Tha DeltaFosB a 'cur ri èifeachdas cocaine le bhith a' lùghdachadh na buaidhean pro-depressive a tha ag amas air an receptor kappa-opioid U50488 (2012)

BEACHDAN: A ’mìneachadh nan eadar-dhealachaidhean eadar inntrigeadh deltafosb brosnaichte le cuideam agus inntrigeadh deltafosb a tha a’ mothachadh na niuclas accumbens

Eòlas-inntinn Biol. 2012 Jan 1; 71 (1): 44-50. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011. Epub 2011 Sep 29.

Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA Jr..

Stòr

Roinn Eòlas-inntinn, Sgoil Leigheis Harvard, Ospadal McLean, 115 Sràid na Muilne, Belmont, MA 02478, USA.

Abstract

Cùl-fhiosrachadh

Tha faireachdainn àrdaichte den fhactar tar-sgrìobhaidh ΔFosB a ’dol còmhla ri bhith a’ nochdadh dhrogaichean mì-ghnàthachaidh a-rithist, gu sònraichte ann an raointean eanchainn co-cheangailte ri duais agus togradh (me, niuclas accumbens [NAc]). Dh ’fhaodadh gum bi buaidh chudromach aig buaidhean leantainneach ΔFosB air ginean targaid ann an leasachadh agus cur an cèill atharrachaidhean giùlain a tha a’ comharrachadh tràilleachd. Bidh an sgrùdadh seo a ’sgrùdadh mar a tha ΔFosB a’ toirt buaidh air freagairteachd an t-siostam duais eanchainn a thaobh drogaichean buannachdail agus casgach.

Dòighean-obrach

Chleachd sinn am paradigm fèin-bhrosnachadh intracranial (ICSS) gus measadh a dhèanamh air buaidhean cocaine ann an luchagan transgenic le overexpression inducible de ΔFosB ann an roinnean striatal (a ’gabhail a-steach NAc agus striatum dorsal). Chaidh luchagan a bha air an cuir an sàs le electrodan brosnachail hypothalamic lateral a thrèanadh a ’cleachdadh an dòigh-obrach‘ tricead-reata ’airson ICSS gus faighinn a-mach dè cho tric sa bhios brosnachadh a’ faighinn duais (stairsneach).

toraidhean

Nochd sgrùdadh dòs-buaidh air buaidhean cocaine gu bheil luchainn a tha ro-chur an cèill ΔFosB a ’nochdadh barrachd cugallachd ri buaidhean buannachdail (ìsleachadh stairsnich) an druga, an coimeas ri smachdan sgudal-sgudail. Gu h-inntinneach, cha robh luchainn a bha a ’cur an cèill ΔFosB cuideachd cho mothachail do na buaidhean pro-trom-inntinn (àrdachadh stairsnich) aig U50488, agonist kappa-opioid a tha aithnichte airson a bhith a ’brosnachadh dysphoria agus buaidhean coltach ri cuideam ann an creimich.

Co-dhùnaidhean

Tha an dàta seo a ’moladh gu bheil dà thoradh giùlain cudromach aig inntrigeadh ΔFosB ann an roinnean striatal - barrachd cugallachd ri duais dhrogaichean agus cugallachd nas lugha ri aversion - a’ toirt a-mach phenotype iom-fhillte a tha a ’nochdadh so-leòntachd a thaobh tràilleachd a bharrachd air sùbailteachd cuideam.

Keywords: factar tar-sgrìobhaidh, niuclas accumbens, duais brosnachaidh eanchainn, cuir-ris, fulangas, cuideam, modail, luchag

Rach gu:

RO-RÀDH

Le bhith a ’nochdadh dhrogaichean mì-ghnàthachaidh a’ brosnachadh faireachdainn de altram factaran tar-sgrìobhaidh teaghlaich ann an neurons de na niuclas accumbens (NAc; 1), structar a tha an sàs ann a bhith a ’sireadh dhrogaichean agus giùlan brosnachail eile (2-5). Fhad ‘s a tha a’ mhòr-chuid de phròtainean teaghlach Fos air an cur an cèill gu h-eadar-ghluasadach às deidh nochdadh dhrogaichean agus tha a ’bhuaidh seo air a lughdachadh le dòsan cronail, ΔFosB, caochladh splice den altram gine, a ’seasamh an aghaidh truailleadh agus a’ cruinneachadh le bhith a ’nochdadh dhrogaichean a-rithist (6, 7). Tha mòran fianais ann a-nis gu bheil àrdachaidhean leantainneach ann an cur an cèill ΔFosB taobh a-staigh dynorphin / susbaint neurons spìosrach meadhanach P-posta den NAc na neuroadaptation a tha a ’leantainn gu barrachd cugallachd ri drogaichean mì-ghnàthachaidh agus so-leòntachd gus giùlan a tha àbhaisteach do chur-ris a leasachadh. (8, 9). Gu dearbh, bidh cocaine a ’stèidheachadh roghainnean àite cumhaichte aig dòsan nas ìsle ann an luchagan transgenic le overexpression inducible, sònraichte do cheallan de ΔFosB anns na neurons sin na ann an luchagan smachd (10). A bharrachd air an sin, bidh luchagan ΔFosB-overexpressing a ’faighinn fèin-rianachd cocaine intravenous aig dòsan nas ìsle agus a’ cosg barrachd oidhirp (ie seall ‘breakpoints’ nas àirde) airson in-ghabhail cocaine ann an clàran co-mheas adhartach de neartachadh (11). Còmhla, tha an dàta seo a ’nochdadh gu bheil ΔFosB àrdaichte anns an NAc a’ meudachadh cugallachd ri buaidhean buannachdail cocaine.

Bidh grunn sheòrsaichean de dh ’uallach cridhe, a’ toirt a-steach cuideam ath-chuinge corporra no cuideam call sòisealta, cuideachd a ’brosnachadh ΔFosB anns an NAc agus grunn roinnean eanchainn eile (12-14). Tha an leithid de inntrigeadh air fhaicinn an ìre mhath co-ionann ann an dynorphin / susbaint P- agus enkephalin-a ’cur an cèill neurons spìosrach meadhanach. Leis gu bheil ìrean nas àirde de ΔFosB ann an NAc cuideachd ag àrdachadh cugallachd ri duaisean nàdurrach (15-17), dh ’fhaodadh gum bi an dàta seo a’ nochdadh freagairt dìolaidh a dh ’fhaodadh a bhith a’ ceartachadh cuid de na buaidhean casgach (dysphoric) a th ’aig cuideam broilleach. Tha an comas seo a ’faighinn taic bho dheuchainnean anns a bheil luchainn wildtype a tha fo uallach call sòisealta cronail a’ nochdadh co-dhàimh àicheil làidir eadar ìrean ΔFosB ann an NAc agus an ìre gu bheil na luchagan a ’nochdadh freagairtean giùlan millteach don cuideam. Tha an dàta sin air a neartachadh le deuchainnean anns a bheil an aon loidhne de luchagan ΔFosB-overexpressing a tha a ’nochdadh freagairt nas àirde do chocaine cuideachd a’ nochdadh nas lugha de thuigse a thaobh cuideam call sòisealta cronail (14). Mar sin, tha coltas ann gu bheil faireachdainn nas fheàrr de ΔFosB anns an NAc a ’nochdadh strì an aghaidh cuideam (‘ fulangas ’).

