Neurobiology de tràilleachd agus buaidhean airson leigheas (2003)

BEACHDAN: Thagh mi an deasachaidh seo oir tha e an ìre mhath furasta a thuigsinn agus le structar math. Bidh e a ’leigeil a-mach na rudan bunaiteach uile, agus a’ bruidhinn mu dhrogaichean fa leth. Cumaibh cuimhne gu bheil a h-uile cuir-ris, ge bith an e porn, drogaichean, no gambling, a ’toirt a-steach na h-aon uidheaman bunaiteach agus slighean neòil.


SGRÙDADH LÀRACH: Neurobiology de Addiction agus Buaidh airson Làimhseachadh

  1. ANNE LINGFORD-HUGHES, MRCPsych agus
  2. DAVID NUTT, FRCPsych

+ Afghantions ùghdar


  1. Sgoil Saidheans Meidigeach, Oilthigh Bristol, RA
  1. Dr Anne Lingford-Hughes, Aonad Psychopharmacology, Sgoil Saidheans Meidigeach, Oilthigh Bristol, Bristol BS8 1TD, RA. Fòn: 0117 925 3066; facs: 0117 927 7057; post-d: [post-d fo dhìon]
  • AL-H. tha e na bhall de Fhòram Deoch-làidir na RA, a tha a ’faighinn tabhartas bunaiteach bho Merck-Lipha (luchd-saothrachaidh acamprosate) agus a tha air honoraria fhaighinn bho ghrunn chompanaidhean cungaidh-leigheis gus co-labhairtean a fhrithealadh, airson òraidichean agus airson comhairleachadh. Tha DN air honoraria fhaighinn bho Britannia, GlaxoSmithKline, Merck-Lipha agus Reckitt & Coleman airson òraidean agus comhairleachadh.

Tha ana-cleachdadh dhrugaichean is deoch làidir a ’leantainn gu cron mòr aig ìre gach cuid fa leth agus sa chomann-shòisealta. Tha ar tuigse mu neuropharmacology nan eas-òrdughan sin a ’meudachadh tro bhith a’ cleachdadh dhòighean-obrach leithid neuroimaging agus cuimseachadh gine agus na tha ri fhaighinn de agonists gabhadain sònraichte agus antagonists. Is e ar n-amas an seo cunntas a thoirt air cuid de cho-dhùnaidhean inntinneach ùra a tha buailteach fiosrachadh a thoirt do adhartasan ann an làimhseachadh.

AN T-SLIGHE DOPAMINERGIC

duais

Thairis air na bliadhnaichean 20 a chaidh seachad tha ùidh mhòr air a bhith san t-siostam dopaminergic mesolimbic; bidh a ’mhòr-chuid de dhrogaichean mì-chleachdadh (ach a-mhàin benzodiazepines) a’ meudachadh dopamine an seo. Thathas a ’gabhail ris gu farsaing gu bheil ìrean nas àirde de dopamine anns na nucleus accumbens deatamach ann a bhith a’ meadhanachadh buaidhean buannachdail no daingneachadh adhartach dhrogaichean mì-chleachdadh (Koob & Le Moal, 2001). Tha fianais fhathast a ’tàrmachadh gus taic a thoirt dha. Mar eisimpleir, chan eil deoch làidir agus morphine a-nis a ’toirt duais dha ann an luchagan aig nach eil an D.2 gabhadain (D.2 luchagan bualadh; Maldonado et al, 1997; Risinger et al, 2000). Ann an daoine, Volkow et al (1999) a ’sealltainn ann an sreath de sgrùdaidhean neuroimaging a’ cleachdadh cocaine no methylphenidate gu robh ìrean dopamine san eanchainn co-cheangailte ri euphoria agus toileachas. Gu inntinneach, ìrean ìosal de dopamine D.2 bha gabhadairean co-cheangailte ri toileachas às deidh methylphenidate ann an daoine fa leth le drogaichean, ach bha ìrean àrda de ghabhadain co-cheangailte ri faireachdainnean mì-thlachdmhor. Tha an sgrùdadh seo a ’toirt dhuinn sealladh air àite neurobiology ann a bhith a’ mìneachadh carson a tha cleachdadh dhrogaichean airson cuid de dhaoine tlachdmhor agus dualtach a bhith air ath-aithris agus airson cuid eile mì-thlachdmhor agus gun a bhith air ath-aithris.

