The Journal of Neuroscience, 6 Sultain 2006, 26 (36): 9196-9204; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006
Peter Olausson1, J. David Jentsch2, Natalie Tronson1, Raonaid L. Neve3, Eric J. Nestler4, agus Sìne R. Mac an Tàilleir1
1.Bu chòir litrichean a chur gu Sìne R. Mac an Tàilleir, Roinn Eòlas-inntinn, Roinn Eòlas-inntinn Molecular, Sgoil Mheidigeach Yale, Ribicoff Goireasan Rannsachaidh, Ionad Slàinte Inntinn Connecticut, 34 Sràid na Pàirce, New Haven, CT 06508.[post-d fo dhìon]
Abstract
Tha atharrachaidhean ann am brosnachadh air a bhith a ’nochdadh le pathophysiology grunn dhuilgheadasan inntinn, nam measg mì-ghnàthachadh stuthan is trom-inntinn. Tha fios gu bheil a ’nochdadh barrachd dhrogaichean no dhrogaichean air a’ ghluasad am-bliadhna am factar tar-sgrìobhaidh ΔFosB anns an nucleus accumbens (NAc) agus asrsal striatum, buaidh a bheir beachd airson cur ri neuroadaptations ann an comharran dopamine. Chan eil fios air mòran, ge-tà, mu bhith an sàs ΔFosB gu sònraichte ann an a bhith a ’giùlain a-mach mu ghiùlan beothail. Tha sinn a ’sealltainn an seo gu bheil ro-fhuaimneachadh neo-chuimseach air ΔFosB ann an NAc agus striatum droma às luibhean bitransgenic, no gu sònraichte ann am meadhan radain NAc le bhith a’ cleachdadh gluasad gine a tha air a mheadhanachadh le bhìreas, le coileanadh ionnsaichte bidhe neartaichte agus freagairt meudach coimeis. Chaidh buaidhean giùlain coltach ri chèile a lorg às deidh do bhith ag aithris a-rithist air cocaine, amphetamine, MDMA [(+) - 3,4-methylenedioxymethamphetamine], no nicotine ann an radain. Tha na toraidhean sin a ’foillseachadh riaghladh cumhachdach nam pròiseasan brosnachail aig ΔFosB, agus a’ toirt seachad fianais gum faod atharrachaidhean cumhachdach ann an sloinneadh gine tro inntrigeadh expressionFosB taobh a-staigh cridhe na NA pàirt chudromach a ghabhail ann am buaidh buaidh brosnachail air giùlan ionnsramaid.
Ro-ràdh
Bidh nochdadh dhrogaichean ath-dhèanta ag adhbharachadh atharrachaidhean sealach ann an tar-sgrìobhadh gine a bhios a ’toirt seachad neuroadaptations maireannach taobh a-staigh an nucleus accumbens (NAc) (Nestler, 2004). Tha pàirt riatanach aig an roinn seo den eanchainn ann an pròiseasan neartachaidh dhrogaichean is nàdarrach (Kelley and Berridge, 2002), ged nach eil mòran fios air na factaran tar-sgrìobhaidh a bheir buaidh air giùlan a bhrosnaich nondrug, ath-luchd-brosnachaidh dòigheil leithid biadh. Is e osFosB a tha na fhactar tar-chuir a tha air a ghnìomhachadh anns an NAc agus an striatum droma le bhith a ’nochdadh dhrogaichean cunnartach (Konradi et al., 1994; Nye et al., 1995; Chen et al., 1997; Pich et al., 1997; Shaw-Lutchman et al., 2003agus) a ’ruith le cuibhle èigneachail (Werme et al., 2002). Tha e cuideachd air a mhilleadh anns na roinnean seo le grunn chruthan de dhuilgheadas leantainneach (Perrotti et al., 2004). Tha leasachadh air pròiseasan ath-dhaingneachaidh dhrugaichean co-cheangailte ri inntrigeadh de dhuilgheadas ΔFosB air a dheagh stèidheachadh (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006). Chan eil fios dè a ’bhuaidh aig ìrean ΔFosB air àrdachadh anns na roinnean sin air giùlan ionnsramaid a bhrosnaich ath-dhaingnearan nàdarra, ge-tà.
Tha coileanadh fhreagairtean ionnsramaid na phàirt riatanach de dhrogaichean airson gabhail dhrogaichean a dh ’fhaodadh a bhith eas-rèitichte no neo-shùbailte mar a bhios an gluasad gu tràilleachd a’ dol air adhart (Jentsch agus Taylor, 1999; Berke agus Hyman, 2000; Berridge agus Robinson, 2003; Everitt agus Robbins, 2005). Tha an NAc an sàs ann an iomadh taobh de ghiùlan ionnsramaid a tha iomchaidh airson tràilleachd (Baile na Lòin agus Cill Chrois, 1994; Corbit et al., 2001; de Borchgrave et al., 2002; Di Ciano agus Everitt, 2004b; Everitt agus Robbins, 2005). Mar sin tha e coltach gum faodadh neuroadaptations a dh ’obraicheadh le drogaichean ann an NAc buaidh a thoirt air coileanadh gnìomhan ionnsramaid. Gu dearbh, tha bhith a ’faighinn a-mach mu bhith a’ sgaoileadh chocaine a ’toirt piseach air coileanadh ionnsramaid a tha làidir air a’Miles et al., 2004agus) a thathar a ’smaoineachadh a chuir bacadh air neuroplasticity taobh a-staigh cridhe NAc, a’ gabhail a-steach casg PKA (pròtain pròtain A) no sinnsear pròtain, a bhith a ’toirt buaidh air freagairtean ionnstramaichte le biadh (Baldwin et al., 2002a; Hernandez et al., 2002). Bidh cridhe NAc cuideachd a ’toirt buaidh air a’ bhuaidh bhrosnachail a thug buaidh air a bhith air buaidh ionnsaighean (Parkinson et al., 1999; Corbit et al., 2001; Hall et al., 2001; Di Ciano agus Everitt, 2004a; Ito et al., 2004), a ’toirt seachad fo-fhilleadh neurobiological far am faod inductionFosB induction a bhith a’ toirt buaidh mhòr air coileanadh ionnstramaid agus togradh airson ath-dhaingnearan fàbharach leithid biadh, uisge, no drogaichean de dhroch-dhìol.
An-seo, rannsaich sinn na buaidhean aig ΔFosB air giùlan ionnsaichte bidhe le bhith a ’cleachdadh dà dhòigh-obrach ginteil co-phàirteach: (1) neo-dhrugachadh ro-iteach air ΔFosB taobh a-staigh NAc agus striatum droma às luchag bitransgenic (NSE-tTA × TetOp-ΔFosB) agus (2) thar-ionnsaigh de ΔFosB anns a ’chridhe NAc gu sònraichte le bhith a’ cleachdadh gintinn le eadar-mheadhan viral ann an radain. Rinn sinn measadh cuideachd nan dèanadh ath-chraoladh roimhe seo air cocaine, amphetamine, (+) - 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA), no nicotine, fo chumhaichean a chaidh aithris gu ΔFosB, feabhas air freagairt ionnsaichte bidhe agus / no brosnachadh le bhith a ’cleachdadh clàr coimeis adhartach, mar a chaidh a shealltainn airson fèin-rianachd a tha air a dhaingneachadh le drogaichean (Horger et al., 1990, 1992; Piazza et al., 1990; Vezina et al., 2002; Miles et al., 2004). Tha na toraidhean againn a ’sealltainn buaidhean leantainneach ΔFosB air giùlan ionnsramaid agus a’ moladh gum faodadh am feart tar-chuir seo a bhith ag obair ann am prìomh ionad NAc mar riaghlaiche air gnìomh brosnachail.
Stuthan agus Dòighean-obrach
Beathaichean agus cùram bheathaichean
Chaidh radain sprague às-ùrnach a bhith a ’faighinn thuice bho Charles River Laboratories (Wilmington, MA). Bha luchagan 11A fireann biotgengenach air an toirt bho chrois eadar luchain tar-ghnèitheach homaisigeach a ’nochdadh enolase sònraichte sònraichte (NSE) -tTA tetracycline pròtain transactivator (loidhne A) agus luchagan a’ nochdadh TetOp (neach-taic tetracycline-freagairt)-)FosB (loidhne 11); bha na loidhnichean phàrant air an cumail suas air cùl-raon measgaichte (XRUMX% ICR agus 50% C50BL57 × SJL) (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). Bidh na luchaichean 11A bitransgenic seo a ’cur ΔFosB an cèill nuair: (1) gu bheil an dà transgenes an làthair anns an aon chealla, agus (2) chan eil bacadh le antibiotaicean tetracycline leithid doxycycline a’ toirt a-steach an gluasad a-mach le tTA. Mar sin faodaidh rianachd doxycycline gu na luchaichean sin smachd a chumail air an dòigh anns a bheil ΔFosB a ’nochdadh agus a bhith air a chleachdadh gus stad a chuir air an fhaireachdainn rè leasachadh; gu dearbh, tha rianachd doxycycline co-cheangailte ris a ’chainnt mu sgaoil sam bith de ΔFosB (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). A bharrachd air an sin, chaidh an loidhne 11A de luchaichean bitransgenic a thaghadh airson nan deuchainnean a th ’ann an-dràsta, a chionn 's gu bheil iad a’ taisbeanadh pàtran taisbeanaidh a tha gu ìre mhòr air a chuingealachadh le neurons strùcmanach a tha a ’gabhail a-steach san rìoghachd (an dà chuid NAc agus striatum droma), gu math coltach ri pàtran inntrigidh BFosB le drogaichean nochdadh (Kelz et al., 1999). A bharrachd, chaidh tomhas a dhèanamh air an abairt striatal seo de ΔFosB roimhe seo (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). Chaidh na luchagan a chruthachadh aig Oilthigh Texas Southwestern agus an gleidheadh agus an deuchainneachadh ann an goireasan Yale. Tro ghiùlan agus leasachadh, bha na luchagan air an cumail suas do doxycycline gu 8 – 9 seachdainean aig aois aig ìre de 100 μg / ml anns an uisge-òil, suidheachaidhean a tha aithnichte gu bhith a ’cumail transgenes air an stiùireadh le TetOp anns an stàit“ dheth ”, agus a’ cleachdadh 6 seachdainean bho doxycycline nuair a dh ’fhaodas expressionFosB abairt a thoirt gu ìre àrd (Kelz et al., 1999). Bha a h-uile deuchainn a ’toirt a-steach coimeas eadar luchainn bitransgenic sgudail le bhith an-aghaidh doxycycline, agus chan eil buaidh sam bith aige fhèin air giùlan brosnaichte (Kelz et al., 1999; McClung agus Nestler, 2003; Zachariou et al., 2006).