Tha fianais a tha a ’cruinneachadh gu bheil pàirt cudromach aig siostaman gabhadair eanchainn kappa-opioid (KOR) ann an taobhan brosnachail cuideam. Bidh rianachd agonists KOR a ’toirt a-mach dysphoria ann an daoine (18, 19) agus measgachadh farsaing de bhuaidhean coltach ri trom-inntinn ann an creimich (20-24). Gu cudromach, faodaidh agonists KOR aithris a dhèanamh air cuid de raointean cuideam (25-28). Is e aon dhòigh anns am faodadh seo tachairt tro eadar-obrachaidhean eadar am bàillidh sgaoilidh corticotropin peptide cuideam (CRF) agus dynorphin, an ligand endogenous airson KORs (29): tha buaidhean casgach cuideam a ’nochdadh mar thoradh air brosnachadh CRF receptor-mediated de sgaoileadh dynorphin agus brosnachadh KORs às deidh sin (30, 31). A ’toirt taic don uidheamachd seo, tha antagonists KOR a’ cur bacadh air buaidh cuideam (20, 25, 32-35). Còmhla, tha na co-dhùnaidhean sin a ’toirt a-mach gum faod sgrùdaidhean air agonists KOR mòran lèirsinn a thoirt seachad air na h-innleachdan eanchainn a thaobh freagairt cuideam ann an creimich.

Chaidh na sgrùdaidhean a tha ann an-dràsta a dhealbhadh gus measadh nas mionaidiche a dhèanamh air mar a tha faireachdainn àrdaichte de ΔFosB a ’toirt buaidh air cugallachd ri brosnachaidhean buannachdail agus aversive le bhith a’ cleachdadh aon assay giùlan a tha air leth mothachail don dà chuid: paradigm fèin-bhrosnachadh intracranial (ICSS). Anns an deuchainn seo, bidh luchagan fèin-rianachd a ’toirt seachad brosnachadh dealain tro dhuaisean tro electrodan air an cuir an sàs anns an hypothalamus lateral. Bidh drogaichean mì-ghnàthachaidh a ’lughdachadh ìrean brosnachaidh a chumas suas freagairt (“ stairsnich ”), ach bidh leigheasan a bheir a-mach anhedonia no dysphoria ann an daoine (me, toirt air falbh dhrogaichean, riochdairean antipsicotic, riochdairean anti-manic, agonists gabhadair kappa-opioid [KOR], cuideam) àrdaich stairsnich ICSS, a ’nochdadh nach eil meudan brosnachaidh a fhreagair roimhe seo èifeachdach tuilleadh mar thoradh air làimhseachadh (airson ath-sgrùdadh, faic 36). Mar sin, tha ICSS mothachail air làimhseachadh a tha a ’meudachadh duais, a’ lughdachadh duais, no a ’meudachadh aimhreit. Tha cleachdadh aon assay giùlan gus measadh a dhèanamh air cugallachd ri brosnachaidhean buannachdail agus aversive gu sònraichte buannachdail ann an luchagan transgenic oir tha e a ’comasachadh seata àbhaisteach de chumhachan deuchainn agus paramadairean, a’ lughdachadh caochlaidheachd eadar-assay ann an riatanasan freagairt agus eachdraidh làimhseachaidh a dh ’fhaodadh mìneachadh dàta a dhèanamh iom-fhillte. Fhuair sinn a-mach gu bheil luchainn le faireachdainn àrdaichte de ΔFosB ann an dynorphin / susbaint P-a ’cur an cèill neurons spìosrach meadhanach de NAc agus striatum dorsal air cugallachd àrdachadh gu buaidhean buannachdail cocaine còmhla ri lughdachadh cugallachd ri buaidhean coltach ri cuideam (aversive) an agonist KOR. U50488, a ’toirt a-mach phenotype a tha a’ sealltainn comharran de chugallachd àrdaichte ri tràilleachd ach barrachd seasmhachd ann an cuideam.

Rach gu:

MATHANAN AGUS MODHAN

Animals

Chaidh luchagan fireann 23 neo-oideachail, bitransgenic a chuir an cèill ΔFosB (loidhne 11A) a chruthachadh a ’cleachdadh siostam faireachdainn gine riaghlaichte tetracycline (37). Chaidh luchagan fireann a bha a ’giùlan transgenes NSE-tTA agus TetOP-ΔFosB a thogail air uisge anns a bheil doxycycline (DOX, 100 µg / ml; Sigma, St. Louis MO). Thòisich deuchainnean ochd seachdainean às deidh luchagan 13 a thoirt air falbh bho DOX gus leigeil le àrdachadh seasmhach 7-fold ann an abairt transgene ΔFosB meadhanaichte TetOp taobh a-staigh neurons dynorphin-positive den striatum (ΔFosB-ON; faic 10, 37, 38). Dh'fhuirich aon luchainn deug air DOX fhad 'sa bha deuchainnean a' dol agus bha iad a 'dèanamh suas buidheann smachd (Smachd). B ’e sgudal a bh’ anns na luchagan a chaidh a chuir air ais gu cùl-raon C57BL / 6 airson co-dhiù ginealaichean 12, agus bha iad a ’fuireach leotha fhèin ad libitum ruigsinneachd air biadh agus uisge air cearcall solais 12 h (7: 00 AM gu 7: 00 PM). A bharrachd air an sin, chaidh luchagan 9 a bha a ’giùlan an transgene NSE-tTA a-mhàin a chleachdadh mar an dàrna buidheann smachd; chaidh an togail air DOX, an uairsin a thoirt air falbh bho DOX airson ~ 8 seachdainean mus deidheadh ​​tuilleadh deuchainn a dhèanamh (OFF-DOX). Chaidh modhan a chumail a rèir Institiudan Nàiseanta Slàinte 1996 (NIH) Stiùireadh airson Cùram agus Cleachdadh Ainmhidhean Laboratory agus le cead bhon Chomataidh Institiùdail Cùram is Cleachdadh Bheathaichean aig Ospadal MhicIllEathain.

Immunohistochemistry

Chaidh overexpression transgene a dhearbhadh le immunuohistochemistry airson FosB (Fig. 1). Chaidh luchagan bitransgenic a ìobairt agus a thoirt a-steach gu trascardially le saline bufair fosfáit 0.1 M agus paraformaldehyde 4%. Chaidh brains an uairsin a thoirt air falbh, postfixed, agus cryoprotected mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (14, 38). Chaidh fighe a ghearradh air a ’phlèana coronal a-steach do earrannan 30 mm, agus chaidh earrannan a bhanachdachadh le bhith a’ cleachdadh antibody FosB (SC-48, Bith-theicneòlas Santa Cruz, Santa Cruz, CA). Chaidh staining diaminobenzidine a chleachdadh gus ceallan adhartach FosB fhaicinn. Chaidh dealbhan fhaighinn le bhith a ’cleachdadh miocroscop eadar-aghaidh ìomhaigh Zeiss Imager 1 agus air an glacadh gu didseatach le bhith a’ cleachdadh bathar-bog Axiovison (Carl Zeiss USA, Peabody, MA).