Ro-shealladh

Tha àite dopamine ann an tràilleachd a-nis air aithneachadh mar rud deatamach ann an dùil agus tarraing air ais cuideachd. Ann an sreath eireachdail de dheuchainnean, Schultz (2001) lorgar ann am prìomhairean a bha air an trèanadh gus cue a cheangal ri eòlas tlachdmhor (biadh), gum biodh barrachd gnìomhachd dopaminergic air fhaicinn mar fhreagairt don chiw agus chan ann don bhiadh. Mura deach am biadh a thoirt seachad an uairsin, thuit gnìomh dopaminergic. Thathas den bheachd gu bheil gnìomhachd dopaminergic lùghdaichte ceangailte ri droch bhuaidh (me dysphoria). Mar sin, is dòcha gum faic neach le tràilleachd ‘cue’ (me taigh-seinnse, sgàthan no snàthad) agus mura h-eil an droga de roghainn aca ri fhaighinn faodaidh e a bhith a ’faireachdainn dysphoric, a tha dualtach àrdachadh a thoirt air an oidhirp gus an druga fhaighinn.

A 'tarraing às

Thathas air gnìomhachd dopaminergic lùghdaichte fhaicinn ann an tarraing air ais agus staonadh tràth bho mòran dhrogaichean mì-chleachdadh. Tha sgrùdaidhean neuroimaging ann an cocaine, opiate agus alcol air nochdadh ìrean nas ìsle de dopamine D.2 gabhadairean, a dh ’fhaodadh faighinn air ais gu ìre rè staonadh, ach thathas air sealltainn gu bheil iad a’ mairsinn airson mìosan (Volkow et al, 1999). Tha ìrean tràthachaidh co-cheangailte ri ìrean àrda de chreachadh, a ’sireadh dhrogaichean agus cunnart ath-chraoladh, agus tha coltas ann gu bheil dreuchd meadhanachaidh aig gnìomh hypodopaminergic. Is dòcha gu bheil sgaoileadh dopamine air a thoirt a-mach leis an droga de roghainn a ’toirt faochadh bho bhith a’ tarraing air ais, ged nach deach seo a sgrùdadh fhathast.

Pharmacotherapy (Clàr 1)

Clàr 1  

Targaidean molecular de dhrogaichean mì-chleachdadh agus modhan cungaidh-leigheis (gnàthach agus teòiridheach) air an amas orra sin

Air sgàth cho cudromach sa bha an siostam duais dopaminergic ann an tràilleachd, tha seo air a bhith na thargaid airson pharmacotherapy, ach le toraidhean measgaichte. Is e aon ro-innleachd, mar eisimpleir, casg a chuir air cocaine a cheangal ri làrach còmhdhail dopamine (Nutt, 1993). Ann an tràilleachd cocaine, leasachadh agonists pàirt dopaminergic aig an D.3 gabhadair, leithid BP-897, an-dràsta beagan gealltanas. Ann am radain, tha BP-897 a ’cur bacadh air giùlan sireadh cocaine mar fhreagairt do chogaidhean (Pilla et al, 1999). Mar phàirt de agonist, bidh an droga seo a ’brosnachadh an D.3 gabhadair gu leòr airson a bhith a ’tarraing air ais aig bàgh, ach chan eil gu leòr ann airson a bhith ag adhbhrachadh‘ àrd ’no a bhith buannachdail. Tha e an-dràsta ann an deuchainnean ìre 1.

Is e bupropion aon dhroga a bheir buaidh air an t-siostam dopaminergic agus a tha air èifeachdas a dhearbhadh ann an làimhseachadh tràilleachd nicotine (Seonaidh et al, 1999). Feumar an dearbh dhòigh a tha mar bhunait ris a ’bhuaidh seo a chomharrachadh gu tur fhathast; ge-tà, chaidh a dhearbhadh gu bheil bupropion ag àrdachadh ìrean dopamine agus noradrenaline le bhith ag obair mar neach-dìon gabhail (Ascher et al, 1995).