Bha a h-uile cuspair deuchainn ann an càraidean (radain) no ann am buidhnean (luchagan; ceithir gu còig gach cèidse) fo chumhachd teòthachd fo smachd agus taiseachd fo rothair solais / dorcha 12 h (air solas aig 7: 00 AM agus dheth aig 7: 00 PM). Chaidh cead a thoirt dha co-dhiù 7 d atharrachadh ris na goireasan taigheadais ro sgrùdadh sam bith. Bha an comas aig beathaichean faighinn a-steach do dh'uisge daonnan agus cha robh cothrom gu leòr aca air biadh mar a tha air a mhìneachadh gu h-ìseal. Chaidh a h-uile cleachdadh beathach a dhèanamh a rèir Stiùireadh Institiudean Nàiseanta airson Cùram agus Cleachdadh Laboratory Animals agus chaidh aontachadh leis na Comataidhean Cùram Ainmhidhean agus Cleachdadh ann an Oilthigh Texas Texas Southwestern agus Oilthigh Yale.
drogaichean
Cocaine hidreaclidear [ga thoirt seachad gu coibhneil leis an Institiud Nàiseanta air Droch Dhrugaichean (NIDA)], sulfate d-amphetamine (Sigma, St Louis, MO), MDMA hidreaclóiríd (curtha ar fáil ag NIDA), agus (-) - tartrate hidrigine nicotine (Sigma (b) air an sgapadh ann am salann fiosaigeach siùbhlach (0.9%) agus air a chur a-steach gu neo-chumanta aig tomhas de 5 ml / kg (luchainn) no 2 ml / kg (radain). Chaidh pH an t-fuasgladh nicotine atharrachadh le sodium bicarbonate mus deach a thoirt a-steach.
Veicearan Viral
Chaidh gluasad gine bho mheadhanan Lochlannach a choileanadh mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (Carlezon et al., 1998; Perrotti et al., 2004). Ann an ùine ghoirid, chaidh cDNAs a ’cuairteachadh na pròtainean sònraichte a chuir a-steach do bhìoras herpes simplex (HSV) amplicon HSV-PrPUC agus air an pacaigeadh a-steach don bhìoras le bhith a’ cleachdadh an neach-cuideachaidh 5dl1.2. An dèidh sin, chaidh na h-innealan feadachaidh a tha a ’taisbeanadh HSV-LacZ, còdadh airson smachd-pròta β-galactosidase, no HSV-ΔFosB, còdadh airson ΔFosB, a chuir a-steach do chròileagan na NA a rèir pròtacal deuchainn.
Modh deuchainn
Mìneachadh.
Rinn Turgnamh 1 sgrùdadh air na buaidhean a th ’aig sgaoileadh dhrugaichean roimhe seo air dèanadas ionnsramaid stèidhichte air biadh agus air freagairt meud co-leanailteach. Chaidh radain a roinneadh gu tuairmseach ann an còig buidhnean deuchainneach (n = 9 – 10 / group). Fhuair na buidhnean sin dà ann an seirbheis gach latha (taobh a-muigh; aig 9: 00 AM agus 5: 00 PM) le salann no aon de na drugaichean a leanas: nicotine, 0.35 mg / kg; MDMA, 2.5 mg / kg; cocaine, 15 mg / kg; no amphetamine, 2.5 mg / kg airson 15 làithean an dèidh a chèile. Chaidh na dòsan a thaghadh a rèir na chaidh fhoillseachadh roimhe seo (Taylor agus Jentsch, 2001; Olausson et al., 2003), agus chaidh brosnachadh gluasad nan einnseanan a dh ’obraicheadh le drogaichean a sgrùdadh air làithean leigheis 1 agus 15. An dèidh 5 d de tharraing a-mach, chaidh beathaichean a thrèanadh air freagairt ionnstramaichte airson 10 latha an dèidh a chèile agus às dèidh sin chaidh an deuchainn air an ìre de cho-mheasgachadh adhartach air an ath latha. Bha dà bheathach air am bacadh bhon mhion-sgrùdadh staitistigeil oir cha d ’fhuair iad an fhreagairt ionnsramaid, a’ dèanamh barrachd air aon fhreagairt lever gnìomhach air gach aon de na trì seiseanan trèanaidh deireannach.
Rinn deuchainnean 2 agus 3 sgrùdadh air a ’bhuaidh de thar-èigneachadh in-fho-dhèante de ΔFosB ann an lucha bitransgenic air coileanadh ionnsramaid agus a’ freagairt air co-mheas adhartach de neartachadh. Chaidh roimhe seo a bhith a ’dèanamh a-mach gu bheil an sàrachadh neo-dhiadhaidh air ΔFosB anns na luchain sin a’ samhlachadh na buaidhean a tha an lùib sgaoileadh dhrogaichean uair is uair san gnìomhachd locomotaibhean agus paradamaidean roghainn àite (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006). Faodaidh na luchain seo fiosrachadh riatanach a thoirt seachad mu dheidhinn tabhartas iaFosB striatal ri modhan giùlain sònraichte. Bha luchagan fireann gintoptaichte air an cumail air doxycycline no air an tionndadh gu uisge tap aig seachdainean 8 de aois. Chaidh deuchainnean a thòiseachadh an dèidh 6 sheachdainean de tharraing às doxycycline, agus aig an àm sin tha an abairt Transgene maximal (Kelz et al., 1999). Ann an deuchainn 2, bha beathaichean (n = 16) cuingealaichte le biadh agus air an trèanadh air a ’dhòigh-obrach ionnstramaid a tha air a mhìneachadh gu h-ìosal (faic gu h-ìosal, freagairt ionnsramaid agus deuchainn co-mheasaidh adhartach) airson 10 làithean leantainneach. An dèidh crìoch a chur air deuchainn ionnstramaidean, chaidh luachadh gluasad ionnstramaidean cocain a mheasadh anns na luchain sin. Ann an deuchainn 3, chaidh buidheann fa leth de luchagan (n = 18) a thrèanadh air an fhreagairt ionnsramaid airson 10 làithean às dèidh a chèile fo chumhaichean far an deach làn-luchd-neart 50 a lìbhrigeadh. Air an latha 11, chaidh a h-uile lucha a dhearbhadh ann an fhreagairt co-mheasgachadh adhartach. Air an latha 12, cho-dhùin sinn na buaidhean a thaobh lughdachadh air ath-dhaingneachadh le bhith a ’toirt freagairt nas fheàrr air an ìre de cho-fhreagairt.
Rinn deuchainnean 4 agus 5 sgrùdadh air a ’bhuaidh cus-bhrisidh ris an robh viral-ΔFosB gu sònraichte taobh a-staigh na NAc. Dh'fheuch an deuchainn 4 a ’bhuaidh aig ΔFosB thar-èadhar air coileanadh ionnsramaid. An seo, bha radain air an cur a-steach le HSV-ΔFosB (n = 8) no HSV-LacZ (n = 8) ann am meur NAc agus air an trèanadh air a ’phròiseas ionnstramaid a thòisicheas 40 h nas fhaide air adhart. Às dèidh seiseanan trèanaidh làitheil 10, chaidh ìrean gnìomha bun-loidhne a mheasadh airson gach beathach anns an uidheam sgrùdaidh gnìomhachd locothan mar a tha air a mhìneachadh gu h-ìosal (faic gu h-ìosal, gnìomh Locomotor). Rinn Experiment 5 measadh air buaidh ro-dhuilgheadas NAc ΔFosB gu sònraichte air freagairt adhartach co-mheasail. An seo, chaidh na radain a thrèanadh an toiseach airson 15 latha a ’leantail, air an sònrachadh do bhuidhnean deuchainn, agus an uairsin air a chleachdadh le HSV-ΔFosB (n = 8) no HSV-LacZ (n = 7) ann am meur NAc. Chaidh beathaichean a dh'fhàgadh às aonais deuchainn agus nach deach an leigheas airson 4 d gus leigeil le expressionFosB a bhith a ’toirt an aire. Air an latha 5 an dèidh sìoladh, chaidh a h-uile beathach a dhearbhadh airson luamhan a ’brùthadh air clàr co-mheasaidh adhartach. Às dèidh an latha mu dheireadh de dheuchainn, chaidh na radain gu lèir a mharbhadh agus dearbhadh gun robh canulas sruthadh ann am bun-stèidh NAc air a dhearbhadh histochemically. Stèidhichte air suidheachadh canulas sruthadh, chaidh dà radan a chumail a-mach à deuchainn 4 agus aon radan bho dheuchainn 5.
Chaidh an comharrachadh air riochdachadh gine a dhèanamh ann am buidheann bheathaichean air leth. An seo, chaidh HSV-LacZ a chuir a-steach do chrò na NAc agus chaidh beathaichean a mharbhadh 3 d nas fhaide air adhart. Chaidh an abairt de β-galactosidase a mheasadh às dèidh sin airson a bhith na bhodhaig a-nis.
Obair nan einnsean-trèana.
Chaidh gnìomhachd nan einnseanan a thomhas a ’cleachdadh tomhais gnìomhachd (sgrùdadh gnìomhachd bheathaichean Digiscan; Electritech Electronics, Columbus, OH). Bha dà shreath de photosensors fo-dhearg air na meatairean gnìomhachd, le gach sreath a ’toirt a-steach mothachadh 16 2.5 cm bho chèile. Bha na meudan gnìomhachd air an smachd le agus air an dàta bho na meudan gnìomhachd a chruinnich coimpiutair PC a ’cleachdadh na bathar-bog Micropro (Omnitech Electronics).
Chaidh na beathaichean deuchainneach a chuir ann am bogsaichean plastaig follaiseach (25 × 45 × 20 cm) a chaidh a chur anns na meudan gnìomhachd. An toiseach bha cead aig beathaichean a bhith a ’cleachdadh na h-uidheim clàraidh gnìomhan aig an einnsean airson 30 min. Ann an cuid de dheuchainnean, chaidh beathaichean an toirt a-mach, an uairsin air an cur a-steach le cocaine, amphetamine, nicotine, no carbad a rèir dealbhadh an deuchainn, agus chaidh an cur air ais a-steach dha na bogsaichean. Chaidh gnìomhachd an locomotaibh a chlàradh an uair sin airson 60 min, a ’tòiseachadh 5 min às deidh an toirt a-steach dhrogaichean gus mòr-chumhachd neo-dhèante gun ghluasad a thoirt a-steach. Chaidh a h-uile deuchainn a dhèanamh rè àm solais nan ainmhidhean (eadar 9: 00 AM agus 6: 00 PM).
