BEACHDAN: Is e Delta FosB aon de na prìomh mholacilean tràilleachd. Bidh e ag èirigh, no a ’cruinneachadh, rè pròiseas tràilleachd, a’ daingneachadh giùlan addictive agus ath-fhilleadh an eanchainn. Bidh e ag èirigh a bheil an tràilleachd ceimigeach no giùlain. Tha an sgrùdadh seo a ’sealltainn gu bheil e a’ cruinneachadh rè gnìomhachd gnèitheasach agus ag ithe siùcar. Fhuair na luchd-rannsachaidh cuideachd gu robh gnìomhachd feise a ’meudachadh caitheamh siùcair. Is dòcha gum bi Delta FosB an sàs ann an aon chur-ris a ’daingneachadh tràilleachd eile. Is e a ’cheist - ciamar a tha“ cus caitheamh ”porn a’ toirt buaidh air Delta FosB? Leis gur e dopamine a tha a ’breabadh ann an DeltaFosB, tha e uile an urra ris an eanchainn agad.
Sgrùdadh Iomlan: Buaidh ΔFosB anns an Nuculus Accumbens air Giùlan Co-cheangailte ri Duais Nàdarra
J Neurosci. 2008 Dàmhair 8; 28 (41): 10272–10277. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.
Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, D ’-ri-lorg, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, Sergio D. Iñiguez1,2, Linda I. Perrotti3, Michel Barrot1,2,4, Ralph J. DiLeone1,2,5, Eric J. Nestler1,2,6, agus Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2 +
+ Nòtaichean Ùghdar
Seòladh làithreach DL Wallace: Institiud Neo-eòlas Helen Willis, Oilthigh California, Berkeley, Berkeley, CA 94720.
Seòladh TL TL Carle-Florence an-dràsta: Saotharlannan Rannsachaidh Mary Kay, Dallas, TX 75379.
Seòladh làithreach DL Greumach: Merck Laboratories, Boston, MA 02115.
Seòladh làithreach TA Green: Oilthigh Co-fhlaitheas Virginia, Richmond, VA 23284.
Seòladh làithreach EJ Nestler: Roinn Neuroscience, Sgoil Leigheas Mount Sinai, New York, NY 10029.
Abstract
Chaidh a shealltainn gun do chuir am feart tar-sgrìobhaidh deltaFosB (ΔFosB), a dh ’adhbharaich ann an nucleus accumbens (NAc) tro bhith a’ nochdadh gu ìre dhrogaichean de dhroch-dhìol, freagairtean ciallach dha na drugaichean seo. Ach, chan eil nas lugha fios mu àite airson ΔFosB ann a bhith a ’riaghladh freagairtean do dhuaisean nàiseanta. An seo, tha sinn a ’sealltainn gu bheil dà dhòigh-obrach cumhachdach nàdarrach, deoch làidir agus giùlan feise, a’ meudachadh ìrean levelsFosB anns an NAc. Bidh sinn an uair sin a ’cleachdadh tar-chur bho ghutha bhìorasach gus sgrùdadh a dhèanamh air mar a tha’ induction induction induction B B induction induction induction induction induction induction ilte a ’toirt buaidh air freagairtean giùlain dha na duaisean nàdarra seo. Tha sinn a ’sealltainn gu bheil cus of rosp ΔFosB anns an NAc a’ toirt a-steach sùgh-airgid agus ag adhartachadh taobhan de ghiùlan feise. A thuilleadh air sin, tha sinn a ’sealltainn gu bheil beathaichean le eòlas gnèitheach roimhe seo, a tha a’ nochdadh FosB nas motha, cuideachd a ’nochdadh àrdachadh ann an caitheamh sucrose. Tha an obair seo a ’nochdadh nach e drugsFosB a-mhàin air a mhilleadh anns an NAc le drogaichean de dhroch-dhìol, ach cuideachd le brosnachadh brosnachaidh nàdarra. A thuilleadh air sin, tha na toraidhean againn a ’nochdadh gum faod dìth fiosrachail mu bhrosnachadh a tha a’ toirt BRosB anns an NAc meudachadh air caitheamh dhuaisean nàdarrach eile.
Ro-ràdh
ΔFosB, a tha na bhàillidh tar-sgrìobhaidh teaghlaich teaghlaich, a tha na thoradh toinnte den altram gine (Nakabeppu agus Nathans, 1991). Tha e air a chur an cèill aig ìrean cuibheasach ìosal an coimeas ri pròtainean teaghlaich eile ann am Fosgladh mar thoradh air brosnachaidhean geur, ach a ’cruinneachadh gu ìrean àrda ann an eanchainn às deidh brosnachadh cràbhach mar thoradh air a sheasmhachd sònraichte (faic Nestler, 2008). Bidh an cruinneachadh seo a ’tachairt ann an dòigh roinn-sònraichte mar fhreagairt do dh'iomadh seòrsa de bhrosnachadh brosnachail, a’ toirt a-steach rianachd dhrogaichean dhrogaichean, glacaidhean, drogaichean an aghaidh droch-dhrogaichean, drogaichean antipsychotach, togaidhean neuronal, agus grunn sheòrsaichean de chuideam (airson ath-sgrùdadh, faic Cenci, 2002; Nestler, 2008).
