BEACHDAN: Sgrùdadh a ’sealltainn gum faod atharrachaidhean neuroplastic agus giùlan ann an cuairteachadh duais èirigh bho ghnìomhachd gnèitheasach. Nam measg tha fàs geugan neuron agus freagairt nas làidire air drogaichean. Mar as àbhaist, tha an aon bhuaidh aig luchd-neartachaidh nàdarra agus drogaichean air an eanchainn.
Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM.
Eòlas-inntinn Biol. 2010 Cèitean 1; 67 (9): 872-9. Epub 2009 Dùbhlachd 16.
Roinn Anatomy agus Bith-eòlas Cell, Sgoil Leigheis is Fiaclaireachd Schulich, Oilthigh Taobh Siar Ontario, Lunnainn, Ontario, Canada.
Abstract
CÙL-FHIOSRACHADH: Bidh duais nàdurrach agus drogaichean mì-ghnàthachaidh a ’tighinn còmhla air an t-siostam mesolimbic, far am bi drogaichean mì-ghnàthachaidh ag adhbhrachadh atharrachaidhean neuronal. An seo, rinn sinn deuchainn air plastachd san t-siostam seo às deidh duais nàdurrach agus a ’bhuaidh às deidh sin air freagairtean dhrogaichean.
MODHAN: Chaidh buaidhean eòlas gnèitheasach ann am radain fhireann air mothachadh giùlain agus roghainn àite cumhaichte co-cheangailte ri d-amphetamine (AMPH) agus dendrites impregnated Golgi agus spìcean de cheallan niuclas accumbens (NAc). A bharrachd air an sin, chaidh deuchainn a dhèanamh air buaidh staonadh bho ghiùlan gnèitheasach ann an fireannaich eòlach air na paramadairean sin.
TORAIDHEAN: An toiseach, dh ’adhbhraich giùlan gnèitheasach a-rithist freagairt cugallach locomotor gu AMPH an coimeas ri cuspairean smachd feise naive a chaidh a choimhead 1, 7, agus 28 làithean às deidh an seisean suirghe mu dheireadh. San dàrna àite, bha beathaichean le eòlas feise mar roghainn àite cumhaichte airson dòsan nas ìsle de AMPH na an fheadhainn fhireann naive, a ’nochdadh luach duais leasaichte AMPH. Mu dheireadh, sheall mion-sgrùdadh Golgi-Cox barrachd àireamhan de dendrites agus spines ann an cridhe agus slige NAc le eòlas gnèitheasach. Bha an dà atharrachadh mu dheireadh an urra ri ùine staonadh de làithean 7-10.
CO-DHÙNAIDHEAN: Bidh eòlas feise a ’toirt air adhart atharrachaidhean obrachail agus moirfeòlais san t-siostam mesolimbic coltach ri bhith a’ nochdadh a-rithist gu psychostimulants. A bharrachd air an sin, bha staonadh bho ghiùlan gnè an dèidh a bhith a ’tighinn còmhla a-rithist deatamach airson barrachd duais airson drogaichean agus arbors dendritic de neurons NAc, a’ moladh gum faodadh call duais feise cur ri neuroplasticity an t-siostam mesolimbic. Tha na toraidhean sin a ’moladh gu bheil cuid de dh’ atharrachaidhean anns an t-siostam mesolimbic cumanta airson duais nàdarra agus drogaichean agus dh ’fhaodadh iad pàirt a ghabhail ann an daingneachadh coitcheann.
Dlighe-sgrìobhaidh 2010 Comann Eòlas-inntinn Bith-eòlasach. Air fhoillseachadh le Elsevier Inc. Gach còir glèidhte.
RO-RÀDH
Tha àite deatamach aig an t-siostam dopamine mesolimbic (DA), air a dhèanamh suas de neurons dopaminergic anns an sgìre teasach ventral (VTA) le ro-mheasaidhean air an niuclas accumbens (NAc) agus cortex prefrontal medial (mPFC), a ’toirt a-steach taobhan brosnachail agus buannachdail de ghiùlan a’ toirt a-steach ionnsaigheachd (1), a ’biathadh (2-7), ag òl (8), matadh (9-11) agus ceanglaichean sòisealta (12-13). Bidh drogaichean mì-ghnàthachaidh a ’tighinn còmhla ris an t-siostam DA mesolimbic (14-15). A bharrachd air an sin, faodaidh rianachd dhrogaichean a-rithist atharrachaidhean neuronal a bhrosnachadh anns na slighean sin, agus tha sin an uair sin a ’cluich pàirt adhartach ann a bhith a’ meudachadh an so-leòntachd gu ath-bhualadh dhrogaichean, no anns a ’ghluasad bho chleachdadh dhrogaichean gu tràilleachd dhrogaichean (16-18). Buaidhean giùlain rtha rianachd dhrogaichean epeated a ’toirt a-steach freagairt locomotor cugallach gu psychostimulants agus opiates (19-21), duais dhrogaichean leasaichte leasaichte (22-24), And barrachd freagairtean obrachail airson cuisean co-cheangailte ri toirt a-steach drogaichean roimhe (25). A bharrachd air an sin, tha rianachd dhrogaichean cunbhalach a ’leantainn gu atharrachaidhean maireannach ann am morf-eòlas dendritic agus dùmhlachd spine air feadh na circui mesolimbict (16, 26-31), agus a ’brosnachadh atharrachaidhean abairt gine (32-35). Mu dheireadh, bidh rianachd dhrogaichean a-rithist ag atharrachadh neart synaptic aig synapses excitatory agus inhibitory air neurons dopamine midbrain (36-41), agus neurons anns an NAc (42-44). Chan eil e soilleir an-dràsta a bheil atharrachaidhean coltach ris san t-siostam mesolimbic a ’tachairt le bhith a’ nochdadh barrachd air duaisean nàdurrach. Le bhith a ’dearbhadh a bheil atharrachaidhean leithid seo a’ dol thairis air no a bheil iad sònraichte do dhrogaichean mì-ghnàthachaidh, dh ’fhaodadh sin tuigse nas fheàrr fhaighinn air na h-innealan cealla a tha mar bhunait ris na h-eadar-dhealachaidhean eadar daingneachadh duais àbhaisteach an aghaidh a bhith a’ sireadh duais sònraichte.
