glutamate agus homeostasis a tha aig cridhe obrachadh a’ chuairteachaidh neoni seo agus chaidh ath-sgrùdadh mionaideach a dhèanamh air ann an àiteachan eile (Kalivas et al., 2006Reissner & Kalivas, 2010Bossert et al., 2013). Ged a tha e fìor gu bheil an dòigh-obrach seo a’ toirt seachad bun-loidhne ìosal de fhreagairt às am faodar an àrdachadh ann am freagairt a tha air adhbhrachadh le CS (no drogaichean, no cuideam) aig an deuchainn ath-chraolaidh a thomhas, bu chòir cuimhneachadh nach eil mòran ann an cumantas le bhith a’ stèidheachadh staonadh agus ath-chraoladh ann an daoine a tha tràilleach do dhrogaichean, a’ gabhail a-steach an fheadhainn ann am prògraman làimhseachaidh. Is ann ainneamh a tha fianais ann gu bheil giùlan gabhail dhrogaichean a’ dol à bith (a’ stealladh placebo an àite droga, mar eisimpleir, ged a dh’ fhaodadh deochan neo-dheoch làidir coinneachadh ris a’ shlat-tomhais seo) agus, leis gu bheil ath-chraoladh a’ tachairt sa bhad às deidh a dhol à bith, tha na comharran a’ nochdadh nach bi cuir às do ghabhail dhrogaichean anns a’ chlinic na dhòigh-obrach glè chinneasach airson làimhseachadh. Ach, tha na dòighean-obrach seo air sealltainn gu bheil taisbeanadh na freagairt CS co-cheangailte ri drogaichean - gu h-eisimeileach - ie mar neartaiche cumhaichte - ag ath-shuidheachadh brùthadh luamhan gu luath agus thathas air fhaicinn gu bheil measgachadh de leigheasan cungaidh-leigheis a’ lughdachadh a’ chlaonaidh airson ath-shuidheachadh (Bossert et al., 2005Yahyavi-Firouz-Abadi & See, 2009Bossert et al., 2013MacClùir et al., 2014). Ach, tha e doirbh buaidh nan leigheasan sin air ionnsachadh is ais-ghabhail a sgaradh bho na leigheasan a lughdaicheas gu sònraichte buaidh giùlain taisbeanadh CS dhrogaichean. Tha e coltach gu bheil na h-eadar-obrachaidhean eadar ionnsachadh a dhol à bith agus neartachadh cumhaichte iom-fhillte agus nach eil iad air an tuigsinn gu math.

Barrachd is barrachd, thathas a’ cleachdadh dìreach ùine gun dhrogaichean a chuir an sàs (gun a bhith a’ cur às le ionnsramaidean) ann am modhan ath-chraolaidh, ris an canar staonadh èignichte, agus tha iad sin air nochdadh iongantas an ‘goir’ - ris an canar gu tric ‘goir tart dhrogaichean’ - far am bi buaidh an druga CS ag obair mar neartaiche cumhaichte a’ fàs no a’ neartachadh le fad a tha a’ sìor fhàs den ùine staonadh, iongantas a tha an urra ri neuroadaptation cudromach san amygdala (Grimm et al., 2001; Lu et al., 2004; Piocaidean et al., 2011; Marchant et al., 2013).

An coimeas ri sin, is e an dòigh-obrach a ghabh sinn brath a ghabhail air a’ chiad ùine gun dhrogaichean de shireadh dhrogaichean fo chlàr neartachaidh dàrna-òrdugh, ùine nuair a tha giùlan an urra ri taisbeanadh CS dhrogaichean a tha an urra ri freagairt (Arroyo et al., 1998Everitt is Robbins, 2000) a bharrachd air a bhith an dùil ris a’ chiad stealladh dhrogaichean den latha (Pilla et al., 1999Di Ciano & Everitt, 2003aDi Ciano et al., 2003Is e an reusanachadh an seo ma dh’ fhaodas ro-làimhseachadh cungaidh-leigheis sireadh dhrogaichean a lughdachadh no casg a chuir air, dìreach mar a nì dearmad air taisbeanaidhean CS dhrogaichean, bhiodh seo a’ nochdadh làimhseachadh a dh’ fhaodadh sireadh dhrogaichean a bhrosnaicheas agus a chumas CS dhrogaichean a lughdachadh agus mar sin casg a chuir air ath-chraoladh. Chaidh peanas airson sireadh dhrogaichean a’ leantainn gu staonadh saor-thoileach a chleachdadh cuideachd, ged nach eil e tric, ann an sgrùdaidhean air ath-chraoladh às deidh sin (Economidou et al., 2009; Marchant et al., 2013).