Figear 1

Figear 1

Micrographs riochdachail bho luchagan bitransgenic a ’sealltainn overexpression de ΔFosB. Tha bileagan niùclasach airson FosB nas ìsle ann an luchagan smachd air an cumail suas air doxycycline (pannal clì) na an fheadhainn nach eil air an toirt seachad doxycycline (deas). ac = commisure anterior; NAc ...

ICSS

Chaidh luchagan (25 - 28 g) a thoirt a-steach le in-stealladh intraperitoneal (IP) de mheasgachadh ketamine-xylazine (80-10 mg / kg; Sigma) agus air a chuir an sàs le electrodan brosnachail monopolar air an stiùireadh gu stereotactically chun bundle forebrain medial (MFB; ann am mm bho bregma, AP: −1.9, ML: −0.8, DV: −4.8 fo dura, a rèir atlas Paxinos agus Franklin, 2nd ed., 2001). Às deidh ùine faighinn seachad air seachdain, chaidh luchagan an trèanadh gus freagairt airson brosnachadh eanchainn rè seiseanan aon uair a thìde gach latha (39). Chaidh sruth brosnachaidh atharrachadh chun an luach as ìsle a bheireadh taic do fhreagairt seasmhach (freagairtean 60 ± 6 / min) airson làithean leantainneach 3. Bha an luach seo air a mheas mar an “sruth as ìsle,” agus chaidh an dòigh-obrach seo a chleachdadh roimhe seo gus eadar-dhealachaidhean mùthaidh ann an cugallachd basal a chomharrachadh gu buaidhean buannachdail brosnachaidh (40). Às deidh beagan sruth a thomhas airson gach luchag, chaidh a chumail seasmhach. Chaidh cead a thoirt do luchagan an uairsin freagairt a thoirt do aon de na triceadan brosnachaidh 15 a chaidh a thaisbeanadh ann an òrdugh teàrnaidh (log 0.0510 ceumannan aonaid) rè còig deug deuchainn 50 sec. Ro dheuchainnean bha dàrna prìomhaire 5 far an deach brosnachadh neo-tuiteamach a thoirt seachad, air a leantainn le ùine-tìm 5 sec far nach eil freagairt air a dhaingneachadh. Chaidh a h-uile seata de dheuchainnean 15 (no “pas”) a thaisbeanadh, agus chaidh freagairt rè gach deuchainn sec 50 a chlàradh. Thar cùrsa trèanaidh seachdain 3 - 4, chaidh an raon tricead a chaidh a chleachdadh atharrachadh gus am biodh luchagan a ’freagairt tro na triceadan 6 - 7 as àirde gu seasmhach thairis air pasan 6 (90 min de thrèanadh). Chaidh an tricead as ìsle a bha a ’toirt taic do fhreagairt (stairsneach ICSS, no‘ theta-zero ’) a thomhas a’ cleachdadh loidhne de na ceàrnagan as lugha de mhion-sgrùdadh iomchaidh (36, 41). Nuair a chaidh a choimhead gu robh stairsnich cuibheasach seasmhach ICSS aig beathaichean (± 10% thairis air làithean leantainneach 5), chaidh buaidh leigheasan dhrogaichean air stairsneach ICSS a thomhas.

Deuchainn dhrogaichean

Cocaine HCl agus (±) -trans-U50488 chaidh methanesulfanoate (Sigma) a sgaoileadh ann an 0.9% saline agus air a stealladh IP ann an tomhas de 10 ml / kg. Fhreagair luchagan tro pasan 3 dìreach mus deach làimhseachadh dhrogaichean agus stairsnich bhon dàrna agus an treas pas cuibheasach gus na paramadairean bun-loidhne (stairsnich agus an ìre freagairt as àirde) fhaighinn. Fhuair gach luchag an uairsin stealladh de dhroga no carbad agus chaidh deuchainn a dhèanamh air airson 15 min sa bhad às deidh in-stealladh. Fhuair luchagan bitransgenic dòsan de chocaine (0.625 - 10 mg / kg) no U50488 (0.03 - 5.5 mg / kg) ann an òrdugh dìreadh. Fhuair na luchagan OFF-DOX cocaine a-mhàin. Lean gach làimhseachadh dhrogaichean deuchainn le carbad air an latha roimhe gus dèanamh cinnteach gu robh an luchag air faighinn seachad air leigheasan ro-làimh agus gus lughdachadh a dhèanamh air buaidhean dhrogaichean. Chaidh eadar-ama dà sheachdain a thoirt seachad eadar cocaine agus U50488 deuchainnean. Mar gu h-àrd, chaidh beathaichean nach do sheall freagairt bun-loidhne seasmhach a thoirmeasg. Chaidh eadar-dhealachaidhean buidhne a sgrùdadh le bhith a ’cleachdadh t-test (tomhas gnàthach as ìsle), ANOVAn (buaidhean leigheasan dhrogaichean air stairsneach agus ìre as àirde); chaidh buaidhean cudromach a sgrùdadh a-rithist le bhith a ’cleachdadh post hoc deuchainnean (deuchainn Dunnett). Anns gach cùis, chaidh coimeasan a dhèanamh stèidhichte air a ’bheachd-bheachd null a tha a’ ciallachadh nach biodh ann an suidheachaidhean a tha air an làimhseachadh le drogaichean eadar-dhealaichte bhon chuibheasachd ann an staid làimhseachaidh carbaid. Leis gu bheil fios gu bheil cocaine a ’lughdachadh ìrean duais ann an ICSS (42), chaidh coimeasan a dhèanamh ri carbad stèidhichte air a ’bheachd gun toireadh cocaine ìrean duais nas ìsle. Air an làimh eile, seach gun deach sealltainn gu bheil agonists kappa ag àrdachadh stairsnich duais ann an ICSS (23), chaidh coimeasan a dhèanamh ri carbad stèidhichte air a ’bheachd a bha sin U50488 bhiodh an aon rud a ’togail stairsnich duais. Chaidh greisean dealain a dhearbhadh le histology (Fig. 2).

Figear 2

Figear 2

Tha micrograph riochdachail a ’nochdadh suidheachadh electrode brosnachail airson ICSS (saighead). LHA = sgìre hypothalamic lateral; fx = fornix. Bàr sgèile = 250 µm.

Rach gu:

TORAIDHEAN

Overexpression ΔFosB agus na ceumannan gnàthach as ìsle

Fhuair na luchagan uile giùlan ICSS gu luath agus fhreagair iad aig ìrean àrda airson brosnachadh MFB. Cha robh eadar-dhealachaidhean buidhne sam bith anns an ìre as ìsle eadar luchainn a ’cuir cus cuideam air ΔFosB ann an striatum agus NAc (ΔFosB-ON) agus an fheadhainn a chaidh a chumail air DOX (Smachd; t(22)= 0.26, chan eil e cudromach [ns]) (Fig. 3) Tha seo a ’sealltainn nach eil buaidh sam bith aig an làimhseachadh ginteil fhèin air cugallachd ri buaidh buannachdail brosnachadh hypothalamic lateral fo chumhachan bun-loidhne.

Figear 3

Figear 3

Chan eil cus buaidh aig overexpression ΔFosB air an t-sruth as ìsle a dh ’fheumar gus taic a thoirt do ICSS. Tha Scatterplot a ’sealltainn an sruth as ìsle (bàraichean) a dh’ fheumar gus taic a thoirt do ghiùlan làidir ICSS (freagairtean 60 ± 6 / min) ann an luchagan fa leth (cearcallan lìonta) ...