A ’toirt taic don bheachd-smuain gum faod brosnachaidhean a bharrachd air drogaichean atharrachaidhean neuronal adhbhrachadh anns an t-siostam mesolimbic tha co-dhùnaidhean gu bheil brosnachaidhean cuideachail a’ gnìomhachadh siostaman dopamine (45-47), agus ag adhbhrachadh mothachadh brosnachaidh psychomotor (21, 48-50) agus ath-chraoladh ann am modalan fèin-rianachd (51-54). Ach, chan eil mòran sgrùdaidhean air sgrùdadh a dhèanamh an urrainn do ghiùlan duais nàdurrach atharrachaidhean gnìomh a thoirt gu buil san t-siostam DA (6, 55-56). Mar sin, chaidh am beachd a dhearbhadh gu bheil eòlas gnèitheasach fireann ag adhbhrachadh atharrachaidhean neuronal taobh a-staigh an t-siostam DA mesolimbic tro sgrùdadh air buaidhean eòlas gnèitheasach air mothachadh locomotor, roghainn àite cumhaichte, agus morf-eòlas dendrite de neurons NAc. A bharrachd air an sin, smaoinich sinn gu bheil ùine stad bho ghiùlan gnèitheasach (duais feise) deatamach airson toiseach nan atharrachaidhean sin, stèidhichte air beachdan o chionn ghoirid gu bheil pàirt cudromach aig staonadh bho dhrogaichean ann a bhith a ’leasachadh plastachd neural co-cheangailte ri bhith a’ nochdadh dhrogaichean a-rithist (40, 57-59).
DÒTHANAN
Animals
Chaidh radain fireann inbheach Sprague Dawley (210 - 250 gram) fhaighinn bho Harlan Laboratories (Indianapolis, IN, na SA) no Charles River Laboratories (Senneville, QC, Canada) agus bha iad ann an cèidsichean Plexiglas le tiùban tunail. Bha na fireannaich a ’fuireach ann an càraidean den aon ghnè tro na deuchainnean (deuchainnean 2 - 5), ach a-mhàin deuchainn 1 anns an robh fireannaich nan aon dachaigh aig toiseach an sgrùdaidh. Chaidh an seòmar coloinidh a bha air a riaghladh le teòthachd a chumail air cearcall dorcha aotrom 12 / 12 hr le biadh is uisge ri fhaighinn ad libitum ach a-mhàin rè deuchainn giùlan. Chaidh boireannaich brosnachaidh (210 - 220 gram) airson seiseanan giùlan suirghe ovariectomized gu dà-thaobhach agus fhuair iad implant subcutaneous anns a bheil 5% estradiol benzoate agus 95% cholesterol. Chaidh gabhaltachd gnèitheasach a bhrosnachadh le rianachd 500μg progesterone ann an ola sesame 0.1 ml timcheall air 4 uairean mus deach deuchainn a dhèanamh. Chaidh a h-uile modh-obrach aontachadh le Comataidhean Cùram is Cleachdadh Bheathaichean Oilthigh Cincinnati agus Oilthigh Taobh Siar Ontario, agus bha iad a rèir stiùiridhean NIH agus CCAC a ’toirt a-steach beathaichean vertebra ann an rannsachadh.
Làimhseachadh dhrugaichean
Chaidh sulfate D-Amphetamine (AMPH) (Sigma, St. Louis, MO) a sgaoileadh ann an salann 0.9% saillte (SAL). Fhuair beathaichean dòsan AMPH eadar cuideam corp 0.5 - 5.0 mg / kg, air an tomhas a rèir a ’bhunait an-asgaidh, ann an tomhas de chuideam bodhaig 1mL / kg. Fhuair beathaichean smachd SAL. Chaidh a h-uile stealladh a thoirt a-steach gu subcutaneously sa chiad leth den ìre solais (2 - 6 uairean às deidh solais air), dìreach mus deach a chuir a-steach don inneal giùlain.
Deuchainn Gnìomhachd Locomotor
Chaidh gnìomhachd locomotor a thomhas a ’cleachdadh seòmraichean gnìomhachd locomotor a chaidh a dhealbhadh gu sònraichte (LACn), air am modaladh air seòmraichean air an dealbhadh le Segal agus Kuczenski (60). Chaidh gnìomhachd locomotor a thomhas a ’cleachdadh sreath photobeam 16 × 16 (San Diego Instruments, San Diego, CA) agus chaidh a chuir an cèill mar crossovers gach mionaid (ean). Chaidh crossover a chlàradh gach uair a rachadh am beathach a-steach do “sònaichean gnìomhach” an t-seòmair, air a shealltainn mar àiteachan fo sgàil Figear 1A (61).
Deuchainn giùlan gnè
Anns a h-uile deuchainn, chaidh radain fhireann naïve a roinn air thuaiream ann am buidhnean a fhuair eòlas gnèitheasach no a dh ’fhuirich naïve. Airson eòlas, chaidh a h-uile deuchainn suirghe a dhèanamh sa chiad leth den ìre dhorcha (3 - 8 uairean às deidh solais dheth) fo sholas dearg dearg. Chaidh beathaichean a dh ’fhuirich naïve feise a làimhseachadh agus a chumail anns na h-aon rumannan ri fireannaich le eòlas feise, agus mar sin bha iad fosgailte do ìrean co-ionann de bhuaireadh, ùirsgeul àrainneachd agus fàilidhean boireann fad às mar bheathaichean eòlach. Airson a h-uile deuchainn, chaidh buidhnean de fhireannaich le eòlas feise a mhaidseadh airson eòlas feise (stèidhichte air àireamhan de ejaculations, agus latencies gu ejaculation agus intromission rè an t-seisein suirghe mu dheireadh).
