Ceangalaichean Cliona Neurosci. 2013 Dec;15(4):431-43.
Abstract
A dh ’aindeoin cho cudromach sa tha grunn fhactaran inntinn-shòisealta, aig cridhe na cùise, tha tràilleachd dhrogaichean a’ toirt a-steach pròiseas bith-eòlasach: comas a bhith a ’nochdadh a-rithist gu droga mì-ghnàthachaidh gus atharrachaidhean a bhrosnachadh ann an eanchainn so-leònte a bhios a’ draibheadh dhrogaichean èiginneach a ’sireadh agus a’ gabhail smachd, agus a ’call smachd thairis air cleachdadh dhrogaichean, a tha a ’mìneachadh staid tràilleachd. An seo, bidh sinn a ’dèanamh ath-sgrùdadh air na seòrsachan atharrachaidhean molecular agus ceallach a tha a’ tachairt ann an roinnean eanchainn sònraichte gus a bhith a ’toirt buaidh air ana-cainnt giùlain co-cheangailte ri tràilleachd. Tha iad sin a ’toirt a-steach atharrachaidhean ann an abairt gine a chaidh a choileanadh gu ìre tro uidheamachdan epigenetic, plastachd ann an gnìomhachd neurophysiologic neurons agus synapses, agus plasticity co-cheangailte ann am morf-eòlas neuronal agus synaptic air a mheadhanachadh gu ìre le bhith ag atharrachadh comharran neurotrophic atharraichte. Faodar a h-uile seòrsa de dh ’atharrachaidhean a tha air an adhbhrachadh le drogaichean fhaicinn mar sheòrsa de“ chuimhne cealla no moileciuil. ” A bharrachd air an sin, tha e iongantach gu bheil a ’mhòr-chuid de chruthan plastachd co-cheangailte ri tràilleachd glè choltach ris na seòrsachan plastachd a tha air a bhith co-cheangailte ri cruthan nas clasaigeach de“ cuimhne giùlain, ”is dòcha a’ nochdadh an t-sreath chrìochnaichte de dh ’innealan atharrachail a tha rim faighinn le neurons nuair a tha iad an sàs ann an àrainneachd. dùbhlain. Mu dheireadh, tha atharrachaidhean moileciuil is ceallach co-cheangailte ri tràilleachd a ’toirt a-steach a’ mhòr-chuid de na h-aon roinnean eanchainn a bhios a ’tomhas dhòighean cuimhne nas clasaigeach, a rèir a’ bheachd gu bheil cuimhneachain anabarrach nan draibhearan cudromach de shionndroman tràilleachd. Is e amas nan sgrùdaidhean sin a tha ag amas air a ’bhunait mholacileach agus cheallach de dhrogaichean a mhìneachadh, deuchainnean breithneachaidh stèidhichte air bith-eòlasach a leasachadh, a bharrachd air leigheasan nas èifeachdaiche airson eas-òrdughan tràilleachd.
Ro-ràdh
Tha tràilleachd dhrogaichean, a dh ’fhaodar a mhìneachadh mar a bhith a’ sireadh agus a ’gabhail dhrogaichean a dh’ aindeoin droch bhuaidhean no call smachd air cleachdadh dhrogaichean, air adhbhrachadh le atharrachaidhean fad-ùine air an adhbhrachadh le drogaichean a tha a ’tachairt ann an cuid de roinnean eanchainn.1 Chan eil ach cuid de dhaoine, ge-tà, a ’gèilleadh ri cuir-ris an aghaidh a bhith a’ nochdadh dhrogaichean a-rithist, ach tha cuid eile comasach air droga a chleachdadh gu cas agus teicheadh bho syndrome tràilleachd. Tha factaran ginteil a ’toirt a-steach timcheall air 50% den chaochlaideachd fa leth seo ann an so-leòntachd tràilleachd, agus tha an ìre seo de oighreachas fìor airson a h-uile prìomh chlas de dhrogaichean addictive, a’ toirt a-steach stimulants, opiates, deoch làidir, nicotine, agus cannabinoids.2 Cha robh e comasach fhathast a ’mhòr-chuid de na ginean a tha a’ dèanamh suas an cunnart ginteil seo a chomharrachadh, is dòcha mar thoradh air a bhith an sàs anns na ceudan de dh ’atharrachaidhean ginteil a dh’ fhaodadh a bhith a ’tighinn còmhla ann an aon neach gus so-leòntachd tràilleachd a thoirt seachad (no, ann an daoine fa-leth eile, strì).
Tha an 50% eile den chunnart airson tràilleachd mar thoradh air grunn fhactaran àrainneachd, a tha a ’nochdadh fad beatha, a bhios ag eadar-obrachadh le cothlamadh ginteil neach gus am bi e no i so-leònte gu ìre nas motha no nas lugha. Tha grunn sheòrsaichean de fhactaran àrainneachd air a bhith an sàs ann an tràilleachd, a ’toirt a-steach cuideaman inntinn-shòisealta, ach is e am bàillidh as cumhachdaiche a bhith a’ nochdadh droga mì-ghnàthachaidh fhèin. Thathar air sealltainn gu bheil cuid de dhrogaichean “geata”, gu sònraichte nicotine, a ’meudachadh so-leòntachd neach a thaobh tràilleachd ri droga eile.3 A bharrachd air an sin, tha fianais a tha a ’sìor fhàs, a dh’ aindeoin raon de chunnartan ginteil airson tràilleachd air feadh an t-sluaigh, gum faod a bhith a ’faighinn dòsan àrd gu leòr de dhroga airson ùine mhòr cruth-atharrachadh a dhèanamh air cuideigin aig a bheil luchdachadh ginteil nas ìsle gu bhith na addict.4
Chaidh adhartas mòr a dhèanamh thar an dà dheichead a dh ’fhalbh ann a bhith a’ comharrachadh gach cuid na roinnean eanchainn fa leth a tha cudromach ann a bhith a ’meadhanachadh syndrome tràilleachd, a bharrachd air na seòrsachan atharrachaidhean aig na h-ìrean molecular agus ceallach a bhios drogaichean ag adhbhrachadh anns na roinnean sin mar bhunait air prìomh thaobhan. de chur-ris.1,5 Thathas a ’toirt iomradh air a’ chuairt a fhuair an aire as motha mar an siostam dopamine mesolimbic, a tha a ’toirt a-steach neurons dopamine anns an sgìre teasach ventral (VTA) de na neurons spìosrach meadhanach a-staigh anns a’ niuclas accumbens (NAc, pàirt de striatum ventral). Bidh na neurons VTA seo cuideachd a ’toirt a-steach mòran de roinnean forebrain eile, nam measg hippocampus, amygdala, agus cortex prefrontal (PFC).