Siostaman co-cheangailte an sàs ann an duais

Tha ar tuigse mu shiostaman neurotransmitter eile a tha an sàs ann an duais agus a dh ’fhaodadh gnìomhachd dopaminergic atharrachadh, a’ toirt seachad targaidean eile airson pharmacotherapy.

Opioids

Tha trì subtypes gabhadain aig an t-siostam opioid: mu, kappa agus delta. Tha e coltach gu bheil am mu subtype bunaiteach ann an cuir-an-gnìomh codlaid: airson luchainn aig nach eil an gabhadair seo, chan eil morphine a ’toirt duais no daingneachadh tuilleadh (Kieffer, 1999). A bharrachd air an sin, chan fhaicear syndrome tarraing air ais morphine anns na beathaichean sin. Tha sgrùdaidhean neuroimaging a ’moladh gum faodadh atharrachaidhean ann an ìrean gabhadan mu opiate a bhith bunaiteach airson tràilleachd. A ’cleachdadh [11C] -carfentanil positron sgaoilidh tomagrafaidheachd (PET) gus bileagan mu gabhadan opiate san eanchainn, Zubieta et al (2000) lorg iad ìrean gabhadain nas àirde anns an cingulate roimhe ann an daoine a bha o chionn ghoirid air an cuir ri cocaine no codlaid. Is dòcha gu bheil seo a ’nochdadh ìrean gabhadain mu opiate àrdaichte no ìrean lùghdaichte opioid endogenous. Anns gach cùis, dh ’fhaodadh craving toradh.

Tha dreuchdan airson gabhadairean kappa agus delta opiate ann an tràilleachd rim faicinn cuideachd. Eu-coltach ri gabhadairean mu, tha brosnachadh gabhadair kappa a ’lughdachadh gnìomh dopamine anns na nucleus accumbens. Dh ’fhaodadh seo leantainn gu dysphoria. Ann am modalan beathach, faodaidh antagonists delta fèin-rianachd deoch làidir a lughdachadh, a ’moladh gu bheil prìomh dhreuchd aig an gabhadair seo ann an daingneachadh.

Tha Naltrexone na antagonist opiate fad-ùine. Tha a chleachdadh ann an tràilleachd codlaid stèidhichte air a chomas buaidh sam bith a thoirt air codlaid. Ach, ann an deoch-làidir thathas den bheachd gu bheil èifeachdas naltrexone mar thoradh air a chomas casg a chuir air gnìomhan endorphins a tha air an leigeil ma sgaoil le deoch-làidir agus a tha a ’toirt toileachas meadhanach (Herz, 1997).

Glutamate

Is e glutamate prìomh neurotransmitter excitatory an eanchainn airson a bheil trì gabhadan ann - na seanalan ion N-methyl-D-aspartate (NMDA), alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazole-4-propionate (AMPA) agus kainate - agus cuideachd teaghlach gabhadair eile a tha ceangailte ri G-proteins agus an dàrna fear (metabotropic ) siostam teachdaire. Neurons glutamatergic bhon cortex prefrontal agus pròiseact amygdala a-steach don t-slighe duais mesolimbic, às a bheil ro-mheasaidhean dopaminergic co-phàirteach ag èirigh (Louk et al, 2000). Tha fianais ann gu bheil pàirt aig an ro-mheasadh glutamatergic bhon cortex prefrontal gu na nucleus accumbens ann a bhith ag ath-shuidheachadh giùlan a tha a ’sireadh stimulant.

Tha an gabhadair NMDA air a bhith an sàs ann an cuir-ris nicotine, ethanol, benzodiazepine agus cannabinoid (Madadh, 1998). Mar eisimpleir, tha antagonists NMDA a ’cur bacadh air mothachadh (ie freagairtean leasaichte) do luchd-brosnachaidh leithid cocaine agus amphetamine agus leasachadh eisimeileachd opioid. Chan eil a h-uile antagonist NMDA feumail gu clinigeach, mar thoradh air na feartan psychomimetic aca (cf. ketamine, phencyclidine). Ach a dh ’aindeoin sin, tha memantine na antagonist gabhadair NMDA neo-fharpaiseach, air a chleachdadh gus eas-òrdughan eanchainn a làimhseachadh, a chaidh a shealltainn o chionn ghoirid gu bhith a’ lughdachadh tarraing a-mach naloxone-precipitated ann an daoine a tha air an glacadh le codlaid (Bisaga et al, 2001).

