- ATH-OBRACH LÀN
- borb mìneachadh - Airson Stress Resiliance, taing dha DeltaFosB
Nat Neurosci. 2010 Ògmhios; 13(6): 745-752. Air fhoillseachadh air-loidhne 2010 May 16. doi: 10.1038 / nn.2551
Vincent Vialou,1 Alfred J. Robison,1, * Quincey C. LaPlant,1, * Luibh E. Covington, III,1 David M. Dietz,1 Yoshinori N. Ohnishi,1 Ezekiell Mouzon,1 Augustus J. Rush, III,2 Emily L. Watts,1 Deanna L. Wallace,2, § Sergio D. Iniguez,3 Yoko H. Ohnishi,1 Michel A. Steiner,4 Warren Brandon,3 Vaishnav Krishnan,2 Rachael L. Neve,5 Subroto Ghose,2 Olivier Berton,2, § Carol A. Tamminga,2 agus Eric J. Nestler1
Fiosrachadh ùghdarraichte ► Fiosrachadh mu chòraichean agus ceadachd ►
Gheibhear an dreach deasaichte deireannach den artaigil seo den artaigil aig Nat Neurosci
Faic artaigilean eile ann am PMC Dh'ainmich an artaigil foillsichte.
Abstract
Eu-coltach ris an litreachas mòr mu bhuadhan cuideam air an eanchainn, chan eil mòran fios air a ’tachairt mu na h-innleachdan molecular a thaobh seasmhachd, comas cuid de dhaoine fa leth air faighinn às bho bhuaidh dìth dragh. Hfios tha sinn a ’sealltainn gu bheil am factaraidh tar-sgrìobhaidh, ΔFosB, a’ toirt taic dha meadhan riatanach ann an luchainn. Tha gabhail a-steach ΔFosB anns an nucleus accumbens, roinn duais mhòr eanchainn, mar fhreagairt do dh ’cuideam call sòisealta sònrachail, an dà chuid riatanach agus iomchaidh airson tapachd. ΔTha feum air inntrigeadh taobh a-muigh a ’chasg cuideachd airson comas an in-ghalair àbhaisteach, fluoxetine, a bhith a’ ais-atharrachadh pathology giùlain a dh ’adhbharaicheas call sòisealta. BFosB a ’riochdachadh na buaidhean sin tro inntrigeadh an fo-gabhaltas gabhaltachd glutamate GluR2 AMPA, a tha a’ lùghdachadh an freagarrachd a th ’ann an necleus a bhios a’ faighinn neutons gu glutamate, agus tro phròtainean synaptic eile.. Còmhla, tha na toraidhean sin a ’stèidheachadh slighe mhorcàlach mùiteach a tha air cùl an dà chuid gnìomh neart agus fo-dhuilgheadas.
RO-RÀDH
Tha daoine a tha an sàs ann an cruaidh-dhuilgheadas a ’taisbeanadh freagairtean gu math eadar-dhealaichte, le cuid comasach air faighinn thairis air èiginn agus feadhainn eile a’ leasachadh droch-inntinn mar trom-inntinn no duilgheadas le-uamhas an dèidh traum (PTSD). Tha an comas air dèiligeadh ri suidheachaidhean le uallach, ie, tapachd, an urra ri leasachadh atharrachaidhean giùlain is saidhgeòlais iomchaidh airson uallach dàimheach.1,2. Am measg structaran inntinn a tha ag adhartachadh fulangas tha dealas, foighidinn, dòchas, agus fèin-mheas, a bharrachd air a ’chomas air gluasadan atharrachadh agus giùlan sòisealta atharrachail a leasachadh. Tha na feartan seo a ’toirt buaidh air cuairt-dhuais na h-eanchainn, a bhios a’ nochdadh gu cudromach mar chùis-taic airson a bhith a ’tighinn am follais phenotypes neartmhor is làidir.3,4. Chaidh 2 a chomharrachadh ann an co-theacsaichean niùc-bith-eòlach a thaobh so-leòntachd no seasmhachd an aghaidh cuideam, ach chan eil fios a thaobh dè an ìre a tha iad nan adhbhar no mar thoradh air buaireadh.5.
Am measg mholaidhean cnàmh-droma de thinneas agus PTSD a tha ann an-dràsta, tha bruthadh dà-chànanach cronach na dhòigh èifeachdach a thaobh diadhachd, a tha a ’toirt buaidh air’6-8 agus giùlan9-11 atharrachaidhean, a ’gabhail a-steach seachnadh sòisealta, anhedonia, agus comharraidhean coltach ri draghan, a’ toirt a-steach cuir a-steach grunn chuairtean neurral agus siostaman neurochemical12-15. Le bhith a ’dèanamh cinnteach gu bheil casg sòisealta air a’ làimhseachadh le bhith a ’làimhseachadh dhrogaichean, ach nach eil trom, tha e na mhodail luachmhor airson sgrùdadh a dhèanamh air taobhan de dhoimhneachd agus PTSD ann an daoine.11,16. Bidh cuid mhath (~ 30%) de luchagan le duilgheadasan cinnteach a ’seachnadh a’ mhòr-chuid de dhroch bhuaidh bho bhith a ’call buaidh10, mar sin a ’toirt cothrom air rannsachaidhean deuchainneach air neart. Ged a chaidh sealltainn gu bheil tòiseachadh air grunn phròtainean taobh a-staigh an nucleus accumbens (NAc), prìomh roinn duais eanchainn, cudromach airson a bhith a ’cur an cèill giùlan coltach ri ìsle-inntinn às deidh call10,11,17,18, tha mòran nas lugha a ’faighinn a-mach mun stèidh mhoilecular de neart a bhith an sàs san roinn eanchainn seo. An-seo, chuir sinn aghaidh air a ’cheist seo le bhith a’ cuimseachadh air ΔFosB, factar tar-sgrìobhaidh teaghlaich teaghlaich a thug buaidh ann an NAc le drogaichean mì-ghnàthachaidh, duaisean nàdarra, agus grunn sheòrsaichean de chuideam.19-21.
TORAIDHEAN
ΔFosB ann an NAc a bhios a ’brosnachadh seasmhachd an aghaidh buaidh shòisealta
Bha luchagan fireann C57BL / 6J fo dheich làithean às deidh a chèile de chall sòisealta10,11, agus an uair sin dealaichte ann an àireamhan dùbailte agus fulangach stèidhichte air tomhas de seachnadh sòisealta (Fig. 1a), a tha a ’co-cheangal ri grunn ghiùlan eile coltach ri ìsleachadh10. Fhuair sinn a-mach gun robh àrdachadh ann an BFosB, air a thomhas le immunohistochemistry, anns an NAc an dèidh call sòisealta cudromach (Fig. 1b, c), le luchainn làidir a ’sealltainn an inntrigidh as motha de ΔFosB ann an fo-roinnean bunaiteach agus sligean NAc (Fig. 1b, c). A bharrachd air an sin, chunnaic sinn co-dhàimh làidir (p <0.01) eadar ìrean ΔFosB agus eadar-obrachadh sòisealta (r = 0.80, slige NAc; r = 0.85, cridhe NAc; r = 0.86, NAc slàn), a ’moladh gum biodh an ìre inntrigidh ΔFosB ann Faodaidh NAc a bhith gu math cudromach a thaobh a bheil beathach a ’nochdadh phenotype a tha buailteach vs tapaidh. Dhearbh sgrùdadh blot an iar air eas-aontaidhean NAc anns a bheil fo-roinnean cridhe is slige inntrigeadh ΔFosB ann an luchagan tapaidh a-mhàin (faic Figear Leasachail 1).