Overexpression ΔFosB agus buaidhean cocaine

Lùghdaich cocaine ìrean cuibheasach ICSS anns a h-uile buidheann de luchainn, ag adhbhrachadh gluasadan clì ann an gnìomhan tricead reata ICSS (Fig. 4A, B). Bha luchagan ΔFosB-ON nas mothachail do bhuaidhean buannachdail cocaine: nochd ANOVA a-rithist le ceumannan 2 air stairsnich cuibheasach ICSS prìomh bhuaidhean dòs cocaine (F(5,65)= 11.20, P<0.01), agus làimhseachadh DOX (F(1,13)= 6.23, P<0.05), ach gun dòs × eadar-obrachadh DOX (F(5,65)= 0.87, ns). Nochd eadar-dhealachaidhean ro-phlanaichte (deuchainnean Dunnett) le làimhseachadh carbad saline taobh a-staigh gach buidheann gu robh luchagan ΔFosB-ON (nSheall = 8) lùghdachaidhean mòra ann an stairsneach ICSS aig dòsan ≥1.25 mg / kg, ach bha feum air dòs de 10 mg / kg gus buaidhean mòra a thoirt gu buil ann an luchagan Smachd (ON-DOX) (Fig. 4C). Ann an dòigh 2 a-rithist a ’tomhas ANOVA air ìrean freagairt as àirde nochd e prìomh bhuaidh chudromach ann an dòs cocaine (F(5,65)= 3.89, P<0.05). Nochd eadar-dhealachaidhean ro-phlanaichte le làimhseachadh carbad saline taobh a-staigh gach buidheann gu robh cocaine a ’toirt a-mach buaidhean àrdachadh reata aig dòsan ≥5 mg / kg ann an luchagan ΔFosB-ON, gun bhuaidh sam bith aig dòs sam bith ann an luchagan Smachd (Fig. 4D). Cha robh prìomh bhuaidh sam bith ann an làimhseachadh DOX (F(1,13)= 1.56, ns), agus cha robh dòs × eadar-obrachadh DOX (noF(5,65)= 0.43, ns). Cha robh buaidh sam bith aig làimhseachadh DOX leis fhèin air a bhith a ’freagairt an dòs de chocaine a chaidh a dhearbhadh (10 mg / kg) oir cha robh buidhnean Smachd agus OFF-DOX a’ sealltainn eadar-dhealachadh sam bith ann an stairsnich duais (Fig. 4C, inset; t(14)= 0.27, ns), no ìrean freagairt as àirde (Fig. 4D, inset; t(14)= 0.34, ns).

Figear 4

Figear 4

Bidh overexpression neo-sheasmhach ΔFosB a ’neartachadh cugallachd ri buaidhean buannachdail cocaine. (A, B) Bidh gnìomhan tricead reata airson luchagan riochdachaidh fa leth anns gach buidheann a ’sealltainn gluasadan clì anns gach buidheann a tha nas motha ann an ΔFosB-ON ...

Overexpression ΔFosB agus U50488 bhuaidh

An agonist KOR U50488 barrachd stairsnich ICSS ann an luchagan Smachd, ag adhbhrachadh gluasadan ceart ann an gnìomh tricead reata na buidhne seo, ach bha luchagan ΔFosB-ON neo-mhothachail don druga (Fig. 5A, B). Sheall ANOVA a-rithist le dòigh 2 air stairsnich cuibheasach ICSS prìomh bhuaidhean dòs dhrogaichean (F(6,60)= 3.45, P<0.01), làimhseachadh DOX (F(1,10)= 18.73, P<0.01), agus dòs mòr × eadar-obrachadh DOX (F(6,60)= 2.95, P Post hoc sheall deuchainnean (deuchainn Dunnett), an taca ri carbad saline, U50488 (5.5 mg / kg) thug iad a-mach àrdachadh mòr de stairsnich ICSS ann an luchagan Smachd (n= 4) ach cha robh buaidh sam bith aige ann an luchagan ΔFosB-ON (Fig. 5C). A bharrachd air an sin, bha eadar-dhealachadh mòr eadar buidhnean aig an dòs seo. Cha do nochd ANOVA a-rithist le dòigh 2 air na h-ìrean freagairt as àirde prìomh bhuaidhean dòs (F(6,60)= Làimhseachadh 1.95, ns) no DOX (F(1,10)= 4.66, ns [P= 0.06]), agus cha robh dòs × eadar-obrachadh DOX (noF(6,60)= 1.31, ns) (Fig. 5D). Tha an dàta sin a ’nochdadh sin U50488 cha tug e buaidh mhòr air freagairt fo na cumhaichean a chaidh a dhearbhadh.

Figear 5

Figear 5

Bidh overexpression ΔFosB neo-sheasmhach a ’blocadh buaidhean anhedonic de U50488. (A, B) Tha gnìomhan tricead reata airson luchagan riochdachaidh fa leth anns gach buidheann a ’nochdadh gu deas ...

Rach gu:

SGEULACHDAN

Bidh sinn a ’sealltainn gu bheil luchainn le cus cuideam iomchaidh de ΔFosB ann an NAc agus roinnean striatal eile nas mothachail do na buaidhean buannachdail a tha aig cocaine agus nach eil iad cho mothachail ri buaidhean prodepressive an agonist KOR U50488 an coimeas ri luchagan àbhaisteach.

Tha an dàta seo co-chòrdail ris an litreachas a th ’ann mu àite ΔFosB ann an duais agus cuideam dhrogaichean, agus tha iad ga leudachadh ann an grunn dhòighean cudromach. Obair roimhe le buaidhean ΔFosB overexpression air duais dhrogaichean a ’cleachdadh gnàthachadh àite no paradigms fèin-rianachd dhrogaichean (10, 11). Bidh dàta bho dheuchainnean ICSS a ’cur ris an obair seo le bhith a’ toirt seachad clàr-amais ‘fìor-ùine’ de bhuaidh dhrogaichean air cugallachd cuairteachadh duais eanchainn. Tha sgrùdaidhean ann an luchagan seòrsa fiadhaich air sealltainn gum faod làimhseachadh cungaidh-leigheis àrdachadh (me, cocaine) no lughdachadh (me, U50488) a ’bhuaidh bhuannachdail a tha aig brosnachadh MFB (24); Mar sin tha ICSS a ’toirt seachad dòigh airson staid hedonic a thomhas fhad‘ s a tha beathach fo bhuaidh làimhseachadh dhrogaichean. Leis gu bheil drogaichean a tha aithnichte mar dhuais no aimhreit ann an daoine a ’toirt a-mach toraidhean mu choinneamh (ie stairsnich nas ìsle agus nas àirde, fa leth) ann an ICSS creimich, faodaidh am paradigm na stàitean sin a sgaradh nas earbsaiche na as urrainn fèin-rianachd dhrogaichean, far am faodadh ìrean fèin-rianachd nas ìsle comharraich an dàrna cuid satiety no nochdadh buaidhean casgach (36). A bharrachd air an sin, tha ICSS a ’seachnadh nan connspaidean a dh’ fhaodadh a bhith ann an làimhseachadh dhrogaichean air leasachadh agus cur an cèill freagairtean ionnsaichte ann am paragrafan suidheachadh clasaigeach a bhios gu tric air an cleachdadh gus duais dhrogaichean a sgrùdadh (ie, suidheachadh àite).