A ’freagairt ionnstramaid agus deuchainn co-mheasgachadh adhartach.
Chaidh freagairt ionnsramaid a mheasadh a ’cleachdadh seòmraichean àbhaisteach oibriche airson radain (30 × 20 × 25 cm) no luchagan (16 × 14 × 13 cm) air an smachd le bathar-bog MedPC (Med Associates, St. Albans, VT). Bha gach seòmar air a chumail ann an seòmar a-muigh fuaimte le inneal gineadair geala agus gaotharan gus lùghdachadh a thoirt air buaidh fuaim bhon taobh a-muigh. Bha solas taighe air a chuir air a ’bhalla-cùil a’ soilleireachadh an seòmar. Lìbhrig inneal brisidh peilearan biadh (20 no 45 mg; Bio-Serv, Frenchtown, NJ) mar an neach-daingneachaidh san iris. Chaidh inntrigidhean le ceann a lorg le dealbh-camara a chaidh a thogail os cionn an reiceadair ath-dhaingneachaidh. Bha an iris seo na bhrosnachadh brosnachaidh. Airson radain, chaidh aon lobhta a chuir air gach taobh den iris. Airson luchainn, chaidh dà chròileagan a-mach air a ’bhalla-chùil nan seòmraichean (is e sin, mu choinneamh iris an neach-taic).
Rè an 5 d dìreach mus tòisich trèanadh, bha beathaichean air an cuingealachadh gu cothrom 90 airson biadh gach latha agus a ’nochdadh do pheilean bidhe stèidhichte air gràn (luchagan, 20 mg; radain, 45 mg) anns na cèidsichean dachaigh aca. Rè na h-ùine deuchainn, bha cnapan bìdh rim faighinn bho àm gu àm anns na seòmraichean obrachail a rèir am pròtacal giùlain (faic gu h-ìosal) a bharrachd air ann an suimean neo-chuingealaichte sa chèidse dachaigh airson mionaid 90, a ’tòiseachadh 30 mionaid às deidh an t-seisein deuchainn làitheil. Le bhith a ’toirt a-steach biadh, tha cothrom aig gach beathach a bhith a’ ruighinn air an ìre suatachais fa leth aca agus lughdaichidh e an eadar-dhealachadh a dh ’adhbharaicheas co-fharpais eadar beathaichean fo smachd is beathaichean. Nar làmhan, tha an clàr seo a ’toirt cothrom air cuideam slaodach fhaighinn an dèidh don chall call tùsail a bhith ann ∼85 – 90% de cuideaman beathachaidh an-asgaidh. Chaidh sùil a chumail air cuideaman bheathaichean tron deuchainn.
Bha a h-uile cuspair an toiseach ceangailte ri uidheam deuchainn airson 2 d; anns na seiseanan sin, chaidh peilearan bìdh a thoirt don iris dhaingneachaidh air clàr-ama stèidhichte 15 s (FT-15). A ’tòiseachadh air an ath latha, fhuair na cuspairean seiseanan trèanaidh gach latha airson 10 làithean an dèidh a chèile. Chaidh freagairt airson biadh a dhearbhadh a rèir dòighean-obrach uidheamachaidh ionnstramaid a chaidh fhoillseachadh roimhe seo (Baldwin et al., 2002b). Chaidh freagairt air an lever cheart (ie, gnìomhach) a bhith a ’daingneachadh, ach cha robh buaidh sam bith aig a bhith a’ freagairt air a ’eile (neo-ghnìomhach) lever / nosepoke. Bha suidheachadh an sròn-beothaich ghnìomhach no an luamhan (clì / deas) cothromach airson a h-uile buidheann deuchainn. Mar thoradh air crìoch a chur air an iarrtas freagairt (faic gu h-ìosal) thòisich solas brosnachaidh na h-iris, lean 1 s nas fhaide air adhart le lìbhrigeadh aon bhiadh bìdh. Dà dhiog an dèidh sin, chaidh an solas brosnachaidh a chur dheth. Chaidh a ’chiad luchd-neart 10 fhaighinn às deidh dhaibh crìoch a chuir air a’ fhreagairt a ’freagairt a’ rèir slat-tomhais stèidhichte (FR1), às deidh dha na peilearan a bhith rim faotainn às deidh dhaibh freagairt air clàr co-mheas atharrachadh (VR2). Mhair an seisean airson 15 min.
Chleachd deuchainnean 3 (luchainn) agus 5 (radain) clàraidhean trèanaidh eile gus buaidh eadar-dhealachaidh ann an coileanadh ionnstramaidean a sheachnadh nuair a bhithear a ’trèanadh air trèanadh co-mheasaidh adhartach às dèidh sin (air a mhìneachadh gu h-ìosal). Ann an deuchainn 3, bha luchagan air an trèanadh air clàr-ama FR1 airson 2 d agus an uairsin air clàr FR2 airson 8 d. Chleachd a ’chiad 3 d de dheuchainnean seiseanan min 60. Air na làithean trèanaidh 7 mu dheireadh, chaidh an seisean a thoirt gu crìch nuair a chaidh luchd-neartachaidh 50 fhaighinn. Ann an deuchainn 5, chaidh radain a thrèanadh air clàr-ama FR1 / VR2 ann an seiseanan min 15 mar a chaidh a mhìneachadh gu h-àrd airson gach deuchainn eile le dà rud neo-àbhaisteach. An toiseach, chaidh an àireamh as motha de 150 pheile / seisean a thoirt seachad. San dàrna àite, fhuair na beathaichean sin 5 làithean a bharrachd de thrèanadh (ie, iomlan de 15 d) gus cothrom a thoirt air coileanadh seasmhach a stèidheachadh mus dèanar atharrachadh deuchainn.
Chaidh beathaichean cuideachd a dhearbhadh mu bhith a ’freagairt biadh air clàr co-mheasaidh adhartach. Anns an deuchainn seo, chaidh an riatanas freagairt airson biadh fhaighinn mar chlàr FR1 ach chaidh àrdachadh mean air mhean le 2 gus ath-dhaingniche a leanas fhaighinn (ie, 1, 3, 5, 7…, X + 2 freagairtean). Anns an deuchainn làimhseachaidh dhrogaichean a ’cleachdadh radain, chaidh an clàr a leudachadh le 5, a’ toirt seachad clàr deireannach de 1, 6, 11, 16…, X + 5. Chaidh na paraimeadairean eile a chumail co-ionann ris a ’mhodh-obrach trèanaidh a tha mìnichte gu h-àrd. Chaidh an deuchainn a thoirt gu crìch nuair nach deach freagairt ghnìomhach a dhèanamh airson 5 min.
A ’dùnadh sìos ath-dhaingneachadh.
Chaidh sgrùdadh a dhèanamh air buaidh dì-luachadh ath-dhaingniche a ’cleachdadh roghainnean sònraichte ath-dhaingniche. An seo, bha cead aig luchagan peilean bidhe gun bhacadh a ’ithe anns an dachaigh aca rè an 3 h ro deuchainn air an clàr co-mheasaidh adhartach mar a chaidh a mhìneachadh gu h-àird.
Dòighean saidheansail.
Chaidh beathaichean a bheothachadh le bhith a ’cleachdadh Equithesin [measgachadh le pentobarbital (35 mg / kg) agus hydrate chloral (183.6 mg / kg) ann an ethanol (10% v / v) agus propylene glycol (39% v / v); rianachd aig 4.32 ml / kg, ip]. Chaidh Cannulas (Plastics One, Roanoke, VA) a thoirt a-steach gu h-obann le amas os cionn cridhe na NAc, a ’cleachdadh uidheam stereotactic Kopf. Bha na co-òrdanaichean stereotactic a chaidh an cleachdadh an coimeas ri bregma mar a leanas: anterior / posterior, + 1.5 mm; taobhach / meadhanach, ± 1.5 mm; ventral / dorsal, −6.0 mm (Paxinos agus Watson, 1986). Bha na canulas air acair leis a ’chlaigeann a’ cleachdadh sgùilean agus saimeant fiaclach. Chaidh obrais a chur anns an stiùireadh canulas gus casg a chuir air. An dèidh obair-lannsa, chaidh beathaichean gu ìre post-ìre àbhaisteach a thoirt dha beathaichean agus bha cead aca faighinn thairis air 5 d ro thoiseach deuchainn sam bith.
Inbhich.
Chaidh in-bhiadhan in-clais de bhìorasan bhìorasach a dhèanamh dà-thaobhach 40 h ro thoiseach an trèanaidh (faic gu h-ìosal). Chaidh steallairean stealladh (tomhais tomhais 31), a tha a ’leudachadh 1 mm fo bhàrr canastairean an treòrachaidh, a lùghdachadh gu slaodach air an taobh chlì agus an NAc ceart, agus chaidh 1.0 μl / taobh a chuir a-steach thairis air ùine 4 aig reata dòrtadh de 0.25 μl / min a ’cleachdadh pumpa microinfusion (PHD-5000; Fearas Harvard, Holliston, MA). Chaidh na snàthadan sìolachaidh fhàgail an àite airson 1 mionaid às dèidh don stad a chrìochnachadh, agus chaidh na canalasan spìosraichte an àite. Chaidh dearbhadh a dhèanamh air suidheachadh Cannula gu h-eachdraidheil an dèidh crìoch a chuir air na deuchainnean giùlain (faic Fig. 6B), agus dìreach beathaichean le canulas air an suidheachadh gu ceart anns an anailis staitistigeil den dàta deuchainn.
Sgrùdaidhean eachdraidheil agus dìon.
An dèidh crìoch a chur air na deuchainnean, chaidh beathaichean a fhuair freasdal-lannan mar phàirt den deuchainn a bheothachadh le Equithesin agus perfused thar-ghnèitheach le 0.1 m PBS (5 min) agus 10% formalin (min 10) a rèir modhan àbhaisteach. Chaidh Brains a chuir air ais ann am foirmleadh agus an dèidh sin air an cur ann am fuasgladh sòcag de phosphate-buffered (30%). An uair sin chaidh a h-uile eanchainn a ghearradh ann an earrannan 40 μm air microtome agus an cleachdadh airson mion-sgrùdaidhean eachdraidheilachd air suidheachadh canula agus abairt pròtain.