Feuch 1
Chleachd deuchainnean 1 agus 2 diofar paraidean gus deuchainn a dhèanamh air buaidhean matadh agus àrainneachd eadar-amail. Ann an deuchainn 1, fhuair beathaichean anns na buidhnean le eòlas feise seiseanan matadh eadar-amail 5 a ’cuairteachadh làithean 3 - 4 bho chèile, nuair a bha iad a’ briodadh anns na cèidsichean dachaigh aca le boireann gabhaltach airson sreath copulatory 3 (a ’toirt a-steach ejaculation) no 60 mionaidean, ge bith dè a thàinig an toiseach. Bha beathaichean a chrìochnaich barrachd air còig sreathan copulatory cronail air am meas mar eòlas feise. Cha d ’fhuair beathaichean gnè naïve com-pàirtichean boireann. Aon seachdain às deidh an seisean mataidh mu dheireadh, chaidh beathaichean le eòlas feise agus naïve a roinneadh ann am buidhnean a bha a ’faighinn AMPH (0.5 mg / kg) no SAL airson ceithir buidhnean gu h-iomlan (Naïve Amphetamine: NA; Amphetamine eòlach: EA; Naïve Saline: NS; agus Saline eòlach: ES; n = 6 gach).
Feuch 2
Bha an deuchainn seo eadar-dhealaichte bho dheuchainn 1 ann an trì dòighean: 1. Bhiodh beathaichean a ’briodadh gu aon ejaculation rè làithean leantainneach; 2. Bha beathaichean a ’briodadh san aon chèidse ris an d’ fhuair iad AMPH (anns na LACn); 3. Chaidh gnìomhachd locomotor às deidh AMPH a sgrùdadh aig trì diofar amannan às deidh eòlas gnèitheasach. Fhuair na beathaichean le eòlas feise seiseanan matadh làitheil leantainneach 7 anns na LACn agus chaidh gnìomhachd locomotor a chlàradh anns na mionaidean 15 eadar àite ann an LACn agus toirt a-steach boireannaich. Chaidh na beathaichean feiseil a chuir anns na LACn airson seachd seiseanan às deidh a chèile gun a bhith a ’tighinn còmhla. An latha às deidh an seisean mataidh mu dheireadh (Latha 8 den deuchainn), chaidh beathaichean a chuir anns na LACan dìreach às deidh in-stealladh de AMPH (0.5 mg / kg) no SAL (Naïve Amphetamine: NA; Amphetamine eòlach: EA; Naïve Saline: NS; agus Saline eòlach: ES; n = 8 - 9 gach) agus chaidh gnìomhachd locomotor a chlàradh. Chaidh deuchainn a dhèanamh air na beathaichean anns na LACan a-rithist seachdain às deidh an seisean prìomhaidh mu dheireadh (Latha 14). Fhuair beathaichean a fhuair AMPH air Latha 8 SAL air Latha 14, agus fhuair beathaichean a fhuair SAL air Latha 8 AMPH air Latha 14. Chaidh leth de na beathaichean naïve agus eòlach a ìobairt aon latha às deidh sin airson toirt às RNA (dàta nach eil air a ghabhail a-steach san aithisg seo). Aon mhìos às deidh an seisean mataidh mu dheireadh (Latha 35), fhuair an leth eile de na beathaichean (Naïve, n = 8; Eòlasach, n = 9) AMPH agus chaidh gnìomhachd locomotor a chlàradh.
Mion-sgrùdadh Dàta
Gnìomhachd locomotor
Chaidh dàta a chruinneachadh ann am bionaichean 3-mionaid airson mionaidean 90 às deidh in-stealladh AMPH no SAL. Tha toraidhean air an sealltainn mar a ’chuibheasachd ± SEM airson gach buidheann agus air an sgrùdadh le bhith a’ cleachdadh ANOVA dà-thaobh (deuchainn 1, deuchainn 2 làithean 8 - 14: factaran: eòlas gnèitheasach, làimhseachadh dhrogaichean), no ANOVA aon-shligheach (deuchainn 2 latha 35 agus gnìomhachd ro sheiseanan matadh; bàillidh: eòlas gnèitheasach). Post-hoc chaidh coimeasan a dhèanamh a ’cleachdadh deuchainnean Fisher LSD le brìgh air a shuidheachadh aig luach-p <0.05.
Deuchainn Roghainn Àite Suidhichte (CPP)
uidheam
Chaidh CPP a dhèanamh ann an uidheam trì-chuibhreann (Med Associates Inc., St. Albans, VT, na SA) anns an robh dà sheòmar a-muigh nas motha (28 × 22 × 21cm) a bha eadar-dhealaichte le glainnean lèirsinneach agus tactile, air an sgaradh le meadhan beag roinn (13 × 12 × 21cm). Bha an uidheamachd air a uidheamachadh le giùlan dhealbhan airson mion-sgrùdadh fèin-ghluasadach air lorg agus tomhas gnìomhachd locomotor.