ΔFo-theasachadh inntrigidh ann an NAc tro chall sòisealta a ’toirt buaidh air fulangas
Gus deuchainn a dhèanamh air builean gnìomhachail inductionFosB induction, chleachd sinn luchain bitransgenic a dh ’èigneachadh gu ro-mhòr ΔFosB gu sònraichte ann an inbheach NAc agus dorsal striatum22. Nochd na luchainn seo gu robh iad nas buailtiche seachnadh sòisealta a leasachadh às deidh ceithir no deich latha de chall sòisealta (Fig. 1d), a ’moladh mar sin gu bheil BFosB a’ toirt gnìomh dìon an aghaidh cuideam sòisealta. Air an làimh eile, chleachd sinn luchag bitransgenic a tha gu ro-mhòr a ’lughdachadh ΔcJun, neo-ghnìomhach neo-ghnìomhach air a ghealltainn cJun mutant a dh’ fhagas an gnìomh osFosB23,24. An coimeas ri luchainn a tha a ’coimhead ro mhòr BFosB, tha luchainn ro mhòr a’ luathachadh nas buailtiche call sòisealta cunnartach na bhith a ’cumail smachd air an sgudal agus a’ sealltainn giùlan sàbhalaidh as motha às deidh làithean 4 de chaannachadh (Fig. 1e). Nochd na luchaichean ilitycJun cuideachd ana-gluasadachd nas motha ann an deuchainn snàmh aon-latha, a bharrachd air nas lugha de roghnachadh siorcag, le chèile air am mìneachadh mar giùlain nas buailtiche le trom-inntinn (Figear Leasachail 2a, b). Ach, cha do dh'atharraich osFosB no ΔcJun thar-atharrachadh grunn cheumannan bunasach de ghnìomhachd locothan no giùlan coltach ri draghan (Figear Leasachail 2c – f). Le chèile, tha na toraidhean seo a ’toirt a-steach gu bheil ΔGnos-obair inF nas ìsle ann an NAc agus dorsal striatum a’ lùghdachadh fhreagairtean adhartach, atharrachail, air am meas mar “a’ dèiligeadh ri7, A dh ’ionnsaigh cuideam.
Tha cedFosB air ìsleachadh ann an NAc a 'brosnachadh buaidheachd cuideam
Gus tuilleadh tuigse fhaighinn air gnìomhan giùlain ΔFosB às deidh uallach cronail, chleachd sinn ùine iomallach fad às aig àm fàsachd, a tha a ’toirt buaidh air neo-àbhaisteach ialtagan coltach ri luchainn25 agus tha e na phrìomh chunnart airson trom-inntinn clionaigeach. Chunnaic sinn lùghdachadh ΔFosB ìrean ann an NAc de lucha aonaranach sòisealta (Fig. 2a, b). Lorg sinn cuideachd gu bheil iomallachd a ’toirt fìor dhroch bhuaidh air call sòisealta, agus gun deach an so-leòntachd aon-ghluasadach seo a thionndadh gu tur le bhith a’ toirt buaidh mhòr air BFosB gu taghte ann an NAc (Fig. 2c). Air an làimh eile, bha bacadh de ΔFosB ’ann an NAc, tro thar-ionnsaigh viral de ΔJunD, ann an luchainn smachd a tha a’ fuireach ann am buidhnean a ’brosnachadh amharasachd gu call sòisealta (Fig. 2c). Δ Tha DJunD, mar ΔcJun, na mutant toirmisgte N-terminal a tha ag obair mar ghalair dìonach as àiche de ΔFosB (Figear Leasachail 3)23. Tha na toraidhean sin a ’toirt buaidh dhìreach air ìrean bunaiteach ΔFosB ann an NAc ann an cunnart so-leònte.
A ’bhuaidh aonranachd sòisealta air BFosB agus air buailteachd a thaobh call sòisealta
Gus sgrùdadh a dhèanamh air iomchaidheachd clionaigeach nan toraidhean sin, chaidh ΔFosB ìrean a thomhas ann an sampallan daonna post-mortem a fhuaireadh bho euslaintich le trom-inntinn agus smachdan co-ionann gu farsaing. Lorg sinn lùghdachadh X 50% ann an ìrean ΔFosB ann an euslaintich ìosal (Fig. 2d), a ’toirt taic do dhreuchd airson BFosB ann an ìsleachadh daonna. Am measg nan daoine bochda a chaidh an sgrùdadh bha daoine an dàrna cuid an aghaidh a ’mhì-dhrogaichean no air falbh aig àm an bàis (Clàr Leasachail 1), agus fhuair sinn a-mach nach robh co-cheangal sam bith eadar ìrean ΔFosB agus còmhdachadh galair. Mar thoradh air a ’bheachd againn gu bheil leigheas mì-ghalaran a’ meudachadh ΔFosB ìrean ann an luchag na luchaige (faic gu h-ìosal), tha na toraidhean seo a ’sealltainn gu faod dìth ΔFosB ann an NAc a bhith na neach-dearbhaidh cudromach airson cion fhreagairtean mì-chunbhalach ann an daoine.
ΔFosB ann an NAc a ’cur ceuman an aghaidh galair trom-inntinn
Tha làimhseachadh ana-bhodhaig leantainneach a ’toirt air ais seachnadh sòisealta a tha air a bhonntachadh ann an luchan a tha buailteach tachairt11. Mar sin rinn sinn sgrùdadh an robh ΔFosB Inntrigidh ann an NAc na dhòigh-obrach chan ann a-mhàin airson fulangas ach airson gnìomhachd anti-phriostal cuideachd. Nochd luchagan smachd air nach deach dèiligeadh le fluoxetine airson làithean 20 atharrachaidhean sam bith ann an giùlan sòisealta, ach nochd iad cruinneachadh de ΔFosB ann an ss NAc (Fig. 3a, b) agus prìomh (Figear Leasachail 4). Bha làimhseachadh fluoxetine de luchain a bha buailteach air a dhol air ais an seachnadh sòisealta (Fig. 3a), mar a chaidh aithris roimhe, agus tuilleadh àrdachadh air levelsFosB ìrean ann an NAc (Fig. 3b, Figear Leasachail 4).
InductionFeumaidh prògramadh BNG ann an NAc buaidh antidepressant a bhith aig fluoxetine
Gus deuchainn a dhèanamh air com-pàirteachadh leithid ΔFosB Inntrigidh ann am buaidhean giùlain fluoxetine, tha sinn a ’dol troimhe-chèile ΔJunD no GFP a-mhàin (mar smachd) ann an NAc de luchagan a chaidh a chuir roimhe. An uair sin chaidh leth de na luchagan anns gach buidheann an uairsin a làimhseachadh airson trì seachdainean a bharrachd le fluoxetine no carbad. Mar a bha dùil, chunnacas làimhseachadh fluoxetine de luchainn a bha ro mhòr a ’coimhead GFP ann an NAc gun deach stad a chuir air seachnadh sòisealta le tuiteam cunnartach sòisealta. Ann an coimeas ris an sin, chuir droch-èigneachadh ΔJD bacadh air a ’bhuaidh ghluasadach seo de fluoxetine (Fig. 3c), a ’toirt taic don bharail gu bheil feum air inductionFosB Inntrigidh ann an NAc airson gnìomh casg-bhodhaig. A bharrachd air an sin, dh'adhbhraich ro-bhruthadh le ralFosB anns a ’bhoc a tha air a chuir air falbh le bhìoras gun tug e buaidh mhòr air stuth-cuirp, mar a chaidh a thomhas le ùine nas lugha de neo-ghluasadachd air latha 2 den deuchainn snàmh fo-fhastaichte (Figear Leasachail 5a). Nochd barrachd anailis air giùlan rè an deuchainn seo increases àrdachadh ann an cedFosB a thaobh fàs ann an snàmh agus sreap (Figear Leasachail 5b – d), feartan co-cheangailte ri atharrachaidhean ann an dòighean serotonergic agus noradrenergic26. Gu h-inntinneach, sheall radain a bha a ’coimhead thairis air osFosB ann an NAc ùine neo-ghluasadach air a’ chiad latha den deuchainn cuideachd, a chaidh a mhìneachadh mar bhuaidh brosnachail (faic Dòighean air-loidhne agus Figear Leasachail 5e – h).