Tha na toraidhean a tha aig ΔFosB induction air an tuigsinn nas fheàrr airson drogaichean de dhroch-dhìol, a dh ’adhbharaicheas am pròta as nochd anns an nuumbeus accumbens (NAc), freagairt a chaidh aithris airson cha mhòr a h-uile seòrsa de dhrogaichean (faic McDaid et al., 2006; Muller agus Unterwald, 2005; Nestler, 2008; Perrotti et al., 2008). Tha an NAc mar phàirt den ventral striatum agus tha e na fho-ionad niùclasach cudromach airson gnìomhan luachmhor dhrugaichean mì-ghnàthaichte. Mar sin, tha fianais a bharrachd a ’moladh gu bheil ΔFosB induction anns an roinn seo ag àrdachadh mothachadh ainmhidh ri buaidhean drùidhteach dhroch-dhìol agus dh'fhaodadh gun tog e barrachd brosnachaidh gus am faighinn. Mar sin, bidh trom-bhruthadh ΔFosB anns an NAc ag adhbharachadh gum bi beathaichean a ’leasachadh roghainnean airson cocaine no moirfinn, no airson fèin-chòcaireachd a thoirt seachad, aig ìre nas ìsle dhrugaichean, agus a’ neartachadh lever a ’brùthadh airson cocaine ann am paradig adhartach ìre (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).
A thuilleadh air an obair aca a thaobh a bhith a ’toirt seachad dhrogaichean dhrogaichean, tha an NAc air a bhith ceangailte ri bhith a’ riaghladh fhreagairtean air duaisean nàdarra, agus tha obair o chionn ghoirid air càirdeas a mholadh eadar duaisean nàdarra agus BFosB cuideachd. Chaidh a dhearbhadh gun do mheudaich a bhith a ’dèanamh obair le cuibhlichean saor-thoileach ΔFosB ìrean anns an NAc, agus bidh cus ΔFosB air taobh a-staigh na h-eanchainn seo ag adhbhrachadh meudachadh seasmhach ann an ruith a mhaireas grunn sheachdainean an coimeas ri smachd a chumail air beathaichean aig a bheil plèana ruith thairis air dà sheachdain (Werme et al., 2002). Mar an ceudna, bidh daithead le tòrr geir a ’toirt buaidh air osFosB anns an NAc (Teegarden and Bale, 2007), agus tha ΔFosB a ’cur ro-dhuilgheadas san roinn seo a’ meudachadh freagairt ionnsaichte airson duais bìdh (Olausson et al., 2006). A thuilleadh air an sin, an altram tha gine ceangailte ri giùlan mhàthaireil (Brown et al., 1996). Ach, chan eil mòran fiosrachaidh ri fhaighinn mun dàimh eadar osFosB agus giùlan feise, aon de na duaisean nàdarra as làidire. A bharrachd air sin, chan eil e cho soilleir gum faodar ΔFosB a bhith an sàs ann am modailean nas dàna, eadhon “tràilleach,” de ghiùlan duais nàdarra. Mar eisimpleir, tha grunn aithisgean air taisbeanadh coltach ri tràilleachd ann am paradigms in-ghabhail sucrose (Avena et al., 2008).
Gus ar n-eòlas mu ΔFosB gnìomh a leudachadh ann an giùlan duaise nàdurrach, rannsaich sinn an inntrigeadh ofFosB anns an NAc ann am modalan deoch làidir agus giùlan feise. Shuidhich sinn cuideachd mar a dh ’atharraicheas ro-dh’ ΔFosB anns an NAc freagairtean giùlain do na duaisean nàdarra sin, agus ma dh ’fhaodas nas motha fios a bhith agad mu aon duais nàdarra adhartas a thoirt dha giùlan nàdarra eile.
Stuthan agus Dòighean-obrach
Chaidh a h-uile modh ainmhidh aontachadh le Comataidh Cùram agus Cleachdadh Ainmhidhean Institiùideach de Ionad Meidigeach UT Southwestern.
Giùlan feise
Chaidh radain fireann Sprague-Dawley a tha aithnichte gu feise (Charles River, Houston, TX) a chruthachadh le bhith a ’toirt cothrom dhaibh coinneachadh ri boireannaich freagarrach gus ejaculation, timcheall air 1 – 2 uair san t-seachdain airson seachdainean 8-10 airson seiseanan iomlan 14. Chaidh giùlan feise a mheasadh mar a chaidh a mhìneachadh (Barrot et al., 2005). Bha an fheadhainn fhireann air an cruthachadh le bhith a ’faighinn a-steach dhan aon àrainneachd agus leapannan, airson na h-aon ùine, mar fheadhainn fhireann. Cha robh an fheadhainn bhoireann air an toirt a-steach don raon còmhla ris na fireannaich smachd sin. Ann an deuchainn eile, chaidh buidheann dearbhaidh a bharrachd a chruthachadh: chaidh ròin fhireann a thoirt a-steach do bhoireannach a fhuair làimhseachadh hormone nach robh fhathast air a dhol a-steach do ghnè. Dh'fheuch na fireannaich sin ri sreap agus mùthadh, ach seach nach robh na boireannaich a ’gabhail ris, cha robh giùlan gnèitheasach air a dhèanamh anns a’ bhuidheann seo. Ochd-deug uairean an dèidh an t-seisein mu dheireadh, chaidh beathaichean a thruailleadh no an teannachadh agus chaidh an eanchainn a thoirt a-steach airson giullachd mheineachan. Airson buidheann eile de bheathaichean, timcheall air 5 làithean às deidh an 14th deuchainn, chaidh deuchainn a dhèanamh air roghainn sòghail mar a tha air a mhìneachadh gu h-ìseal. Faic Modhan a bharrachd airson tuilleadh fiosrachaidh.