Tha e ciallach beachdachadh air na h-innealan tràilleachd sin a tha air an adhbhrachadh le drogaichean san leabhar seo air cuimhne airson trì adhbharan a tha a ’dol an-sàs.6
- An toiseach, faodar a h-uile atharrachadh a thig bho dhrogaichean fhaicinn mar sheòrsan de “chuimhne moileciuil no ceallach:” tha an neul cealla a tha a ’dol tro atharrachaidhean mar sin eadar-dhealaichte mar thoradh air a bhith a’ nochdadh dhrogaichean agus mar sin a ’dèiligeadh gu eadar-dhealaichte ris an aon dhroga sin, gu drogaichean eile, no gu grunn bhrosnachaidhean eile mar thoradh air an sin.
- San dàrna àite, tha e inntinneach gu bheil mòran, is dòcha a ’mhòr-chuid, de na seòrsaichean atharrachaidhean a tha air a bhith co-cheangailte ri staid tràilleachd (me, tar-sgrìobhadh gine atharraichte, epigenetics, plastachd synaptic agus cealla iomlan, agus morf-eòlas neuronal agus innealan neurotrophic) tha iad cuideachd an sàs ann an cruthan traidiseanta de “cuimhne giùlain” leithid cuimhne spàsail, suidheachadh eagal, agus cumhaichean obrachaidh, am measg feadhainn eile.
- San treas àite, am measg nan roinnean eanchainn a tha fo bhuaidh dhrogaichean mì-ghnàthachaidh tha an fheadhainn a tha nam prìomh substrathan neural airson cuimhne giùlain, a ’toirt a-steach hippocampus, amygdala, agus PFC. Tha seo aig an aon àm ris an tuigse a tha a ’sìor fhàs gu bheil cuid de na feartan as cudromaiche de dh’ fhulangas a chithear gu clinigeach (me, grèim dhrogaichean agus ath-sgaoileadh) a ’nochdadh ana-cainnt ann an cuairtean cuimhne traidiseanta, le cuimhneachain fad-ùine air eòlas dhrogaichean a’ frithealadh mar dhraibhearan làidir de eòlas-eòlas tràilleachd.4,7,8 Air an làimh eile, tha roinnean duais an eanchainn (me, VTA agus NAc) a ’toirt buaidh làidir air cuimhne giùlain.
Tha an artaigil seo a ’toirt thar-shealladh air na prìomh sheòrsan de dh’ atharrachaidhean moileciuil agus ceallach a tha a ’tachairt ann an grunn roinnean eanchainn ann am modalan tràilleachd bheathaichean, a’ cuimseachadh air na nucleus accumbens airson a bheil a ’mhòr-chuid de fhiosrachadh ri fhaighinn an-dràsta. Gu cudromach, tha e air a bhith comasach barrachd is barrachd dearbhadh a dhèanamh air cuid de na h-atharrachaidhean sin ann an luchd-cuiridh daonna stèidhichte air sgrùdaidhean air eanchainn postmortem. A dh ’aindeoin gu bheil structaran ceimigeach sònraichte aig drogaichean mì-ghnàthachaidh agus ag obair a rèir targaidean pròtain sònraichte, tha e iongantach gu bheil mòran de dh’ atharrachaidhean follaiseach co-cheangailte ri tràilleachd cumanta do mhòran, agus ann an cuid de chùisean, drogaichean mì-ghnàthachaidh agus tha iad buailteach a bhith a ’cur ri feartan co-roinnte de syndrome tràilleachd.4,9 An coimeas ri sin, tha mòran de dh ’atharrachaidhean eile a tha air an adhbhrachadh le drogaichean sònraichte do dhroga sònraichte agus dh’ fhaodadh iad eadar-dhealachadh a dhèanamh air taobhan nas sònraichte de chur-ris sònraichte. Bidh sinn a ’cuimseachadh an seo air drogaichean brosnachaidh is opiate de dhroch dhìol, a bheir buaidh nas drùidhtiche ann am modalan beathach an coimeas ri drogaichean eile. Bidh sinn cuideachd a ’soilleireachadh raointean cudromach airson rannsachadh san àm ri teachd a chuireas ri ar n-eòlas mu shionndroman tràilleachd agus a chuireas na h-adhartasan sin gu deuchainnean agus leigheasan breithneachaidh nas fheàrr.
Innealan tar-sgrìobhaidh agus epigenetic
Tha an eòlas gum faod tràillean fuireach ann an cunnart nas motha airson ath-chraoladh a dh ’aindeoin bliadhnaichean de staonadh a’ ciallachadh gu bheil tràilleachd a ’toirt a-steach atharrachaidhean air an adhbhrachadh le drogaichean san eanchainn a dh’ fhaodadh a bhith gu math seasmhach. Tha seo air grunn bhuidhnean a bhith a ’beachdachadh air atharrachaidhean ann an abairt gine mar phàirt chudromach den phròiseas tràilleachd (Figear 1). A rèir sin, sgrùdaidhean air ginean tagraiche no sgrùdaidhean air feadh genome a ’toirt a-steach microarrays DNA agus o chionn ghoirid RNA-seq (sreath àrd-throughput de RNAan a chaidh an cur an cèill) tha e air grunn ghinean a chomharrachadh a tha air an atharrachadh ann an sgìre eanchainn sònraichte ann am modalan creimich agus prìomhach de chur-ris agus ann an daoine a tha a ’faighinn grèim air (me, refs 10-17). Thathas a ’beachdachadh air eisimpleirean de na ginean sin ann an earrannan eile den ath-bhreithneachadh seo.