Tha mòran lorgan air a bhith ann a tha a’ nochdadh leigheasan ùra airson casg ath-chraoladh, gu tric le buaidhean thar mhodalan bheathaichean de shireadh dhrogaichean agus ath-chraoladh. B’ e antagonist gabhadair DA D3 (D3R) agus agonist pàirteach D3R is dòcha a’ chiad fheadhainn agus as gealltanach, oir chaidh fhaicinn gu robh iad a’ lughdachadh sireadh cocain (Pilla et al., 1999; An Foll et al., 2002Di Ciano et al., 2003) agus gus casg a chur air ath-chraoladh ann an ath-shuidheachadh agus modhan eile ann am beathaichean a tha a’ freagairt ri cocain, nicotine agus heroin (Heidbreder, 2013Is e feart cudromach de dh’antagonism D3R nach eil e co-cheangailte ri fo-bhuaidhean motair lagachaidh no fo-bhuaidhean taobh a-muigh pioramaideach eile a dh’ fhaodadh casg a chuir air cleachdadh luchd-bacadh gabhadair DA D1 no D2 gu clionaigeach gus casg a chuir air ath-chraoladh, eadhon ged a chuireas iad casg air ath-shuidheachadh ann am modalan bheathaichean. Ann an deuchainnean clionaigeach, tha antagonist D3R air èifeachdas a nochdadh ann a bhith a’ làimhseachadh tràilleachd methamphetamine (Paterson et al., 2014Ach, chan eil cungaidh-leigheis ùr air aontachadh airson a chleachdadh gu clionaigeach ann an làimhseachadh tràilleachd.

Lùghdaich an neach-bacadh gabhadair μ-opioid ùr GSK1521498 gu mòr an t-iarrtas airson cocain agus heroin (agus ann an sgrùdaidhean neo-fhoillsichte, cuideachd an t-iarrtas airson deoch làidir - C. Giuliano, Y. Pena-Oliver agus BJ Everitt) fo chlàran neartachaidh dàrna-òrdugh (Giuliano et al., 2012, 2013), buaidhean a bha gu math nas motha na buaidhean naltrexone, a tha air a bhith ga chleachdadh gu clionaigeach airson grunn bhliadhnaichean gus dèiligeadh ri eisimeileachd air deoch làidir, agus cuideachd gus ana-miann air deoch làidir agus cocaine a tha air adhbhrachadh le comharran a lughdachadh (Volpicelli et al., 1992; Dàibhidh et al., 1999; Pàlfai et al., 1999Franc et al., 2008Jayaram-Lindstrom et al., 2008). Seo, ma-thà, an comas inneal a tha cumanta ann a bhith a’ sireadh dhrogaichean agus a’ tilleadh air ais air sgàth comharran thar chlasaichean dhrogaichean tràilleach a tharraing agus le todhar ùr a tha a’ sealltainn èifeachdas nas motha na fear a tha ri fhaighinn gu clionaigeach. Ach, is e beachd cumanta nach eil ach glè bheag de fheumalachd clionaigeach aig luchd-bacadh gabhadair opioid - mar eisimpleir gus casg a chuir air òl ann an sluagh deoch làidir - gu ìre air sgàth buaidhean beaga agus droch ghèilleadh. Is e puing chudromach ri dhèanamh an seo gu bheil e coltach gu bheil e glè eu-coltach gun cuir drogaichean leithid naltrexone, no an GSK1521498 ùr, stad air daoine a tha an urra ri deoch làidir bho bhith ag òl (eadhon ged a lughdaicheas iad na tha iad ag òl), no an fheadhainn a tha tràilleach do chocaine agus heroin bho bhith a’ cleachdadh dhrogaichean; gu dearbh, tha an dàta deuchainneach a’ sealltainn buaidhean cuibhrichte de dh’ strì an aghaidh opioid nuair a chaidh drogaichean a thoirt seachad leotha fhèin (Giuliano et al., 2013). Ach dh’ fhaodadh iad casg a chuir air tilleadh ann an daoine a tha air a bhith staonach ge bith dè an dòigh. Is e deuchainnean clionaigeach a tha a dhìth a thèid a dhèanamh ann an dòigh nas iomchaidh ann an daoine a tha, is dòcha o chionn ghoirid, air a bhith staonach agus gus leigheasan leithid antagonist D3R, antagonist gabhadair μ-opioid - agus stiùiridhean gealltanach eile a chleachdadh, a’ gabhail a-steach antagonist gabhadair hypocretin-1 (Martin-Fardon & Weiss, 2014) no luchd-agonist gabhadair mGluR 2/3 (Hao et al., 2010) – gus an coltachd gum bi daoine a’ cumail orra a’ smocadh agus casg a chur air ath-chraoladh air adhbhrachadh le brosnachaidhean co-cheangailte ri drogaichean. Tha e gu sònraichte inntinneach an lorg gu bheil an agonist gabhadair searbhag γ-aminobutyric (GABA)-B baclofen air a shealltainn gus lughdachadh a dhèanamh air sireadh cocaine ann an radain (Di Ciano & Everitt, 2003b) cuideachd lughdaich iad an t-acras agus na gnìomhachdan limbic co-cheangailte riutha ann an daoine a bha an urra ri cocain agus, as inntinniche, gus sin a dhèanamh mar fhreagairt do chomharran fo-mhothachail co-cheangailte ri cocain (Young et al., 2014), a’ moladh gum faodadh leasachadh air sgaoileadh GABA san dòigh seo buaidh a thoirt air pròiseasan neo-fhollaiseach cuideachd, leithid an fheadhainn a bhios ag adhbhrachadh chleachdaidhean SR.