Chaidh Cannula a chuir a-steach ann an earrannan a chaidh an gleidheadh le dearg neodrach agus air a chuir air sleamhnagan miocroscop ann an plasticizer distyrene agus xylene (DPX) às dèidh ethanol dehydration. Chaidh Immunohistochemistry a dhèanamh mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (Hommel et al., 2003). Ann an ùine ghoirid, chaidh cur an cèill β-galactosidase às deidh do dh'atharrachadh HSV-LacZ a dhèanamh le stialladh dìon dìonachd le bhith a ’cleachdadh bun-antibody anti-β-galactosidase (1: 5000; Biogenesis, Kingston, NH). An dèidh goir gu h-oidhche, chaidh pìosan a shruthladh agus an uairsin a ghintinn le asal flùranach an-aghaidh anti-ghobhar-dathach a bhithear a ’ceangal ri Cy2 (1: 200; Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA). Chaidh earrannan a nighe a-rithist agus an uairsin ethanol dehydration agus a ’nochdadh ann an DPX. Bhathar a ’dèiligeadh le earrannan smachd ri taobh a chèile gun a bhith a’ toirt a-steach prìomh antibodies. Chaidh immunofluorescence a mheasadh aig 520 nm a ’cleachdadh a Zeiss (Meanbh-chopair Oberkochen, a ’Ghearmailt) le criathar FITC agus dealbhan air an glacadh aig amannan foillseachaidh co-ionann ris Zeiss Siostam ìomhaighean digiteach Axiovision.
staitistig
Chaidh an dàta bho gach deuchainn a mheasadh a ’cleachdadh ANOVA aon-, dà-, no trì-slighe agus an uairsin deuchainn post hoc Scheffe no Dunnett, a’ ceartachadh airson ioma-choimeas far a bheil sin iomchaidh a ’cleachdadh deuchainn diùltadh leantalach Holm. Bha luach p ≤ 0.05 air a mheas cudromach gu staitistigeil.
toraidhean
Turgnamh 1: buaidh nochdadh dhrugaichean ath-dhèante air dèanadas ionnsramaid agus freagairt co-mheasgachadh adhartach
Gus dearbhadh gu bheil an paradigm againn airson drogaichean a thoirt am follais a ’dèanamh neuroadaptations cudromach gu h-obrachail, rinn sinn measadh an toiseach air mothachadh do ghalaran mar thomhas gnàthach de ghiùlan dhrugaichean dhrogaichean. Chaidh radain a thoirt a-steach dà uair sa latha airson nicotine (0.35 mg / kg), MDMA (5 mg / kg), cocaine (15 mg / kg), no amphetamine (2.5 mg / kg), agus chaidh gnìomhachd locothan fheuchainn an dèidh a ’chiad stealladh air làithean làimhseachaidh 1 agus 15 (leasachail Fig. 1A – E, ri fhaighinn aig www.jneurosci.org mar stuth a bharrachd). Nochd anailis staitistigeach gun robh làimhseachadh cudromach ann tro eadar-obrachadh làitheil (F(4,42) = 9.335; p ≤ 0.0001). A bharrachd air MDMA (p = 0.62), dh'adhbharaich a h-uile druga gnìomh tòrr nas motha (ie, mothachadh) air an latha 15 an coimeas ris an latha 1 (nicotine, p ≤ 0.001; cocaine, p ≤ 0.001; amphetamine, d ≤ 0.01). Cha robh buaidh sam bith aig in-steallaidhean saline. Cha robh gin de na làimhseachaidhean dhrugaichean ag atharrachadh gnìomhachd bun-einnseanan a chaidh a thomhas rè an àm atharrachaidh air an latha 15 (Fig. 2A, ri fhaighinn aig www.jneurosci.org mar stuth a bharrachd).
Còig latha às deidh an toirt-a-steach dhrugaichean mu dheireadh, rinn sinn sgrùdadh air na buaidhean a bh ’ann roimhe seo aig nicotine, MDMA, coca, no amphetamine air giùlan ionnsaichte le biadh. Tha an dàta air a thoirt seachad airson gach druga fa leth Figear 1A – H a ’cleachdadh an aon bhuidheann smachd saillte airson coimeas. Fhuair sinn a-mach gun robh mòran a bhith an-còmhnaidh a ’faighinn a-steach do gach aon de na drugaichean seo agus a’ leudachadh gu ìre freagairt ionnsramaid a dh ’neartachadh bìdh (làimhseachadh le luamhan air latha trèanaidh, F(36,378) = 1.683; p ≤ 0.01; anailis an dèidh làimh: nicotine, d ≤ 0.01; MDMA, d ≤ 0.05; cocaine, p ≤ 0.01; amphetamine, d ≤ 0.001). Sheall an t-àrdachadh leantainneach ann an freagairt ionnsaichte a chaidh a shealltainn aig coileanadh asymptotic gum faodadh àrdachadh a bhith ann an togradh, co-chòrdail le àrdachadh roimhe a chaidh aithris às dèidh sgaoilidh thairis air psychostimulant (faic Deasbad). Mar sin rinn sinn sgrùdadh an robh e nas fheàrr le bhith ag innse mu dhrugaichean roimhe seo a ’cleachdadh clàr coimeis adhartach. Bha buaidh staitistigeil ann mu bhith a ’sgaoileadh dhrogaichean roimhe seo air freagairt don luamhan gnìomhach (làimhseachadh le eadar-obrachadh lever, F(4,42) = 3.340; p ≤ 0.05) (Fig. 2A) a bharrachd air a ’phuing dheireannach mu dheireadh (F(4,42) = 5.560; p ≤ 0.001) (Fig. 2B). Sheall sgrùdadh a bharrachd gun robh àrdachadh anns an àireimh de fhreagairtean gnìomhach (nicotine, p ≤ 0.001; MDMA, p UM 0.05; cocaine, p ≤ 0.001; amphetamine, d ≤ 0.001) agus an àite brisidh (nicotine, p ≤ 0.001; MDMA , p ≤ 0.01; cocain, p ≤ 0.0001; amphetamine, d ≤ 0.0001) co-chòrdail le buaidh nan leigheasan seo air brosnachadh. Air sgàth dìth buaidh nan drugaichean air gnìomhachd bunaiteach locomotaibhean, agus an dìth buaidh air bruthadh luibhean neo-ghnìomhach, tha e mì-choltach gu bheil barrachd freagairt airson biadh fo na suidheachaidhean seo a ’sealltainn àrdachadh mòr ann an gnìomhan motair.
Figear 1.
A ’bhuaidh air in-dhrogaichean roimhe seo de nicotine (0.35 mg / kg), MDMA (2.5 mg / kg), cocaine (15 mg / kg), no amphetamine (2.5 mg / kg) dà uair san latha airson 15 d air giùlan ionnsramaid às dèidh sin. Chaidh na beathaichean a dheuchainn còmhla, ach airson soilleireachd, bidh buaidh gach druga air a thaisbeanadh air leth, a ’cleachdadh an aon bhuidheann smachd air an làimhseachadh le salann. Tha A (freagairtean gnìomhach) agus B (freagairtean neo-ghnìomhach) a ’sealltainn buaidh sgaoileadh nicotine roimhe seo; C, D, MDMA; E, F, cocaine; G, H, amphetamine. Tha dàta air a riochdachadh mar dhòigh ± SEM.
Figear 2.
Buaidh làimhseachadh leantainneach roimhe (dà uair san latha, 15 d) le saline, nicotine (0.35 mg / kg), MDMA (2.5 mg / kg), cocaine (15 mg / kg), no amphetamine (2.5 mg / kg) air freagairt ionnsramaid air clàr co-mheas adhartach de dhaingneachadh. Tha dàta air a riochdachadh mar dhòigh ± SEM. *** p <0.001; ** p <0.01; * p <0.05. Sal, Saline; Nic, nicotine; Coc, cocaine; Amph, amphetamine; PR, co-mheas adhartach.
Cha robh buaidh sam bith aig nochdadh dhrogaichean roimhe seo air cuideam cuirp a chaidh a chlàradh ron bhacadh bìdh, air a ’chiad latha no an latha mu dheireadh de thrèanadh ionnsramaid, no dìreach ron deuchainn co-mheasaidh adhartach (Fig. 2B, ri fhaighinn aig www.jneurosci.org mar stuth a bharrachd). Nuair a bha an lòn bidhe airson 3 d a ’lùghdachadh an toiseach bha e a’ lughdachadh cuideam bodhaig gu cuibheasach 91 – 92% de cuideaman biadhaidh an-asgaidh. Aig deireadh deuchainn giùlain, bha cuideaman air tilleadh gu 97 – 99% de chuideam ro-chuingealachaidh bodhaig, agus cha robhar air eadar-dhealachaidhean fhaicinn eadar beathaichean a bha fosgailte do dhrugaichean agus beathaichean air an làimhseachadh le salann. Mar sin cha bu chòir atharrachadh ann an cuideam cuirp agus eadar-dhealachaidhean ann an acras no miann a bhith a ’cur gu mòr ris an adhartas a thathas a’ faicinn ann an coileanadh ionnstramaid no togradh.
Turgnamh 2: in-ghabhaltachd mì-fhreagarrach de ΔFosB ann an luchag bitransgenic; coileanadh ionnsramaid
Rinn sinn sgrùdadh a-rithist an robh àrdachadh ann an coileanadh ionnstramaidean ann an luchagan bitransgenic a tha a ’gabhail thairis ro-mhòr ressFosB le taghteachd comharraichte anns an NAc agus striatum dorsal (Kelz et al., 1999). Anns an deuchainn seo, bha lucha ΔFosB-overexpressing air an coimeas ri smachdan sgudail nach bi a ’dèanamh cus buaidh air BFosB oir tha iad air an cumail air doxycycline (faic Stuthan agus Dòighean). Fhuair sinn a-mach gun do chuir cus-bhruthadh de ΔFosB gu mòr ri freagairt a thaobh bidhe (a ’toirt an aire le guth le latha trèanaidh, F(9,126) = 3.156; p ≤ 0.01) (Fig. 3A). Cha robh an àireamh de fhreagairtean sròineach a chaidh a dhèanamh anns an ionad neo-ghnìomhach eadar-dhealaichte eadar an dà bhuidheann (Fig. 3B). Le chèile, tha an dàta sin a ’sealltainn gu bheil ΔFosB thar-èigneachadh ann an NAc agus dorsal striatum air àrdachadh coileanaidh ann an ionnstramaidean ciùil.