Innealan de riaghladh tar-sgrìobhaidh agus epigenetic le drogaichean mì-ghnàthachaidh. Ann an ceallan eukaryotic, tha DNA air a chuir air dòigh le bhith a ’pasgadh timcheall octomers histone gus nucleosomes a chruthachadh, a tha an uairsin air an eagrachadh agus air an neartachadh gus cromosoman a chruthachadh (pàirt clì). Is ann dìreach le bhith a ’fuasgladh cromatatin teannachaidh sealach a dh’ fhaodas DNA gine sònraichte a bhith ruigsinneach don inneal tar-sgrìobhaidh. Bidh drogaichean mì-ghnàthachaidh ag obair tro thargaidean synaptic leithid uidheaman ath-ghabhail, seanalan ion, agus gabhadairean neurotransmitter (NT) gus casg a chuir air comharran soidhne intracellular (pàirt cheart). Bidh seo a ’leantainn gu gnìomhachadh no casg air factaran tar-sgrìobhaidh (TFn) agus mòran de thargaidean niuclasach eile, a’ toirt a-steach pròtanan riaghlaidh chromatin (air an sealltainn le saigheadan tiugh); tha tuigse fhathast aig na h-innleachdan mionaideach a tha an sàs ann an riaghladh synaptic de phròtainean riaghlaidh chromatin. Tha na pròiseasan sin aig a ’cheann thall a’ leantainn gu inntrigeadh no ath-bhualadh ghinean sònraichte, a ’toirt a-steach an fheadhainn airson RNAan neo-còdaidh leithid microRNAs; faodaidh atharrachadh air cuid de na ginean sin ath-sgrìobhadh gine a riaghladh. Thathas a ’moladh gum bi cuid de na h-atharrachaidhean sin a tha air an adhbhrachadh le drogaichean aig ìre a’ chromatin gu math seasmhach agus mar sin mar bhunait ris na giùlan fad-ùine a tha a ’mìneachadh tràilleachd. CREB, pròtain ceangailteach eileamaid AMP-freagairteach; DNMTs, methyltransferases DNA; HATs, histone acetyltransferases; HDACn, deacetylases histone; HDMs, demethylases histone; HMTs, histone methyltransferases; MEF2, factar leasaiche sònraichte myocyte 2; NF-kB, factar niùclasach-KB; pol II, RNA polymerase II. Ath-nochdte bho ref 44: Robison AJ, Nestler EJ. Innealan tar-sgrìobhaidh agus epigenetic de chur-ris. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 623-637.
Mar an ceudna, tha mòran sheòrsaichean de fhactaran tar-sgrìobhaidh - pròtainean a tha a ’ceangal ri roinnean riaghlaidh de ghinean agus mar sin a’ meudachadh no a ’lughdachadh tar-sgrìobhadh nan ginean sin - air a bhith an sàs ann a bhith a’ toirt buaidh fad-ùine air droch dhìol dhrogaichean air faireachdainn gine san eanchainn.. Tha eisimpleirean follaiseach a ’toirt a-steach CREB (pròtain ceangail eileamaid freagairt cAMP), ΔFosB (factar tar-sgrìobhaidh teaghlaich Fos), NFkB (factar niùclasach kB), MEF2 (factar àrdachadh myocyte-2), agus gabhadairean glucocorticoid, am measg grunn eile.5,10,18-22 Tha e air a bhith comasach barrachd a bhith a ’tuigsinn na slighean comharran ceallach tro bheil drogaichean mì-ghnàthachaidh a’ gnìomhachadh feart tar-sgrìobhaidh sònraichte ann an eanchainn agus a bhith a ’ceangal a leithid de ghnìomhachd ri ginean targaid a’ bhàillidh tras-sgrìobhaidh sin agus ri feartan giùlain sònraichte de chur-ris (faic Figear 1). Tha an adhartas seo air a nochdadh le bhith a ’beachdachadh air CREB agus ΔFosB, a tha nam feartan tar-sgrìobhaidh as fheàrr a chaidh a sgrùdadh ann am modalan tràilleachd.
cAMP Pròtain ceangail eileamaid freagairt
Bidh drogaichean brosnachaidh agus opiate de dhroch dhìol a ’gnìomhachadh CREB ann an grunn roinnean eanchainn cudromach airson tràilleachd, a ’toirt a-steach gu follaiseach anns an NAc.23,24 Tha fios gu bheil CREB air a ghnìomhachadh ann an siostaman eile le cAMP, Ca.2+, agus slighean factaran fàis,25 agus chan eil fios fhathast dè am fear de na meadhanan sin a chuir an gnìomh ann an NAc le drogaichean mì-ghnàthachaidh. Thathar air sealltainn gu bheil gnìomhachd dhrogaichean CREB ann an NAc a ’riochdachadh uidheamachd fios-air-ais àicheil clasaigeach, far am bi CREB a ’frithealadh cugallachd beathach a thaobh buaidhean buannachdail nan drogaichean sin (fulangas) agus a bhith a’ toirt buaidh air staid tòcail àicheil nuair a thèid drogaichean a tharraing air ais (eisimeileachd).18,26,27 Chaidh na buaidhean sin a shealltainn o chionn ghoirid gus barrachd fèin-rianachd dhrogaichean agus ath-chraoladh a stiùireadh, is dòcha tro phròiseas de neartachadh àicheil.28 Tha e coltach gu bheil na gnìomhan sin de CREB a ’toirt a-steach an dà chuid prìomh subtypes de neurons spìosrach meadhanach NAc, an fheadhainn a tha a’ cur an cèill sa mhòr-chuid D.1 an aghaidh D.2 gabhadan dopamine.24 Igu h-iongantach, tha buidheann mòr litreachais air sealltainn gu bheil CREB, ag obair ann an hippocampus agus amygdala, na phrìomh mholalan ann an cuimhne giùlain.29-31 Tha e coltach gu bheil an dreuchd fharsaing seo ann an cuir-ris agus cuimhne giùlain a ’nochdadh gu bheil àireamh chrìochnaichte de dh’ innealan molecular ann an neurons gus atharrachadh gu àrainneachd a tha daonnan ag atharrachadh.