Tha fianais o chionn ghoirid ann a tha a ’moladh àite cudromach airson gabhadairean glutamate eile, leithid an gabhadair metabotropic, a dh’ fhaodadh a bhith neo-eisimeileach bhon t-siostam dopaminergic. Ann an luchagan le dìth an subtype mGlu5 den gabhadair metabotropic glutamatergic, tha cocaine fhathast a ’meudachadh dopamine anns na nucleus accumbens; ach chan eil na luchagan fèin-rianachd cocaine no a ’nochdadh barrachd gnìomhachd locomotor (Chiamulera et al, 2001).

Cannabinoids

Bidh opioids agus cannabinoids a ’roinn cuid de thogalaichean cungaidh-leigheis a’ toirt a-mach buaidhean leithid sedation, hypothermia agus anti-nociception. A bharrachd air an sin, tha aithne a ’sìor fhàs gu bheil eadar-obrachaidhean opiate-cannabinoid cudromach ann an cuir dhrogaichean, ged a tha an dearbh nàdar aca fhathast ri chomharrachadh. Is e Δ an cannabinoid as cumhachdaiche ann an cainb 9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) (Ashton, 2001). Thathar air sealltainn gu bheil cannabinoids ag àrdachadh synthesis opioid agus / no leigeil ma sgaoil (Manzanares et al, 1999). Is dòcha gu bheil seo a ’mìneachadh carson a tha antagonists opiate a’ cur bacadh air cuid de bhuaidhean cainb agus a ’brosnachadh tarraing air ais ann an Δ9-THC-eisimeil radain no, air an làimh eile, carson a dh ’fhaodadh marijuana lughdachadh tarraing-a-mach opiate a lughdachadh.

Tha dà gabhadair cannabinoid ann: CB1 anns an eanchainn, airson a bheil an todhar endogenous anandamide, agus CB2 air ceallan dìonachd. CB1 tha gabhadairean air an sgaoileadh gu farsaing air feadh an eanchainn, ach gu sònraichte anns an cortex cerebral, hippocampus, cerebellum, thalamus agus ganglia basal (Ameri, 1999). Ann an luchagan le dìth CB1 tha freagairtean gabhadain, duais agus tarraing air ais gu morphine agus cannabinoids ach gun a bhith a ’toirt cocaine air an lughdachadh (Ledent et al, 1999; Màrtainn et al, 2000). Tha seo a ’moladh gum bi am CB1 gabhadair an sàs ann an eisimeileachd chan e a-mhàin cannabinoids ach cuideachd codlaid. Mar thoradh air an sin, CB1 is dòcha gum bi goireas clionaigeach aig agonists ann a bhith a ’làimhseachadh tràilleachd codlaid.

Leasachadh CB1 antagonist gabhadair, SR141716A (Rinaldi-Carmona et al, 1995), chan e a-mhàin luathachadh rannsachadh air cannabinoids ach cuideachd thug iad seachad leigheas a dh ’fhaodadh. Bidh an antagonist seo a ’blocadh an dà chuid buaidhean eòlas-inntinn agus saidhgeòlasach marijuana air a smocadh agus mar sin dh’ fhaodadh sin a bhith ann an cainb dè a th ’ann an naltrexone ri heroin.