Bidh riaghailt gabhail AMPA ann an NAc a ’seasamh seasmhachd
Tha BFosB a ’riaghladh an tar-sgrìobhadh de dh'iomadh gineachan ann an NAc24,27. Is e aon ghine amas stèidhichte an subunit glacadair AMC glutamate GluR2: ’Bidh ro-dh’ àrd-ìre de GluR2 aig UNS ann an NAc, gun buaidh air fo-chompanaich neach-gabhail glutamate eile22. Chaidh an briseadh suas roghnach seo de GluR2 ann an NAc a cheangal ri meudachadh dhrogaichean agus duais nàdarra22,28. Gus dèiligeadh ris a ’chomas gun atharraich modh-atharrachadh GluR2 ri gnìomh ienceFosB airson pro-ghleusachd cuideachd, dh'ionnsaich sinn abairt GluR2 ann an NAc às deidh call sòisealta cudromach. Nochd luchagan buailteach lùghdachadh mòr ann an ìrean GluR2 san roinn eanchainn seo an coimeas ri smachdan, agus bha luchainn làidir a ’nochdadh ìrean GluR2 nas motha (Fig. 4a). Ged nach eil fios fhathast dè a ’mheadhan a chuir bacadh air abairt GluR2 ann an luchainn amharasach, tha coltas gu bheil inntrigeadh GluR2 a tha ri fhaicinn ann an lucha neartmhor a’ nochdadh buaidh dhìreach ΔFosB air gine GluR2, oir fhuair sinn barrachd ceangailidh bindingFosB don neach-taic GluR2 le bhith a ’cleachdadh cromatin dìonachadh (CIP) (Fig. 4b), agus nochd PCR àireamhail (qPCR) ìrean inntrigidh seasmhach airson ìrean gluR2 mRNA ann an NAc de luchainn tapaidh (Fig. 4c), a bhios co-chosmhail ris an inntrigeadh leantainneach ΔFosB. Gu h-inntinneach, bha GluR1 air a riaghladh gu dìreach an dèidh call sòisealta: thug sinn sùil air barrachd faireachdainn ann an luchainn amharasach agus nas lugha de fhaireachdainn ann an luchainn neartmhor (Fig. 4a). Ach, cha deach atharrachaidhean co-fhreagarrach fhaicinn ann an abairt GluR1 mRNA, a tha a ’moladh uidheaman às dèidh an eadar-theangachaidh. A bharrachd air sin, dh'àrdaich làimhseachadh fluoxetine cronail luchagan nach robh air an ruagadh ìrean GluR2 ann an NAc (Fig. 4d), agus chaidh sgrùdadh a dhèanamh air an eanchainn post-droma daonna bho euslaintich le trom-inntinn a thug fhaicinn na h-ìrean GluR2 lughdaichte an coimeas ri smachdan (Fig. 4e). Cha deach atharrachaidhean ann an ìrean GluR1 a lorg (Fig. 4e).
Pro-fulangas, buaidh coltach ri trom-inntinn air GluR2 ann an NAc
Tha buaidh mhòr aig làthaireachd GluR2 air gabhadain AMPA: tha gabhadairean AMPA GluR2-lacking le Ca.2+a ’comas a bhith, agus a’ nochdadh giùlan nas motha air an gabhadan agus sruthan làidir a thaobh ceart a-staigh, an coimeas ri gabhadan a tha ann an GluR229. Gus cur ris na toraidhean bith-cheimiceach againn, mar sin rinn sinn clàraidhean bhlota làn-cealla de niùcran meadhanach mòr ann an NAc de luchagan nach robh air an ruagadh agus an dèidh call sòisealta ann an beathaichean tapaidh is dubhach. Nochd dà-bholtachd làithreach de shruthan postaaptic dùbailte AMPA-E (EPSCan) gu mòr ceartachadh ceart a-steach san luchag amharasach (Fig. 5a – c) an coimeas ri smachdan, co-chòrdail ris a ’cho-mheas meudaichte de GluR1: GluR2 ri fhaicinn fo na cumhaichean seo. Ged a bha an ìre ceartachaidh ann an ceallan a chaidh a chlàradh bho luchain a bha buailteach a bhith caochlaideach, chunnaic sinn atharrachadh mòr air ceartachadh an coimeas ri smachd agus buidhnean neartmhor. Tha cunbhalachd an toraidh seo air a dhearbhadh leis an fhìrinn gu robh an ìre de cheartachadh air na ceallan uile bho luchainn buailteach a bhith nas àirde na an luach meadhanach a chithear airson ceallan smachd. A thuilleadh air an sin, fhuair sinn a-mach gun robh an ìre ceartachaidh air a cho-cheangal gu neo-dhìreach ri seachnadh sòisealta (Fig. 5d), a ’moladh gum faod atharrachaidhean anns a’ cho-mheas GluR1: GluR2 dràibheadh an cuid seo gu ìre. Gus dèanamh cinnteach gum bi barrachd gabhaltachd de ghalairean GluR2-a tha ann an luchainn amharasach, thòisich sinn ri sliseagan a ’toirt a-mach bho smachd agus luchainn so-leònte le 1-naphtylacetylsperimine (NASPM), fear-bacadh roghnach de ghabhadairean AMPA. EPSCs air an droch-adhbharachadh ann an neurons a tha air an clàradh bho luchainn do-ruigsinneach (Fig. 5e – f) air an lùghdachadh gu mòr le NASPM, a ’sealltainn gu bheil GluR2-lacking de ghabhadairean AMPA a’ cur gu mòr nas motha ri sgaoileadh glutamatergic ann an luchan a tha buailteach a dhol na smachd. Gu sònraichte, bha a ’bhuaidh NASPM ann an luchain a bha buailteach a bhith nas lugha na bhathar an dùil a thaobh a bhith a’ dèanamh atharrachadh nas motha a chaidh fhaicinn mar cheartachadh. Ach, chan eil an eadar-dhealachadh seo ge-tà30 agus faodaidh seo tighinn bho atharrachaidhean thar-dhèanta no eadar-obrachadh pròtain-pròtain le GluR2 (faic Deasbad), no dìreach an ìre de sgaoileadh NASPM. Cha robh an t-àrdachadh ann an ceartachadh a-steach san èisteachd a ’coimhead ri luchainn a bha buailteach air falbh ann an luchainn neartmhor (Fig. 5a – d), co-chòrdail ris an lùghdachadh fhaicinn ann an GluR1 agus meudachadh ann an GluR2 fo na cumhaichean seo. Ach, cha robh sinn a 'faicinn lùghdachadh ann an ceartachadh a-steach ann an luchainn neartach an coimeas ri smachdan (faic Deasbad).