Figear 3
A ’bhuaidh aig a’ mhòr-dh ’ionnsaigh ro-dh’ fhulangach tal -FosB ann an lucha dh ’ionganganach air coileanadh ionnsramaid. A, Freagairtean gnìomhach. B, Freagairtean neo-ghnìomhach. Tha dàta air a riochdachadh mar dhòigh ± SEM.
Gus dearbhadh nach fhaodar leasachadh a dhèanamh air coileanadh ionnstramaichean ann an ΔFosB-overrexpressing ainmhidhean le atharrachaidhean ann an goil no leis an acras, chaidh cuideam cuirp a chlàradh ron chuingealachadh bìdh agus air na làithean deireannach agus deireannach den trèanadh. Cha robh buaidh aig BFosB air cuideam cuirp ro bhacadh bìdh, agus cha robh buaidh sam bith air cuideam cuirp aig àm deuchainn giùlain. An seo, tha cothrom cuibhrichte air biadh airson 3 d a ’lùghdachadh gu cuibheasachd 87 – 89% de cuideaman biadhaidh an-asgaidh. Aig deireadh deuchainn giùlan, bha cuideaman beatha 97 – 99% de chuideam cuirp ro-chuingealachaidh, le atharrachaidhean co-ionann ri fhaicinn anns an ΔFosB agus luchainn smachd (Fig. 3A, ri fhaighinn aig www.jneurosci.org mar stuth a bharrachd). Mar sin chan eil e coltach gun toireadh droch bhuaidh bho ΔFosB cus buaidh air an t-acras no an acras an aire do na leasachaidhean ann an freagairt ionnsaidh.
Nuair a bha deuchainn air dèanadas ionnstramaichte air a chrìochnachadh, cha do dh'atharraich ΔFosB overexpression gnìomhachd bun-loidhne a bha air a thomhas aig àm 30 min (Fig. 3B, ri fhaighinn aig www.jneurosci.org mar stuth a bharrachd). Tha am beachd seo a ’toirt taic don bheachd nach eil atharrachadh neo-chinnteach ann an gnìomhan a’ cur ri coileanadh ionnsaichte ionnsaichte anns na beathaichean sin. Ach, chaidh aithris gu bheil iceFosB-overexpressing luchainn bitransgenic a ’nochdadh freagairtean einnseanan nas fheàrr do chocaine a tha èiginneach agus a-rithist (Kelz et al., 1999). Seach gun robh sinn a ’cleachdadh clàr-ama a bha beagan eadar-dhealaichte a’ toirt air falbh bho doxycycline gus abairt gine a ghluasad (seachdainean 6 le cuingealachadh bìdh), tha sinn a ’dol a dh’ inns an gnè seo a dhaingneachadh. Gu dearbh, bha iceFosB-overexpressing luchaichean a ’nochdadh gu mòr nas motha ann an gnìomhachd locothan nuair a chaidh a chuir a-steach le cocaine ann an coimeas ris na smachdan sgudail aca air a chumail air doxycycline (leigheas le abairt ghine, F(1,44) = 4.241; p ≤ N 0.05) (a bharrachd air sin Fig. 3C, ri fhaighinn aig www.jneurosci.org mar stuth a bharrachd).
Turgnamh 3: in-ghabhaltachd mì-fhreagarrach de ΔFosB ann an luchag bitransgenic; co-mheas adhartach
Seach gu bheil nochdadh dhrogaichean roimhe seo a ’toirt buaidh air talRosB (Nestler et al., 2001) agus chaidh a lorg an seo gus àrdachadh a thoirt air ìre co-mheasgachadh gluasadach, an ath deuchainn a rinn sinn an ath-dhith air an robh ’cus trom-inntinn tar-ghalair de ΔFosB cuideachd ag àrdachadh coileanaidh air clàr co-mheasaidh adhartach. Chaidh buidheann ùr de luchadan a thrèanadh air freagairt ionnsraiteach fo chumhaichean (faic Stuthan agus Dòighean) nach do chruthaich eadar-dhealachaidhean mòra ann an coileanadh ionnsramaid mus deidheadh deuchainn a dhèanamh air freagairt ceum air cheum (F(1,16) <1). Ach, anns an deuchainn co-mheas adhartach chunnaic sinn abairt gine cudromach le eadar-obrachadh luamhan (F.(1,16) = 5.30; p ≤ 0.05) (Fig. 4A) agus lorg iad gun robh ΔFosB-overexpressing luchagan, an coimeas ri luchagan smachd sgudail air an cumail air doxycycline, a ’dèanamh barrachd fhreagairtean gnìomhach (p N 0.05), ach nach robh an àireamh de fhreagairtean lever neo-ghnìomhach eadar-dhealaichte. Tha iceFosB-overexpressing luchainn cuideachd a ’ruighinn àite nas àirde (F(1,16) = 5.73; p ≤ 0.05) (Fig. 4B). Tha na dàta sin a ’moladh, mar a dh’ fhaodadh tu a ’nochdadh le psychostimulant roimhe seo, gu bheil droch-èigneachadh striatal de ΔFosB a’ fàs nas brosnachail. Seach nach deach an àireamh de fhreagairtean neo-ghnìomhach atharrachadh anns na lucha ΔFosB-overexpressing, cha bhith àrdachadh ann an gnìomhachd nas dualtaich cur ris na buaidhean seo. Bha am beachd seo a ’faighinn taic nas motha le measaidhean air gnìomhachd bun-einnseanan far nach robh eadar-dhealachadh eadar luchainn ro-chuisichte ΔFosB agus luchagan smachd sgudail air an cumail air doxycycline. Cha robh eadar-dhealachaidhean mòra ann am cuideam bodhaig eadar ΔFosB-thar-dhuilgheadadh agus smachd air beathaichean mar a bha iad air an tomhas air latha na deuchainn. Mar sin, ged a bheir ΔFosB-overexpressing beathaichean barrachd ionnsramaidean ionnsaichte le biadh, chan eil e coltach gu bheil iad a ’ithe barrachd bìdh nuair a tha e ri fhaotainn gu saor. Is e am mìneachadh as coltaiche airson an t-sealladh seo gu bheil, ged a tha togradh a ’comharrachadh dè cho doirbh agus a bhios beathach ag obair gus daingniche fhaighinn, gu leòr de chùisean a bharrachd (miann, suathadh, staid meataigeach, msaa) buaidh air giùlan biadhaidh agus caitheamh bìdh.
Figear 4.
A ’bhuaidh a th’ aig overexpression inducible de FosB ann an luchagan bitransgenic air ionnsramaid a ’freagairt air clàr co-mheas adhartach de dhaingneachadh, ro agus às deidh ìsleachadh ath-neartachaidh air a bhrosnachadh le satiety. A, B, Bun-loidhne: freagairtean luamhan (A), puing briseadh (B). C, D, Às deidh ìsleachadh ath-neartachaidh: freagairtean luamhan (C), puing briseadh (D). Tha dàta air a riochdachadh mar dhòigh ± SEM. * p <0.05.
Tha an lucha ΔFosB bitransgenic a chleachdar an seo a ’cur ΔFosB an cèill air feadh an striatum. Ged a tha an ventral striatum (a ’gabhail a-steach na NAc) air a bhith ceangailte ri pròiseasan brosnachail, thathar a’ dèanamh a-mach gu bheil an dorsal striatum an sàs ann a bhith a ’faighinn chleachdaidhean ionnsramaid (Yin et al., 2004; Faure et al., 2005). Ged nach do mhothaich sinn eadar-dhealachaidhean ann an coileanadh ionnsramaid rè na h-ìre trèanaidh a ’cleachdadh clàr co-mheasaidh ìosal le crìochan ath-dhaingneachaidh as àirde, cùisean a bha gu math cugallach ri leasachadh cleachdaidhean ionnsramaid (Dickinson, 1985), dh ’fhaodadh gum faodadh buaidh nan cleachdaidhean buaidh a thoirt air freagairt fo chlàr-ama adhartasach a’ cho-mheas. Chaidh an comas seo a dhearbhadh gu dìreach le bhith a ’measadh buaidh ath-mheasadh ath-dhaingneachaidh le bhith a’ toirt freagairt nas fheàrr air an fhreagairt co-mheasail. Dh ’atharraich a leithid sin de roghainn an buaidh aig BFosB air co-mheas adhartach freagairt, gun eadar-dhealachaidhean ann am puingean freagairt no brisidh a chithear eadar ΔFosB-overrexpressing agus smachd smachd (F(1,16) <1) (Fig. 4C, D). Còmhla, tha an dàta sin a ’moladh nach do chuir ro-èigneachadh striatal ΔFosB atharrachadh air a’ mhothachadh a thaobh atharrachaidhean ann an luach nam builean a chaidh a dhuaiseachadh a ’cleachdadh an clàr deuchainn seo. An àite sin, a rèir coltais tha an fhreagairt ionnsaichte a chaidh fhaicinn anns an deuchainn co-mheasaidh adhartach air a stiùireadh le ceann-uidhe agus tha coltas ann gu bheil an sguir nas motha a chithear ann an lucha ΔFosB-overexpressing ri fhaicinn mar bhrosnachadh brosnachail agus gun fhreagairt freagairt coltach ri cleachdadh.
Turgnamh 4: droch-bhruthadh am meadhan-mheadhanach air ΔFosB ann am prìomh bhuidheann NAc: coileanadh ionnsramaid
Gus measadh co dhiubh a dh ’fhaodadh ΔFosB overexpression ann an dòigh roghnach an NAc an giùlan a chaidh fhaicinn anns na luchain bitransgenic, thug sinn a-steach HSV-ΔFosB, no HSV-LacZ mar smachd, a-steach gu sòghail ann am meadhan radain NAc agus rannsaich sinn a’ bhuaidh seo air biadh. coileanadh ionnsramaid co-cheangailte (Fig. 5A, B). An dèidh trèanadh iris, chaidh HSV-ΔFosB no HSV-LacZ a chuir a-steach do chròileagan na NAc ro 40 h mus do thòisich deuchainn giùlain. Tha suidheachadh an dòrtadh agus meud na h-abairtean gutha air am meadhanan air an sealltainn ann Figear 6, Thug A agus B. Na tionndaidhean bho NAV-ΔFosB meudachadh seasmhach anns an àireamh de fhreagairtean gnìomhach a chaidh a dhèanamh (abairt gine le lever, F(1,12) = 8.534; p ≤ 0.05) (Fig. 5A), a lean air adhart tron deuchainn. Bha na buaidhean seo roghnach, seach nach robh buaidhean mòra sam bith air ressionFosB thar-èadhar taobh a-staigh prìomh chrò na NAC a thaobh àireamh de fhreagairtean neo-ghnìomhach (Fig. 5B) no air gnìomhachd bun-einnseanan clàraichte a chaidh a chlàradh an latha an dèidh don deuchainn a bhith air a chrìochnachadh (chan eil dàta air a shealltainn). Mar sin rinn overexpression de ΔFosB anns an NAc buaidh air giùlan a bhith a ’faighinn a-mach mu dhrogaichean roimhe seo no ro-èigneachadh striatal de ΔFosB.