Tha làimhseachadh gealltanach air nochdadh às dèidh obair Kalivas et al. (2006) a’ targaideadh atharrachaidhean ann an homeostasis glutamate air adhbhrachadh le cocaine le N-acetyl cysteine ​​(NAC), pro-dhroga cysteine ​​a tha na shubstrat airson an antiporter cysteine/glutamate. Air a shealltainn an toiseach gus casg a chuir air ath-chraoladh an dà chuid ann am modhan cuir às do dhrogaichean agus ath-shuidheachadh (Zhou & Kalivas, 2008MacClùir et al., 2014), chaidh a shealltainn gu mòr às dèidh sin gu bheil NAC a’ lughdachadh sireadh cocaine àbhaisteach (an urra ri aDLS) fo chlàr neartachaidh dàrna-òrdugh (Murray et al., 2012b) agus gus lughdachadh a dhèanamh air sireadh cocain èigneachail ann an radain a tha a’ nochdadh giùlan coltach ri tràilleachd às deidh eachdraidh fhada de bhith a’ gabhail cocain, a’ toirt cothrom dhaibh freagairtean sireadh a chumail air ais eadhon às deidh stad a chuir air peanas, buaidh co-cheangailte ri plasticity ceallach air adhbhrachadh le NAC anns an aDLS (E. Ducret, M. Puaud, J. Lacoste, E. Dugast, A. Belin-Rauscent, J. Murray, BJ Everitt, J.-L. Houeto agus D. Belin, beachdan gun fhoillseachadh). Is e glè bheag de chungaidh-leigheis eile a chaidh a shealltainn gu bheil èifeachdas aca às deidh gabhail dhrogaichean geàrr-ùine agus fad-ùine nuair a tha na dòighean a tha a’ cumail smachd air sireadh dhrogaichean air a dhol tro ghluasad bho ghnìomh gu cleachdadh gu èigneachadh. Tha an dàta clionaigeach a tha a’ cruinneachadh mean air mhean a’ sealltainn gu bheil NAC air a ghiùlan gu math ann an daoine agus gun urrainn dha gu soirbheachail staonadh bho chleachdadh cocain, nicotine agus cannabis a bhrosnachadh (McClure et al., 2014).

A dh’aindeoin nan stiùiridhean leigheasach sin agus mòran eile a tha ro lìonmhor airson an ainmeachadh an seo, tha e follaiseach gu bheil sinn an-dràsta ann an linn far nach eil mòran chompanaidhean cungaidh-leigheis a’ cur fòcas air cungaidhean neuro-inntinn ùra a leasachadh san fharsaingeachd, gun luaidh air cungaidhean gu sònraichte airson tràilleachd, is ann ainneamh a chaidh prìomhachas àrd a thoirt dhaibh sin. Chan urrainn dhuinn ach a bhith an dòchas gum bi an linn seo seachad a dh’ aithghearr. Ach, is dòcha gu bheil dòigh-obrach eile ann airson làimhseachadh tràilleachd, is e sin drogaichean a chleachdadh a tha ceadaichte an-dràsta agus air an aontachadh gu clionaigeach gus eas-òrdughan neuro-inntinn eile a làimhseachadh ach an àite sin gus staonadh a bhrosnachadh agus casg a chuir air ath-chraoladh ann an làimhseachadh tràilleachd. Mar eisimpleir, lughdaich an casg-ath-ghabhail roghnach noradrenaline atomoxetine, a thathas a’ cleachdadh gu clionaigeach ann an làimhseachadh eas-òrdugh easbhaidh aire agus cus-ghnìomhachd (ADHD), gu mòr agus gu dòs-eisimeileach sireadh cocaine agus heroin agus chuir e casg air ath-chraoladh ann an radain HI a sheall barrachd claonadh gu ath-chraoladh às deidh staonadh (Economidou). et al., 2009, 2011). Dh’fhaodadh an lorg mu dheireadh seo a bhith a’ nochdadh cuideachd gum bi e gu sònraichte luachmhor a bhith a’ làimhseachadh mì-rian ann an luchd-cleachdaidh dhrogaichean brosnachaidh neo-eisimeileach gus casg a chuir air ath-chraoladh (Dalley et al., 2007; Eaconamaidh et al., 2009; Caprioli et al., 2014bChaidh a shealltainn cuideachd gu bheil Atomoxetine a’ neartachadh cuir às do ghiùlan a tha a’ sireadh cocain san fhad-ùine (Janak et al., 2012Tha deuchainnean air atomoxetine ann an casg ath-chraoladh gu soilleir airidh air agus às aonais nan cnapan-starra co-cheangailte ri toirt a-steach cungaidh-leigheis ùr.