Suidheachadh agus deuchainn
Chaidh fuarachadh agus deuchainn CPP a dhèanamh sa chiad leth den ùine solais. Chaidh deuchainn a dhèanamh gus roghainn tùsail gach beathach a dhearbhadh. Cha deach eadar-dhealachadh mòr sam bith a lorg eadar na h-amannan a chaidh a chaitheamh anns gach seòmar. Air an ath latha, chaidh na radain fhireann an dàrna cuid a-steach don t-seòmar le paidhir AMPH no don t-seòmar le paidhir SAL airson mionaidean 30. Fhuair radain an làimhseachadh eile an ath latha ann an dòigh a bha air a chothromachadh. Chaidh posttest a bha co-ionann ris an dòigh-obrach a dhearbhadh air an latha mu dheireadh.
Feuch 3
Fhuair beathaichean anns na buidhnean le eòlas feise seiseanan matadh làitheil leantainneach 5 ann an cèidsichean deuchainn. Chaidh Latha 1 a shònrachadh air a ’chiad latha suirghe. Dh'fhuirich fireannaich smachd naïve feise, ach chaidh an cur ann an cèidse deuchainn glan airson uair 1 gach latha airson làithean leantainneach 5. Chaidh beathaichean a roinn ann am buidhnean a ’faighinn dòsan eadar-dhealaichte de AMPH (mg / kg; sc) (Naïve: N0.5, N1.0, N2.5 no N5.0, n = 7 - 8 gach ceann; Eòlas: E0, E0.5, E1.0, E2.5 no E5.0, n = 6 –9 gach). Thachair an deuchainn air latha 14, deuchainnean fuarachaidh air làithean 15 agus 16, agus posttest air latha 17. Bha an clàr-ama seo a ’ceadachadh làithean 10 de staonadh bho ghiùlan gnèitheasach mus deidheadh an suidheachadh.
Feuch 4
Fhuair fireannaich le eòlas feise eòlas gnèitheasach tro 5 làithean leantainneach de bhith a ’briodadh co-ionann ri Experiment 3. B ’e am prìomh eadar-dhealachadh le deuchainn 4 gun do thachair deuchainn CPP fhad‘ s a bha beathaichean a ’faighinn eòlas feise, agus mar sin cha robh ùine sam bith ann bho ghiùlan gnèitheasach. An àite sin, thòisich deuchainnean fuarachaidh a ’leantainn a’ chiad sheiseanan matadh 3. Chaidh beathaichean a roinn ann am buidhnean a ’faighinn dòsan eadar-dhealaichte de AMPH (mg / kg; sc) (Naïve: N0.5, N1.0, N2.5 no N5.0, n = 6 - 8 gach; Eòlas: E0, E0.5, E1.0, E2.5 no E5.0, n = 7 –11 gach).
Mion-sgrùdadh Dàta
Chaidh sgòran CPP a thomhas airson gach imal mar an ùine a chaidh a chaitheamh (diog) anns an t-seòmar càraid rè a ’phuist as lugha as lugha. Chaidh dòighean buidhne a thomhas agus an coimeas ris a ’bhuidheann a chaidh a làimhseachadh le SAL (E0) a’ cleachdadh deuchainnean-t gun ullachadh. Airson a h-uile deuchainn chaidh cudromachd a shuidheachadh aig luach-p <0.05.
Deuchainn Golgi
Feuch 5
Chaidh fireannaich anns na buidhnean le eòlas feise a chuir ann an cèidse deuchainn le boireannach gabhaltach agus chaidh cead a thoirt dhaibh briodadh gu aon ejaculation no 60 mionaid, ge bith dè a thachair an toiseach, rè 7 làithean leantainneach. Dh'fhuirich fireannaich smachd naïve feise, ach chaidh an toirt bhon chèidse dachaigh aca agus an cur dhan chèidse deuchainn glan airson mionaidean 30 gach latha airson seachd latha an dèidh a chèile. Chaidh buidhnean de bheathaichean eòlach no naïve a ìobairt aon latha (N1; n = 5; E1; n = 7) no 7 làithean (N7, E7; n = 5 gach) às deidh an seisean mataidh mu dheireadh no a bhith fosgailte don chèidse deuchainn. Cha robh buidhnean eòlas gnè eadar-dhealaichte ann an eòlas.
Giullachd fìne
Aon latha no seachdain às deidh an seisean mataidh mu dheireadh no a bhith fosgailte do chèidse deuchainn, chaidh cus de sodium pentobarbital (ip) a thoirt dha beathaichean agus chaidh an toirt seachad le 500 mL de shalainn. Chaidh na brains a ghiullachd airson staining Golgi-Cox a ’cleachdadh dòigh air atharrachadh bho Pugh agus Rossi (62). Airson tuilleadh fiosrachaidh faic Supplement 1.
Sgrùdadh dàta
Chaidh dealbhan camara Lucida a dhèanamh de neurons 5 - 7 ann an cridhe caol NAc agus fo-roinnean sligean anns gach beathach. Chaidh ceallan a thaghadh far an robh na meuran dendritic gu lèir no a ’mhòr-chuid rim faicinn agus furasta an eadar-dhealachadh bho cheallan nàbaidh. Chaidh meuran dendritic a thomhas le òrdugh ceud-ghluasadach (63) agus chaidh cuibheasachd gach beathach obrachadh a-mach. Chaidh spìcean dendritic a thomhas air fad 40 μm de dhà dendrites dàrna òrdugh gach cealla (ceallan 4 - 7 gach beathach). Chaidh dòighean buidhne a choimeas le bhith a ’cleachdadh ANOVA dà-thaobh (factaran: eòlas gnè agus ùine staonadh) agus deuchainnean Fisher LSD airson post hoc anailis.