Tha co-chur ghlacadair AMPA air a riaghladh ann an dòigh eadar-dhealaichte a thaobh luchain a tha buailteach agus fulangach
Buaidhean coltach ri droch-bhuille anns a ’bhuaidh AMPA glacadair ann an NAc
Tha na dàta sin a ’moladh gu bheil àrdachadh ann an comas gabhadain AMPA (meud GluR1: GluR2) ann an NAc de lucha buailteach adhartachadh seachnadh sòisealta, ach tha ìsleachadh obair AMPA (lùghdachadh GluR1: GluR2) a’ cur ri seasmhachd. Gus am beachd-bharail seo a dhearbhadh, chuir sinn an galair còmhnaiche AMPA NBQX a-steach gu dìreach gu NAc na luchagan a bha air an ruagadh, dìreach ron deuchainn seachachaidh shòisealta. Chuir NBQX barrachd ùine eadar-obrachadh sòisealta (Fig. 4f), a ’nochdadh gun cuir bacadh air in-ghabhail luath gu luath ris an NAc an aghaidh a’ chuir an cèill an droch bhuaidh seo le uallach sòisealta cronail. Cha do dh'atharraich NBQX gnìomhachd locothan coitcheann (Figear Leasachail 6). A bharrachd air an sin, bha a ’bhuaidh mar thoradh air trom-inntinn air a bhith mar dhrogaichean de NBQX mu seachnadh sòisealta maireannach mar a chaidh ath-deuchainnean a dhèanamh air seachdain às deidh sin a’ nochdadh tuilleadh eadar-obrachadh sòisealta.
An ath-dhuilgheadas a chuir sinn seachad air GluR2 an ath-dhèanta ann an NAc de luchain a tha buailteach. Chuir GluR2 abairt an cèill gu tur an seachnadh sòisealta a bha air adhbhrachadh le call sòisealta iom-fhillte (Fig. 4g), a ’toirt taic don bheachd gu bheil sgaoileadh GluR2 ann an NAc na phrìomh innleachd airson seasmhachd. Gu h-inntinneach, bha buaidh GluR2 a-mach airson co-dhiù 10 làithean às deidh an obair-lannsa (Fig. 4g) nuair a tha an abairt GluR2 a tha air a thoirmeasg le víreas air sgaoileadh gu tur. Air an làimh eile, ann an luchainn fulangach, rinn cus-èadhair air an tionndadh neo-aithnichte de GluR2, GluR2Q, a tha coltach ri GluR1 ann an sgrùdadh gnìomhach, an luchag nas buailtiche call sòisealta (Fig 4g), a ’toirt taic don bheachd gu bheil àrdachadh ann an comas-gabhail AMPA ann an NAc a’ cur ri amharas.
Tha SC1, targaid ΔFosB eile, cuideachd na eadar-mheadhanair tapachd
Gus na gnèithean targetFosB a bharrachd a lorg a bhios a ’cur ri fulangas, rinn sinn coimeas eadar na seataichean dàta iomraiteach gineil a fhuaireadh bho NAc de luchag bitransgenic pFosB agus bho C57Bl / 6J luchag 48 uairean an dèidh call sòisealta a bha a’ nochdadh fàth-gabhail gluasadach.10,24. Fig. 6a a ’sealltainn an tar-lùbadh mòr (> 75%) eadar ginean a chaidh a bhrosnachadh ann an NAc gach cuid le ΔFosB agus le sùbailteachd. Am measg nan ginean sin (air an liostadh ann an Clàr Leasachail 2,, thagh sinn airson tuilleadh anailis air SC1, stèidhichte air meud an inntrigidh aca an dà chuid a thaobh neart agus an-aghaidh ΔFosB. Tha SC1, aithnichte cuideachd mar Sparc (pròtain air a ghealltainn, searbhagach, saidhbhir ann an cidsin) coltach ri 1 no hevin, mar molecile matrix an-aghaidh a tha gu mòr air a chur an cèill san eanchainn inbheach, far a bheil e ionadail sa dùmhlachd postynaptic agus a tha ceangailte ann plasticity31. Gus measadh dìreach a dhèanamh air an dreuchd a dh ’fhaodadh a bhith aig SC1 ann an fulangas, tha sinn a’ reamhrachadh an aghaidh SC1 ann an NAc de luchain a tha buailteach. Chuir SC1 air ais gu mòr an seachnadh sòisealta a bha air adhbharachadh le call sòisealta iomadh-fhillte (Fig. 6b). Chuir ro-dhuilgheadas SC1 cuideachd buaidh coltach ri trom-inntinn air latha 2 den deuchainn snàmh fo-radain (Fig. 6c agus Figear Leasachail 7a – c), ach cha robh buaidh sam bith aige air gnìomhachd bun-rèile agus giùlanan co-cheangailte ri draghan (Figear Leasachail 7d – g). A thuilleadh air sin, lorg sinn gluasad làidir airson ìrean SC1 lughdaichte ann am meur-droma postmortem NAc bho euslaintich ìosal (Fig. 6d).
Pro-fulangas, buaidhean coltach ri trom-inntinn air SC1 ann an NAc
SGEULACHDAN
Tha toraidhean an rannsachaidh a tha ann an-dràsta a ’toirt seachad a’ chiad fhianais gu bheil atharrachaidhean moileciuil ann a ’tachairt ann an niùclan le spuirean mheadhanach ann an NAc a tha a’ toirt taic do dhuilgheadasan fulangach a thaobh trom-inntinn agus a chuireas ri buaidhean leigheas tinneasan cuirp. Tha sinn a ’nochdadh gu bheil ìrean bunail ΔFosB ann an NAc a’ co-dhùnadh an ìre de chunnart do neach fa leth a thaobh bruthadh sòisealta, agus gu bheil an ìre inductionFosB inntrigidh mar fhreagairt do dh ’uallach cunnartach a’ seasamh ris na dùbhlain sin. Tha sinn a ’sealltainn a-rithist gu bheil ath-thionndadh neo-àbhaisteach cleachdaidhean gluasaid ann an droch bhuaidh le rianachd fluoxetine ag iarraidh toirt a-steach dhrogaichean ΔFosB san roinn eanchainn seo. Tha na toraidhean seo a ’sealltainn gu bheil inductionFosB Inntrigidh ann an NAc mar mheadhan riatanach agus gu leòr airson freagairtean ana-troma agus trom-inntinn. Tha an lorg ann an ìrean ΔFosB nas ìsle ann an NAc de dhaoine le trom-inntinn a ’toirt taic do bhuntanas nam beachdan sin ann am modalan luchaige gu trom-inntinn clionaigeach. ΔFosB a ’riaghladh gnìomh NAc le bhith a’ toirt air falbh no a ’ais-ghairm grunn ghnèithean targaid24,27. Tha sinn a ’comharrachadh a dhà de na gineadan targaid, fo-ghabhaltas gabhaltais AMPA GluR2 agus SC1, pròtain matrix neo-mheallta, agus a bhith a’ seasamh gu dìreach ann a bhith a ’dèiligeadh ri duilgheadasan dìon sòisealta.