’Sùbailteachd
Anns a ’chiad deuchainn (Figear 1a), cha deach radain a thoirt dha radain gu dà bhotal uisge airson làithean 2, agus an uairsin aon bhotal anns gach uisge agus sioncag airson làithean 2 aig gach co-chruinneachadh de shùcag a bha ag èirigh (0.125 gu 50%). Lean ùine 6 de dhà bhotal uisge a-mhàin, agus an uairsin dà latha de bhotal uisge agus botal de 0.125% de shruthan. Anns an dàrna deuchainn (Figear 1b – c, Figear 2), fhuair radain cothrom gun chrìoch air aon bhotal an uisge agus sionnagan 10% airson làithean 10. Fhuair beathaichean smachd dà bhotal uisge a-mhàin. Chaidh beathaichean a thruailleadh no an teannachadh gu luath agus bha eanchainn air an cruinneachadh airson giullachd innealan.
Deuchainn roghainn dà-bhotal
Chaidh paradig de roghainn dà bhotal a dhèanamh mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (Barrot et al., 2002). Mus deach obair-lannsa a dhèanamh, gus smachd a chumail air eadar-dhealachaidhean a dh ’fhaodadh a bhith ann do dhaoine, chaidh deuchainnean a dhèanamh air beathaichean rè a’ chiad 30 mionaid den ìre dhorcha airson modh roghainn dà-bhotal eadar uisge agus rusc 1%. Trì seachdainean às deidh gluasad gine bho mheadhan bhìorasach (faic gu h-ìosal) agus mus deidheadh deuchainn sam bith eile a dhèanamh, chaidh na beathaichean a thugadh a-mach airson uisge a-mhàin an deuchainn airson modh roghainn dà-botal 30-min eadar uisge agus fuasgladh an ruaig 1%.
Cha robh modh ro-dheuchainn aig beathaichean le eòlas gnèitheasach agus smachd ro giùlan feise. Còig latha às deidh an seisean 14th de ghiùlan feise (no smachd), chaidh deuchainn roghainn dà botal a thoirt dha beathaichean eadar uisge agus fuasgladh sioncron 1% anns a ’chiad bhuille 30 den chearcall dorcha-solais aca. Chaidh buidhnean fa leth de bheathaichean le eòlas agus smachd feise a chleachdadh airson ΔFosB ìrean a thomhas às deidh giùlan gnèitheach agus airson sgrùdadh a dhèanamh air buaidh giùlan feise air roghainn sòghail.
Frasan trom uisge
Chaidh gearradh a-mach na NA a chaidh a thoirt a-mach le bhith a ’toirt às le punch a mhion-sgrùdadh le blochd an Iar mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (Perrotti et al., 2004), a ’cleachdadh antibody anti-FosB polyclonal (faic Perrotti et al., 2004 airson sònrachadh antibod) agus antibody monoclonach airson dehydrogenase glyceraldehyde-3-phosphate (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Diagnóisic Rannsachaidh, Concord, MA, SAM), a bha mar phròtain smachd. Levels Chaidh ìrean pròtaB a-mach à àbhaist a thoirt gu GAPDH, agus coimeas a dhèanamh eadar sampaill deuchainnean is smachd. Faic Modhan a bharrachd airson tuilleadh fiosrachaidh.
Immunohistochemistry
Bha beathaichean air an gluasad agus bha cnàmhan an eanchainn air an làimhseachadh le dòighean immunohistochemistry foillsichte (Perrotti et al., 2005). Bhon a thachair am fear mu dheireadh do bhrosnachadh brosnachail 18 – 24 hrs mus do rinneadh sgrùdadh air, bheachdaich sinn air a h-uile dìonachd-inntinn FosB-coltach, a chaidh a lorg le antibody pan-FosB (SC-48; Bith-theicneòlas Santa Cruz, Santa Cruz, CA, SAM), a ’mach ΔFosB (Perrotti et al., 2004, 2005). Faic Modhan a bharrachd airson tuilleadh fiosrachaidh.
Gluasad Gluasad le Viral-Media
Chaidh obair-lannsa a dhèanamh air radain Sprague-Dawley fireann. Chaidh na bhìorasan bhìoras co-cheangailte ri adeno (AAV) an cur a-steach gu dà-thaobhach, 1.5 µl an taobh, a-steach don NAc mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (Barrot et al., 2005). Chaidh an suidheachadh ceart a dhearbhadh às dèidh deuchainnean air earrannan dhathte 40 µm cresyl-Violet. Am measg an luchd-amhairc bha smachd a ’nochdadh dìreach pròtaid flùraiseach uaine (GFP) (AAV-GFP) no AAV a’ nochdadh seòrsa fiadhaich ΔFosB agus GFP (AAV-ΔFosB) (Zachariou et al., 2006). Stèidhichte air an ùine de abairt transgene taobh a-staigh na NAc, chaidh beathaichean a dheuchainn airson giùlan 3 – 4 seachdainean an dèidh stealladh de bheactaran AAV, nuair a tha abairt Transgene maximal (Zachariou et al., 2006). Faic Modhan a bharrachd airson tuilleadh fiosrachaidh.