Chaidh ginean targaid airson CREB a bhios a ’tomhas an phenotype giùlain seo a chomharrachadh tro mheasaidhean air feadh genome a bharrachd air oidhirpean nas taghte.10,18,32 Is e aon eisimpleir an dynorphin peptide opioid: inntrigeadh brosnachail de abairt dynorphin ann an neurons NAc, air a mheadhanachadh tro CREB, a ’meudachadh gnìomhachd dynorphin de gabhadairean k opioid air neurons dopamine VTA agus mar sin a’ cuir stad air sgaoileadh dopaminergic chun NAc agus a ’toirt buaidh air duais.18 Thathar air sealltainn gu bheil grunn thargaidean CREB eile cudromach airson plastachd synaptic air a bhrosnachadh le drogaichean, mar a chaidh a dheasbad gu h-ìosal. Fhad ‘s a tha CREB cuideachd air a ghnìomhachadh ann an grunn roinnean eanchainn eile le luchd-brosnachaidh agus codlaid,23,24 chan eil fios air mòran mu bhuil giùlain a ’bhuaidh seo agus na gineadan targaid tro bheil iad a’ tachairt. Mar an ceudna, chan eil fios air mòran mu dhleastanas CREB ann a bhith a ’meadhanachadh gnìomhan dhrogaichean mì-ghnàthachaidh eile.19
ΔFosB
Bidh droch bhuaidh air cha mhòr droga sam bith de dhroch dhìol a ’toirt air adhart a h-uile feart tar-sgrìobhaidh teaghlaich Fos ann an NAc agus grunn roinnean eanchainn eile. Tha an inntrigeadh seo luath ach cuideachd gu math gluasadach, le ìrean pròtain Fos a ’dol air ais gu àbhaisteach taobh a-staigh 8 gu 12 uairean. Gu h-annasach am measg nam pròtanan teaghlaich Fos sin tha ΔFosB, toradh truncated den ghine FosB, a bhios mar thoradh air an t-seasmhachd neo-àbhaisteach aige, a ’cruinneachadh mean air mhean tro chùrsa de dhrogaichean a tha a’ nochdadh a-rithist agus thig e gu bhith na phrìomh phròtain Fos air a chuir an cèill fo na cumhaichean seo.22,33 A bharrachd air an sin, air sgàth an seasmhachd seo, bidh ìrean ΔFosB a ’leantainn airson seachdainean às deidh tarraing a-mach dhrogaichean. Chaidh a leithid de inntrigeadh cronail de ΔFosB a dhearbhadh airson cha mhòr a h-uile droga de dhroch dhìol34 agus, airson a ’mhòr-chuid de dhrogaichean, tha e roghnach airson neurons Dc seòrsa Dl.34,35 Tha e cuideachd air a bhith air a dhearbhadh ann an luchd-cuir daonna.35 Tha buidheann mòr de litreachas air dearbhadh gu bheil an leithid de inntrigeadh ΔFosB ann an D.1-bidh neurons seòrsa NAc a ’meudachadh cugallachd beathach ri droga a bharrachd air duaisean nàdurrach agus a’ brosnachadh fèin-rianachd dhrogaichean, is dòcha tro phròiseas de dhaingneachadh adhartach (faic refs 34 gu 38). Gu h-inntinneach, tha inntrigeadh dhrogaichean de ΔFosB ann an NAc nas drùidhtiche ann am beathaichean òigearan, àm far a bheil barrachd cugallachd ann an tràilleachd,39 agus thathas air sealltainn gu bheil an inntrigeadh aige le nicotine a ’toirt buaidh air àrdachadh geata nicotine mar dhuais cocaine.40
Mar airson CREB, chaidh grunn ghinean targaid airson ΔFosB a chomharrachadh ann an NAc le bhith a ’cleachdadh gine tagraiche agus dòighean-obrach air feadh genome.10,32 Fhad ‘s a tha CREB a’ brosnachadh dynorphin, bidh ΔFosB a ’cuir thairis e, a tha a’ cur ri buaidhean pro-dhuais ΔFosB.38 Is e targaid eile ΔFosB cFos: mar a bhios ΔFosB a ’cruinneachadh le bhith a’ nochdadh dhrogaichean a-rithist bidh e ag ath-bhualadh c-Fos agus a ’cur ris an atharrachadh moileciuil far a bheil ΔFosB air a bhrosnachadh gu roghnach anns an stàit a tha air a làimhseachadh le drogaichean..41 Thathar air sealltainn gu bheil mòran de thargaidean ΔFosB eile a ’tomhas comas cuid de dhrogaichean mì-ghnàthachaidh gus plastachd synaptic a bhrosnachadh anns an NAc agus atharrachaidhean co-cheangailte riutha ann an arborization dendritic de neurons spìosrach meadhanach NAc, mar a thèid a dheasbad gu h-ìosal.
Chan eilear a ’tuigsinn dè a’ bhuaidh a th ’aig inntrigeadh ΔFosB ann an roinnean eanchainn eile, ged a chaidh sgrùdadh mionaideach a dhèanamh air an inntrigeadh aige ann an cortex orbitofrontal (OFC). An seo, tha ΔFosB a ’meadhanachadh fulangas a tha a’ tachairt ris na buaidhean inntinneil a tha a ’cur dragh air cocaine rè cùrsa de nochdadh cronail, agus tha an atharrachadh seo co-cheangailte ri barrachd fèin-rianachd cocaine.42,43
Tha measaidhean air feadh genome air grunn ghinean targaid a mholadh a bhios a ’tomhas nam buaidhean sin.42 A dh ’aindeoin na togalaichean temporal sònraichte aig ΔFosB, agus an eòlas gu bheil e air a bhrosnachadh ann an cuairtean cuimhne traidiseanta (me, hippocampus), cha deach sgrùdadh a dhèanamh fhathast air àite ΔFosB ann an cuimhne giùlain, cuspair inntinneach airson rannsachadh san àm ri teachd.
Meadhanan dealain
Anns na bliadhnachan mu dheireadh, chaidh sgrùdaidhean air tar-sgrìobhadh a phutadh aon cheum nas fhaide air adhart gu epigenetics44 (faic Figear 1), a dh ’fhaodar a mhìneachadh san fharsaingeachd mar atharrachadh ann an abairt gine a thachras às aonais atharrachadh ann an sreath DNA. Bidh uidheamachdan epigenetic a ’cumail smachd air pacadh DNA taobh a-staigh niuclas cealla tro a eadar-obrachadh le histones agus iomadh seòrsa eile de phròtainean niùclasach, a tha còmhla a’ dèanamh suas cromatin. Tha abairt gine air a smachdachadh le staid a ’phacaid seo tro atharrachadh covalent air histones, pròtanan eile, agus DNA fhèin. Mar a tha dìreach cuid de eisimpleirean, tha acetylation de histones buailteach a bhith a ’brosnachadh gnìomhachd gine, faodaidh methylation de histones gnìomhachd gine no ro-aithris a bhrosnachadh a rèir fuigheall Lys a tha a’ dol tron atharrachadh seo, agus tha methylation de DNA co-cheangailte sa chumantas ri ro-aithris gine ged a tha cuid de dh ’eadar-dhealachaidhean de methylation ( me, dh ’fhaodadh gum bi 5-hydroxymethylation) co-cheangailte ri gnìomhachd gine.