San aon dòigh, lughdaich an SSRI citalopram, a rèir an dòs, sireadh cocain a bha air a stèidheachadh gu math fo chlàr neartachaidh dàrna-òrdugh agus lughdaich e sireadh cocain èigneachail (Pelloux). et al., 2012Ann an deuchainnean a chaidh a chrìochnachadh dìreach ron a bàs ro-luath, sheall Daina Economidou gun robh buaidhean citalopram air lughdachadh sireadh cocain fo smachd chomharran air an eadar-mheadhanachadh le gnìomhan anns a’ BLA agus OFC, agus eadar-obrachaidhean eadar na structaran sin (Everitt & Economidou, 2011). Ach, thathas den bheachd san fharsaingeachd gu bheil cungaidhean an-aghaidh trom-inntinn, nam measg SSRIn, air sealltainn gu bheil èifeachdas cuibhrichte aca ann an làimhseachadh tràilleachd far an deach an cleachdadh gus cungaidh-leigheis a thoirt do na staidean coltach ri trom-inntinn de dysphoria agus anhedonia a chithear ann an tarraing air ais (Covi et al., 1995Grabowski et al., 1995Batki et al., 1996). Ach chan e sin a thathar a’ moladh an seo. An àite sin, na dòsan àrda de SSRIan a thathas a’ cleachdadh gus OCD a làimhseachadh (Moeller et al., 2007), a’ cuimseachadh air nàdar èigneachail àbhaisteach sireadh cocaine, is iad sin na rudan a dh’ fhaodadh a bhith buannachdail air an sgrùdadh gu clionaigeach (Vayalapalli et al., 2011; Pelloux et al., 2012), leis na rudan a tha cumanta eadar tràilleachd agus OCD a thaobh nan substrathan bunaiteach airson èigneachadh (Robbins et al., 2012Everitt is Robbins, 2013).

Chan eil annta seo ach dà eisimpleir de mhòran anns am faodadh cleachdaidhean ùra de chungaidh-leigheis neuro-inntinn stèidhichte agus a tha air an deagh fhulang a bhith air an sgrùdadh ann an deuchainnean clionaigeach a tha air an deagh dhèanamh air adhartachadh staonadh ann an sluagh tràilleach. Ach chan eil teagamh nach feumar dèiligeadh ri cùisean gèillidh (a thathas gu tric ag ràdh gur e duilgheadas a th’ ann le cungaidhean-leigheis μ-opioid agus SSRI), oir bhiodh feum air dòsadh làitheil. Is ann ainneamh a chaidh sgrùdaidhean làimhseachaidh fad-ùine a dhèanamh ann am beathaichean agus, gu dearbh, tha iad sin air leth duilich leis cho cuingealaichte ‘s a tha na modalan bheathaichean de ath-chraoladh a thathas a’ cleachdadh an-dràsta.

Atharrachadh chuimhneachain dhrogaichean mar làimhseachadh casg ath-chraoladh

Ach, faodar na duilgheadasan co-cheangailte ri leigheasan dhrogaichean leantainneach gus casg a chuir air ath-chraoladh air adhbhrachadh le CSan agus co-theacsan co-cheangailte ri drogaichean a sheachnadh le bhith ag eadar-theangachadh chun chlinic ar tuigse o chionn ghoirid air bunait neoni ath-dhaingneachadh cuimhne, cuir às agus eadar-obrachaidhean eadar na pròiseasan saidhgeòlach sin. Is e ath-dhaingneachadh cuimhne am pròiseas leis am bi ath-ghnìomhachadh goirid cuimhne - mar as trice air a choileanadh le taisbeanaidhean goirid de CS no co-theacsa cuimhneachaidh nach eil gu leòr airson ionnsachadh cuir às a bhrosnachadh - ag adhbhrachadh gum bi an cuimhne a’ fàs neo-sheasmhach san eanchainn, staid às am feumar a h-ath-dhaingneachadh troimhe. de novo co-chur pròtain gus mairsinn (Nader et al., 2000b) (Fig. 4Chan e rud ùr a th’ ann am plastaigeachd cuimhne a tha an urra ri faighinn air ais, ach deuchainnean le Nader et al(2000a) sheall e an toiseach gum b’ urrainnear casg a chuir air ath-dhaingneachadh cuimhne eagail cumhaichte le casg air co-chur pròtain intra-amygdala, agus mar thoradh air sin bhiodh cuimhne air a sguabadh às agus call às dèidh sin freagairt eagail nuair a bhiodh an CS air a thaisbeanadh às dèidh sin (Nader et al., 2000a,b). Sheall sinn às dèidh sin gu robh ZIF268, toradh pròtain a’ ghine sa bhad-tràth zif268, na riatanas deatamach airson ath-dhaingneachadh cuimhne eagail air a stiùireadh san amygdala, agus ath-dhaingneachadh cuimhne eagail co-theacsail san hippocampus (Lee et al., 2004).