Mion-sgrùdadh staitistigeil
Chaidh cudromachd a thomhas a ’cleachdadh ANOVAs dà-fhactar a-rithist agus a bharrachd air deuchainnean t Oileanach, a chaidh a cheartachadh far an deach a chomharrachadh airson ioma-choimeas. Tha dàta air a chuir an cèill mar dhòigh ± SEM. Chaidh cudromachd staitistigeil a mhìneachadh mar * p <0.05.
toraidhean
Bidh ùmhlachd leantainneach dha sucrose a ’toirt a-steach meud de shùcros agus giùlan coltach ri sensitization
Chuir sinn paradigm roghainn dà bhotal an sàs anns an robh dùmhlachd shùcros air a dhùblachadh gach dà latha às deidh latha 2 de dhà bhotal uisge. Thòisich an co-shùcros aig 0.125% agus mheudaich e gu 50%. Cha do sheall ainmhidhean roghainn sòghail gu 0.25% sucrose, agus an uair sin dh'òl iad barrachd sòcros na uisge aig a h-uile dùmhlachd nas àirde. A ’tòiseachadh aig an t-suidheachadh 0.25%, bha beathaichean ag òl barrachd de shùcros gus an deidheadh an t-sùim de shruislean uachdrach a ruigsinn aig 5 agus 10%. Aig 20% agus nas àirde, thòisich iad a ’lùghdachadh an tomhas sioncron airson ìrean seasmhach de shùcros iomlan a chumail suas (Figear 1a agus a-steach). An dèidh a ’pharaiste seo, chaith beathaichean 6 làithean le dà bhotal uisge a-mhàin, agus an uair sin chaidh taghadh de botal rolain 0.125 a thoirt dhaibh agus uisge airson dà latha. Dh'òl beathaichean barrachd sòcron na uisge aig an ìre seo, agus nochd iad roghainn sòghail cudromach an coimeas ris an dìth roghainn a chaidh fhaicinn nuair a nochdas iad an toiseach anns an t-sùgh seo air latha 1.
Seach gun robhar a ’faighinn a-steach an àireamh bu mhotha de dh’ àirde 10%, chaidh roghainn a dhèanamh eadar beathaichean bìdheach eadar aon bhotal uisge agus aon bhotal de 10% de shruthan airson làithean 10 agus an coimeas ri buidheann smachd a thug dà bhotal uisge a-mhàin. Ainmhidhean de shùcros air an togail gu ìrean nas àirde de shùcros a ghabhail a-steach san latha 10 (Figear 1b). Fhuair iad cuideachd tòrr nas motha de chuideam às deidh dha siorcachd a bhith air a ghlacadh an taca ri smachd a chumail air beathaichean, leis an eadar-dhealachadh anns an cuideam ag èirigh tro ùineFigear 1c).
Bidh òl sucrose ag àrdachadh ìrean ΔFosB anns an NAc
Rinn sinn anailis air na beathaichean sin air paradigm sioncron 10% airson ìrean ΔFosB anns an NAc le bhith a ’cleachdadh blotadh an Iar (Figear 2aagus) immunohistochemistry (Figear 2b). Nochd an dà dhòigh tòiseachadh air ΔFosB protein anns an roinn eanchainn seo ann an sruthan a bh ’ann an coimeas ri beathaichean smachd. Seach gu bheil an sreath pròtain ΔFosB air fad taobh a-staigh sin de FosB fad-ùine, tha antibodies a chleachdar gus dìonachd-dìon FosB-coltach ri chèile a chomharrachadh ag aithneachadh an dà phròtain (Perrotti et al., 2004, 2005). Ach, nochd blotadh an Iar a-mhàin nach robh ach ΔFosB air a sparradh gu mòr le bhith a ’cumail deoch làidir. Tha seo a ’sealltainn gu bheil an eadar-dhealachadh ann an comharra a tha air fhaicinn le immunohistochemistry a’ riochdachadh ΔFosB. Tha an àrdachadh a chaidh fhaicinn ann Figear 2b a chaidh a lorg ann am bun-stèidh agus sligean NAc, ach cha robh iad a ’cumail stròma droma (nach eil air a shealltainn).
Bidh giùlan feise a ’fàs levelsFosB ìrean sa NAc
Rinn sinn sgrùdadh a-rithist air na buaidhean a th ’aig giùlan gnàthach gnèitheach nuair a thòisich ofFosB anns an NAc. Chaidh cead faighinn cuingealaichte do radain fhireann a bha eòlach air feise le boireannach freagarrach gus ejaculation airson seiseanan 14 thairis air ùine seachdain 8-10. Gu cudromach, cha robh smachd aig beathaichean smachd air smachd na dachaigh, ach an àite sin chaidh an cruthachadh le bhith a ’làimhseachadh chosgaisean deuchainn agus nochdadh don raon achadh fosgailte agus aodach-leapa far an robh copulation ann airson an aon ùine, ach gun a bhith a’ nochdadh ri boireannach in-ghabhail, a ’riaghladh airson. buaidhean dòrtadh agus làimhseachaidh. Le bhith a ’cleachdadh blotadh an Iar, fhuair sinn a-mach gun do mheudaich eòlas gnèitheach ìrean ΔFosB gu mòr an coimeas ris a’ bhuidheann riaghlaidh (Figear 2a), leis na h-ìrean a dh ’fhaodadh a bhith air an aithneachadh de FosB làn-ùine. A ’cumail ris an dàta seo, nochd immunohistochemistry àrdachadh ann an ingFosB staining an dà chuid ann am bun agus slige na NAc (Figear 2c), ach chan eil dorsal striatum (gun a bhith air a shealltainn).