ALCOHOL WITHDRAWAL: DLEASTAN GLUTAMATE

Tha neurobiology deoch-làidir a ’toirt a-steach mòran de dhiofar neurotransmitters, ach is e prìomh shiostam an t-siostam gamma-aminobutyric acid (GABA) agus an siostam glutamatergic (Nutt, 1999). Ann a bhith a ’toirt deoch làidir air ais, tha barrachd gnìomh glutamatergic NMDA an làthair agus thathas den bheachd gu bheil e an sàs ann an glacaidhean agus bàs cealla, le barrachd Ca2+ sruthadh a-steach tron ​​t-sianal aige agus Mg ìosal2+. Tha e coltach gu bheil an hippocampus na làrach èiginneach airson a leithid de hip-fhulangas glutamatergic. Tha Acamprosate, derivative taurine, air a chleachdadh barrachd is barrachd gus a bhith a ’cumail suas deoch làidir oir thathas air sealltainn gu bheil e a’ dùblachadh ìrean stad. Cha deach làn chomharrachadh a dhèanamh fhathast air mar a tha acamprosate a ’coileanadh a bhuaidh therapach; bidh e an aghaidh gabhadair NMDA (is dòcha tron ​​làrach polyamine). Bidh acamprosate cuideachd a ’lughdachadh ìrean glutamate agus dh’ fhaodadh e a bhith neuroprotective (Dahchour & De Witte, 2000). Ma thachras a leithid de neuroprotection ann an daoine, bhiodh buaidh chudromach aig seo air làimhseachadh deoch-làidir; an-dràsta tha cuid de luchd-obrach a ’tagradh tòiseachadh acamprosate le detoxification.

DÙTHCHAS OPIOID: DÈ NA SYSTEMS NEUROTRANSMITTER EILE A THA A ’GABHAIL?

Mar a chaidh a mhìneachadh gu h-àrd, tha prìomh dhreuchd aig an gabhadair mu opiate ann an duais codlaid, ach tha mòran de na h-innleachdan a tha mar bhunait air fulangas codlaid, eisimeileachd agus tarraing air ais fhathast gun chomas. Seach nach bi an gabhadair opiate ag atharrachadh le foillseachadh codlaid opiate, is dòcha gum bi atharrachaidhean 'sìos an abhainn' den gabhadair nas èiginneach. Mar eisimpleir, thathas a ’faicinn overactivity noradrenergic ann an tarraing codlaid agus faodar a làimhseachadh le α2 agonists leithid lofexidine no clonidine (Strang et al, 1999).

Ann a bhith a ’làimhseachadh tràilleachd codlaid, is e methadone an druga as trice a tha òrdaichte, ged a tha cleachdadh buprenorphine a’ dol am meud. Tha methadone (mar heroin) na làn agonist aig an gabhadair mu, ach tha buprenorphine na agonist mu phàirt. Bidh agonists pàirt a ’toirt ìrean freagairt nas ìsle aig an ìre as àirde de ghabhaltas gabhadain. Cuideachd, nuair a bhios agonist pàirteach a ’gabhail gabhadan, tha nas lugha dhiubh rim faighinn airson làn agonist (me heroin). Mar sin tha an t-agonist pàirteach ag obair mar antagonist. Mar thoradh air an sin, brosnaichidh buprenorphine an gabhadair mu opioid, ach chan ann gu h-àrd (mar sin, tha nas lugha de chunnart ann an trom-inntinn analach ann an cus), agus cuiridh e casg cuideachd air buaidh heroin a thoirt ‘air uachdar’. A bharrachd air an sin, tha an leth-beatha nas fhaide a ’ceadachadh nas lugha na dòsan làitheil, buannachd ann an caitheamh fo stiùir.

ECSTASY: AN SYSTEM 5-HT AGUS NEUROTOXICITY

Tha feartan brosnachail agus hallucinogenic aig ecstasy (3,4-methylenedioxymethamphetamine no MDMA) agus a derivatives MDA (Adam) agus MDEA (Eve). Gu sgiobalta, bidh MDMA a ’meudachadh ìrean 5-hydroxytryptamine (5-HT no serotonin), agus, gu ìre nas lugha, ìrean dopamine, le bhith a’ brosnachadh leigeil ma sgaoil agus a ’cur bacadh air gabhail.