Tha dreuchd cho-neartach mar sin do ΔFosB ann an co-theacsa uallach dà-chànanach inntinneach, mar thoradh air beairteas fianais airson ΔFosB a bhith an sàs ann an riaghladh freagairtean dhrogaichean agus dhuaisean nàdurrach leithid biadh, gnè, agus eacarsaich19. Tha BFosB air a bhrosnachadh ann an NAc le duaisean dhrogaichean is nàdarra, agus bidh e a ’meudachadh fhreagairtean dualach dha na brosnachaidhean sin. Tha seo mar sin na mheadhan air eadar-mheadhanair cuid de nithean ceangailte ri drogaichean. Tha na toraidhean a th ’ann an-dràsta ann am modalan cuideam a’ toirt seachad fiosrachadh bunaiteach às ùr air àite a ’chumhachd seo ann an riaghladh giùlan faireachail toinnte. Ann an suidheachaidhean àbhaisteach, tha BFosB air a chur an cèill aig na h-ìrean as àirde ann an NAc ann an coimeas ris na roinnean eile den eanchainn19. Tha sinn a ’tuigsinn gu bheil pàirt cudromach aig ΔFosB ann an NAc ann a bhith a’ suidheachadh ìre de mhisneachd neach fa leth agus ann a bhith a ’giùlain a-mach giùlain brosnachail a dh’ fhaodadh a bhith ann am brosnachadh brosnachail. Le bhith a ’toirt air falbh brosnachadh àrainneachd aig aonaranachd fad às, tha seo a’ lùghdachadh ìrean ìosal ΔFosB anns an luchag NAc, a ’toirt buaidh air an togradh aca agus a’ fàs nas so-leònte a thaobh uallach sòisealta cunnartach, mar a sheallas sinn an seo. Tha an lùghdachadh a chithear ann an ΔFosB ìrean ann an postmortem NAc de dh'euslaintich fo chuideam air an aon rèir ris an beachd-bharail seo, agus tha e a ’moladh gu bheil ΔFosB anns a’ uireasbhaidh agus duais ann an iomadh neach le trom-inntinn. Air an làimh eile, tha an comas ΔFosB a thòiseachadh ann an NAc mar fhreagairt do dhian-uallach a ’toirt cothrom do neach fa-leth agus duais nàdarra a bhrosnachadh a dh’ aindeoin cuideam leantainneach, beachd-bharail a tha co-chòrdail ri beachdan a thaobh seasmhachd dhaoine ann an daoine an-dràsta.1,2. Tha sinn a ’smaoineachadh gun cuir sinn air adhart an t-inntrigeadh sin de ΔFosB ann an NAc le bhith a’ toirt eòlas mì-laghail air drogaichean, a tha mòran nas motha na tha ri fhaicinn le cuideam no duaisean nàdarra.19, a tha ag adhbhrachadh ceum pathological de bhrosnachadh nas fheàrr ann an dòigh a thruailleas an duais duais a dh'ionnsaigh na drogaichean nas treasa brosnachadhi.
Tha e soilleir gu feum feartan sònraichte den bharail seo barrachd rannsachaidh. Dh'fhaoidte gun tèid àrdachadh inductionFosB ann an NAc tro chuideam leantainneach no le fluoxetine àrdachadh duais dhrogaichean. Gu dearbh, tha nàdar de dhuilgheadas agus tràilleachd stèidhichte gu math ann an daoine, agus chaidh mothachadh thar-mhothachadh eadar drogaichean de dhroch-dhìol agus cuideam air a nochdadh ann an creimichean.32-34. Air an làimh eile, tha trom-inntinn agus tràilleachd an dà chuid gu math iom-fhillte, tha syndromes heterogeneous agus a ’mhòr-chuid de dhaoine le trom-inntinn chan eil tràilleachd orra agus Vice Versa. A bharrachd, chan eil fluoxetine a ’toirt seachad soilleir buaidh air freagairtean dhrogaichean ann an ainmhidhean, agus chan e làimhseachadh èifeachdach a thaobh leigheas tràilleachd ann nach eil cuideachd trom-inntinn. Ann an co-chòrdadh ris an iom-fhillteachd seo, tha sinn air faighinn a-mach gu bheil luchain a tha buailteach, seach luchainn tapaidh, anns a ’pharamaid an-lùib shòisealta a’ nochdadh freagairtean nas motha do dhrogaichean mì-ghnàthachaidh.10. Tha seo a ’moladh gun deidheadh so-leòntachd nas motha le luchain a dh’ fhaodadh a bhith air drugaichean de dhrogaichean tro mheadhan atharrachaidhean eile a thugadh a-steach ann an NAc agus ann an àiteachan eile, mar aon eisimpleir, BDNF, a tha fo bhuaidh cunnartach, nach eil fulangach, luchainn ann an NAc agus a chuireas ri modhan duais dhrogaichean.fhaicinn 10.
Tha am mìneachadh gu bheil interpretationFosB a ’cur air adhart taobhan de dhrugaidheachd, agus ag adhartachadh fulangas a thaobh cuideam, na iongnadh, leis gu bheil na dàimhean toinnte a chaidh a dhèanamh eadar àite pròtain sònraichte ann an NAc ann am modalan tràilleachd no. Bidh cuid de phròtainean (me, BDNF) a ’brosnachadh freagairtean do dhrogaichean de dhroch-dhìol agus a’ cuideam, agus tha mòran de phròtainean eile a ’toirt buaidh air an dà thaobh seo: me, bidh CREB ann an NAc a’ toirt seachad phenotype pro-low, ach tha sin a ’briseadh bheachdan bho dhroch-dhìol fhaicinn 4,10.
Tha na toraidhean sin a ’cur cuideam air an fheum airson tuilleadh rannsachaidh ann a bhith a’ mìneachadh bunaitean molecular ann an giùlan toinnte iom-fhillte, agus cho cudromach 'sa tha e an raon as fharsainge de dheuchainnean giùlain fhaighinn ann an sgrùdaidhean leithid seo. Tha na toraidhean cuideachd a ’sealltainn, mar a bhiodh dùil, nach urrainn ΔFosB a-mhàin làn-bhuillean trom-inntinn agus tràilleachd a mhìneachadh, an àite, tha e na phrìomh riaghladair air dòighean duaiseachaidh a tha an urra ri NAc agus mar sin tha e cudromach ann a bhith ag eadar-mhìneachadh taobhan sònraichte den dà chùmhnant..
Ach, is e a ’chùis mhòr san deasbad seo na diofar sheòrsaichean cealla ann an NAc anns a bheil ΔFosB air a bhrosnachadh ann am modalan cuideam agus tràilleachd. Tha drogaichean de dhroch-dhìol agus duaisean nàdarra a ’toirt ΔFosB gu ìre mhòr anns an fho-bhuidheann de niùcran meadhanach mòr ann an NAc a chuireas D an cèill1 gabhadan dopamine19,22, agus tha cuideam a ’toirt buaidh air ΔFosB gu co-ionann an taobh a-staigh D1 agus D2 niùcran le bioran meadhanach mòr anns a bheil gabhadan20. Dh ’fhaodadh buaidh dhrùidhteach obrachail a bhith aig an inntrigeadh eadar-dhealaichte seo, oir chaidh comas ΔFosB airson duais àrdachadh a thoirt airson D1 clas niùclasach a-mhàin19.
Bidh comharrachadh GluR2 mar ghine targaid a tha an sàs ann an eadar-mheadhanachadh ΔFosB a ’toirt buaidh air sùbailteachd a’ toirt aire air na beachdachaidhean sin. Tha sinn a ’sealltainn gu bheil ceangal eadar luibhean ann an luchainn, agus trom-inntinn daonna, le àrdachadh anns a’ cho-mheas GluR1: GluR2 ann an NAc, a tha a ’moladh gum bi nasbhalaiche neoin-spùta meadhanach mòr ann mar fhreagairt ri glutamate.