Gus dèanamh cinnteach nach ann air sgàth eadar-obrachadh sòisealta no brosnachadh eile co-cheangailte ri sin, a dh'àrdaich an àrdachadh ann an BFosB anns na h-ainmhidhean feise, chruthaich sinn fireannaich nach robh a ’co-fhaireachdainn a bha fosgailte do bhoireannaich le làimhseachadh hormone, ach nach fhaodadh iad a làimhseachadh. Cha do sheall na fireannaich seo eadar-dhealachadh sam bith ann an ΔFosB ìrean an coimeas ri seata de bheathaichean smachd air-a-steach de chomharran (Fig. 2a), a ’moladh gum bi inductionFosB Inntrigidh a’ tachairt mar fhreagairt air giùlan gnèitheasach agus chan ann le sanasan sòisealta no neo-mhaireannach.
Tha ro-dh of asta ΔFosB anns an NAc a ’dol suas
A ’cleachdadh siostam thar-èadhair anns am bheil bhìreas viral, a tha a’ toirt cothrom air an taisbeanadh seasmhach de BFosB thairis air grunn sheachdainean (Zachariou et al., 2006) (Figear 3a), rannsaich sinn buaidh ìrean nas àirde ΔFosB, ag amas gu sònraichte air na NAc, air giùlan deoch làidir (Figear 3b). Rinn sinn àrachas an toiseach nach robh eadar-dhealachaidhean sam bith ann an giùlan bun-loidhne sucrose ro obair-lannsa le ro-dheuchainn in-ghabhail sucrose (AAV-GFP: 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB: 6.22 ± 0.621 ml, n = 15 / buidheann, p> 0.80 ). Trì seachdainean às deidh obair-lannsa, nuair a bha abairt ΔFosB air a bhith seasmhach airson ~ 10 latha, fhuair beathaichean deuchainn sucrose às deidh obair-lannsa. Dh'òl a 'bhuidheann AAV-ΔFosB mòran a bharrachd de shiùcar na buidheann smachd AAV-GFP (Figear 3b). Cha robh eadar-dhealachadh sam bith anns an ìre de dh’uisge a chaidh a thoirt a-steach eadar an dà bhuidheann (AAV-GFP: 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB: 0.95 ± 0.007 ml, n = 15 / buidheann, p> 0.15), a ’moladh gum biodh buaidh ΔFosB sònraichte air sucrose.
Tha ro-dh of asrachadh ΔFosB anns an NAc a ’toirt buaidh air giùlan gnèitheasach
An uair sin, rinn sinn sgrùdadh an robh ΔFosB thar-èigneachadh anns an NAc a ’riaghladh giùlan feise bheathaichean neo-chiontach agus eòlach. Ged nach d ’fhuair sinn lorg sam bith air eadar-dhealachaidhean ann am crìochan giùlan feise eadar AAV-ΔFosB agus -GFP a fhuair leigheas air beathaichean le eòlas \ t (faic Clàr Leasachail S1), bha cus a bharrachd de ofFosB ann an ainmhidhean neo-chiontach a ’lùghdachadh gu mòr na h-uimhir de mholaidhean a bha a dhìth gus ejaculation a ruighinn airson a’ chiad eòlas giùlan feise. (Figear 3c). Bha gluasad cuideachd ann airson lughdachadh anns an ùine thar-e-astair airson buidheann ΔFosB às dèidh a ’chiad eòlas gnèitheasach. (Figear 3c). Air an làimh eile, cha deach eadar-dhealachaidhean sam bith fhaicinn a rèir na h-ùine a bhiodh ann airson sgeadachadh, mìrean, no ejaculation anns na beathaichean neo-chumanta no eòlach. (faic Clàr Leasachail S1). Mar an ceudna, cha deach eadar-dhealachadh sam bith a dhèanamh airson a ’cho-mheas eadar-sgaoilidh (àireamh de mhùthaidhean / [àireamh de mhùthaidhean + àireamh de mhodalan]), ged a dh’ fhaodadh gum bi seo mar thoradh air an eadar-dhealachadh mòr anns an àireamh de luibhean anns gach buidheann.