  

 

Bha dùbhlan mòr romhainn an uairsin nuair a bha sinn a’ feuchainn ri bun-bheachd an ath-dhaingneachaidh a leudachadh gu cuimhneachain dhrogaichean a tha buntainneach ri tràilleachd air sgàth nan eadar-dhealachaidhean mòra ann an eachdraidh suidheachaidh - thathas a’ cleachdadh aon no dhà de chàraidean CS-choise gus eagal suidheachaidh a stèidheachadh agus tha freagairt eagal reothadh furasta a thomhas. Ach tha fèin-rianachd dhrogaichean thar iomadh latha a’ ciallachadh gu bheil iomadh càradh eadar cocaine agus CS gus am bi an CS a’ toirt taic do shireadh dhrogaichean agus a’ luathachadh ath-chraoladh (Lee & Everitt, 2007). Cha robh e soilleir gum biodh ceangal cho làidir CS-cocaine air a chuimseachadh a’ dol tro ath-dhaingneachadh aig àm faighinn air ais. Ach, a dh’ aindeoin na dragh sin, lean sinn air adhart a’ sealltainn gun do chuir lughdachadh ZIF268 san amygdala casg air ath-dhaingneachadh cuimhne CS-cocaine agus lùghdachadh mòr ann an comas an CS às deidh sin a bhith na neartaichear cumhaichte gus ìrean àrda de shireadh cocaine a chumail suas no gus ath-chraoladh a bhrosnachadh (Lee et al., 2005). Gu cudromach, chaidh an CS a chur còmhla ri cocain grunn cheudan thursan rè seiseanan fèin-rianachd cocain làitheil, ach dh’ adhbhraich àireamhan beaga de thaisbeanaidhean CS a bha an urra ri freagairt no nach robh an urra ri freagairt aig ath-ghnìomhachadh neo-sheasmhachd cuimhne agus bacadh ath-dhaingneachaidh le in-stealladh oligonucleotide antisense ZIF268 a-steach don BLA aig àm ath-ghairm. A thaobh easan comharran intracellular a dh’ fhaodadh eadar-obrachadh le abairt ZIF268, chaidh sealltainn gu bheil casg air kinase pròtain A a’ cur casg air ath-shuidheachadh sireadh cocain a tha air adhbhrachadh le CS (Sanchez et al., 2010), fhad ’s a chuir casg air ERK, agus an ERK kinase MEK casg air ath-dhaingneachadh cuimhne roghainn àite fo chumha cocain (Miller & Marshall, 2005; Valjent et al., 2006). 

Thug an dàta seo gu rannsachadh air uidheaman neuro-tharraing a bha ro na sreathan comharran intracellular a tha aig bonn ath-dhaingneachadh, an dà chuid air sgàth an cudromachd nàdarra agus a’ chomas airson eadar-theangachadh chun chlinic. Tha prìomh fhòcas air a bhith air tar-chur glutamate le gabhadair NMDA agus comharran noradrenergic le β-adrenoceptor, an toiseach leis gun robh an dà chuid an sàs anns a’ phròiseas daingneachaidh cuimhne. Tha grunn sgrùdaidhean air sealltainn gum faod antagonist gabhadair NMDA no antagonist β-adrenoceptor a thèid a thoirt seachad aig ath-ghnìomhachadh cuimhne call a thoirt air na feartan brosnachaidh a fhuaireadh de CS droga agus lùghdachadh ann an ath-shuidheachadh cued, sireadh dhrogaichean agus ath-chraoladh (Bernardi). et al., 2006; Lì et al., 2006aRobinson agus Franklin, 2007Fricks-Gleason & Marshall, 2008Baile Mhuilinn et al., 2008a,bChaidh na taisbeanaidhean seo de lagachadh ath-dhaingneachadh cuimhne dhrogaichean a shealltainn thar dhrogaichean addictive, a’ gabhail a-steach cocain agus deoch làidir, a bharrachd air cuimhneachain tarraing air ais heroin (Hellemans et al., 2006Milton is Everitt, 2010, 2012a; Baile Mhuilinn, 2013San fharsaingeachd, tha strì an aghaidh gabhadair NMDA èifeachdach gu h-uile-choitcheann ann a bhith a’ cur casg air ath-dhaingneachadh cuimhne dhrogaichean agus tha ceangal stèidhichte eadar gnìomhachadh gabhadair NMDA agus abairt ZIF268 san amygdala aig àm ath-ghairm cuimhne (Milton et al., 2008a). Ach, tha suidheachaidhean ann far nach do chuir bacadh β-adrenoceptor aig ath-ghnìomhachadh casg air ath-dhaingneachadh, mar eisimpleir roghainn àite air a chumhachan le deoch làidir (Font & Cunningham, 2012), ach lùghdaich e freagairt airson CS co-cheangailte ri deoch làidir nuair a chaidh a thoirt còmhla ri ath-ghnìomhachadh cuimhne CS deoch làidir ann an radain a bha air deoch làidir òl rè seiseanan làitheil (Milton et al., 2012). Tha mòran shuidheachaidhean ann fhathast ri lorg a chuireas bacadh air no a leasaicheas eadar-theachdan làimhseachaidh stèidhichte air ath-dhaingneachadh, ach tha fianais chruinnichte ann a tha a’ toirt taic don bheachd gur e targaid obrachail a th’ ann an ath-dhaingneachadh cuimhne dhrogaichean airson làimhseachadh tràilleachd (Taylor et al., 2009Milton is Everitt, 2010Baile Mhuilinn, 2013Torregrossa & Taylor, 2013).