Tha epigenetics na dhòigh tarraingeach oir, ann an siostaman eile, mar eisimpleir, bith-eòlas leasachaidh agus aillse, faodaidh cuid de dh ’atharrachaidhean epigenetic a bhith maireannach. Air an adhbhar seo, chaidh epigenetics a leantainn an dà chuid ann am modalan ionnsachaidh agus cuimhne (me, refs 45-48) a bharrachd air ann an tràilleachd;44,49 anns an dà shiostam chaidh aithris air atharrachaidhean domhainn ann an acetylation histone agus methylation agus ann am methylation DNA. Mar dìreach aon eisimpleir, tha an histone methyltransferase, G9a, ceangailte anns an dà chuimhne50 agus tràilleachd.51,52 Ann am modalan tràilleachd, Tha abairt G9a air a lughdachadh ann an NAc mar fhreagairt do dhrogaichean brosnachaidh no opiate de dhroch dhìol agus tThathas air sealltainn gu bheil e a ’neartachadh buaidhean buannachdail nan drogaichean sin.51,52 Gu inntinneach, tha casg cocaine de G9a air a mheadhanachadh le ΔFosB. Tha G9a a ’cataladh an dimethylation de Lys9 de histone H3 (H3K9me2), prìomh eadar-mheadhanair de ro-aithris gine. Chaidh ChIP-chip no ChIP-seq (immunoprecipitation chromatin air a leantainn, fa leth, le sgoltagan brosnachaidh no sreathan àrd-throughput) a chleachdadh gus mapaichean genome farsaing fhaighinn de na ginean ann an NAc a tha a ’taisbeanadh H3K9me2 atharraichte às deidh foillseachadh brosnachaidh no codlaid.32,52,53 Le bhith a ’dol thairis air na liostaichean gine sin le liostaichean genome-farsaing de dh’ atharrachaidhean abairt gine, agus le mapaichean air feadh genome de dh ’iomadh seòrsa eile de dh’ atharrachaidhean epigenetic (me, ceangaltas ΔFosB, ceangal CREB, atharrachaidhean histone eile, msaa),32,53 bu chòir gum biodh e comasach seata de ghinean a tha a ’sìor fhàs coileanta a chomharrachadh a tha air an riaghladh le drogaichean mì-ghnàthachaidh agus na h-innleachdan bunaiteach epigenetic a tha na lùib a thuigsinn.
Is e seòrsa eile de riaghladh epigenetic a tha ceangailte ri cuimhne agus cuir-ris ginealach microRNAs. Bidh na RNAan beaga, neo-còdaidh sin a ’ceangal ri roinnean co-phàirteach de mRNAs agus mar sin a’ cuir às don eadar-theangachadh aca no a ’brosnachadh an truailleadh. Bidh cur às do Argonaut, pròtain a tha deatamach airson a bhith a ’giullachd miRNAs, ag atharrachadh freagairtean giùlain do chocaine, le buaidhean sònraichte air am faicinn airson D1- an aghaidh neurons spìosrach meadhanach D2.54 Thathar cuideachd air sealltainn gu bheil grunn miRNAn sònraichte air an riaghladh le bhith a ’nochdadh dhrogaichean agus, an uair sin, a’ toirt buaidh air freagairtean giùlain do na drogaichean (me, refs 55,56). Bidh e brosnachail ann an sgrùdaidhean san àm ri teachd gus targaidean mRNA de na miRNAn sin a chomharrachadh agus comharrachadh mar a bheir iad buaidh air a ’phròiseas tràilleachd.
Plastachd synaptic
Chaidh an aon seòrsa atharrachaidhean coitcheann synaptic aig synapses glutamatergic, a tha air a bhith an sàs ann an hippocampus agus amygdala ann an cuimhne giùlain (faic artaigilean eile san iris seo), a nochdadh mar an ceudna ann an roinnean duais eanchainn ann am modalan tràilleachd agus a bhith cudromach ann am meadhanachadh pròiseas tràilleachd.57,58 Chaidh a leithid de plasticity synaptic air a bhrosnachadh le drogaichean a mhìneachadh ann an grunn roinnean eanchainn, ge-tà, tha sinn a ’cuimseachadh an seo air NAc far a bheil a’ mhòr-chuid den rannsachadh air a bhith ag amas gu ruige seo (Figear 2).
Modail de plasticity synaptic agus structarail co-cheangailte ri tràilleachd ann an niuclas accumbens (NAc). Bidh foillseachadh cronail air cocaine a ’leantainn gu ath-eagrachadh ùine-ghluasadach agus neo-ghluasadach de dh’ aigéad α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic (AMPA) agus searbhag glutamate N-methyl-D-aspartic (NMDA) aig meadhan NAc synapses neuron spiny (MSN), a bharrachd air atharrachaidhean structarail ann an ceann spine de NAc MSN a tha a ’ceangal ri cruthan sònraichte de plasticity synaptic. Mar eisimpleir, bidh cocaine cronach a ’toirt air adhart faireachdainn uachdar de gabhadairean NMDA, cruthachadh synapse sàmhach agus trom-inntinn fad-ùine (LTD) aig puingean ùine tarraing air ais tràth. Rè tarraing air ais nas fhaide (wd), tha na h-atharrachaidhean synaptic sin a ’dol air ais agus mar thoradh air sin tha barrachd faireachdainn de gabhadairean AMPA uachdar, daingneachadh an synapse a-steach do spine cumadh balgan-buachair agus potentiation fad-ùine (LTP). Bidh na buaidhean sin a ’dol air ais gu luath a-rithist nuair a nochd iad gu dòs dùbhlanach de chocaine a’ leantainn gu ath-structaradh an spine gu spìcean tana agus ìsleachadh de neart synaptic.
Sheall deuchainnean tùsail gu bheil a bhith a ’nochdadh a-rithist gu drogaichean brosnachail mì-ghnàthachaidh ag adhbhrachadh staid coltach ri LTD (trom-inntinn fad-ùine) aig synapses glutamatergic anns an NAc.59 Ach, tha obair nas ùire air sealltainn gu bheil an leithid de plasticity gu mòr an urra ri ùine, le LTD a ’tachairt tràth às deidh an nochdadh mu dheireadh de chocaine a’ fàs a-steach gu barrachd de stàit LTP (potentiation fad-ùine) coltach ri às deidh puingean ùine tarraing air ais nas fhaide.60,61 Tha an obair seo, a chaidh a dhèanamh gu ruige seo gu sònraichte a ’cleachdadh drogaichean a chaidh a rianachd - an taca ri drogaichean fèin-rianachd - air mìneachadh gu bheil feum air sgrùdaidhean nas eagraichte ann am modalan fèin-rianachd a bhios a’ cumail sùil air na cruthan de plastachd synaptic a tha a ’tachairt aig synapses glutamatergic ann an NAc thar cùrsa ùine mionaideach bho bhith a ’faighinn fèin-rianachd gu bhith ga chumail suas, tro amannan eadar-dhealaichte de tharraing air ais agus a dhol à bith, agus mar fhreagairt do bhrosnachaidhean ath-tharraingeach. Tha obair gu ruige seo cuideachd air cuid de na h-uidheaman moileciuil a tha a ’cur ris a’ phlastaig synaptic seo a tha air a bhrosnachadh le drogaichean a mhìneachadh, a ’toirt a-steach malairt gabhadairean AMPA chun synapse is dòcha air am meadhanachadh gu ìre tro CaMKII (Ca2+/ protein kinase II-eisimeil calmodulin) fosphorylation de chuid de fo-stuthan gabhadain AMPA a bharrachd air atharrachadh air fo-fhaclan gabhadair AMPA (me, 60,62-65, Figearan 2 agus 3). Tha àite airson CREB agus ΔFosB air a bhith an sàs anns na h-uinneanan sin, a bharrachd air atharrachaidhean co-cheangailte ann am morf-eòlas synapses glutamatergic (faic gu h-ìosal). Mar eisimpleir, tha GluAl na thargaid airson CREB ann an NAc, far a bheil GluA2 agus CaMKII le chèile nan targaidean de ΔFosB, anns an roinn eanchainn seo .35,36,66,67 A ’gluasad air adhart, bidh e cudromach atharrachaidhean sònraichte a cheangal ri atharrachaidhean a tha an urra ri ùine ann an gnìomh synaptic agus feartan giùlain tràilleachd.