Bidh fèin-fhiosrachadh gnèitheasach a ’fàs nas luaithe
Bhon a lorg sinn àrdachadh ann an ìrean BFosB anns an NAc an dèidh dàil ag òl agus eòlas gnèitheach, agus tha andFosB overrexpression a ’toirt buaidh air freagairtean giùlain an dà dhuais, bha e inntinneach ùidh a bhith ann an robh buaidh ro làimh air aon de na duaisean gu mòr air freagairtean giùlain ris an taobh eile. Ro eòlas gnàthach, bha ainmhidhean neo-chumanta air an sònrachadh air thuaiream airson smachd a ghabhail no suidheachaidhean gnè. An uair sin bha ainmhidhean an uairsin a ’faighinn eòlas air gnàth-eòlas feise no suidheachaidhean smachd, mar a chaidh a mhìneachadh na bu tràithe, thairis air seachdainean 8-10. Còig latha às deidh an seisean feise mu dheireadh, bha beathaichean a ’dol tro pharamaid de roghainn 30-min dà bhotal eadar aon bhotal uisge agus aon de shùcros. Fhuair sinn a-mach gun do dh'òl na beathaichean gnèitheasach tòrr a bharrachd siùcair na smachds (Figear 3b). Cha deach eadar-dhealachadh sam bith a dhèanamh air beathaichean le eòlas gnèitheach agus smachd le bhith a ’gabhail a-steach uisge (Smachd: 1.21 ± 0.142 ml; Gnè a tha eòlach: 1.16 ± 0.159 ml, n = 7 – 9, p = 0.79), a
Deasbaireachd
Tha an sgrùdadh seo a ’dùnadh thairis air beàrn a bh’ ann an litreachas gus soilleireachadh a thoirt air an àite ΔFosB ann an giùlan duaise nàdurrach co-cheangailte ri feise agus siorcros. Rinn sinn a ’chiad dol-a-mach an robh sinn a’ dèanamh cinnteach gun cruinnich ΔFosB anns an NAc, roinn duais chudromach do na h-eanchainn, an dèidh nochdadh dualach air duaisean nàdarra. B 'e feart cudromach den obair seo a bhith a ’toirt roghainn dha na beathaichean anns an giùlan aca, a rèir samhlachais a thaobh ìnnean dìth-rianachd dhrogaichean. Bha seo gus dèanamh cinnteach gun robh buaidh sam bith air ΔFosB ìrean co-cheangailte ri caitheamh saor-thoileach mar dhuais. Am modail sioncron (Figear 1) a ’taisbeanadh taobhan de ghiùlan coltach ri tràilleachd an coimeas ri modailean in-ghabhail sucrose eile: roghainn eadar duais agus smachd, cromag fhreagairt dòsain le cruth U, atharrachadh freagairt an dèidh tarraing às, agus gabhail a-steach gu mòr. Ttha am modail aige cuideachd ag adhbharachadh barrachd cuideam, agus chan fhaicear e ann am modailean eile leithid am modal siùcair gach latha (Avena et al., 2008).
Tha an dàta againn a ’dearbhadh, airson a’ chiad uair, gu bheil dà phrìomh sheòrsa de dhuais nàdarra, de shruthan agus de ghnè, a ’fàs ΔFosB ìrean sa NAc. Bha na h-àrdachaidhean sin air an coimhead le blothadh an Iar agus immunohistochemistry; Tha a ’cleachdadh an dà dhòigh a’ dèanamh cinnteach gu bheil am bathar pròtain fhaicinn ΔFosB agus chan e FosB fad-ùine, toradh eile den altram gine. Tha inntrigeadh ΔFosB le sucrose agus gnè coltach ri seiseanan inntrigidh ΔFosB anns an NAc às deidh do dh ’seachadta rianail de cha mhòr a h-uile seòrsa de dhrogaichean (faic Ro-ràdh). Bu chòir a thoirt fa-near, ge-tà, gu bheil an ìre ΔFosB inntrigidh san NAc a tha ri fhaicinn an seo mar dhuais do dhuaisean nàdurrach nas lugha an coimeas ris na chithear airson duaisean dhrugaichean: dh'adhbhraich òl dàna is giùlan gnèithe àrdachadh 40-60% ann an ΔFosB ìrean ann an aghaidh an inntrigidh ioma-fhillte a chithear le mòran dhrogaichean de dhroch dhìol (Perrotti et al., 2008).
B 'e an dàrna amas aig an sgrùdadh seo sgrùdadh a dhèanamh air a ’bhuaidh ghnìomhach aig ΔFosB Inntrigidh anns an NAc air giùlain nàdarra co-cheangailte ri duaisean. Tha mòran den obair a rinn sinn ro-làimh air a ’bhuaidh ΔFosB air duais dhrogaichean air feum a dhèanamh de luchain bitransgenic inducible, far a bheil ΔFosB a’ cur an amais air an NAc agus striatum dorsal. Tha na luchain ingFosB seo a ’cur an uachdar a’ nochdadh freagairtean giùlain nas fheàrr do chocain agus do dh ’ospadalan, cho math ri bhith a’ fàs nas motha air cuibhlichean agus a bhith a ’freagairt biadh (faic Ro-ràdh). Anns an sgrùdadh seo, chleachd sinn siostam gluasad gineach às-ùrlair a chaidh a leasachadh o chionn ghoirid gus stad a chur air BFosB ann an roinnean eanchainn targaideach radain fireann (Zachariou et al., 2006). Fhuair sinn a-mach an seo gun do chuir ΔFosB thar-èadhar meud an t-sruthain de rionnag nuair a chaidh an coimeas ri smachd a chumail air ainmhidhean, agus gun eadar-dhealachadh sam bith ann an in-ghabhail uisge eadar an dà bhuidheann.