Tha an dàta stairsnich ICSS againn a ’nochdadh gu soilleir gu bheil inntrigeadh ΔFosB a’ neartachadh buaidhean buannachdail cocaine, leis gu bheil an droga a ’toirt a-mach lùghdachaidhean mòra ann an stairsnich ICSS aig dòsan nas ìsle na ann an smachdan sgudail far nach deach cus cuideam a chuir air. Tha an fhìrinn gu robh na luchagan ΔFosB-ON cuideachd a ’sealltainn àrdachadh anns na h-ìrean as àirde de bhith a’ freagairt aig dòsan àrda de chocaine a ’togail a’ chothruim gu bheil buaidh overexpression ΔFosB air stairsnich ICSS na artifact de ghnìomhachd locomotor àrdaichte no comasan freagairt (43). Tha seo eu-coltach airson grunn adhbharan. An toiseach, bidh an dòigh sgrùdaidh againn airson theta-0 a thomhas a ’cleachdadh loidhne as lugha de cheàrnagan as freagarraiche gus tuairmse a dhèanamh air cho tric sa thig brosnachadh gu bhith buannachdail. Leis gu bheil an algorithm ath-tharraing a ’lughdachadh luachan fìor, tha e cho mothachail sa ghabhas ri atharrachaidhean a tha air an adhbhrachadh le làimhseachadh ann an comasan freagairt; an coimeas ri sin, faodaidh atharrachaidhean ann an comasan freagairt a-mhàin gluasadan artifactual ann an stairsnich nuair a bhios tu a ’cleachdadh M-50, tomhas a tha coltach ri ED-50 ann an eòlas-eòlas (faic 36, 41, 44, 45). San dàrna àite, chan eil na h-àrdachaidhean anns na h-ìrean freagairt as àirde os cionn luachan bun-loidhne rim faicinn ach aig na dòsan as àirde de chocaine, dà-fhillt nas àirde na an fheadhainn aig a bheil stairsnich ICSS de bheathaichean ΔFosB-ON gu math nas ìsle na ann an smachdan. Mu dheireadh, nam biodh buaidhean ΔFosB air stairsnich ICSS mar thoradh air buaidhean gnìomhach neo-shònraichte a ’bhùthaidh, is dòcha gum biodh dùil gum biodh na luchagan a’ nochdadh barrachd cugallachd ri buaidhean brosnachaidh MFB fhèin, air an nochdadh mar ìre as ìsle cuibheasach as ìsle airson ìrean taic. de fhreagairtean / min 60 ± 6, no le àrdachadh ann an ìrean freagairt as àirde bun-loidhne às deidh làimhseachadh le carbad. Cha do lorg sinn fianais air gin de na buaidhean sin. Còmhla, tha na co-dhùnaidhean sin a ’moladh gu bheil overexpression ΔFosB ag adhbhrachadh cugallachd àrdaichte an dà chuid airson buannachdan buannachdail (aig dòsan ìosal gu àrd) agus buaidhean brosnachail (aig dòsan àrd a-mhàin) cocaine. Chaidh pàtran buaidhean coltach ri seo aithris roimhe ann an luchagan le mùthadh a bheir a-mach soidhnichean coltach ri mania (40).

Gu h-inntinneach, chuir overexpression ΔFosB às do na buaidhean àrdachadh-stairsneach, pro-trom-inntinn aig U50488. Tha mi a 'nasmuch mar a dh ’fhaodadh làimhseachadh agonist KOR atharrais air buaidhean sònraichte cuideam (25-28), tha an lorg seo na chomharra adhartach air fulangas; gu dearbh, tha overexpression ΔFosB air a bhith co-cheangailte ri bhith a ’faighinn buaidh coltach ri trom-inntinn cuideam call sòisealta cronail air roghainn sucrose agus eadar-obrachadh sòisealta (14, 46).

Bidh cuideam ag àrdachadh faireachdainn de dynorphin (47, 48), agus bidh antagonists KOR a ’toirt a-mach buaidhean coltach ri antidepressant agus anti-stress (20, 32, 47, 49). A bharrachd air an sin, tha am pàirt aversive de ghnìomhachadh axis hypothalamic-pituitary-adrenal a tha an cois cuideam air a mheadhanachadh le dynorphin, seach gu bheil aimhreit cumhaichte ri cuisean co-cheangailte ri cuideam snàmh no factar leigeil às corticotrophin air a bhacadh le antagonists KOR no bualadh gine dynorphin (30). Tha na luchagan a chaidh a chleachdadh anns na deuchainnean sin a ’sealltainn overexpression ΔFosB roghnach ann an neurons dynorphin den striatum. Tha seo an uair sin a ’lughdachadh abairt dynorphin anns na neurons sin (38), buaidh a dh'fhaodar a shùileachadh gus gnìomhachd bun-loidhne siostaman KOR eanchainn a lughdachadh. A bharrachd air an sin, seach gu bheil gnìomhachd KOR a ’lagachadh sgaoileadh dopamine (DA; 22, 50), neach-sgaoilidh a tha aithnichte gu bheil pàirt riatanach aca ann a bhith a ’toirt taic do ICSS (51-53), is dòcha gu bheil a ’bhuaidh seo cuideachd a’ mìneachadh gu ìre carson a tha luchagan overexpressing ΔFosB a ’nochdadh barrachd cugallachd ri duais cocaine. Tha an fhìrinn gu bheil na luchagan sin air tòna dynorphin a lughdachadh còmhla ri neo-mhothachadh ri buaidhean coltach ri prodepressive agonists KOR exogenous a ’togail a’ chothruim gu bheil am mùthadh a ’toirt a-mach seata nas fharsainge de neuroadaptatons a tha comasach air siostaman‘ anti-duais ’a chothromachadh san eanchainn. (54).

Ge bith co-dhiù a tha e air adhbhrachadh le bhith a ’toirt droch bhuaidh air drogaichean droch dhìol no cuideam, faodar inntrigeadh ΔFosB agus dynorphin fhaicinn mar a bhith a’ cur an aghaidh neuroadaptations. Tha e coltach gu bheil ΔFosB a ’toirt buaidh mhath air cugallachd ri grunn dhuaisean cungaidh-leigheis agus nàdarra (10, 11, 15). Tha e coltach gu bheil an siostam dynorphin-KOR, ge-tà, a ’brosnachadh stàitean coltach ri prodepressive a tha a’ toirt a-steach eileamaidean de anhedonia, dysphoria, agus aimhreit ann an daoine agus beathaichean obair-lann (19, 21, 35, 55).

Fo chumhachan neo-eòlasach, faodaidh na h-atharrachaidhean sin a bhith a ’ceartachadh a chèile, a’ leantainn gu freagairt coltach ri homeostatic a nì dìoladh airson buaidhean bhon taobh a-muigh air tòna hedonic. A dh ’aindeoin fianais gu bheil excitability neurons spìosrach meadhanach NAc ag atharrachadh gu h-iongantach le staid mood (14, 56, 57), Faodaidh ΔFosB buaidh dìon a thoirt seachad an aghaidh luchd-brosnachaidh dysphoria le bhith a ’lughdachadh excitability nan ceallan sin tro bhith a’ cur an cèill nas fheàrr de GluR2 (10), a tha airson cruthachadh gabhadairean AMPA anns a bheil GluR2, calcium-impermeable (ath-sgrùdadh ann an 58).