TORAIDHEAN
Feuch 1
B ’e amas Experiment 1 a bhith a’ dearbhadh a bheil eòlas gnèitheasach a ’toirt buaidh air freagairt locomotor gu AMPH ann am radain fhireann. Chaidh gnìomhachd locomotor rè ùine 90-mionaid a thomhas ann an radain le eòlas feise agus naïve às deidh làimhseachadh le 0.5 mg / kg AMPH no SAL. Chithear toraidhean bho Experiment 1 ann an Figear 1. An dà eòlas gnè (F.1,22= 15.88; p = 0.0006) agus làimhseachadh dhrogaichean (F.1,22= 45.00; bha p <0.0001) a ’toirt buaidh mhòr air gnìomhachd locomotor agus chaidh eadar-obrachadh dà-thaobh eadar eòlas gnèitheasach agus làimhseachadh dhrogaichean a choimhead (F1,1,22= 14.27; p = 0.0010). Gu sònraichte, sheall gach cuid beathaichean naïve agus eòlach, freagairt locomotor mòran nas motha do AMPH an coimeas ri smachdan SAL iomchaidh. A bharrachd air an sin, bha radain le eòlas feise a ’nochdadh freagairt locomotor nas motha do AMPH an coimeas ri beathaichean naïve. Cha robh radain a bha eòlach air feise agus naïve eadar-dhealaichte anns na freagairtean aca do SAL.
Tha mion-sgrùdadh de fhreagairtean locomotor gu AMPH ann an amannan nas lugha de mhionaidean 30 agus 3 air an sealltainn ann an Figear 1, pannalan CF. Sheall fireannaich le eòlas feise barrachd freagairt locomotor gu AMPH an coimeas ri radain naïve rè ùine deuchainn 90-mionaid. A bharrachd air an sin, sheall radain le eòlas feise freagairt locomotor nas motha do AMPH an coimeas ris na smachdan SAL aca rè ùine deuchainn 90-mionaid, fhad ‘s nach do sheall beathaichean naïve ach freagairt locomotor gu math nas àirde anns an eadar-ama 30-mionaid mu dheireadh (Figear 1; tha p-luachan air an liostadh ann an uirsgeul figear).
Feuch 2
B ’e amas deuchainn 2 deuchainn a dhèanamh ma tha eòlas gnèitheasach a’ leantainn gu mothachadh locomotor ann am beathaichean a bhios a ’briodadh rè làithean leantainneach, agus san aon àrainneachd sa bheil iad fosgailte do AMPH. Dh'adhbhraich a bhith fosgailte don àrainneachd le gnè feise barrachd gnìomhachd locomotor anns na mionaidean 15 ro gach seisean suirghe (Figear S1 ann an Supplement 1), a ’nochdadh a’ cheangail ionnsaichte eadar giùlan gnèitheasach agus an àrainneachd. A bharrachd air an sin, rinn deuchainn 2 sgrùdadh air pàtran ùineail de mhothachadh locomotor gu AMPH ann am radain fhireann le eòlas feise. Chaidh freagairt an locomotor gu AMPH no SAL a thomhas aon latha (Latha 8), aon seachdain (Latha 14) agus aon mhìos (Latha 35) às deidh an seisean mataidh mu dheireadh. Mar a rinneadh ann an deuchainn 1, bha radain le eòlas feise a ’nochdadh freagairt locomotor nas motha do AMPH an taca ri beathaichean naïve. A bharrachd air an sin, bha a ’bhuaidh seo ri fhaicinn air na trì làithean deuchainn. Figear 2 a ’nochdadh gnìomhachd locomotor anns na mionaidean 60 mu dheireadh de na deuchainnean anns an deach na h-eadar-dhealachaidhean as làidire fhaicinn, agus tha dàta airson a’ chiad mhionaidean 30 air a shealltainn ann Figear S2 (Supplement 1). Cha robh eadar-dhealachadh eadar beathaichean naïve agus eòlach san fhreagairt aca do SAL air gin de na làithean deuchainn, agus bha radain a fhuair AMPH a ’nochdadh barrachd gnìomhachd locomotor an taca ris na smachdan SAL aca (Figear 2; tha p-luachan air an liostadh ann an uirsgeul figear).
Feuch 3
Rinn deuchainn 3 sgrùdadh air buaidh eòlas feise air duais AMPH le cumhachan. Chaidh AMPH CPP a dhearbhadh ann an fireannaich feise naïve agus eòlach 10 latha às deidh an seisean matadh mu dheireadh. Bidh beathaichean le eòlas feise a ’nochdadh duais AMPH le cumhachan leasaichte. Gu sònraichte, b ’e fireannaich le eòlas feise roghainn làidir airson an t-seòmar le paidhir AMPH leis na dòsan as ìsle de 0.5 agus 1.0 mg / kg ach chan ann leis na dòsan nas àirde 2.5 no 5.0 mg / kg. An coimeas ri sin, cha robh an fheadhainn fhireann naïve ach roghainn làidir airson an t-seòmar le paidhir AMPH leis na dòsan nas àirde, 2.5 agus 5.0 mg / kg, agus chan e na dòsan as ìsle (Figear 3A; tha p-luachan air an liostadh ann an uirsgeul figear).
Feuch 4
Sheall deuchainn 3 gun d ’fhuair eòlas gnèitheasach às deidh sin ùine de dh’ ìsleachadh duais AMPH le cumhachan leasaichte. Rinn deuchainn 4 sgrùdadh an robh buaidh eòlas feise air duais AMPH cumhaichte an urra ris an ùine seo de staonadh. Sheall toraidhean nach do sheall beathaichean le eòlas feise luach duais nas motha de AMPH. Sheall beathaichean le eòlas feise agus naïve roghainn làidir airson an t-seòmar le paidhir AMPH leis na dòsan nas àirde de 2.5 agus 5.0 mg / kg. Ach, cha do sheall fireannaich le eòlas feise no naïve sgòr CPP nas motha leis na dòsan as ìsle de dòs 0.5 agus 1.0 mg / kg. Dh'adhbhraich an dosachadh as ìsle de 0.5 mg / kg eadhon freagairt aimhreit, ach ràinig seo cudromachd a-mhàin anns na beathaichean le eòlas feise airson an t-seòmar le paidhir AMPH (Figear 3B; tha p-luachan air an liostadh ann an uirsgeul figear).