Chan urrainn dha leigheasan le gabhadairean NMDA agus luchd-bacadh β-adrenoceptor a thèid a thoirt seachad aig ath-ghnìomhachadh cuimhne buaidh nan ceanglaichean Pavlovian a tha aig bonn neartachadh cumhaichte a dhubhadh às no a lughdachadh, ach cuideachd an fheadhainn a tha aig bonn dòigh-obrach cumhaichte agus PIT (no brosnachadh cumhaichte), a’ moladh gum faodar na grunn bhuaidhean Pavlovian air sireadh dhrogaichean agus ath-chraoladh a lughdachadh le aon làimhseachadh a thèid a thoirt seachad aig seisean ath-ghnìomhachadh cuimhne CS-dhroga (Milton & Everitt, 2010Baile Mhuilinn et al., 2010). Seo ma-thà buannachd shoilleir a tha an lùib leigheasan stèidhichte air ath-dhaingneachadh airson casg ath-chraoladh, is e sin an riatanas airson dìreach aon no beagan seiseanan làimhseachaidh a dh’ fhaodadh a bhith air an toirt seachad còmhla ri leigheas giùlain inntinneil a thathas a’ cleachdadh an-dràsta no eadhon leigheasan nochdaidh cuisean. Tha èifeachdas cuibhrichte aig an fheadhainn mu dheireadh ann a bhith a’ cur casg air ath-chraoladh ann an sluagh clionaigeach agus tha seo glè choltach co-cheangailte ri sònrachas co-theacsa ionnsachadh cuir às - chan eil cuir às do CSan dhrogaichean anns a’ chlinic a’ ciallachadh gu bheil na cuisean air an cuir às nuair a choinnicheas iad ann an àrainneachd neach-cleachdaidh an druga, leis gu bheil an ceangal CS bacaidh–gun US a chaidh a chruthachadh rè ionnsachadh cuir às air a chuir an cèill sa mhòr-chuid a-mhàin san àrainneachd cuir às (Conklin & Tiffany, 2002). Dh’fhaodadh gum bi buannachd eile ann an leigheasan stèidhichte air ath-dhaingneachadh oir, cho fad ’s as aithne dhuinn an-dràsta, chan eil bacadh ath-dhaingneachaidh an urra ri co-theacsa (Lee & Everitt, 2007Chaidh sealltainn gu robh modh-obrach ùr-ghnàthach a’ cothlamadh bacadh ath-dhaingneachaidh cuimhne CS-dhroga agus cuir às do cho-theacsa dhrogaichean le bhith a’ cleachdadh d-cycloserine (DCS) nas èifeachdaiche agus gum faodadh gealladh mòr a bhith ann (Torregrossa et al., 2010).

Chaidh àrdachadh ann an cuir às do dhrogaichean CS a mholadh cuideachd mar dhòigh air ath-chraoladh a lughdachadh, air a bhrosnachadh le comas DCS cuir às do chuimhne eagal cumhaichte a neartachadh (Davis, 2002; Lì et al., 2006b). Ach, chan eil mòran taic deuchainneach no clionaigeach air a bhith aig a’ chothrom tarraingeach seo (faic lèirmheasan le Taylor et al., 2009Myers & Carlezon, 2012). Tha oidhirpean air seo a dhèanamh air cunnart mòr a chomharrachadh ann a bhith a’ cleachdadh DCS gus cuir às do dhrogaichean CS a neartachadh, a tha ag èirigh bhon lorg gu bheil ath-dhaingneachadh agus cuir às air am modúlachadh gu dà-shligheach le luchd-bacadh agus luchd-agonist gabhadair NMDA (Lee et al., 2006bMar sin, bidh bacadh gabhadair NMDA a’ cur casg air ath-dhaingneachadh agus cuir às do chuimhne eagail, ach tha buaidhean mu choinneamh aig na làimhseachaidhean sin air a’ chuimhne eagail – ga dhubhadh às às dèidh bacadh ath-dhaingneachaidh agus ag adhbhrachadh gum mair a’ chuimhne ma thèid a chleachdadh gus casg a chuir air cuir às. Bidh làimhseachadh le DCS a’ dèanamh a chaochladh, a’ neartachadh buanseasmhachd cuimhne ma thèid a thoirt seachad còmhla ri ath-ghnìomhachadh cuimhne goirid, ach a’ neartachadh cuir às ma thèid a thoirt seachad còmhla ri taisbeanaidhean CS a-rithist ann am modh-obrach cuir às (Lee et al., 2006b). Mar sin, tha tuigse chudromach air na cumhaichean agus na caochladairean cuibhrichte, ris an canar gu tric ‘cumhaichean crìche’, de ath-dhaingneachadh agus cuir às riatanach mura h-eil làimhseachadh le deagh rùn, can gus cuir às a bhrosnachadh, gun fhiosta a’ brosnachadh ath-dhaingneachadh. A thaobh chuimhneachain CS–cocaine, faodaidh DCS gu cinnteach ath-dhaingneachadh a neartachadh agus buaidh an CS air sireadh dhrogaichean a mheudachadh a chaidh a thomhas às deidh sin, ach cha b’ urrainn dhuinn àrdachadh DCS air cuir às cuimhne dhrogaichean a nochdadh (Lee et al., 2009). A thuilleadh air sin, ann an deuchainn làimhseachaidh ro-làimh anns an deach DCS a chleachdadh gus cuir às do chuimhne co-cheangailte ri cocain a neartachadh (Price et al., 2013), sheall a’ bhuidheann de luchd-cleachdaidh cocain a fhuair làimhseachadh le DCS àrdachadh, chan e lùghdachadh, ann an tart a dh’ adhbhraich nochdadh nas fhaide air adhart don CS. Ged nach eil iomradh air mar mhìneachadh, tha e comasach nach robh na taisbeanaidhean a-rithist den druga CS gu leòr airson am pròiseas cuir às a bhrosnachadh agus gun do neartaich DCS ath-dhaingneachadh agus cuimhne an druga, a chaochladh den toradh a bha san amharc. A dh’ aindeoin nan duilgheadasan bun-bheachdail agus practaigeach, is dòcha gur e seo an t-àm ceart airson beachdachadh air deuchainnean fo smachd air bacadh ath-dhaingneachadh cuimhne dhrogaichean ann an suidheachadh làimhseachaidh, leis a’ bhuannachd gum faodadh cungaidh-leigheis a tha ri fhaighinn gu clionaigeach a bhith air a chleachdadh (propranolol no antagonist β-adrenoceptor eile) ann an aon no beagan seiseanan làimhseachaidh (Taylor). et al., 2009Milton is Everitt, 2010).