Bidh an NAc a ’faighinn a-steach gluasadan glutamatergic bho ghrunn roinnean eanchainn, gu sònraichte, cortex prefrontal, amygdala, agus hippocampus35. Bidh a leithid de chur-a-steach glutamatergic a ’leasachadh cruth agus comas gluasad brosnachail is furachail agus mar sin a’ riaghladh giùlan brosnachail36-38. Tha sgrùdaidhean o chionn ghoirid co-chòrdail ris a ’bheachd-bharail gun toir toileachas nas motha do na buidhnean seo so-leònteachd cuideam a bhrosnachadh. Tha cuideam snàmh fo èiginn a ’meudachadh neart synaptic agus gnìomh gabhadain AMPA ann an NAc39, ged a tha an sgaoileadh glutamate a-steach do NAc a ’lùghdachadh giùlan snàmh ann an deuchainn snàmh fo bhuaidh, buaidh coltach ri trom-inntinn40. Nas bitheanta, bidh barrachd chuir a-steach bho NAc a ’cur an aghaidh stàitean cumhachdach ann an grunn mhodailean bheathaichean41. Chaidh atharrachaidhean ann an gnìomhachd NAc fhaicinn ann an euslaintich le trom-inntinn42 agus ann an feachdan sònraichte saighdearan a chaidh a thaghadh ro-làimh agus a bhith air an trèanadh gus a bhith tapaidh mu choinneamh droch thubaist43. Mar an ceudna, ma bheir brìgh dhomhainn na h-eanchainn cortex cingulate fo-ghnèitheach no NAc (targaid mòr de cortex cingulate fo-ghnèitheach), eadar-theachd a thathar a ’smaoineachadh a lùghdaicheas dìth toileachas san sgìre le eanchainn bhrosnachail, maothraicheas comharraidhean trom-inntinn ann an euslaintich leigheas-leighis.3,44.
Mar mhodalan cuideam, tha barrachd freagairtachd glutamatergic ann an NAc cuideachd air a bhith ceangailte ri tràilleachd dhrogaichean30,45-47. Tha seo a ’toirt a-steach àrdachadh ann an gabhadan AMPA ann an roinn an eanchainn GluR230,47, coltach ris na tha sinn ag aithris an seo airson buaireadh cuideam. Còmhla, tha na beachdan sin a ’toirt an aire gu bheil an comas inntinneach gun tèid sgaoileadh glutamatergic nas fheàrr ann an NAc a bhith ag adhartachadh so-leònteachd do dhrugaidheachd agus trom-inntinn. Tha an t-atharrachadh eile, is e sin, co-mheasgachadh GluR1: GluR2, a tha ri fhaicinn an seo ann an NAc de luchainn làidir, a ’moladh gum faod gnìomh glutamatergic lùghdaichte dìon a dhèanamh bho dhroch bhuaidh cron inntinn. Tha seo co-chòrdail ri beachdan a mheudaich gnìomhachd GluR2, no a lughdaich gnìomhachd GluR1, ann an NAc a chuireas ri duais is brosnachadh.28,37,48. Tha comas fluoxetine gus abairt GluR2 a thoirt a-steach ann an NAc a ’toirt togail air an comas gun tig lughdachadh glutamate aig ìre na h-eanchainn seo gu bhith a’ toirt taic do dhrogaichean. Gu dearbh, tha sinn a ’sealltainn an seo gu bheil casg air obair ghabhaltachd AMPA taobh a-staigh na NAc a’ toirt a-mach freagairt làidir agus cuirp às deidh cuirp na bhodhaig.
Ged a tha na h-atharrachaidhean a tha sinn a ’nochdadh ann an abairt gabhadain AMPA ann an NAc de luchainn buailteach co-chòrdail ri na beachdan electrhios-eòlasach againn, tha na h-atharrachaidhean a chaidh am faicinn ann an sùbailteachd nas iom-fhillte. Cha d ’fhuair sinn fianais electrophysiologic airson lùghdachadh GluR2-fàilligeadh luchd-gabhail AMPA ann an NAs luchainn neartach an coimeas ri smachdan. Tha sinn a ’smaoineachadh gu bheil ΔFosB-inntrigidh GluR2 ann an fulangas dìreach mar aon de dh'iomadh atharrachadh a tha a’ tachairt ann an NAc a tha a ’toirt buaidh air tar-chur glutamatergic agus, ged a tha an t-atharrachadh seo gu leòr airson cuir an gnìomh gluasaid an AMPA a chithear ann an buaidheachd air ais, chan eil e ag adhbharachadh atharrachaidhean lom. Air an taobh eile. Gu dearbh, tha an dàta againn a ’nochdadh riaghladh iom-fhillte de sgaoileadh glutamatergic ann an NAc às deidh dochann eachdraidheil ionnsaigh mhòr. Chan eilear a ’faicinn na h-atharrachaidhean eile ann an abairt GluR1 san roinn eanchainn seo ann an dùsgadh nàimhdeas an aghaidh fulangas aig ìre mRNA, agus chan eil na h-ìrean lùghdaichte de GluR2 ann an amharasachd ri fhaicinn aig ìre mRNA. Tha seo co-chòrdail le mion-atharrachaidhean iar-eadar-theangachaidh, a ’gabhail a-steach atharrachaidhean ann am malairt ghabhaltachd AMPA, a tha cuideachd cudromach, mar a chunnacas ann am modailean mì-ghnàthachadh dhrugaichean30,47.
Tha an riaghladh iom-fhillte a thaobh sgaoileadh glutamatergic ann an cuideam sònrach air a thoirt am follais le bhith a ’lorg SC1 mar ghine eile targaid airson ΔFosB, a tha, mar inntrigidh GluR2, a’ toirt taic do sheasmhachd. Tha fios gu SC1 gu bheil e a ’riaghladh plaidigs synaptic31. Mar thoradh air na feartan anti-adhesive aige, dh ’fhaodadh a bhith ann an inntrigeadh SC1 ann an NAc àrainneachd nas ceadaiche a thoirt gu buil airson nan atharrachaidhean structarail a tha an cois an plasticity aig synaps glutamatergic a tha a’ nochdadh gu mòr airson tapachd. Mar eisimpleir, tha fianais bho chionn ghoirid a ’sealltainn gu bheil toirt air falbh a’ mheatran allcellular a ’toirt cothrom air sgaoileadh de ghabhadairean AMPA agus mar sin a’ brosnachadh plastaig synaptic49.
Ann an geàrr-chunntas, tha na toraidhean againn a ’toirt taic do sgeama far a bheil ΔFosB ann an NAc a’ toirt taic do dhiongmhaltas an aghaidh cuideam leantainneach mar thoradh air cruth de phlasantachd sioncronach a chruthachadh a tha a ’toirt buaidh air an ionnsachadh ionnsaigheach àicheil làidir a tha a’ tachairt ann an luchan a tha buailteach. Mar eisimpleir, chaidh a dhearbhadh gu bheil àrdachadh ann an GluR2-lacking de ghabhadairean AMPA ann an NAc, a chì sinn ann an lucha a tha buailteach, a ’dol nas miosa dha guidheachan co-cheangailte ri cocain a bhrosnaicheas cràdh agus ath-leum ann am modalan tràilleachd30,47. An coimeas ri sin, ma thèid faochadh lasair glutamatergic ann an lucha seasmhach, tro bhith a ’cur feabhas air GluR2 agus a dh’ fhaodadh a thoirt a-steach air SC1, dh ’fhaodadh sin gluasad brìghmhor a thoirt a-mach, leithid luchag ùr ann am paradigm call sòisealta, nas lugha comasach air neurons NAc a chur an gnìomh, agus mar sin comas -giùlain a dh ’gluasad gus leantainn air adhart le uallach. Tha na h-abairtean gine againn a ’moladh gun gabh mòran thargaidean a bharrachd a bhith an lùib involvementFosB a’ cur ri fulangas cuideachd. Tha an dreuchd as motha a tha ΔFosB a ’leantainn agus na h-amasan aige ann an comas an neach gus a bhith ag atharrachadh gu deimhinneach do dh’ uallach cunnartach ag àrdachadh shlighean ùra ann an dòighean airson làimhseachadh ana-leigheas galair.
DÒTHANAN
Tha modhan agus iomraidhean co-cheangailte rim faighinn anns an dreach air-loidhne den phàipear aig http://www.nature.com/natureneuroscience/.