Feuch 5
B ’e adhbhar Experiment 5 sgrùdadh a dhèanamh air atharrachaidhean moirfeòlais san t-siostam mesolimbic, gu sònraichte an NAc, às deidh eòlas gnèitheasach. Bha atharrachaidhean morphologach rim faicinn aon seachdain (Figear 4H, J agus L.; tha p-luachan air an liostadh ann an uirsgeul an fhigear), ach chan eil aon latha (Figear 4G, I agus K.), a ’leantainn air an t-seisean suirghe mu dheireadh. Gu sònraichte, lorgadh àrdachadh mòr anns na h-àireamhan de dendrites (a ’nochdadh barrachd branching dendritic) ann an cridhe agus slige NAc (Figear 4H agus J.). A bharrachd air an sin, chaidh àireamhan de spìcean dendritic a mheudachadh gu mòr anns gach cuid an t-slige agus na prìomh roinnean, aon seachdain, ach chan e aon latha, às deidh eòlas gnè (Figear 4L).
SGEULACHDAN
Tha an sgrùdadh seo a ’sealltainn gu bheil eòlas gnèitheasach agus an staonadh às dèidh eòlas gnèitheasach a’ brosnachadh atharrachaidhean gnìomh agus moirfeòlais ann an siostam mesolimbic radain fhireann. Bha atharrachaidhean gnìomh rim faicinn ann an cruth freagairt locomotor cugallach agus duais le cumha nas fheàrr le AMPH às deidh eòlas gnèitheasach.
Chaidh freagairt cugallach locomotor a choimhead cho tràth ri latha 1 agus chaidh a chumail suas gu 28 latha às deidh an seisean suirghe mu dheireadh. An coimeas ri sin, cha robh an duais leasaichte AMPH le cumhachan ri fhaicinn ach às deidh ùine a bhith a ’stad bho ghiùlan gnèitheasach. Chaidh atharrachaidhean morphologach an dà chuid ann am fo-roinnean bunaiteach agus slige de NAc a choimhead làithean 7, ach chan e latha 1, às deidh an t-seisean suirghe mu dheireadh ann am beathaichean le eòlas feise. Còmhla tha an dàta seo a ’sealltainn gu bheil eòlas gnèitheasach a’ brosnachadh plastachd anns an t-siostam mesolimbic agus gu bheil ùine stad bho bhith a ’briodadh deatamach airson leasachadh cuid, ach chan eil a h-uile atharrachadh siostam mesolimbic.
Tha e aithnichte gu bheil giùlan buannachdail nàdurrach agus drogaichean mì-ghnàthachaidh ag obair taobh a-staigh na h-aon shlighean neòil (64). Gu dearbh, thathas air sealltainn gu bheil drogaichean mì-ghnàthachaidh a ’toirt buaidh air dòigh-giùlain buannachdail (65-67), a ’toirt a-steach giùlan feise radan fireann (67-70). Tha na h-atharrachaidhean ann an giùlan gnèitheasach agus togradh a tha air adhbhrachadh le rianachd dhrogaichean a-rithist an urra ri ùine tarraing air ais no staonadh bho dhroga, a bharrachd air an àrainneachd anns an deach an droga a thoirt seachad. Sheall an sgrùdadh làithreach gu bheil a bhith fosgailte do ghiùlan gnè ag atharrachadh freagairt do dhrogaichean mì-ghnàthachaidh. Chaidh a dhearbhadh gu bheil radain fhireann le eòlas feise mothachail air buaidhean locomotor AMPH, agus gu bheil an t-iongantas seo maireannach agus neo-eisimeileach bho àm staonadh bho bhith a ’briodadh. A bharrachd air an sin, bha freagairt an locomotor cugallach neo-eisimeileach bho chlàr suirghe no àrainneachd matadh agus chaidh a choimhead às deidh seiseanan matadh leantainneach no eadar-amail a thachair san aon àrainneachd no eadar-dhealaichte ri foillseachadh dhrogaichean. S.sheall tudies a chaidh a dhèanamh ann an hamstairean boireann gu bheil hamstairean boireann le eòlas feise a ’nochdadh freagairt nas luaithe de locomotor air a bhrosnachadh le AMPH an coimeas ri smachdan feise naïve (71). Ach, tha creimich a ’nochdadh freagairtean gnèitheach dimorphic gu psychostimulants (72-73). Mar sin, tha na sgrùdaidhean gnàthach a ’leudachadh na co-dhùnaidhean ann an hamstairean boireann agus a’ nochdadh ann am radain fhireann, toiseach luath agus fad-ùine freagairtean leasaichte locomotor gu psychostimulants às deidh giùlan gnèitheasach.
Chan eil e soilleir bho na sgrùdaidhean gnàthach dè na h-eileamaidean de ghiùlan gnè a tha a ’cur ri mothachadh locomotor AMPH agus a bheil eadar-obrachaidhean sòisealta gu leòr. Cha do sheall beathaichean ann an deuchainn 2 nach do ràinig na slatan-tomhais airson eòlas gnèitheasach (taisbeanaidhean air an taisbeanadh agus intromissions, ach nach do rinn iad copadh gu ejaculations 5 rè nan seiseanan matadh) freagairt cugallach (Figear S3 ann an Supplement 1). Mar sin, chaidh deuchainn a bharrachd a dhèanamh nuair a bha an fheadhainn fhireann fosgailte do bhoireannaich gabhaltach gun eadar-obrachadh corporra, no a ’taisbeanadh sreapan agus briseadh a-steach, agus cha robh gin dhiubh a’ leantainn gu freagairtean locomotor cugallach gu AMPH (Figear S4 ann an Supplement 1). Mar sin, chan eil coltas gu bheil eadar-obrachaidhean sòisealta a ’cur ri buaidh eòlas feise air mothachadh AMPH, ach tha copachadh a’ toirt a-steach ejaculation a ’nochdadh riatanach airson an seòrsa plastachd seo.