Figear 5.
A ’bhuaidh a th’ asmaidean de HSV-ΔFosB a-steach do chridhe na NAc mu thrèanadh air freagairt ionnsramaid. A, Freagairtean gnìomhach. B, Freagairtean neo-ghnìomhach. Tha dàta air a riochdachadh mar dhòigh ± SEM.
Figear 6.
A, Suidhichidhean làraich stad airson deuchainnean an vector viral. Gu h-àrd, tha na cearcaill dhubh air an lìonadh leis an làraich ion-mheallta a tha san amharc. Dìreach a-mhàin sàbhalaidhean dèante an taobh a-staigh ∼Bhathas den bheachd gu robh e iomchaidh 0.5 mm den cheàrnaidh seo (ie taobh a-staigh meur na NAc), mar a tha air a chomharrachadh leis a ’chearcall. Bha beathaichean le ath-dhiadhan air an dèanamh taobh a-muigh na sgìre seo air an cumail às bho anailis staitistigeil. Bun, Làrach Infusion taobh a-staigh na NAc ann am beathach riochdachail. B, dearbhadh immunohistochemical air abairt pròtain an dèidh dòrtadh de HSV-LacZ. Tha na clàran gu h-àrd a ’taisbeanadh β-galactosidase abairt taobh a-staigh cridhe NAc (2.5 agus 10 × meudachadh). Tha na pannalan aig a ’bhun a’ taisbeanadh an dìth dìonachd-dìonachd ann an earrannan smachd a tha faisg air a ’cleachdadh na h-aon phròiseas immunohistochemical gun a bhith a’ toirt a-steach a ’bhun-antibody.
Turgnamh 5: droch-bhruthadh vi-mheadhanach air ΔFosB anns a ’chridhe NAc: co-mheas adhartach
Shuidhich an deuchainn dheireannach gu dìreach an robh cus ro-bhruthadh de ΔFosB ann am meadhan na NAc a ’cleachdadh an dòigh gluasaid gluasaid anns an robh am meadhanan air a chuir air adhart gus àrdachadh a thoirt air brosnachadh ann an radain. An seo, cha deach ach HSV-ΔFosB a chleachdadh airson trèanadh ionnstramaid a-mhàin, a chuir às do bhuaidh sam bith a dh ’fhaodadh buaidh a thoirt air ressionFosB thairis air an èadhair nuair a bhithear a’ dèanamh deuchainn air an deuchainn sin. Chaidh buidheann ùr de radain a thrèanadh, mar a bha roimhe, agus chaidh an roinn ann am buidhnean deuchainneach cothromaichte stèidhichte air an coileanadh air na làithean deireannach den trèanadh. An dèidh làimh fhuair ainmhidhean ionnsaighean dà-thaobhach de HSV-ΔFosB no HSV-LacZ a-steach do chrith na NAc agus chaidh an deuchainn air co-mheas adhartach a ’freagairt an dèidh 5 d de thar-ionnsaigh. Nochd anailis staitistigeach gun robh riochdachadh gine cudromach le eadar-obrachadh lever (F(1,12) = 14.91; p ≤ 0.01) (Fig. 7A). Rinn radain le HSV-ΔFosB freagairtean nas gnìomhaiche (≤ N 0.01) an coimeas ris an fheadhainn a chaidh a chleachdadh le HSV-LacZ, ach cha tug seo buaidh air freagairt air an luamhan neo-ghnìomhach. A ’co-chòrdadh ris an àrdachadh seo, bha àite-stad nas àirde aig radain cuideachd le HSV-ΔFosB (F(1,12) = 18.849; p ≤ 0.001) (Fig. 7B) na beathaichean a tha air an sàrachadh le HSV-LacZ. Cha robh buaidh sam bith aig ΔFosB air gnìomhachd bun-ghunnachan air an deuchainn 1 h ro an deuchainn co-mheasail adhartach (Fig. 4A, ri fhaighinn aig www.jneurosci.org mar stuth a bharrachd). Cha robh eadar-dhealachaidhean sam bith ann an cuideam cuirp air an latha de dheuchainn meud coimeis (ris an canar Fig. 4B, ri fhaighinn aig www.jneurosci.org mar stuth a bharrachd). Tha na toraidhean sin a ’toirt taic do na beachdan againn le luchagan icFosB-overexpressing tar-luibheanach, agus a’ comharrachadh gu bheil droch-’spùthadh roghnach ΔFosB anns an NAc gu leòr gus brosnachadh a thaobh biadh a neartachadh.
Figear 7.
Buaidh infusions de HSV-ΔFosB 5 d mus dèan thu deuchainn air freagairt ionnsramaid air clàr co-mheas adhartach de dhaingneachadh. A, Freagairtean Lever. B, Puing briseadh. Tha dàta air a riochdachadh mar dhòigh ± SEM. *** p <0.001; ** p <0.01.
Deasbaireachd
Tha an sgrùdadh a tha ann an-dràsta a ’sealltainn gu bheil buaidh ro-mhòr air ΔFosB taobh a-staigh na NAc a’ cur ri cleachdaidhean ionnsaichte a dh ’neartachadh ann am biadhr. Le bhith a ’faighinn a-steach mu dheireadh gu cocaine, amphetamine, MDMA, no nicotine leasaichte bha toradh maireannach ann an coileanadh ionnstramaidean an dèidh sin. Bha na nochdaidhean dhrugaichean seo cuideachd a ’fàs nas motha air giùlan bìdh fo chlàr co-mheasaidh adhartach. Chaidh na buaidhean seo bho bhith a ’sgaoileadh dhrogaichean roimhe seo a mhùchadh le cus ro-dh’ ionnsaigh ΔFosB anns an striatum, a ’cleachdadh luchainn bitransgenic inducible (NSE-tTA × TetOP-ΔFosB) no a’ cleachdadh vector viral gus ΔFosB a thaghadh gu roghnach anns an NAc. Gu sònraichte, chaidh cus a bharrachd de ΔFosB ann am bunait NAc, às dèidh freagairt ionnsramaid fhaighinn mu thràth, barrachd brosnachaidh airson biadh fon chlàr co-mheasaidh adhartach. Còmhla, tha na toraidhean againn a ’lorg BFosB ann am bun-stèidh na NAc mar eadar-mheadhanair a dh’ fhaodadh a bhith a ’gluasad giùlan neuro-dhrogaichean a dh’ fhaodar giùlan ionnsramaid a bhrosnachadh, a bhith a ’leudachadh obair an fhactair tar-chuir seo gus pròiseasan a ghabhail a-steach a tha iomchaidh airson buaidh brosnachail air coileanadh giùlan daingnichte. Tha iad cuideachd a ’cur ris an comas gu faod suidheachaidhean a tha’ a ’toirt a-steach ΔFosB abairt ann an NAc buaidh a thoirt air feartan brosnachail an dà chuid luchd-neartachaidh nàdarra agus drugaichean.
ΔFosB a ’cruinneachadh ann an nèamhan glùinteach a’ nochdadh ann an dynorphin a tha a ’riochdachadh na NAc agus an striatum droma às deidh do dhroch-dhìol nochdadh gu droch dhrogaichean. Tha am pàtaran eadar-dhealaichte roinneil seo air ath-riochdachadh anns na luchaichean ransFosB-overexpressing inducible a tha air an cleachdadh an seo. Anns na luchain seo, bidh ìrean àrda striatal de ΔFosB a ’meudachadh cugallachd nam beathaichean a thaobh cocaine agus morphine mar a tha air a thomhas a rèir roghainn àite cumhaichte (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006). Bidh e cuideachd a ’cur ri freagairt a’ freagairt air co-dh ’airson cocaine a tha a’ moladh gu bheil an gluasad airson fèin-rianachd cocaine air àrdachadh le stròc-strùc ΔFosB overexpression (Colby et al., 2003). An seo, fhuair sinn a-mach gun do chuir striatal ressionFosB overexpression anns na luchainn seo barrachd co-mheas de fhreagairt airson ath-dhaingnichear bidhe agus gun deach na buaidhean seo ath-riochdachadh le cus ionnsaigh ralFosB air a mhilleadh le viral anns a ’chridhe as motha aig NAc. Tha ar dàta a ’toirt a-steach gum faod BFosB a bhith ag atharrachadh mar ath-sgrìobhadh eadar-dhealaichte airson prìomh luchd-neartachaidh, eadar biadh, drugaichean, no is dòcha eacarsaich, beachd a tha co-chòrdail le beachdan tòiseachaidh a tha a’ cleachdadh striatal de afterFosB às deidh ruith le roth-cuibhle no òl sucrose (McClung et al., 2004). Tha na dàta sin a 'moladh gun cuir ro-èigneachadh NAc air BFosB feabhas air buaidh brosnachail an dà chuid luchd-taic nàdarra agus dhrogaichean.