Is e leasachadh eile agus mu dheireadh ris am bu chòir aire a tharraing an taisbeanadh gu bheil trèanadh cuir às a thèid a dhèanamh goirid às dèidh ath-ghnìomhachadh cuimhne goirid, ris an canar uaireannan ‘cur às anns an uinneag ath-dhaingneachaidh’, no ‘mòr-chur às’, a’ leantainn chan ann a-mhàin gu cuimhne a thèid a chur às, ach a tha coltach ri bhith air a ‘dhubhadh às’ airson a’ cheangail thùsail (Monfils et al., 2009). Chaidh seo a shealltainn an toiseach le bhith a’ dol à bith cuimhne eagail Pavlovian às dèidh ath-ghnìomhachadh cuimhne goirid, agus mar thoradh air sin, chan e a-mhàin gun deach eagal cumhaichte a chall nuair a chaidh a dhearbhadh nas fhaide air adhart, ach cuideachd gun deach pròiseasan ùrachaidh is ath-shuidheachaidh fhaicinn a chithear mar as trice às dèidh a dhol à bith leis nach tèid an ceangal CS–US tùsail a dhubhadh às le dol à bith, ach dìreach air a chòmhdach leis a’ chuimhne CS–gun US a chaidh a stèidheachadh às ùr. Chaidh an iongantas seo fhaicinn cuideachd ann an sgrùdaidhean cumhachaidh eagail ann an cuspairean daonna (Kindt et al., 2009Schiller et al., 2010). Mar sin, tha e coltach nuair a thig trèanadh cuir às às dèidh ath-ghnìomhachadh goirid gus neo-sheasmhachd cuimhne adhbhrachadh, gu bheil an ceangal CS–US tùsail air a sgrìobhadh thairis ann an dòigh air choreigin leis a’ cheangal CS–gun US ùr, seach cuimhne bacaidh CS–gun US ga cruthachadh rè cuir às a tha a’ frithealadh gus freagairt chumhaichte a lughdachadh, ach dìreach san aon cho-theacsa. Ach, chan eil buaidh an ath-ghairm–cur às an-còmhnaidh follaiseach agus tha mòran ri ionnsachadh mu dheidhinn cuin a chithear a’ bhuaidh agus na dòighean-obrach saidhgeòlach is neòil bunaiteach (Hutton-Bedbrook & McNally, 2013A dh’aindeoin sin, chaidh a shealltainn gu bheil fìor-dhìoladh a’ cur dragh air cuimhneachain CS-dhrogaichean ann an radain agus cuspairean daonna a tha an urra ri heroin (Xue et al., 2012); dh’ fhaodadh cuimhne roghainn àite air a chumhachanachadh le drogaichean agus ath-chraoladh air a chomharrachadh gu bhith a’ sireadh heroin is cocaine a bhith air an cuir às gu mòr leis a’ phròtacal trèanaidh goirid air ais-lorg is cuir às (faic Milton & Everitt, 2012b airson deasbaid). Gu bunaiteach, chaidh an aon dhòigh-obrach a chleachdadh ann an sluagh de dh’euslaintich a bha tràilleach do heroin a bha a’ feuchainn ri stad a chuir air cleachdadh dhrogaichean agus sheall na toraidhean lùghdachadh mòr ann an coltachd ath-chraoladh airson suas ri 6 mìosan às deidh sin (Xue et al., 2012). Feumaidh an dàta seo ath-aithris, ach tha iad a’ nochdadh gum faodadh modh-obrach a chaidh fheuchainn gu clionaigeach, ach nach eil cho math, airson leigheas nochdaidh cue, a bhith tòrr nas èifeachdaiche le bhith a’ cur seisean goirid ath-ghnìomhachaidh cuimhne ris mus tèid trèanadh cuir às tro thaisbeanaidhean CS neo-neartaichte a-rithist is a-rithist.