A bharrachd air freagairt giùlan cugallach, bidh eòlas gnèitheasach a ’neartachadh luach duais cumhaichte AMPH, ach dìreach às deidh a bhith a’ seachnadh duais gnèitheasach. Tha obair a rinneadh roimhe le bhith a ’cleachdadh CPP air sealltainn gu bheil grunn nochdaidhean do psychostimulants no opiates a’ cur ri buaidhean buannachdail a tha air an adhbhrachadh le drogaichean a rèir mothachadh locomotor a tha air a bhrosnachadh le drogaichean (22-24). Bidh rianachd a-rithist airson làithean 5 an dàrna cuid cocaine (10 mg / kg), d- amphetamine (0.5 mg / kg) no morphine (5 mg / kg) a ’mothachadh buaidhean buannachdail cocaine nuair a thèid deuchainn a dhèanamh air làithean 3 às deidh stad ro-làimhseachadh dhrogaichean . Chaidh a ’bhuaidh mhothachail a thaisbeanadh le bhith a’ cumail sùil air roghainn le cumhachan le nas lugha de dheuchainnean fuarachaidh (bho 3 gu 2) agus le dòsan dhrogaichean nas ìsle an coimeas ri beathaichean smachd ro-làimh SAL. Chaidh an duais cugallach cugallach a dh ’adhbhraicheas cocaine a-rithist a lorg làithean 7, ach chan e làithean 14, às deidh pretreatment deireannach cocaine (23). Tha sgrùdadh coltach ri seo a ’cleachdadh làithean 5 de morphine (5.0 mg / kg) a’ sealltainn freagairt duais leasaichte le morphine nuair a thòisich fionnarachadh 3, 10, no 21 làithean às deidh ro-làimhseachadh dhrogaichean. Cha robh an fhreagairt leasaichte seo an làthair latha 1 às deidh ro-làimhseachadh morphine (24). S.tha co-dhùnaidhean uch a ’moladh gu bheil feum air ùine de tharraing dhrogaichean de co-dhiù làithean 3 airson an duais cugallach no tar-mhothachail airson an dà chuid psychostimulants agus opiates. S.dh ’fhaodadh gum bi eòlas exual, mar rianachd dhrogaichean a-rithist, a’ toirt a-steach neuroadaptations coltach ris an t-siostam mesolimbic a tha an urra ris an fhreagairt mothachail seo de dhrogaichean aon uair ‘s gu bheil an duais air a thoirt air falbh. Chan eil e soilleir an-dràsta a bheil staonadh duais co-cheangailte ri cuideam agus mar sin ag obair mar uallach inntinn a ’cur ris na h-atharrachaidhean a chaidh fhaicinn.
Gu soilleir, tha eadar-chluich eadar buaidhean duais nàdarra agus drogaichean. Tha tar-mhothachadh duais a ’toirt fa-near gu bheil buaidhean fad-ùine an dà chuid giùlan gnèitheasach agus drogaichean air am meadhanachadh le innealan ceallach no moileciuil cumanta. Mar sin, tha beachd ann gu bheil na h-atharrachaidhean a tha air an adhbhrachadh le giùlan gnè a ’riaghladh na pàirtean ath-neartachaidh de ghiùlan gnèitheasach agus mar sin dh’ fhaodadh iad a bhith riatanach airson daingneachadh adhartach air giùlan buannachdail san fharsaingeachd. H.air sgàth sin, ma dh ’fhaodadh stad bho dhuais gnèitheasach suidheachadh nas motha a dh’ iarraidh duais, no so-leòntachd a thaobh buaidhean stuthan addictive coltach ri buaidhean staonadh agus ‘brosnachadh dhrogaichean’. (25, 33, 74). San fharsaingeachd, chan eil giùlan gnèitheasach ann an creimich fireann ag adhbhrachadh sireadh èigneachail airson gnè, air a shealltainn le bhith a ’cleachdadh deuchainnean co-cheangail copulation-malaise (75), ged nach deach buaidh staonadh a dhearbhadh.
Chaidh morf-eòlas dendritic a sgrùdadh gu domhainn ann an raointean ionnsachaidh agus cuimhne (76-77) agus cuir-ris (59, 78-79), agus tha fios gu bheil buaidh aig àrainneachd air (80) agus factaran hormonail (81-82). Leis gu bheil na cuir a-steach synaptic sa mhòr-chuid air dendrites no spines dendritic, is iad an targaid as coltaiche de neuroplasticity a tha air a bhrosnachadh le eòlas (26, 83). Thathas air faighinn a-mach gu bheil atharrachaidhean nàdarra no rianachd hormonaichean gonadal ag adhbhrachadh atharrachaidhean dendritic taobh a-staigh grunn uairean a-thìde (84-87). Also, buaidhean don t-siostam, cuideam mar sin (88) no cocaine cronach (79), ag adhbhrachadh atharrachaidhean dendritic a ghabhas lorg taobh a-staigh uairean 24.