Innealan molecular a tha mar bhunait inntrigidh cocaine de spìcean dendritic air neurons spìosrach meadhanach niuclas accumbens (NAc). Tha A) a ’sealltainn àrdachaidhean a tha air an adhbhrachadh le cocaine ann an àireamh spine dendritic a dh’ fhaodadh a bhith air am bacadh le overexpression viral de G9a no JunD (antagonist de ath-sgrìobhadh stèidhichte air AP1), no air a mhaslachadh le overexpression viral de FosB. B) Chaidh sealltainn gu bheil pàirt cudromach aig riaghladh malairt gabhadain AMPA (AMPAR) agus an actin cytoskeleton (clì), a bharrachd air riaghladh tar-sgrìobhadh gabhadairean glutamate agus proteinichean riaghlaidh actin (me, mar mheadhanachadh tro ΔFosB, deas). ann a bhith a ’meadhanachadh riaghladh cocaine air dùmhlachd spine dendritic NAc. UMK, fearann LIM kinase; RAC, substrate toxin botulinum C3 co-cheangailte ri Ras.
Tha innealan deuchainneach ùra ga dhèanamh comasach airson a ’chiad uair a bhith a’ mìneachadh le mionaideachd a tha a ’sìor fhàs dè na cuairtean sònraichte a tha a’ taisbeanadh na seòrsachan sin de plasticity synaptic agus dè na gnàthasan giùlain a bhios iad a ’meadhanachadh. Mar eisimpleir, tbidh e a ’slige agus fo-roinnean bunaiteach de NAc a’ taisbeanadh eadar-dhealachaidhean ann am plastachd synaptic air a bhrosnachadh le drogaichean, mar a tha D1- an aghaidh neurons spìosrach meadhanach D2 taobh a-staigh gach subregion.60,63,64,67 Mar an ceudna, tha deuchainnean optogenetic air lèirsinn ùr-nodha a thoirt seachad air tabhartas cruth sònraichte de plasticity synaptic (me, LTD) aig àireamhan sònraichte de synapses glutamatergic ann an NAc, mar eisimpleir, an fheadhainn a tha ag èirigh bho PFC medial an aghaidh amygdala basolateral an aghaidh subiculum ventral (am prìomh thoradh de hippocampus).68-70 Aig a ’cheann thall, bidh e riatanach ath-chòmhdach a dhèanamh air atharrachaidhean moileciuil air an adhbhrachadh le drogaichean anns gach aon de na neurons dàimheach sin le atharrachaidhean sònraichte synapse a tha a’ tachairt anns na dendrites postynaptic aca gus tuigse iomlan a chuir ri chèile air mar a bhios drogaichean mì-ghnàthachaidh ag atharrachadh cuairteachadh na h-eanchainn gus taobhan sònraichte den stàite addicted. Feumaidh an oidhirp seo barrachd meas fhaighinn air plastachd air a bhrosnachadh le drogaichean aig synapses bacaidh taobh a-staigh na h-aon roinnean eanchainn, sgìre nach d ’fhuair mòran aire gu ruige seo.65
Plastachd cealla iomlan
Ged a tha a ’mhòr-chuid de rannsachadh a tha a’ toirt a-steach atharrachaidhean neurophysiologic ann an neurons ann an uireasbhuidh ana-cleachdadh dhrugaichean, mar ann an cùisean ionnsachaidh agus cuimhne, air fòcas a chuir air plastachd synaptic, tha fianais a tha a ’sìor fhàs airson cho cudromach sa tha plastachd cealla iomlan. Plastachd cealla iomlan, ris an canar cuideachd plastachd homeostatic,71 a ’toirt a-steach atharrachaidhean ann an excitability gnèitheach cealla cealla iomlan ann an dòigh nach eil e sònraichte do synapse. Leis gu bheil cuid de fheartan de dhrogaichean a ’toirt a-steach cugallachd nas fheàrr no nas lugha ri droga, tha e a’ dèanamh ciall gu bheil excitability dealain leasaichte no nas lugha de cheallan neoni a ’cur ris na h-atharrachaidhean giùlain sin..5
Tha Is e an eisimpleir as fheàrr de phlastaig cealla iomlan gu droga droch dhìol comas opiates cronail gus excitability gnèitheach neurons noradrenergic den locus coeruleus (LC) a mheudachadh.).72 Tha an excitability meudaichte seo air a mheadhanachadh tro CREB agus an inntrigeadh aige de isofoirmean sònraichte de adenylyl cyclase, a bhios a ’draibheadh barrachd losgadh de neurons LC is dòcha tro inntrigeadh seanalan Na +.72-75 Tha an hyperexcitabilty de LC neurons a ’riochdachadh inneal clasaigeach de fhulangas agus eisimeileachd agus a’ draibheadh cuid de na soidhnichean agus na comharran airson tarraing a-mach codlaid. Gu h-inntinneach, tha CREB a ’meadhanachadh cruth coltach ri plastachd cealla iomlan ann an neurons spìosrach meadhanach NAc, a tha cuideachd air an toirt seachad hyperexcitable le bhith a’ nochdadh cronail air drogaichean mì-ghnàthachaidh tro CREB.76 Mar sin bidh e riatanach ann an sgrùdaidhean san àm ri teachd a bhith a ’tuigsinn mar a tha plastachd synaptic CREB-meadhanaichte de synapses glutamatergic air neurons spìosrach meadhanach NAc65,66 a ’cruinneachadh le hyperexcitability gnèitheach CREB-meadhanaichte de na neurons sin76 gus smachd a chumail air feartan giùlain tràilleachd.
Is e eisimpleir eile de plasticity cealla iomlan ann am modalan tràilleachd hyperexcitability de neurons dopamine VTA a tha a ’tachairt às deidh nochdadh cronail air drogaichean opiate de dhroch dhìole (Figear 4).77,78 Chan eil an atharrachadh seo, a tha air a bhith ceangailte ri atharrachaidhean moirfeòlais anns na ceallan neòil sin (faic an ath earrann), air a mheadhanachadh le CREB ach air a choileanadh na àite tro riaghladh casg comharran neurotrophic, mar a chaidh a mhìneachadh gu h-ìosal.