Sealladh farsaing

Mar gheàrr-chunntas, tha seo air a bhith na àm iongantach de thuigse nas fheàrr air na dòighean-obrach saidhgeòlach is neòil a tha aig cridhe phròiseasan duais dhrogaichean, gabhail is sireadh dhrogaichean, na h-atharrachaidhean neòro-eòlach gu cleachdadh dhrogaichean leantainneach agus nochdadh cleachdadh èigneachail dhrogaichean agus tràilleachd a chithear ann an daoine so-leònte. Tha mi air, ann an co-theacsa an ath-bhreithneachaidh duais FENS-EJN seo, gu riatanach aire a thoirt do na tabhartasan bhon obair-lann againn ann an Cambridge, ach le bhith a’ dèanamh sin cha robh mi an dùil lughdachadh no dearmad a dhèanamh air pailteas dàta a chaidh a chruthachadh le mòran de luchd-rannsachaidh air leth gnìomhach agus soirbheachail. Is e an fhìrinn nach eil am freagairt iomlan aig gin againn airson tràilleachd, mar a bhios e a’ leasachadh ann an cuid agus chan ann am mòran agus carson a tha e cho duilich a làimhseachadh. Tha seo a’ ciallachadh is dòcha nach eil freagairt ann, ach mòran, a rèir an druga sònraichte agus na diofar cho-theacsan anns a bheil iad air an gabhail. Ach, tha mòran sanasan ann a-nis air mar a dh’ fhaodadh sinn a dhol air adhart le bhith a’ toirt a-steach leigheasan ùra agus a’ leasachadh feadhainn a th’ ann mar-thà agus gun tèid brath a ghabhail air na cothroman sin a dh’ aithghearr.

Buidheachas

Bu mhath leam taing a thoirt do na chuir mo cho-obraichean Trevor Robbins agus Tony Dickinson ris, leis an deach frèam teòiridheach an rannsachaidh ghoirid seo a leasachadh an toiseach, Jeff Dalley, David Belin agus Amy Milton. Tha mi cuideachd a’ toirt taing do David Belin airson a chàineadh air an làmh-sgrìobhainn agus airson Figearan a thoirt seachad. 1 agus 2Tha mòran luchd-rannsachaidh iar-dhotaireil, oileanaich cheumnaichte agus luchd-saidheans a tha a’ tadhal air an obair air leth cudromach a dhèanamh, agus tha iad sin a’ gabhail a-steach, ann an òrdugh na h-aibidil an-dràsta: Johan Alsjö, Emma Cahill, Kristin Feltmann, Chiara Giuliano, Charley Goodlett, Zara Goozee, Emiliano Merlo, Yolanda Pena-Oliver, Adam Mar, Jennifer Murray, Mark Renshaw agus George Vousden. Seann oileanaich cheumnaichte, luchd-rannsachaidh iar-dhotaireil agus luchd-tadhail: Mercedes Arroyo, Martine Cador, Daniele Caprioli, Morgane Besson, Barak Caine, Rudolf Cardinal, Pat DiCiano, Liana Fattore, Jeremy Hall, Kim Hellemans, Dan Hutcheson, Rutsuko Ito, Sietse Jonkman, Joff Lee, Athina Markou, Ruth McNamara, Cella Olmstead, John Parkinson, Maria Pilla, Patricia Robledo, Moritz Schramm, Florence Theberge, Kerrie Thomas, Louk Vanderschuren, Ruth Weissenborn, Rachel Whitelaw agus Melissa Woods. Tha mi cuideachd a’ toirt taing do mo cho-obraichean: Eric Nestler, Paul Phillips, Jean-Charles Schwarcz, Pierre Sokoloff agus Ingo Willuhn. Tha mi air a bhith fortanach taic tabhartais fhaighinn bhon Chomhairle Rannsachaidh Mheidigeach gu leantainneach bho bha mi nam oileanach ceumnaichte, ach gu sònraichte airson an rannsachaidh air tràilleachd a tha air a gheàrr-chunntas an seo. Tha Urras Wellcome (còmhla ri mo cho-obraichean Trevor Robbins agus Jeff Dalley), an t-Aonadh Eòrpach agus Prògram Saidheans Crìochan Daonna air taic a thoirt don obair seo cuideachd. Mu dheireadh, tha mi a’ coisrigeadh an lèirmheas seo do Daina Economidou, a bhàsaich san Dùbhlachd 2012 nuair a bha i a’ cur gu mòr ris an rannsachadh anns an obair-lann agam - tha sinn uile a’ cuimhneachadh air Daina mar bhall dìoghrasach, taiceil agus dìleas den obair-lann ann an Cambridge agus tha i air a h-ionndrainn gu mòr.

iomraidhean