Thathar ag argamaid gu bheil fo-bhuidhnean den NAc ag eadar-dhealachadh buaidh eadar-dhealaichte air pròiseasan gluasad mara no ionnstramaidean ionnstramaid air coileanadh ionnstramaidean. (Corbit et al., 2001; de Borchgrave et al., 2002), ach gum faodadh buaidh brosnachail nas fharsainge air coileanadh ionnsramaid a bhith air a chòdachadh le roinnean eile leithid prìomh niùclas na amygdala (Corbit agus Balleine, 2005). Chaidh moladh, ge-tà, a bhith aig cridhe NAc airson a bhith a ’faighinn ionnsachadh ionnsramaid stèidhichte air amasan (Smith-Roe agus Kelley, 2000; Baldwin et al., 2002a,b; Kelley, 2004). Tha sinn a ’nochdadh bhuaidhean co-chosmhail bho dhrogaichean dhrogaichean a bh’ ann roimhe seo agus ’a’ reubadh BFosB thar-ghnèitheach air cur ri giùlan ionnsramaid. Dh'àrdaich cuideaman de HSV-ΔFosB a bha cuingealaichte ri cridhe NAc cuideachd freagairt ionnstramaichte air biadh. Ged nach eil na deuchainnean sin a ’cumail às do thabhartas an droma striatum anns na giùlain sin, tha iad a’ moladh gu làidir gu bheil ΔFosB-atharrachadh air gluasad ann an sloinneadh gine taobh a-staigh na NAc gu leòr airson barrachd brosnachaidh bìdh a thoirt seachad. Seach gun deach àrdachadh a thoirt air a ’cheasnachadh co-leanailteach cuideachd nuair a chaidh expressedFosB a nochdadh an dèidh coileanadh ionnsramaid seasmhach a bhith air a choileanadh roimhe seo, tha coltas gu bheil dreuchd airson buaidh brosnachail air giùlan ionnsramaid coltach. Ach chan eil an comas gun gabh na h-atharrachaidhean againn buaidh air pròiseasan ionnsachaidh ionnsramaid air a thoirmeasg gu tur. Gus taic a thoirt do na co-dhùnaidhean againn, an t-àrdachadh ann an coileanadh ionnstramaidean a chaidh a sgrùdadh às deidh dhaibh nochdadh bho choc-bheòil roimhe seo (Miles et al., 2004air a bhith a ’toirt a-steach atharraichean brosnachail a bhios co-chòrdail ri comas làimhseachadh nicotine sònrach gus freagairt co-mheasgach àrdachadh ann an luchagan (Brunzell et al., 2006). Còmhla ri sin, bidh luibhean dopamine a ’cur às le luchagan, anns a bheil ìrean dopamine extracellular air meudachadh, a’ taisbeanadh an dìonachd ivityFosB nas fheàrr agus brosnachadh a dhaingnicheas biadh, ach chan eil atharrachadh air ionnsachadh (Cagniard et al., 2006). A bharrachd air sin, fhuair sinn a-mach nach robh droch bhuaidh aig ro-dhrugaichean air BFosB ann an luchainn air coileanadh nuair a bha biadh air a “dhroch luach” le bhith nas fheàrr.. Tha na dàta sin a ’sealltainn gun robh beathaichean mothachail do luach brosnachaidh an ath-dhaingniche agus gun robh freagairt na stiùireadh don amas.
Faodaidh cuairteachadh dhrogaichean a bh ’ann a dh’ aindeoin àrdachadh cuideachd air giùlan giùlain a dh ’fhaodar air adhart le brosnachaidhean cuingealaichte co-cheangailte ri ath-dhaingnearan nàdarra, air an tomhas le dòigh-obrach Pavlovian (Harmer agus Phillips, 1998; Taylor agus Jentsch, 2001; Olausson et al., 2003), daingneachadh le cumhachan (Taylor and Horger, 1999; Olausson et al., 2004), agus gluasad pavlova-gu-ionnsramaid (Wyvell agus Berridge, 2001). Tha fianais làidir ann a-nis gu bheil bun-stèidh na NAc, seach an slige, an sàs ann an smachd air giùlan dhrogaichean le spionnadh le àrainneachd pavlovian (\ tParkinson et al., 1999, 2002; Hall et al., 2001; Dalley et al., 2002; Ito et al., 2004). Is dòcha gu bheil na toraidhean againn a ’moladh gum faod inductionFosB a’ toirt a-steach dhrogaichean anns an NAc a bhith mar aon dòigh anns a bheil smachd giùlain air àrdachadh anns na modhan sin. Tha e comasach cuideachd gum bi brosnachadh brosnachail pavlovian, ag obair mar luchd-neartachaidh le cùmhnantan, a ’cur ris na buaidhean giùlain a th’ ann an-dràsta. Faodaidh smachd nas làidire air giùlan le brosnachaidhean le cumhaichean mar sin tro mheadhan meudachaidh ann an strialt ΔFosB cur ri buaidh roghainn pròtain air àite co-cheangailte ri drogaichean (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006agus) a ’freagairt co-mheasgachadh adhartach airson cocaineColby et al., 2003). Chaidh atharrachadh a dhèanamh air atharrachaidhean ann am pròiseasan brosnachail gus cur ri leasachadh agus cumail suas giùlan tràilleachd (Robinson agus Berridge, 1993; Jentsch agus Taylor, 1999; Robbins agus Everitt, 1999; Nestler, 2004). Tha an dàta a th ’ann an-dràsta cuideachd co-chòrdail ri teòraidhean eile a tha a’ cur cuideam air pròiseasan ioma-ionnsramaid agus feadagach ann an giùlan tràillichte (Everitt agus Robbins, 2005). Tha feum air obair a-nis airson mìneachadh a dhèanamh air dleastanas neuroadaptations a tha fo dhrogaichean agus ΔFosB ann an NAc agus fo-roinnean eile a dh ’fhaodar a thoirt air adhart airson gluasad ionnsramaid agus cur ri giùlan èigneachail.
Ged nach eil fios gu bheil na h-uidheaman moilecular mionaideach anns a bheil atharrachaidhean taobh a-staigh na NAc a ’toirt buaidh air giùlan a bhrosnaich luchd-daingneachaidh bun-sgoile no fo-chùmhnantach (Kelley and Berridge, 2002), bithear a ’smaoineachadh gur e neòinean bàn spuireanach GABAergic na NAc a tha air am meas mar fho-ionad cudromach airson plastaidheachd a tha an urra ri drugaichean is eòlas-san. An seo, tha cuir a-steach dopaminergic bhon sgìre a tha cuimseach fionnarach agus an stuth glutamatergic bho cho-fhlaithean corticolimbic a ’tighinn còmhla gu dendrites cumanta agus spìcean dendritic. (Sesack and Pickel, 1990; Smith agus Bolam, 1990). Nochdadh susbainteach psychostimulant a ’dèanamh àrdachadh air dùmhlachd na cnàimhean-droma seo air neurons ann an slige is bun na NAc (Robinson agus Kolb, 1999; Robinson et al., 2001; Li et al., 2003, 2004). O chionn ghoirid, bha ceangal aig ìre inntrigidh stèidhichte air mothachaidh giùlain le meudachadh ann an cnàimhean dall-broctach taobh a-staigh cridhe NAc (Li et al., 2004). Gu sònraichte, chan eil an àrdachadh ann an dùmhlachd cnàimh a dh ’ionnsaich cocain ach ann an D1neurons adhartach - coexpress ΔFosB (Robinson agus Kolb, 1999; Lee et al., 2006). Mar sin dh ’fhaodadh gun obraich FB taobh a-staigh cridhe na NA ri plaidigs synaptic maireannach a dh'fhaodadh buaidh a thoirt air giùlan ionnsramaid. Gu dearbh, dreuchd riatanach dha neurotransmission dopamine-glutamate (Smith-Roe agus Kelley, 2000), kinase protein A gnìomhachd (Baldwin et al., 2002a), agus de cho-chur pròtain pròifil de novo (Hernandez et al., 2002) taobh a-staigh prìomh amas NAc mu choileanadh ionnstramaidean air a aithris roimhe seo. Tha sinn a-nis a ’comharrachadh ΔFosB mar fhactair tar-chuir a dh’ fhaodadh àrdachadh leantainneach a thoirt air freagairt a tha daingnichte ann am biadh nuair a thèid a chur fo throm-inntinn ann am meur NAc. Tha na ginean no na protainean sònraichte a tha an sàs anns na buaidhean sin fhathast air am mìneachadh gu mionaideach. Tha BFosB a ’riaghladh an abairt de ioma-phròtainean anns an NAc a tha an sàs ann an neuroplasticity (McClung agus Nestler, 2003). Bha mion-sgrùdadh microarray a chaidh a dhèanamh o chionn ghoirid a ’comharrachadh pàtranan a’ nochdadh le gineagan san NAc den luchag bitransgenic a ’nochdadh ΔFosB a’ cleachdadh an seo, agus a ’comharrachadh fo-sheata de ghineadan a bha air an riaghladh le abairt ΔFosBMcClung agus Nestler, 2003). Bha BDNF aon ghine leithid sin, agus tha fios gu bheil BDNF anns a ’chuairt chluasach seo ag àrdachadh freagairt airson leigheasan co-cheangailte ri drogaichean is biadh (Horger et al., 1999; Grimm et al., 2003; Lu et al., 2004). Tha gin eile a tha inntinneach kinase a tha an eisimeil cyclin-5 (Bibb et al., 2001), a tha cuideachd air a bhrosnachadh le ΔFosB, agus faodaidh iad a ’riaghladh an dà chuid an plasticity structarail air a bhrosnachadh le cocain (Norrholm et al., 2003) agus togradh air an tomhas le co-mheas adhartach air a bhith a ’freagairt airson ath-luchd-taic nàdarra no dhrogaichean (JR Mac an Tàilleir, beachdan neo-fhoillsichte). Tha tagraichean a bharrachd ann fhathast mar fho-ghoireas GluR2 de ghabhadairean glutamate AMPA (Kelz et al., 1999) agus am factar tar-sgrìobhaidh NFκB (bàillidh niùclasach κB) (Ang et al., 2001). Bhiodh e cudromach measadh a dhèanamh air na pròtainean sin agus pròtainean riaghlaichte eile ann an fo-roinnean NAc mar thagraichean airson buaidhean giùlain ΔFosB a chuir air adhart airson coileanadh ionnsramaid agus togradh.
Tha Tha an sreath de dheuchainnean a tha ann an-dràsta a ’toirt seachad fianais gu bheil ro-dhrugachadh ΔFosB taobh a-staigh na NAc comasach air giùlan a dh’ àrdachadh ann am biadh agus mar sin a ’riaghladh coileanadh ionnstramaidean, mar a chaidh a shealltainn roimhe airson dhrogaichean. Tha na dàta sin a ’toirt seachad fianais ùr gu bheil ΔFosB ag obair mar shiostam molecular coitcheann a tha co-cheangailte ri leasachaidhean ann an taobhan brosnachail ath-dhaingnearan a thaobh giùlan a tha air a stiùireadh le targaidean. Tha na toraidhean againn a ’nochdadh gum faodadh tòiseachadh air NAc ΔFosB le, mar eisimpleir, drogaichean tràillidh, cuideam, no 's dòcha biadh air leth luachmhor, a bhith na mheadhan deatamach airson a bhith ag adhbharachadh droch mhisneachaidhean ionnsaigheach ann an giùlan brosnachail..
Footnotes
o Fhuair sinn am Màrt 15, 2006.
o Fhuair an t-ath-sgrùdadh san Ògmhios 23, 2006.
o Gabhadh ris an Lùnastal 2, 2006.