Modail obrach de dh ’atharrachaidhean cronail air an adhbhrachadh le morphine ann an sgìre dopral ventral tegmental (VTA). Bidh morphine cronach a ’lughdachadh meud soma VTA dopamine (DA) ach a’ meudachadh excitability neuronal, fhad ‘s a tha tar-chur dopamine chun niuclas accumbens air a lughdachadh. Is e buaidh glan morphine slighe duais nach eil cho freagairteach, ie, fulangas duais. Tha lughdachadh riaghladh IRS2-AKT ann an VTA a ’meadhanachadh buaidhean morphine cronach air meud soma agus excitability dealain; tha a ’bhuaidh air excitability air a mheadhanachadh tro searbhag γ-aminobutyric lùghdaichte (GABA) Sruth agus cuir às do mhìneachadh seanail K’. Tha lughdachadh morphine air a bhrosnachadh le gnìomhachd mTORC2 ann an VTA deatamach airson na h-atharrachaidhean moirfeòlais agus eòlas-inntinn a tha air an adhbhrachadh le morphine a bharrachd air fulangas duais. An coimeas ri mT0RC2, bidh morphine cronach a ’meudachadh gnìomhachd mTORCI, nach eil a’ toirt buaidh air na h-atharrachaidhean sin a tha air an adhbhrachadh le morphine. BDNF, factar neurotrophic a thig bho eanchainn; IRS, stuth gabhadair insulin; mTORC, iom-fhillte mTOR; AKT, protein kinase B Ath-riochdachadh bho ref 77
Plastachd morphologach agus innealan neurotrophic
Tha fianais a tha a ’sìor fhàs, mòran dheth bho sgrùdaidhean air neurons cortical hippocampal agus cerebral, air sealltainn gu bheil atharrachaidhean ann am plastachd synaptic co-cheangailte ri atharrachaidhean morphologach aig synapses. Mar eisimpleir, tha LTD agus ginealach synapses sàmhach co-cheangailte ri cruthachadh spìcean tana no stiallach dendritic, ach tha LTP co-cheangailte ri bioran nas motha ann an cumadh balgan-buachair.79,80 Tha e inntinneach mar sin gu bheil an raon ana-cleachdadh dhrugaichean air fòcas a chuir air atharrachaidhean air an adhbhrachadh le drogaichean ann an spìcean dendritic airson> 15 bliadhna. Taisbeanadh cronail air bidh drogaichean brosnachaidh de dhroch dhìol a ’meudachadh dùmhlachd dendritic an spine de neurons spìosrach meadhanach den NAc, atharrachadh a tha sa mhòr-chuid airson neurons seòrsa Dl.67,81,82 Tha inntrigeadh spìcean air a bhith co-cheangailte sa mhòr-chuid ri freagairtean giùlain cugallach dha na drogaichean sin, ged a tha cuid den fhianais a ’dol an aghaidh a’ bheachd seo.
Coltach ri sgrùdaidhean air plastachd synaptic, ge-tà, tha feum air fada a bharrachd obrach gus na h-atharrachaidhean ann an spìcean dendritic a mhìneachadh a bhios a ’tachairt ann an cùrsa fèin-rianachd dhrogaichean, toirt air falbh, agus ath-sgaoileadh. Sgu ruige seo, a ’toirt a-steach droga rannsaiche agus fèin-rianachd, tha atharrachaidhean gu math eadar-dhealaichte air an spine a’ nochdadh aig diofar amannan tarraing air ais agus ann an slige NAc an aghaidh fo-roinnean bunaiteach.83-86 Bidh e cudromach cuideachd mìneachadh a dhèanamh air na h-uidheaman mionaideach moileciuil leis am bi cocaine no stimulant eile a ’toirt a-mach na buaidhean sònraichte sin a tha an urra ri ùine agus seòrsa cealla. Thathar air sealltainn gu bheil ΔFosB an dà chuid riatanach agus gu leòr airson a bhith a ’toirt a-steach spìcean neo-aithghearr air neurons Dc seòrsa Dl.35,51,67 Bidh riaghladh mar seo a ’tachairt còmhla ri cocaine agus riaghladh ΔFosB de ghrunn phròtainean a tha aithnichte airson smachd a chumail air ath-eagrachadh an actin cytoskeleton. Mar dìreach aon eisimpleir, chaidh riaghladh tar-sgrìobhaidh de ghrunn fhactaran iomlaid guanine nucleotide agus GTPase a ’gnìomhachadh phròtainean Rac1, GTPase beag, airson lughdachadh neo-ghluasadach ann an gnìomhachd mar fhreagairt do gach foillseachadh cocaine, agus chaidh lughdachadh pulsatile mar sin ann an gnìomhachd Rac1 a shealltainn, a’ cleachdadh smachd optogenetic. de Rac1, gus inntrigeadh a dhèanamh de spìcean neo-aithghearr.87 Tha e coltach gu bheil na buaidhean sin de Racl a ’tachairt tro a smachd air cofilin agus pròtanan riaghlaidh actin eile, a thathas cuideachd air sealltainn gu bheil iad a’ toirt buaidh air riaghladh cocaine air fàs an spine.87,88 Ach, tha e cudromach a dhaingneachadh gur e seo dìreach aon shlighe a tha an sàs ann an riaghladh cocaine air spìcean neo-aithghearr, oir chaidh sealltainn gu bheil pàirt deatamach aig grunn phròtainean eile cuideachd, nam measg CDK5 (cyclin-dependent kinase-5), CaMKII, NFkB , MEF2, CREB, G9a, agus DNMT3 (DNA methyltransf erase 3a), gus beagan ainmeachadh.20,21,35,51,67,89,90 Gu h-inntinneach, tha riaghladh cocaine de ghrunn de na ginean sin, a ’toirt a-steach inntrigeadh CDK5, CaMKII, agus NFkB, agus ro-aithris G9a, cuideachd air a mheadhanachadh tro ΔFosB.20,35,51,91
Gu h-iongantach, bidh drogaichean opiate de dhroch dhìol a ’toirt a’ bhuaidh eile agus a ’lughdachadh dùmhlachd dendritic den spine de neurons spìosrach meadhanach NAc.81 Chan eil fios aig mòran mu bhuilean giùlain an atharrachaidh seo agus na h-uidheaman molecular a tha na lùib. Is e an iongantas seo, ge-tà, is e an t-iongnadh, leis gu bheil CREB agus ΔFosB air am brosnachadh leis an dà chuid luchd-brosnachaidh agus codlaid agus tha iad le chèile an sàs ann an inntrigeadh meadhan-mheadhanach le dùmhlachd spine dendritic NAc. Tha seo a ’togail a’ cheist ciamar a bhios codlaid a ’cuir thairis dùmhlachd cnàimh NAc a dh’ aindeoin an inntrigeadh de na factaran sin.