Rannsaich sinn cuideachd mar a tha encesFosB a ’toirt buaidh air giùlan gnèitheasach. Sheall sinn gun lùghdaich ressionFosB thar-èigneachadh ann an NAc an àireamh de mholaidhean a dh'fheumar airson ejaculation ann an beathaichean gnèitheach-gnèitheach. Cha robh seo a ’co-fhreagairt ri diofaran eile ann an giùlan feise nan-nòsach, a’ gabhail a-steach atharrachaidhean ann an cùisean sliabh, in-ghearradh, no ejaculation. A bharrachd air an sin, cha tug ΔFosB thar-èadhar buaidh air taobh sam bith de ghiùlan feise ann an ainmhidhean a dh ’eòlas feise. Chan eil e na iongnadh a bhith ann an comas atharrachaidh anns an NAc gus buaidh a thoirt air giùlan gnèitheach seach gu bheil barrachd fianais ann gu bheil an roinn duais eanchainn seo a ’riaghladh giùlan feise.r (Balfour et al., 2004; Hull agus Dominguez, 2007). Dh'fhaodadh an lùghdachadh ΔFosB-adhbharachadh ann an àireamh de mhùthaidhean a bhith a ’nochdadh leasachadh de ghiùlan feise, a’ nochdadh gu bheil beathaichean neònach le ressionFosB thar-èathachadh ann an NAc nas giùlaniche mar bheathaichean le eòlas. Mar eisimpleir, ann an deuchainnean air gnàth-eòlas feise, feumaidh beathaichean nas lugha de dh'allaidhean a-steach gus ejaculation a ruighinn (Lumley agus Hull, 1999). A bharrachd air sin, tha an gluasad airson ìsleachadh anns an t-suidheachadh iar-gluasadach (PEI) le ressionFosB overexpression cuideachd a ’nochdadh giùlanan a chaidh fhaicinn ann am fireannaich a tha nas motha a tha air am brosnachadh le feise (\ tKippin agus van der Kooy, 2003). Tgu h-iomlan, tha na toraidhean sin a ’moladh gu bheil ΔFosB dh ’fhaodadh gluasad ro-dhèanta ann an beathaichean neo-naiseanta giùlan feise a dhèanamh nas fheàrr le bhith a’ toirt air beathaichean neònach a bhith coltach ri beathaichean a tha nas fiosraichte no a tha air an spreagadh le feise. Air an làimh eile, cha do mhothaich sinn gun robh buaidh mhòr aig ΔFosB air cus ionnsaigh air giùlan gnèitheach. Faodaidh sgrùdaidhean giùlain nas iom-fhillte de ghiùlan feise (me roghainn àite suidhichte) a bhith a ’dèanamh eadar-dhealachadh nas fheàrr air buaidhean ΔFosB.
Mu dheireadh, rannsaich sinn mar a tha an ceangal ro làimh ri aon duais nàdarra a ’toirt buaidh air freagairtean giùlain ann an àite eile. Gu sònraichte, cho-dhùin sinn buaidh eòlas gnèitheach ro-làimh air gabhail a-steach sucrose. Ged a bha meas mòr aig beathaichean le smachd agus beathach air slige, bhiodh na beathaichean gnèitheasach ag òl tòrr a bharrachd siùcar, gun atharrachadh ann an caitheamh uisge. Is e rud inntinneach a tha seo, ann an gu bheil e a ’moladh gun toireadh am fiosrachadh ro làimh air aon duais àrdachadh air luach brosnachaidh brosnachaidh eile, mar a bhiodh dùil ma bha bun-stèidh leth-chiallach ann (me, ΔFosB) le mothachadh mu dhuais.. Coltach ris an sgrùdadh seo, bhathas a ’nochdadh mothachadh nas motha ann am buaidhean giùlain chocàin air gaineadairean bhoireann a bha fosgailte roimhe ri giùlan gnè.Bradley agus Meisel, 2001). Tha na toraidhean sin a ’toirt taic don bheachd a thaobh plastalachd taobh a-staigh cuairt-dhuais na h-eanchainn, leis gu bheilear a’ togail air an luach a th ’air a bhith aig na duaisean a th’ ann an-dràsta air sochairean duaisean roimhe seo.
Ann an geàrr-chunntas, tha an obair a th ’air a thoirt seachad an seo a’ toirt seachad fianais gu bheil buannachdan nàdarra, a bharrachd air drogaichean de dhroch-dhìol, a ’toirt suas ΔFosB ìrean anns an NAc. Mar an ceudna, tha cus-bhruthadh ΔFosB san roinn eanchainn seo a ’riaghladh freagairtean giùlain ainmhidhean gu duaisean nàdarra mar a chaidh fhaicinn roimhe seo airson duaisean dhrogaichean. Tha na toraidhean seo a ’sealltainn gu bheil ΔFosB a’ cluich nas fharsainge ann a bhith a ’riaghladh uidheaman duaise, agus gur dòcha gun cuidich e gus an tar-mhothachadh a tha air a shealltainn ann an iomadh seòrsa de dhrogaichean agus de dhuaisean nàdarra a thoirt seachad. A bharrachd air sin, tha na toraidhean againn a ’toirt am beachd gum faod ΔFosB Inntrigidh ann an NAc, chan e a-mhàin prìomh fheartan de dhrugaichean dhrogaichean a chleachdadh, ach cuideachd taobhan de dhrugaichean nàdarrach ris an canar caitheamh fuadain gu nàdurrach.