An coimeas ri sin, faodaidh agonists dynorphin no KOR lughdachadh a dhèanamh air na h-ìrean àrda de DA a tha an cois a bhith a ’nochdadh dhrogaichean mì-ghnàthachaidh (59). Tha tràilleachd agus trom-inntinn ann an daoine gu tric comorbid agus air an adhbhrachadh le cuideam beatha (60-62). An coimeas ri sin, tha an phenotype de luchagan overexpressing ΔFosB mar aon de dh ’àrdachadh dhrogaichean ach ath-sheasmhachd do bhuaidhean trom-inntinn cuideam. Chan eil na h-innleachdan a tha mar bhunait ris an sgaradh seo soilleir, ach dh ’fhaodadh gu bheil e mar thoradh air a’ phàtran cuibhrichte de overexpression ΔFosB air a thaisbeanadh leis na luchagan sin. Is e dìreach dhà de na mòran neuroadaptations a tha an cois a bhith a ’nochdadh dhrogaichean agus cuideam (oseFosB striatal àrdaichte agus lughdachadh an dèidh sin ann an dynorphin)63, 64). Mar sin, chan eil e coltach gum bi iad ag ath-riochdachadh gu h-iomlan an seata atharrachaidhean a tha a ’leantainn gu comharran comorbid de chur-ris agus trom-inntinn. Tha e cuideachd cudromach a dhaingneachadh gu bheil na sgrùdaidhean sin a ’dèiligeadh ri buaidhean ΔFosB a-mhàin, agus ann an suidheachaidhean àbhaisteach tha a bhith a’ nochdadh dhrogaichean mì-ghnàthachaidh agus cuideam ag adhbhrachadh àrdachadh nas motha ann an abairt pròtainean teaghlaich Fos eile nach deach a sgrùdadh an seo, a ’toirt a-steach FosB làn-fhad (9).

Ann an geàrr-chunntas, chleachd sinn ICSS ann an luchagan transgenic overexpressing ΔFosB gus sealltainn gu bheil an làimhseachadh ginteil seo a ’neartachadh buaidhean buannachdail cocaine. Fhuair sinn a-mach cuideachd gu bheil seo a ’toirt buaidh air na buaidhean adhartach a tha aig gnìomhachd KOR le U50588. Leis gu bheil an siostam dynorphin-KOR na phrìomh eadar-mheadhanair air buaidhean buadhach cuideam, tha an dàta seo co-chòrdail ris a ’bheachd gu bheil ΔFosB ag àrdachadh cugallachd duais agus aig an aon àm a’ lughdachadh freagairt do luchd-cuideam. Mar sin, faodaidh àrdachadh faireachdainn ΔFosB a bhith a ’brosnachadh fulangas ann an cuid de shuidheachaidhean.

Rach gu:

BUIDHEACHADH

Fhuair an sgrùdadh seo taic bhon Institiud Nàiseanta air Mì-chleachdadh Dhrugaichean agus Institiud Nàiseanta Slàinte Inntinn (DA026250 gu JWM, MH51399 agus DA008227 gu EJN, agus MH063266 gu WAC).

Rach gu:

Footnotes

Àicheadh ​​an fhoillsichear: Seo faidhle PDF de làmh-sgrìobhainn neo-aithnichte a chaidh a chlò-bhualadh. Mar sheirbheis do ar luchd-cleachdaidh tha sinn a ’toirt seachad an tionndadh tràth seo den làmh-sgrìobhainn. Thèid an làmh-sgrìobhainn a chopaigeadh, a chuir an clò agus ath-sgrùdadh air an dearbhadh a thig às mus tèid fhoillseachadh anns an riochd mu dheireadh aige. Thoir fa-near gum faodar mearachdan a lorg rè a ’phròiseas riochdachaidh a dh’ fhaodadh buaidh a thoirt air an t-susbaint, agus air na h-àicheadh ​​laghail a dh ’fheumas co-cheangailte ris an iris.

FIOSRACHADH / CO-DHÙNAIDHEAN ÙIDH

Thairis air na bliadhnaichean 3 a dh ’fhalbh, tha an Dr Carlezon air airgead-dìolaidh fhaighinn bho HUYA Biosciences agus Myneurolab.com. Bidh e a ’cumail grunn thagraidhean peutant agus patent nach eil co-cheangailte ris an obair a tha air a mhìneachadh san aithisg seo. Chan eil seilbh ionmhasail pearsanta sam bith a dh ’fhaodadh a bhith air fhaicinn mar strì eadar com-pàirtean. Tha an Dr Nestler na chomhairliche airson PsychoGenics agus Merck Research Laboratories. Tha an Dr Muschamp, an Dr Robison, agus a ’Bh-Uas Nemeth ag aithris nach eil briseadh ionmhais bith-cheimigeach no strì eadar com-pàirtean a dh’fhaodadh a bhith ann.

Rach gu:

IOMRAIDHEAN

1. Dòchas B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Riaghladh abairt gine tràth sa bhad agus AP-1 ceangailteach anns na radan niuclas accumbens le cocaine cronach. Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 5764 - 5768. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

2. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Bho bhrosnachadh gu gnìomh: eadar-aghaidh gnìomh eadar an siostam limbic agus an siostam motair. Prog Neurobiol. 1980; 14: 69 - 97. [Sgaoileadh]

3. Carlezon WA, Jr, Thomas MJ. Fo-stratan bith-eòlasach de dhuais agus aimhreit: tha niuclas accumbens beachd-bharail gnìomhachd. Neuropharmacology. 2009; 56 Suppl 1: 122 - 132. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

4. Pennartz CM, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH. Tha an niuclas accumbens mar iom-fhillte de ensembles neuronal a tha sònraichte a thaobh gnìomh: amalachadh de dhàta giùlain, electrophysiologic agus anatomical. ProgNeurobiol. 1994; 42: 719 - 761. [Sgaoileadh]

5. Pierce RC, Vanderschuren LJ. A ’breabadh na cleachdadh: bunait neural giùlan mì-mhodhail ann an tràilleachd cocaine. Biobehav Neurosci An t-Urr. 2010; 35: 212 - 219. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

6. An dòchas BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Inntrigeadh de AP-1 a tha air a bhith a ’mairsinn o chionn fhada air a dhèanamh suas de phròtainean atharraichte coltach ri Fos san eanchainn le cocaine cronail agus leigheasan cronail eile. Neuron. 1994; 13: 1235 - 1244. [Sgaoileadh]

7. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, et al. Riaghladh pròtanan delta FosB agus coltach ri FosB le bhith a ’glacadh electroconvulsive agus làimhseachadh cocaine. Mol Pharmacol. 1995; 48: 880 - 889. [Sgaoileadh]

8. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: tionndadh moileciuil airson atharrachadh fad-ùine san eanchainn. Rannsachadh Brain Molecular. 2004; 132: 146 - 154. [Sgaoileadh]

9. Nestler EJ. Innealan tar-sgrìobhaidh de chur-ris: dreuchd ΔFosB. Gnìomhan Feallsanachd Comann Rìoghail B: Saidheansan Bith-eòlasach. 2008; 363: 3245 - 3255. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

10. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Bidh foillseachadh den fhactar tar-sgrìobhaidh deltaFosB san eanchainn a ’cumail smachd air cugallachd ri cocaine. Nàdar. 1999; 401: 272 - 276. [Sgaoileadh]

11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Tha overexpression cealla sònraichte striatal de DeltaFosB a ’neartachadh brosnachadh airson cocaine. J Neurosci. 2003; 23: 2488 - 2493. [Sgaoileadh]

12. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, et al. Inntrigeadh deltaFosB ann an structaran eanchainn co-cheangailte ri duais às deidh cuideam leantainneach. J Neurosci. 2004; 24: 10594 - 10602. [Sgaoileadh]

13. Nikulina EM, Arrillaga-Roman I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Atharrachadh maireannach ann an structaran mesocorticolimbic às deidh ionnsaigh strì sòisealta ann an radain: cùrsa ùine de neach-gabhail mu-opioid mRNA agus dìonachd fulangas / DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272 – 2284. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

14. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN, et al. Bidh ΔFosB ann an cuairtean duais eanchainn a ’meadhanachadh sùbailteachd gu cuideam agus freagairtean antidepressant. Neo-eòlas nàdair. 2010; 13: 745 - 752. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

15. Uallas DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, et al. Buaidh FosB anns na Nucleus Accumbens air giùlan nàdurrach co-cheangailte ri duais. Iris Neuroscience. 2008; 28: 10272 - 10277. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

16. Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Tha overexpression Delta FosB anns an niuclas accumbens a ’neartachadh duais feise ann an hamstairean boireann à Siria. Giùlan eanchainn genes. 2009; 8: 442 - 449. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

17. Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, et al. Tha DeltaFosB anns na nucleus accumbens deatamach airson a bhith a ’daingneachadh buaidhean duais feise. Giùlan eanchainn genes. 2010; 9: 831 - 840. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

18. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psychotomimesis air a mheadhanachadh le gabhadairean kappa opiate. Saidheans. 1986; 233: 774 - 776. [Sgaoileadh]

19. Wadenberg ML. Lèirmheas air feartan spiradoline: agonist gabhadair kappa-opioid làidir agus roghnach. Droga CNS An t-Urr. 2003; 9: 187 - 198. [Sgaoileadh]

20. Mague SD. Buaidhean coltach ri antidepressant de kappa -Opioid Receptor Antagonists anns an Deuchainn Snàmh Co-èignichte ann an radain. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2003; 305: 323 - 330. [Sgaoileadh]

21. Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese PS, Carlezon WA., Jr Buaidhean ligands gabhadair kappa-opioid air fèin-bhrosnachadh intracranial ann am radain. Psychopharmacology (Berl) 2004; 172: 463 - 470. [Sgaoileadh]

22. Carlezon WA, Jr, Beguin C, DiNieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS, et al. Buaidhean coltach ri trom-inntinn an gabhadair kappa-opioid agonist salvinorin A air giùlan agus neurochemistry ann am radain. J Pharmacol Exp Ther. 2006; 316: 440 - 447. [Sgaoileadh]

23. Tomasiewicz H, Todtenkopf M, Chartoff E, Cohen B, Carlezonjr W. Tha an Agonist Kappa-Opioid U69,593 a ’blocadh àrdachadh brosnachaidh cocaine air a bhrosnachadh le cocaine. Eòlas-inntinn Bith-eòlasach. 2008; 64: 982 - 988. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

24. Dinieri JA, Nemeth CL, Parsegian A, Carle T, Gurevich VV, Gurevich E, et al. Atharrachadh cugallachd ri drogaichean buannachdail agus casgach ann an luchagan le aimhreit ion-roghnach ann an gnìomh pròtain ceangail cAMP freagairt taobh a-staigh an niuclas accumbens. J Neurosci. 2009; 29: 1855 - 1859. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

25. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. Tha antagonism gabhadair opioid Kappa agus aimhreit gine prodynorphin a ’cur bacadh air freagairtean giùlan a tha air adhbhrachadh le cuideam. J Neurosci. 2003; 23: 5674 - 5683. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

26. McLaughlin JP, Land BB, Li S, Pintar JE, Chavkin C. Chuir gnìomhachadh ro-làimh gabhadairean kappa opioid le luchd-atharrais U50,488 a-rithist cuideam snàmh èiginneach gu suidheachadh roghainn àite cocaine potentiate. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 787 - 794. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

27. McLaughlin JP, Li S, Valdez J, Chavkin TA, Chavkin C. Tha freagairtean giùlain a tha air an adhbhrachadh le cuideam sòisealta air am meadhanachadh leis an t-siostam opioid kappa endogenous. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 1241 - 1248. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

28. Carey AN, Lyons AM, Shay CF, Dunton O, McLaughlin JP. Bidh gnìomhachd endogenous kappa opioid a ’meadhanachadh easbhaidhean a tha air an adhbhrachadh le cuideam ann an ionnsachadh agus cuimhne. J Neurosci. 2009; 29: 4293 - 4300. [Sgaoileadh]

29. Tha Chavkin C, James IF, Goldstein A. Dynorphin na ligand endogenous sònraichte den gabhadair kappa opioid. Saidheans. 1982; 215: 413 - 415. [Sgaoileadh]

30. Fearann ​​BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Tha am pàirt dysphoric de chuideam air a chòdachadh le gnìomhachadh an t-siostam dynorphin kappa-opioid. J Neurosci. 2008; 28: 407 - 414. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

31. Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H, Messinger DI, Miyatake M, Land BB, et al. Bidh cuir às do p38α MAPK roghnach ann an neurons serotonergic a ’toirt a-mach seasmhachd cuideam ann am modalan trom-inntinn agus cuir-ris. Neuron. (Anns na meadhanan) [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

32. Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr Atharrachadh freagairteach do chocaine agus barrachd gluasad anns an deuchainn snàmh èignichte co-cheangailte ri freagairt cAMP àrdaichte eileamaid pròtain ceangailteach ann an niuclas accumbens. J Neurosci. 2001; 21: 7397 - 7403. [Sgaoileadh]

33. Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI. Buaidhean eadar-dhealaichte den antagonist gabhadair opioid kappa nobhail, JDTic, air ath-shuidheachadh sireadh cocaine air adhbhrachadh le cuideaman cas-coise vs amannan cocaine agus na buaidhean coltach ri antidepressant ann am radain. Psychopharmacology (Berl) 2005; 183: 118 - 126. [Sgaoileadh]

34. Knoll AT, Meloni EG, Thomas JB, Carroll FI, Carlezon WA. Buaidhean coltach ri anxiolytic aig Antagonists Receptor κ-Opioid ann am modalan de eagal neo-ionnsaichte agus ionnsaichte ann an radain. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2007; 323: 838 - 845. [Sgaoileadh]

35. Knoll AT, Carlezon WA., Jr Dynorphin, cuideam, agus trom-inntinn. Brain Res. 2010; 1314: 56 - 73. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

36. Carlezon WA, Chartoff EH. Fèin-bhrosnachadh intracranial (ICSS) ann an creimich gus sgrùdadh a dhèanamh air neurobiology de bhrosnachadh. Pròtacalan Nàdair. 2007; 2: 2987 - 2995. [Sgaoileadh]

37. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, et al. Beathaichean transgenic le faireachdainn gine inducible, cuimsichte san eanchainn. Mol Pharmacol. 1998; 54: 495 - 503. [Sgaoileadh]

38. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy BP, Kelz MB, et al. Dreuchd riatanach airson ΔFosB anns na nucleus accumbens ann an gnìomh morphine. Neo-eòlas nàdair. 2006; 9: 205 - 211. [Sgaoileadh]

39. Gilliss BCM, Pieper J, Carlezon W. Cocaine agus duais brosnachadh eanchainn potentiate SKF-82958 ann an luchagan Eilbheis-Webster. Psychopharmacology. 2002; 163: 238 - 248. [Sgaoileadh]

40. Roybal K, Theobold D, Graham A, DiNieri JA, Russo SJ, Krishnan V, et al. Giùlan coltach ri mania air adhbhrachadh le aimhreit CLOCK. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 6406 - 6411. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

41. Miliaressis E, Rompre PP, Durivage A. Modh psychophysical airson fo-stratan giùlain a mhapadh le bhith a ’cleachdadh dealan gluasadach. Tarbh Brain Res. 1982; 8: 693 - 701. [Sgaoileadh]

42. RA glic. Drogaichean addictive agus duais brosnachadh eanchainn. Annu Rev Neurosci. 1996; 19: 319 - 340. [Sgaoileadh]

43. Liebman JM. A ’dèanamh eadar-dhealachadh eadar duais agus coileanadh: sgrùdadh breithneachail air modh fèin-bhrosnachaidh intracranial. Biobehav Neurosci An t-Urr. 1983; 7: 45 - 72. [Sgaoileadh]

44. Miliaressis E, Rompre PP, Laviolette P, Philippe L, Coulombe D. Am paradigm gluasad-lùb ann am fèin-bhrosnachadh. Giùlan Physiol. 1986; 37: 85 - 91. [Sgaoileadh]

45. Rompre PP, RA glic. Eadar-obrachadh opioid-neuroleptic ann am fèin-bhrosnachadh brainstem. Brain Res. 1989; 477: 144 - 151. [Sgaoileadh]

46. Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, et al. Bidh factar freagairt serum a ’brosnachadh seasmhachd gu cuideam sòisealta cronail tro inntrigeadh DeltaFosB. J Neurosci. 2010; 30: 14585 - 14592. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

47. Shirayama Y, Ishida H, Iwata M, Hazama GI, Kawahara R, Duman RS. Bidh cuideam a ’meudachadh immunoreactivity dynorphin ann an roinnean eanchainn limbic agus bidh antagonism dynorphin a’ toirt a-mach buaidhean coltach ri antidepressant. J Neurochem. 2004; 90: 1258 - 1268. [Sgaoileadh]

48. Chartoff EH, Papadopoulou M, MacDhòmhnaill ML, Parsegian A, Potter D, Konradi C, et al. Bidh Desipramine a ’lughdachadh abairt dynorphin a tha air a ghnìomhachadh le cuideam agus fosphorylation CREB ann an clò NAc. Mol Pharmacol. 2009; 75: 704 - 712. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

49. Newton SS, Thome J, Wallace TL, Shirayama Y, Schlesinger L, Sakai N, et al. Tha casg air freagairt cAMP pròtain ceangail-eileamaid no dynorphin anns na nucleus accumbens a ’toirt a-mach buaidh coltach ri antidepressant. J Neurosci. 2002; 22: 10883 - 10890. [Sgaoileadh]

50. Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Bidh cur an aghaidh siostaman opioid endogenous gnìomhach tonally ag atharrachadh slighe dopaminergic mesolimbic. Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 2046 - 2050. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

51. Hernandez G, Shizgal P. Atharrachaidhean fiùghantach ann an tòna dopamine aig àm fèin-bhrosnachadh an àite teothachd ventral ann am radain. Rannsachadh Brain Giùlan. 2009; 198: 91 - 97. [Sgaoileadh]

52. You ZB, Chen YQ, Wise RA. Sgaoileadh dopamine agus glutamate anns an niuclas accumbens agus sgìre teascal ventral de radan às deidh fèin-bhrosnachadh hypothalamic lateral. Neo-eòlas. 2001; 107: 629 - 639. [Sgaoileadh]

53. Hernandez G, Haines E, Rajabi H, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Bidh duaisean a tha dùil agus nach gabh ro-innse a ’toirt a-mach atharrachaidhean coltach ri chèile ann an tòna dopamine. Neo-eòlas giùlain. 2007; 121: 887 - 895. [Sgaoileadh]

54. Koob GF, Le Moal M. Addiction agus an t-siostam antireward eanchainn. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29 - 53. [Sgaoileadh]

55. Walsh SL, Strain EC, Abreu ME, Bigelow GE. Enadoline, agonist roghnach kappa opioid: coimeas le butorphanol agus hydromorphone ann an daoine. Psychopharmacology (Berl) 2001; 157: 151 - 162. [Sgaoileadh]

56. Dong Y, Green T, Saal D, Marie H, Neve R, Nestler EJ, et al. Bidh CREB ag atharrachadh excitability de niuclas accumbens neurons. Nat Neurosci. 2006; 9: 475 - 477. [Sgaoileadh]

57. Roitman MF, Wheeler RA, Tiesinga PH, Roitman JD, Carelli RM. Tha freagairtean neòil agus niuclas accumbens neural air duais nàdurrach air an riaghladh le cumhaichean casgach. Ionnsaich Mem. 2010; 17: 539 - 546. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

58. Derkach VA, Oh MC, Guire ES, Soderling TR. Innealan riaghlaidh de gabhadairean AMPA ann am plastachd synaptic. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 101 - 113. [Sgaoileadh]

59. Shippenberg TS, Zapata A, Chefer VI. Dynorphin agus pathophysiology de dhrogaichean. Pharmacol Ther. 2007; 116: 306 - 321. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

60. Jacobsen LK, Southwick SM, Kosten TR. Eas-òrdughan cleachdadh stuthan ann an euslaintich le eas-òrdugh cuideam posttraumatic: lèirmheas air an litreachas. Am J Psychiatry. 2001; 158: 1184 - 1190. [Sgaoileadh]

61. Swendsen J, Conway KP, Degenhardt L, Glantz M, Jin R, Merikangas KR, et al. Eas-òrdughan inntinn mar fhactaran cunnairt airson cleachdadh stuthan, ana-cleachdadh agus eisimeileachd: toraidhean bho sgrùdadh 10-bliadhna den Sgrùdadh Comorbidity Nàiseanta. Tràilleachd. 2010; 105: 1117 - 1128. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

62. Liu RT, Alloy LB. Gineadh cuideam ann an trom-inntinn: Ath-sgrùdadh eagarach den litreachas empirigeach agus molaidhean airson sgrùdadh san àm ri teachd. Clin Psychol Urr. 2010; 30: 582 - 593. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

63. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Innealan nàdurrach de chur-ris: àite ionnsachadh agus cuimhne co-cheangailte ri duais. Annu Rev Neurosci. 2006; 29: 565 - 598. [Sgaoileadh]

64. McEwen BS, Gianaros PJ. Plastachd eanchainn air a bhrosnachadh le cuideam agus allostasis. Annu Rev Med. 2011; 62: 431 - 445. [Sgaoileadh]