Is e am prìomh dhòigh eile de plasticity morphologach a chithear ann am modalan ana-cleachdadh dhrugaichean an lughdachadh corporra ann am meud soma cealla de neurons dopamine VTA air a bhrosnachadh le rianachd opiate cronach.77,92,93 Tha atharrachadh coltach ris a ’tachairt mar fhreagairt air cannabinoids.94 Tha an crìonadh seo de neurons dopamine VTA, a tha a ’tachairt le fèin-rianachd codlaid93 agus chaidh a chlàradh ann an tràillean heroin daonna a chaidh a sgrùdadh postmortem,77 tha e coltach gu bheil e a ’toirt buaidh air fulangas duais agus tha e co-cheangailte ri nas lugha de sgaoileadh dopamine san NAc. Tha mòran fianais a-nis a ’sealltainn gu bheil an lùghdachadh seo ann am meud soma cealla air a mheadhanachadh le bhith a’ toirt thairis codlaid de fhactar neurotrophic a thig bho eanchainn (BDNF) taobh a-staigh nan neurons sin. Tha sinn air ceangal a dhèanamh gu dìreach ris an tarraing-a-mach seo de thaic BDNF, agus lughdachadh VTA neuron, gu gnìomhachd nas lugha de easan comharran BDNF sìos an abhainn ann an neurons dopamine VTA, gnìomhachd lùghdaichte gu sònraichte de IRS2 (substrate receptor insulin-2), AKT (serine-threonine kinase), agus TORC2 (targaid rapamycin-2, a tha neo-mhothachail do rapamycin).77,93 Tha sinn cuideachd air an lughdachadh seo de chomharran BDNF a cheangal gu dìreach ris an excitability nas motha a tha morphine ag adhbhrachadh anns na neurons sin, mar a chaidh a chomharrachadh roimhe seo.77,78 Gu dearbh, tha meud lùghdaichte soma cealla agus barrachd excitability ceangailte gu teann, oir tha inntrigeadh aon a ’leantainn chun fhear eile agus a chaochladh. Tha an smachd seo air excitability cealla a ’toirt a-steach cuir às do K.+ seanalan agus de GABAA gnàthach anns na neurons sin.
Tha an dreuchd seo airson BDNF ann a bhith a ’cumail smachd air freagairtean morphine aig ìre an VTA a’ dol an-aghaidh a chom-pàirt gu math eadar-dhealaichte ann an gnìomhan cocaine agus luchd-brosnachaidh eile. Bidh luchd-brosnachaidh a ’brosnachadh comharran BDNF chun NAc, buaidh mar thoradh air barrachd synthesis ionadail de BDNF a bharrachd air barrachd sgaoileadh bho ghrunn roinnean taiceil.95 A bharrachd air an sin, thathas air sealltainn gu bheil barrachd chomharran BDNF ann an NAc, ach chan ann anns an VTA, a ’brosnachadh buaidhean giùlain nan drogaichean sin a’ toirt a-steach am fèin-rianachd.95,96 Tha an riaghladh mu choinneamh de chomharran BDNF ann an slighe VTA-NAc le opiates an aghaidh luchd-brosnachaidh a ’togail a’ chothruim gu bheil eadar-dhealachaidhean mar sin a ’tomhas riaghladh mu choinneamh dhrogaichean spìcean dendritic NAc, comas a tha a-nis fo sgrùdadh.
Stiùireadh airson an ama ri teachd
Tha an aithris gu h-àrd a ’nochdadh na h-adhartasan mòra a chaidh a dhèanamh ann a bhith a’ tuigsinn na h-atharrachaidhean moileciuil agus ceallach a tha a ’tachairt ann an roinnean duais eanchainn mar fhreagairt do bhith a’ nochdadh a-rithist do dhroga mì-ghnàthachaidh, agus ann a bhith a ’ceangal atharrachaidhean fa leth ri feartan giùlain sònraichte de syndroman tràilleachd ann am modalan beathach. . A dh ’aindeoin na h-adhartasan sin, tha ceistean mòra ann fhathast. Tha a ’mhòr-chuid den eòlas a th’ againn an-dràsta ag amas air an VTA agus NAc, le mòran nas lugha de fhiosrachadh ri fhaighinn mu phrìomh roinnean eanchainn limbic eile a tha cuideachd deatamach airson tràilleachd dhrogaichean. A bharrachd air an sin, tha a h-uile taisbeanadh deuchainneach de dhreuchd adhbharach atharrachadh moileciuil-cheallach ann an giùlan co-cheangailte ri drogaichean air atharrachaidhean fa leth a làimhseachadh aon aig aon àm. Tha e mòran nas duilghe a bhith a ’làimhseachadh grunn atharrachaidhean aig an aon àm, ach tha e riatanach cuideachd, oir tha fios againn gu bheil drogaichean a’ toirt a-mach àireamh mhòr de dh ’atharrachaidhean eadar-dhealaichte eadhon taobh a-staigh neurons fa leth, a tha dualtach a bhith a’ cruinneachadh ann an dòighean toinnte gus buaidh a thoirt air giùlan. Bidh dòigh-obrach bith-eòlas siostaman mar seo deatamach gus a bhith aig a ’cheann thall a’ cnagadh bunaitean bith-eòlasach tràilleachd. Mu dheireadh, tha oidhirpean gus tuigse fhaighinn air na h-uidheaman molecular-ceallach aig cuimhneachain co-cheangailte ri tràilleachd gan lorg fhèin aig an ìre far a bheil a h-uile oidhirp eile gus bunait bith-eòlasach cuimhne giùlain a thuigsinn a ’strì: tha ar comas air uinneanan bith-eòlasach a cheangal ri cuimhne giùlan iom-fhillte fhathast duilich. Le bhith a ’faighinn thairis air an sgaradh seo is dòcha gur e an dùbhlan as motha anns na neur-saidheans.
Acknowledgments
Fhuair an obair seo taic bho thabhartasan bhon Institiud Nàiseanta air Mì-chleachdadh Dhrugaichean.
Giorrachaidhean agus acfhainn taghte
- Cha robh
- nobhailean accumbens
- CREB
- eileamaid freagairt cAMP pròtain ceangail
- ΔFosB
- feart ath-sgrìobhaidh teaghlaich Fos
- VTA
- s an Ear-Dheas
- AMPA
- searbhag α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic
- LTD
- trom-inntinn fad-ùine
- LTP
- protentiation fad-ùine
- BDNF
- factar neurotrophic a thàinig às an eanchainn
- NKkB
- factar niùclasach kB
IOMRAIDHEAN