Material a bharrachd
Material a bharrachd
Clàr S1
Buidheachas
Chaidh taic a thoirt don obair seo le tabhartasan bhon Institiud Nàiseanta airson Slàinte Inntinn agus Institiud Nàiseanta air Droch Dhrogaichean agus bhon Caidreachas Nàiseanta airson Rannsachadh ann an Scizophrenia agus Ìsleachadh.
iomraidhean
- Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Fianais air tràilleachd siùcair: buaidhean giùlain agus neurochemical aig toirt a-steach sùgh mòr, siùcair. Neurosci Biobehav An t-Urr. 2008;32: 20-39. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
- Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Bidh dol-a-mach gnèitheasach agus leigheasan co-cheangailte ri gnè a ’cur an siostam mesolimbic an gnìomh ann an radain fhireann. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 718-730. [Sgaoileadh]
- Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ, Impey S, Storm DR, Neve RL, Yin JC, Zachariou V, Nestler EJ. Bidh gnìomhachd CREB anns an t-slige niùclas accumbens a ’cumail a-mach gluasad bho fhreagairtean giùlain dha gluasadan faireachail. Proc Natl Acad Sci US A. 2002;99: 11435-11440. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
- Barrot M, Wallace DL, CA Bolanos, Greum DL, LI Perrotti, Neve RL, Chambliss H, Yin JC, Nestler EJ. Riaghladh iomagain agus tòiseachadh air giùlan gnèitheach le CREB anns an nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2005;102: 8357-8362. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
- Bradley KC, Meisel RL. Tha in-ghabhaltachd c-Fos anns an necleus accumbens agus gnìomhachd locomotives amphetamine air an toirt am follais le eòlas gnèitheasach roimhe seo ann an hamstairean boireann boireann. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [Sgaoileadh]
- Brown JR, Ye H, Bronson RT, Dikkes P, Greenberg ME. Cunnart ann an àrach luchainn às aonais dìth tràth gine. Cell. 1996;86: 297-309. [Sgaoileadh]
- Cenci MA. Factaran tar-sgrìobhaidh a tha an sàs ann am pathogenesis dyskinesia air a bhrosnachadh le L-DOPA ann am modail radan de ghalar Pharkinson. Asidean Amino. 2002;23: 105-109. [Sgaoileadh]
- Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Tha ro-dhuilgheadas sònraichte air seòrsa de chill de DeltaFosB a ’toirt piseach air brosnachadh a’ chocain. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [Sgaoileadh]
- Hull EM, Dominguez JM. Giùlan feise ann an cnàmhan fireann. Horm Behav. 2007;52: 45-55. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
- Kelz MB, Chen J, WA Carlezon, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Féin DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Mìneachadh air a ’bhàillidh tar-sgrìobhaidh deltaFosB anns an eanchainn a’ riaghladh brìgh ann an cocaine. Nàdar. 1999;401: 272-276. [Sgaoileadh]
- Kippin TE, van der Kooy D. Tha laigsean excitotoxic de na nòsan pedunculopontine reusanta a ’call copulation ann an radain fireann naive agus a’ cur às do dhuilgheadasan dualach de dhuilgheadas ann an radain fhireann a tha eòlach. Eur J Neurosci. 2003;18: 2581-2591. [Sgaoileadh]
- Lumley LA, Hull EM. Buaidh a chuir air neach-gabhail D1 agus gnàth-eòlas gnèitheasach air a ’fàs-bheòthalachd at-thollach a tha a’ toirt buaidh air copadh anns an nobhail preoptic meadhanach. Brain Res. 1999;829: 55-68. [Sgaoileadh]
- McDaid J, BP BP, TC Napier. Tha an ceasnachadh methamphetamine a tha ag atharrachadh eadar-dhealaichte ag atharrachadh pCREB agus DeltaFosB air feadh cearcall cuingealach na h-eanchainn mhamaileanach. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [Sgaoileadh]
- Muller DL, EM Unterwald. Bidh gabhadan dopamine D1 ag atharrachadh an inneal inntrigidh deltaFosB ann an striatum radain às deidh rianachd mairtine sgudail. J Pharmacol Exp Ther. 2005;314: 148-154. [Sgaoileadh]
- Nakabeppu Y, Nathans D. Seòrsa pàipeir a tha gu nàdarrach a ’gabhail a-steach a tha a’ cur casg air gnìomhachd tras-sgrìobhaidh Fos / Jun. Cell. 1991;64: 751-759. [Sgaoileadh]
- Nestler EJ. Innealan tar-sgrìobhaidh a thaobh tràilleachd: ròl ΔFosB. Phil Trans R Soc London B Biol Sci. 2008 anns na meadhanan.
- P Pusson, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. Bidh DeltaFosB anns an niùclas accumbens a ’riaghladh giùlan ionnstramaichte a tha air a dhaingneachadh airson biadh. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [Sgaoileadh]
- Bidh Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB a ’cruinneachadh ann an àireamh de chealla GABAergic ann an earball an earraich a-mach às dèidh leigheas inntinn. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [Sgaoileadh]
- Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Inntrigeadh de deltaFosB ann an structaran eanchainn co-cheangailte ri duaisean an dèidh uallach dàna. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [Sgaoileadh]
- Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, DJ Knapp, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Pàtranan eadar-dhealaichte air inntrigeadh DeltaFosB san eanchainn le drogaichean de dhroch-dhìol. Sinapse. 2008;62: 358-369. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
- Teegarden SL, Bale TL. Tha buaidhean cuideam air roghainn bidhe agus in-ghabhail an crochadh air ruigsinneachd agus mothachadh cugallach. Eòlas-inntinn Biol. 2007;61: 1021-1029. [Sgaoileadh]
- Bidh Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. DeltaFosB a ’riaghladh a’ dèanamh obair cuibhle. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [Sgaoileadh]
- Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, MP Cassidy, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Ròl deatamach do DeltaFosB anns an niùclas accumbens ann an gnìomhachd mara. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [Sgaoileadh]
;