Material a bharrachd
Solaraiche
Cliog an seo gus faicinn.(1024K, doc)
Cliog an seo gus faicinn.(136K, pdf)
Acknowledgments
Chaidh taic a thoirt don obair seo le tabhartasan bhon Institiud Nàiseanta airson Slàinte Inntinn agus le caidreachas rannsachaidh le AstraZeneca. Tha sinn a ’toirt taing do Drs. P. McKinnon agus H. Russell airson tiodhlac fialaidh SC1 cDNA. Tha sinn cuideachd a ’toirt taing do I. Maze, Drs. R. Oosting, S. Gautron agus D. Vialou airson deasbad cuideachail agus beachdan air làmh-sgrìobhainn.
Footnotes
Cuibhreannan Ùghdar Bha VV agus EJN an urra ri dealbhadh iomlan an rannsachaidh. Dhealbhaich QL agus VV deuchainnean RNA agus ChIP. Dhealbhaich AJ Robison sgrùdaidhean eòlas-dealain, a stiùireadh, agus a mhion-sgrùdadh. Dhealbhaich HEC agus VV na deuchainnean eòlas-oideachaidh NBQX agus rinn iad iad. Choilean QL, DMD, ELW, agus VV na freasdal-lannan stereotaxic. Chlàraich YNO an SC1 cDNA a-steach don vector HSV. Choilean YHO a ’mheasaidh luciferase AP1. Dhealbhaich QL, DMD, DW, agus VV na deuchainnean aonranachd sòisealta. Rinn VV, ELW, agus AJ Rush deuchainn air ruaig shòisealta agus tomhas tomhais immunohistochemical. Chluich SI, QL, BW, agus VV agus rinn iad anailis air obrachaidhean radain agus deuchainn snàmh fois. Bha EM agus RN a ’toirt seachad na bheactoran viral airson viral-transgenesis. Fhuair MAS, VK, agus OB VV trèanadh ann an call sòisealta agus sgrùdadh bith-cheimigeach agus thug iad smachd air càileachd dàta sàbhaladh sòisealta. Thug SG agus CAT an stuth cnàimh-droma post-mortem daonna. Sgrìobh VV agus EJN am pàipear le cuideachadh bho na h-ùghdaran eile.
Fiosrachadh ùghdar Tha fiosrachadh mu ath-cheartachadh agus ceadan ri fhaighinn aig www.nature.com/reprints.
a Bharrachd Fiosrachadh Leasachail a tha ceangailte ris an dreach air-loidhne den phàipear aig www.nature.com/natureneuroscience/.
iomraidhean
1. McEwen BS. Eòlas-inntinn agus neurobiology de uallach agus atharrachadh: prìomh àite na h-eanchainn. Physiol Rev. 2007; 87: 873 – 904. [Sgaoileadh]
2. Feder A, Nestler EJ, Charney DS. Psychobiology agus gintinneachd mhoilecular de fulangas. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 446 – 457. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
3. Ressler KJ, Mayberg HS. A ’cuimseachadh cuairtean neodrach niùclach ann an spioradan agus eas-òrdugh dragh: bhon obair-lann chun an clionaig. Nat Neurosci. 2007; 10: 1116 – 1124. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
4. Krishnan V, Nestler EJ. Neurobiology moilecànach an ìsleachaidh. Nàdar. 2008; 455: 894 – 902. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
5. Yehuda R, Flory JD, Southwick S, Charney DS. Cur ri chèile clàr-gnothaich airson sgrùdaidhean eadar-theangachaidh air seasmhachd agus so-leòntachd an dèidh faighinn a-mach bho dhuilgheadasan. Ann NY Acad Sci. 2006; 1071: 379 – 396. [Sgaoileadh]
6. Tornatzky W, Miczek KA. Milleadh fad-ùine air ruitheaman circadian neo-eisimeileach an dèidh cuideam sòisealta goirid a bhios a ’coimhead gu cùramach. Physiol Behav. 1993; 53: 983 – 993. [Sgaoileadh]
7. Koolhaas JM, Meerlo P, De Boer SF, Strubbe JH, Bohus B. Dìomhaireachdan ama na freagairt cuideam. Neurosci Biobehav An t-Urr. 1997; 21: 775 – 782. [Sgaoileadh]
8. De Kloet ER. Hormoin agus an eanchainn fo chuideam. Ann NY Acad Sci. 2004; 1018: 1 – 15. [Sgaoileadh]
9. Rygula R, et al. Anhedonia agus uireasbhaidhean brosnachail ann an radain: buaidh cuideam sòisealta cronail. Behav Brain Res. 2005; 162: 127 – 134. [Sgaoileadh]
10. Krishnan V, et al. Atharrachaidhean moilecànach a tha mar thoradh air amharasachd agus a bhith an aghaidh ruathar sòisealta ann an roinnean duais eanchainn. Cell. 2007; 131: 391 – 404. [Sgaoileadh]
11. Berton O, et al. Ròl deatamach de BDNF ann an slighe dopamine mesolimbic ann an lagachadh call sòisealta. Saidheans. 2006; 311: 864 – 868. [Sgaoileadh]
12. Tidey JW, Miczek KA. Togail fèin-rianachd cocain às deidh uallach sòisealta: dreuchd accumbens dopamine. Psychopharmacology (Berl) 1997; 130: 203 – 212. [Sgaoileadh]
13. Martinez M, Calvo-Torrent A, Herbert J. A ’mapadh freagairt an eanchainn do chuideam sòisealta ann an cnàimhean le c-fosgairt: ath-bhreithneachadh. Strì. 2002; 5: 3 – 13. [Sgaoileadh]
14. Kollack-Walker S, Don C, Watson SJ, Akil H. Beagan eadar-dhealaichte air c-fos mRNA taobh a-staigh cuairtean-cladaich fir-fèidh fireann a dh ’fhulaing call uabhasach no cunnartach. J Neuroendocrinol. 1999; 11: 547 – 559. [Sgaoileadh]
15. Becker C, et al. Ìrean a bharrachd de chortal-eireachdail ann an stuth coltach ri cholecystokinin ann am modail ris a bheil dùil ri call sòisealta anns an radan. J Neurosci. 2001; 21: 262 – 269. [Sgaoileadh]
16. Rygula R, Abumaria N, Domenici E, Hiemke C, Fuchs E. Buaidhean fluoxetine air dìth giùlain a dh ’fhalbh le cuideam sòisealta cronail ann an radain. Behav Brain Res. 2006; 174: 188 – 192. [Sgaoileadh]
17. Wilkinson MB, et al. Tha làimhseachadh Imipramine agus seasmhachd a ’taisbeanadh riaghladh co-ionann coltach ri cromatin anns na h-uimhir de niùclas luchaige anns na samhlan trom-inntinn. J Neurosci. 2009; 29: 7820 – 7832. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
18. Covington HE, 3rd, et al. Gnìomhan antidepressant ann an inhibitors decetylase histone. J Neurosci. 2009; 22: 11451 – 11460. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
19. Nestler EJ. Lèirmheas. Innealan tar-sgrìobhaidh a thaobh tràilleachd: dreuchd DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3245 – 3255. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
20. Perrotti LI, et al. Inntrigeadh de deltaFosB ann an structaran eanchainn co-cheangailte ri duaisean an dèidh uallach dàna. J Neurosci. 2004; 24: 10594 – 10602. [Sgaoileadh]
21. Nikulina EM, Arrillaga-Roman I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Atharrachadh maireannach ann an structaran mesocorticolimbic às deidh ionnsaigh strì sòisealta ann an radain: cùrsa ùine de neach-gabhail mu-opioid mRNA agus dìonachd fulangas / DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272 – 2284. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
22. Kelz MB, et al. Mìneachadh air a ’bhàillidh tar-sgrìobhaidh deltaFosB anns an eanchainn a’ cumail smachd air cugallachd gu cocaine. Nàdar. 1999; 401: 272 – 276. [Sgaoileadh]