Tha sgrùdaidhean bheathaichean air nochdadh ecstasy agus na toraidhean aige a bhith neurotoxic gu neurons serotonergic (MDA> MDMA> MDEA), ach tha e connspaideach a bheil agus gu dè an ìre a tha an aon rud a ’tachairt ann an duine (boot et al, 2000). Tha sgrùdaidhean neuroimaging a ’cleachdadh PET agus tomagrafaireachd sgaoilidh photon singilte (SPET) gus ìrean còmhdhail 5-HT a thomhas ann an daoine a tha nan luchd-cleachdaidh ecstasy trom cunbhalach ag aithris ìrean nas ìsle. Ach, is dòcha gu bheil ceistean modh-obrach mu dheidhinn lorg, tabhartas sruthadh fala agus roghainn chuspairean a ’cuingealachadh nan co-dhùnaidhean sin (Semple et al, 1999; Fear-còmhnaidh et al, 2001). Tha beagan fianais ann airson easbhaidhean inntinneil ann an daoine fa leth a ’cleachdadh ecstasy a dh’ fhaodadh a bhith a ’leantainn às deidh ùine de chleachdadh cronail, agus chan eil e soilleir dè cho comasach‘ sa tha iad sin le ùine. Ann am modalan beathach, thathas air sealltainn gu bheil fluoxetine neuroprotective, a rèir coltais le bhith a ’cur bacadh air gabhail ecstasy a-steach do neurons 5-HT, ach chan eil fios a bheil a’ bhuaidh dìon seo a ’tachairt ann an daoine.

AN SYSTEM GABAERGIC: TARGET AIRSON SEDATIVES

Is e na benzodiazepines am buidheann de dhrogaichean as mì-fheumail a tha ag obair air an t-siostam seo. Bidh iad sin ag atharrachadh an gabhadair GABA - benzodiazepine, a ’meudachadh gnìomh GABA, agus mar sin a’ leantainn gu barrachd gnìomhachd bacaidh san eanchainn (Nutt & Malizia, 2001). An coimeas ri drogaichean eile de mhì-chleachdadh, chan eil benzodiazepines a ’meudachadh sgaoileadh dopamine san t-siostam mesolimbic. Is dòcha gu bheil mì-chleachdadh nan drogaichean sin air a stiùireadh le leasachadh fulangas a ’leantainn gu tarraing air ais mura gabh na drogaichean sin. Tha eisimeileachd benzodiazepine ann an co-theacsa tràilleachd dhrogaichean, far a bheilear a ’gabhail dòsan mòra de benzodiazepines, eadar-dhealaichte bho eisimeileachd ann an co-theacsa cleachdadh fad-ùine de benzodiazepine òrdaichte airson iomagain.

Tha gamma-hydroxybutyrate (GHB) na searbhag geir slabhraidh ghoirid a tha, am measg buaidhean eile, a ’neartachadh gnìomh GABAergic. Tha GHB a ’cur bacadh air gnìomhachd an t-siostam nearbhach meadhanach agus tha e na sedative ach tha e cuideachd euphorigenic, a rèir coltais ceangailte ri àrdachadh ann an dopamine (MacNeacail & Balster, 2001). Tha e air a chleachdadh barrachd is barrachd mar ‘dhroga cluba cur-seachad’ agus tha dragh a ’sìor fhàs mu dheidhinn a shàbhailteachd, gu sònraichte nuair a thèid e còmhla ri deoch làidir gus boireannaich a tha so-leònte ri ionnsaigh feise.

CO-DHÙNADH

Is e àm inntinneach a tha seo ann an tràilleachd leis gu bheil neurobiology eas-òrdugh tràilleachd a ’fàs nas soilleire. Tha an comharrachadh mar sin chan e a-mhàin a ’toirt tuigse nas fheàrr air carson a bhios daoine a’ faighinn grèim air agus na thachras don eanchainn às deidh ùine de mhì-chleachdadh stuthan, ach bidh e cuideachd a ’ceadachadh tuigse nas fheàrr fhaighinn air cungaidhean-leigheis gnàthach agus, tha sinn an dòchas, leasachadh leigheasan ùra.

  • Fuasgladh Mapa (Fosgail) Faoilleach 22, 2002.
  • Ath-bhreithneachadh fhaighinn An Cèitean 22, 2002.
  • a 'gabhail ris An Cèitean 29, 2002.

iomraidhean

Artaigilean a ’toirt iomradh air an artaigil seo