An seo, cha robhas a ’faicinn atharrachaidhean ann am morf-eòlas dendritic de neurons spìosrach meadhanach an dà chuid ann an cridhe agus slige NAc taobh a-staigh uairean 24, agus an àite sin bha feum aca air ùine de staonadh às deidh eòlas gnèitheasach. Tha na h-atharrachaidhean structarail a tha air an adhbhrachadh le eòlas gnèitheasach agus staonadh às deidh sin coltach ris an fheadhainn a chithear às deidh dhaibh a bhith a ’nochdadh barrachd air psychostimulants (16-17, 26, 30). An coimeas ri sin, tha ìsleachadh DA anns an NAc a ’leantainn gu àireamh nas lugha de dendrites agus iom-fhillteachd san t-slige (18, 89). Mar sin is dòcha gum bi atharrachaidhean a dh ’adhbhraicheas eòlas gnèitheasach an urra ri gnìomh DA endogenous san NAc. Ach, cha robh atharrachaidhean moirfeòlais air an adhbhrachadh le matadh rim faicinn ach 7 latha às deidh an t-seisean suirghe mu dheireadh agus tha iad aig an aon àm ris an duais AMPH leasaichte ann am beathaichean le eòlas feise. Tha an dàta seo a ’moladh nach eil feum air na h-àrdachaidhean sin ann an arborization dendritic agus spines airson a bhith a’ cur an cèill mothachadh locomotor geàrr-ùine gu AMPH, yis dòcha gu bheil pàirt aig et ann an cumail suas agus cur an cèill fad-ùine den mhothachadh. Tha sgrùdaidhean roimhe air rianachd dhrogaichean a-rithist air mothachadh gu bheil dì-cheangal eadar mothachadh fad-ùine agus atharrachaidhean moirfeòlais anns an NAc (89-94). Chan eil e soilleir dè a ’bhuntanas gnìomh a th’ aig na h-atharrachaidhean moirfeòlais, ach dh ’fhaodadh gum bi pàirt aige anns na h-atharrachaidhean fad-ùine ann an gnìomh agus mìneachadh gine.
Ann an geàrr-chunntas, tha an dàta a tha air a thaisbeanadh an seo a ’sealltainn gum faod giùlan gnèitheasach - brosnachadh nàdurrach buannachdail - brosnachadh neuroadaptations maireannach san t-siostam mesolimbic. Tha na co-dhùnaidhean againn a ’sealltainn gu bheil plastachd giùlain, gu sònraichte freagairt locomotor cugallach, mar thoradh sa bhad agus san fhad-ùine air eòlas gnèitheasach. A bharrachd air an sin, dh ’fhaodadh ùine stad a bhith a’ ceadachadh neuroadaptations a tha riatanach airson atharrachaidhean morphologach a chaidh fhaicinn anns an NAc agus duais dhrogaichean leasaichte leasaichte às deidh sin. Tha an plastachd giùlain is neural seo a ’leantainn ìomhaigh coltach, ach chan eil e co-ionann, mar a chithear ann am beathaichean le mothachadh dhrogaichean. Tha an dàta seo gu sònraichte inntinneach bhon a tha sinn a ’sealltainn gu bheil staonadh bhon duais nàdurrach a’ toirt stàite so-leònte gu rianachd dhrogaichean. Le bhith a ’tuigsinn mar a bhios an dà chuid giùlan nàdurrach agus drogaichean mì-ghnàthachaidh a’ gnìomhachadh nan siostaman sin ag adhbhrachadh neuroadaptations is dòcha gun toir sin tuigse nas fheàrr dhuinn air daingneachadh agus duais san fharsaingeachd, agus tuilleadh lèirsinn a thoirt seachad mu na dòighean anns a bheil drogaichean.
Acknowledgments
Tha an Dr Richtand air maoineachadh tabhartais fhaighinn bho NIH agus Seirbheis Sgrùdaidh Meidigeach Roinn Gnothaichean Seann Shaighdearan. Tha an Dr Richtand ag aithris gun robh e na chomhairliche dha Forest Pharmaceuticals, Bristol-Meyers Squibb, agus Gerson Lehrman Group; air biùro neach-labhairt Corporation Squibb agus Schering-Plough Bristol Meyer; Taisbeanaidhean Grand Rounds gu: Sgoil Leigheas Sanford aig Oilthigh Dakota a Deas agus Scius, LLC; agus tha e air taic tabhartais fhaighinn bho: Janssen Pharmaceutics Research Foundation agus Astra Zeneca Pharmaceuticals (droga sgrùdaidh a-mhàin). Tha na h-ùghdaran eile gu lèir ag aithris nach eil ùidhean ionmhasail bith-cheimigeach no strì eadar com-pàirtean a dh ’fhaodadh a bhith ann, ach a-mhàin na tabhartasan a leanas gus taic a thoirt don rannsachadh seo: Institiudan Nàiseanta Slàinte (R01 DA014591), Institiud Sgrùdaidh Slàinte Chanada (RN 014705), agus Comhairle Rannsachaidh Saidheansan Nàiseanta agus Innleadaireachd Tabhartas Lorg Canada (NSERC) (341710) don Dr. Lique Coolen, agus sgoilearachd PGS-M bho NSERC (360696) gu Kyle Pitchers. Tha sinn a ’toirt taing do Ms Maureen 1 Fitzgerald airson a cuideachaidh le giullachd Golgi agus an Dr Christine Tenk airson cuideachadh le deuchainn leasachail 1.
Footnotes
Àicheadh an fhoillsichear: Seo faidhle PDF de làmh-sgrìobhainn neo-aithnichte a chaidh a chlò-bhualadh. Mar sheirbheis do ar luchd-cleachdaidh tha sinn a ’toirt seachad an tionndadh tràth seo den làmh-sgrìobhainn. Thèid an làmh-sgrìobhainn a chopaigeadh, a chuir an clò agus ath-sgrùdadh air an dearbhadh a thig às mus tèid fhoillseachadh anns an riochd mu dheireadh aige. Thoir fa-near gum faodar mearachdan a lorg rè a ’phròiseas riochdachaidh a dh’ fhaodadh buaidh a thoirt air an t-susbaint, agus air na h-àicheadh laghail a dh ’fheumas co-cheangailte ris an iris.
iomraidhean
;