23. Peakman MC, et al. Le bhith a ’faireachdainn gu bheil an sealladh neo-fhaicsinneach, a’ roinn na h-eanchainn de chainnt mì-àicheil c-Jun ann an luchachan transgenic a ’lùghdachadh mothachadh do chocàin. Res Brain. 2003; 970: 73 – 86. [Sgaoileadh]
24. McClung CA, Nestler EJ. Riaghladh air riochdachadh gine agus duais cocaine le CREB agus DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003; 6: 1208 – 1215. [Sgaoileadh]
25. Wallace DL, et al. Bidh riaghladh CREB a ’toirt fa-near do dhrugalachd inntinn aon-neach tromlach a’ toirt buaidh air uireasbhaidhean giùlain a dh ’adhbharachadh le aonranachd. Nat Neurosci. 2009; 12: 200 – 209. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
26. Detke MJ, Rickels M, Lucki I. Giùlan beòthail anns an deuchainn snàmh a dh ’èignich gu h-eadar-dhealaichte air a dhèanamh le antiotpressants serotonergic agus noradrenergic. Psychopharmacology (Berl) 1995; 121: 66 – 72. [Sgaoileadh]
27. Renthal W, et al. Tha anailis air feadh an t-saoghail air riaghladh chromatin le cocaine a ’nochdadh dreuchd airson sirtuins. Neuron. 2009; 62: 335 – 348. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
28. Todtenkopf MS, et al. Duais air a bhris ann an riaghladh le fo-ghabhadain gabhaltach AMPA ann an slige niùclas accumbens. J Neurosci. 2006; 26: 11665 – 11669. [Sgaoileadh]
29. Bredt DS, Nicoll RA. Malairt gaisgeachd AMPA aig synapses excitatory. Neuron. 2003; 40: 361 – 379. [Sgaoileadh]
30. Conrad KL, et al. Cruthachadh accumbens GluR2-a-mach le bhith a ’faighinn taic bho AMPA le bhith a’ guidhe a ’gineadh de chocàin. Nàdar. 2008; 454: 118 – 121. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
31. S beòlach, IR Brown. Bidh am pròtag maitreulach extracellular SC1 / hevin a ’ionadailchadh gu synapses brosnachail a’ leantainn air falbh le epilepticus inbhe anns a ’mhodal glacaidh radain lithium-pilocarpine. Ruith J Neurosci. 2008; 86: 2895 – 2905. [Sgaoileadh]
32. Nikulina EM, Covington HE, 3rd, Ganschow L, Hammer RP, Jr, Miczek KA. Tar-mhothachadh thar-ghiùlan is neuronal san ùine-fhada gu amphetamine air adhbharachadh le bruthadh strì sòisealta goirid a dh ’ath-aithris: Fos san sgìre ro-innleachdach ventral agus amygdala. Niùclasach. 2004; 123: 857 – 865. [Sgaoileadh]
33. Koob GF. Dreuchd airson siostaman cuideam eanchainn ann an tràilleachd. Neuron. 2008; 59: 11 – 34. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
34. Haney M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Tha cuideam sòisealta ag àrdachadh togail cocan fèin-rianachd ann an radain fireann agus boireann. Res Brain. 1995; 698: 46 – 52. [Sgaoileadh]
35. Sesack SR, Grace AA. Lìonra duais Cortico-Basal Ganglia: microcircuitry. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 27 – 47. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
36. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Misneach gun smachd ann an tràilleachd: pathology ann an tar-chur preutronate-accumbens. Neuron. 2005; 45: 647 – 650. [Sgaoileadh]
37. Reynolds SM, Berridge KC. Dèan glutamate de ensembles brosnachail ann an nucleus accumbens: srianan slige rostrocaudal le eagal agus biathadh. Eur J Neurosci. 2003; 17: 2187 – 2200. [Sgaoileadh]
38. Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Loidse DJ. Riaghladh losgaidh neurons dopaminergic agus smachd air giùlan a tha stèidhichte air amasan. Treubhan Neurosci. 2007; 30: 220 – 227. [Sgaoileadh]
39. Campioni M, Xu M, McGehee DS. Atharrachaidhean air an spionnadh le duilgheadasan ann an Nucleus Accumbens Plasticity Plasticity. J Neurophysiol. 2009 [Sgaoileadh]
40. Rada P, et al. Tha sgaoileadh glutamate anns an nucleus accumbens an sàs ann an trom-inntinn giùlain ann an deuchainn snàmh PORSOLT. Niùclasach. 2003; 119: 557 – 565. [Sgaoileadh]
41. Roitman MF, Wheeler RA, Carelli RM. Bidh neurons nucleus accumbens air an gleidheadh a dh'aon ghnothach airson brosnachadh brìoghmhor agus brosnachail, a ’cuairteachadh nan ro-shealladh aca, agus tha iad ceangailte ri toradh motair. Neuron. 2005; 45: 587 – 597. [Sgaoileadh]
42. Tremblay LK, et al. Fo-fhillidhean neuroanatomical gnìomhach de dh ’làimhseachadh prìsean atharraichte ann an droch-dhuilgheadas mòr air nochdadh le deuchainn dopaminergic. Arch Gen Psychiatry. 2005; 62: 1228 – 1236. [Sgaoileadh]
43. Vythilingam M, et al. Duais a thoirt seachad ann an fulangas a dh ’ionnsaigh droch dhroch bhuaidh: Sgrùdadh fMRI air saighdearan forsaichean sònraichte fulangach. Res Psychiatry. 2009; 172: 75 – 77. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
44. Schlaepfer TE, et al. Bidh brosnachadh na h-eanchainn domhainn gus duaiseachadh a dhuaiseachadh a ’lagachadh anhedonia ann an trom-inntinn le bhith a’ briseadh sìos. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 368 – 377. [Sgaoileadh]
45. Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Bidh cocain a chaidh ath-aithris ag atharrachadh ìrean fo-ghabhaltas glutamate anns an sgìre nucleus accumbens agus an talamh fàsmhor fionnarach de radain a tha a ’leasachadh mothachaidh giùlain. J Neurochem. 1999; 72: 2397 – 2403. [Sgaoileadh]
46. Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, Madadh ME. Bidh gabhadain AMPA anns a ’chnàmh radan a’ fàs nas motha nuair a tha iad a ’tarraing air ais a’ choc, ach bidh iad a ’suidheachadh an dèidh dùbhlan cocaine ann an co-bhoinn ri atharrachadh atharrachadh air kinases pròtain mitogen-gnìomha. J Neurosci. 2007; 27: 10621 – 10635. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
47. Anderson SM, et al. CaMKII: drochaid biochemical a tha a ’ceangal Accometns dopamine agus a’ glutamate siostaman ann an cocaine a ’sireadh. Nat Neurosci. 2008; 11: 344 – 353. [Sgaoileadh]
48. Taha SA, Fields HL. Bidh toirmisgean niùclas nuumbens neurons a ’cur comharra gathaidh a-steach airson giùlan a tha air a dhuaiseachadh. J Neurosci. 2006; 26: 217 – 222. [Sgaoileadh]
49. Frischknecht R, et al. Bidh maitinn às-làimh Brain a ’toirt buaidh air gluasad gaisgeil AMPA agus plastalachd sioncronach geàrr-ùine. Nat Neurosci. 2009; 12: 897 – 904. [Sgaoileadh]
50. Chen J, et al. Ainmhidhean tar-ghnèitheach le in-làthair, riochdachadh gine cuimsichte san eanchainn. Mol Pharmacol. 1998; 54: 495 – 503. [Sgaoileadh]
;