Chaidh taic a thoirt don obair seo le tabhartasan bhon Institiud Nàiseanta air Droch Dhrogaichean, an Institiud Nàiseanta airson Slàinte Inntinn, agus an Institiud Nàiseanta airson Droch Dhrogaichean agus Deoch-làidir. Bu toigh leinn taing a thoirt airson taic luachmhor Dilja Krueger, Drew Kiraly, an Dr. Ralph DiLeone, Robert Sears, agus an Dr. Jonathan Hommel aig Roinn an Eòlais-inntinn, Oilthigh Yale. Tha sinn cuideachd taingeil don Dr. Jennifer Quinn agus don Dr. Paul Hitchcott airson beachdan feumail a thoirt seachad mun làmh-sgrìobhainn seo.
Bu chòir litrichean a chur gu Sìne R. Mac an Tàilleir, Roinn Eòlas-inntinn, Roinn Eòlas-inntinn Molecular, Sgoil Mheidigeach Yale, Ribicoff Goireasan Rannsachaidh, Ionad Slàinte Inntinn Connecticut, 34 Sràid na Pàirce, New Haven, CT 06508.[post-d fo dhìon]
Còraichean © 2006 Society airson Neuroscience 0270-6474 / 06 / 269196-09 $ 15.00 / 0
iomraidhean
1. ↵
1. Ang E,
2. Chen JS,
3. Zagouras P,
4. Magna H,
5. Holland J,
6. E Cunnartach,
7. Nestler EJ
(2001) A ’toirt a-steach NFcleB ann an niùclas accumbens le rianachd dhrugaichean cocaine. J Neurochem 79: 221 – 224.
2. ↵
1. Baldwin AE,
2. Sadeghian K,
3. Holahan MR,
4. Kelley AE
(2002a) Tha bacadh air ionnsachadh ionnsramaid adhartach le casg air kinase pròtain a tha an urra ri cAMP taobh a-staigh an nucleus accumbens. Neurobiol Learn Mem 77: 44 – 62.
3. ↵
1. Baldwin AE,
2. Sadeghian K,
3. Kelley AE
(2002b) Feumaidh ionnsachadh ionnsaichte ionnsramaid NMDA agus dopamine a bhith air a chuir an gnìomh gu h-ìosal1 glacadairean taobh a-staigh an cortex prefrontal meadhanach. J Neurosci 22: 1063 – 1071.
Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh
4. ↵
1. Balleine B,
2. Cill Chrois S
(1994) Bidh buaidhean lionn-cuirp ibotenic den nucleus accumbens air gnìomh ionnsramaid. Behav Brain Res 65: 181 – 193.
5. ↵
1. Berke JD,
2. Hyman SE
(2000) Tràilleachd, dopamine, agus na h-innealan molecular cuimhne. Neuron 25: 515 – 532.
6. ↵
1. Berridge KC,
2. Robinson TE
(2003) duais àrsaidh. Treubhan Neurosci 26: 507 – 513.
7. ↵
1. Bibb JA,
2. Chen J,
3. Taylor JR,
4. Svenningsson P,
5. Nishi A,
6. Snyder GL,
7. Yan Z,
8. Sagawa ZK,
9. CC Ouimet
10. AC Inbhir Narainn,
11. Nestler EJ,
12. Greengard P
(2001) Thathas a ’faighinn buaidh air buaidhean le bhith a’ nochdadh ann an cocaine le pròtain neuronal Cdk5. Nàdar 410: 376 – 380.
8. ↵
1. Brunzell DH,
2. Chang JR,
3. Schneider B,
4. Olausson P,
5. Taylor JR,
6. Picciotto MR
(2006) tha gabhadan acetylcholine nicotinic le beta2-Subunit a ’gabhail a-steach àrdachadh ann an neartachadh cumhachdaichte ann an nicotine ach chan eil co-mheas adhartach a’ freagairt airson biadh ann an luchagan C57BL / 6. Psychopharmacology (Berl) 184: 328 – 338.
9. ↵
1. Cagniard B,
2. PD Balsam,
3. Brunner D,
4. Zhuang X
(2006) Bidh luchainn le dopamine ùraichte gu h-àrd a ’taisbeanadh deagh bhrosnachadh, ach chan eil iad ag ionnsachadh, airson duais bìdh. Neuropsychopharmacology 31: 1362 – 1370.
10. ↵
1. Carlezon WA Jr.,
2. Thome J,
3. Olson VG,
4. Lane-Ladd SB,
5. ES Brodkin,
6. Hiroi N,
7. RS Duman,
8. Neve RL,
9. Nestler EJ
(1998) Riaghladh duais cocain le CREB. Saidheans 282: 2272 – 2275.
Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh
11. ↵
1. Chen J,
2. Kelz MB,
3. Hope BT,
4. Nakabeppu Y,
5. Nestler EJ
(1997) Antigens co-cheangailte ri beathachadh leantainneach: tionndaidhean seasmhach de ΔFosB air an toirt a-steach san eanchainn le làimhseachadh leantainneach. J Neurosci 17: 4933 – 4941.
Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh
12. ↵
1. Chen J,
2. Kelz MB,
3. Zeng G,
4. Sakai N,
5. Steffen C,
6. PE Shockett,
7. Picciotto MR,
8. RS Duman,
9. Nestler EJ
Ainmhidhean tar-ghnèitheach le in-làthair, riochdachadh gine cuimsichte san eanchainn. Mol Pharmacol 54: 495 – 503.
13. ↵
1. Colby CR,
2. Whisler K,
3. Steffen C,
4. Nestler EJ,
5. Fèin-DW
(2003) Tha ro-dhuilgheadas sònraichte airson cealla strògach ΔFosB a ’cur ri brosnachadh airson còcainn. J Neurosci 23: 2488 – 2493.
Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh
14. ↵
1. Corbit LH,
2. Balleine BW
(2005) Co-aonadh dùbailte de loidhnichean bunasach agus meadhanach amygdala air cruthan coitcheann agus tar-ghluasadach de ghluasad tarbh-nathrach. J Neurosci 25: 962 – 970.
Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh
15. ↵
1. Corbit LH,
2. Muir JL
3. Balleine BW
(2001) Dleastanas an nucleus accumbens ann an uidheamachadh ionnsramaid: fianais de sgaradh obrachail eadar bun-ìre accumbens agus slige. J Neurosci 21: 3251 – 3260.
Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh
16. ↵
1. Dalley JW,
2. Chudasama Y,
3. Theobald DE,
4. Pettifer CL,
5. Fletcher CM,
6. Robbins TW
. Psychopharmacology (Berl) 2002: 6 – 161.
17. ↵
1. de Borchgrave R,
2. Rawlins JN,
3. Dickinson A,
4. Balleine BW
. Exp Brain Res 2002: 144 – 50.
18. ↵
1. Di Ciano P,
2. Everitt BJ
. J Neurosci 2004: 24 – 7167.
Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh
19. ↵
1. Di Ciano P,
2. Everitt BJ
(2004b) Raointean ath-dhaingnichte le brosnachadh ann an càraidean le cocan fèin-riaraichte, heroin no sucrose: buaidh a thaobh leantainneachd giùlan tràilleachd. Neuropharmacology 47 ([Suppl 1]) 202 – 213.
20. ↵
1. Dickinson A
(1985) Gnìomhan is cleachdaidhean: leasachadh fèin-ùghdarras giùlan. Philos Trans R Lond B Biol Sci 308: 67 – 78.
21. ↵
1. Everitt BJ,
2. Robbins TW
(2005) Siostaman ath-dhaingneachaidh neural airson tràilleachd dhrogaichean: bho ghnìomhan gu cleachdaidhean gu comain. Nat Neurosci 8: 1481 – 1489.
22. ↵
1. Faure A,
2. Haberland U,
3. Conde F,
4. El Massioui N
(2005) Tha sparradh don t-siostam dopamine nigrostriatal a ’briseadh tro ghluasad gnàthachadh freagairt. J Neurosci 25: 2771 – 2780.
Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh
23. ↵
1. Grimm JW,
2. Lu L,
3. Hayashi T,
4. Hope BT,
5. Su TP,
6. Shaham Y
(2003) Meudachadh ann an tìm ann an ìrean pròtain neurotrophic a thig bhon eanchainn taobh a-staigh an siostam mesolimbic dopamine às deidh dhaibh a thoirt a-mach à cocaine: buaidh air a bhith a ’gineadh de chocàin. J Neurosci 23: 742 – 747.
Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh
24. ↵
1. Hall J
2. Parkinson JA,
3. Connor TM,
4. Dickinson A,
5. Everitt BJ
(2001) Le bhith a ’gabhail a-steach prìomh niùclas na amygdala agus an nobhail nuumbens bunailteach ann a bhith a’ toirt buaidh air buaidh Pavlovian air giùlan ionnsramaid. Eur J Neurosci 13: 1984 – 1992.
25. ↵
1. Harmer CJ,
2. Phillips GD
(1998) Suidheachadh fàbharach nas fheàrr às deidh do bhith a ’faighinn a-mach gu tric le d-amphetamine. Behav Pharmacol 9: 299 – 308.
26. ↵
1. Hernandez PJ,
2. Sadeghian K,
3. Kelley AE
(2002) Feumaidh co-cheangal tràth de dh'ionnsachadh ionnsramaid sinhes pròtain anns an nucleus accumbens. Nat Neurosci 5: 1327 – 1331.
27. ↵
1. Hommel JD,
2. Sears RM,
3. Georgescu D,
4. Simmons DL,
5. DiLeone RJ
. Nat Med 2003: 9 – 1539.
28. ↵
1. Horger BA,
2. Shelton K,
3. Schenk S
(1990) Tha preexposure a ’toirt buaidh air radain airson buaidh luachmhor a’ chocain. Pharmacol Biochem Behav 37: 707 – 711.
29. ↵
1. Horger BA,
2. Giles MK,
3. Schenk S
. Psychopharmacology (Berl) 1992: 107 – 271.
30. ↵
1. Horger BA,
2. Iyasere CA,
3. Berhow MT,
4. Messer CJ,
5. Nestler EJ,
6. Taylor JR
(1999) Àrdachadh gnìomhachd einnseanan agus duais stèidhichte air cocaine le factar neurotrophic a tha stèidhichte san eanchainn. J Neurosci 19: 4110 – 4122.
Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh
31. ↵
1. Ito R,
2. Robbins TW,
3. Everitt BJ
(2004) Smachd eadardhealaichte air giùlan a tha a ’feuchainn ri cocain a dhèanamh le bunailc agus slige nucleus accumbens. Nat Neurosci 7: 389 – 397.
32. ↵
1. Jentsch JD,
2. Taylor JR
(1999) Cur-an-gnìomh a dh ’fhaodadh bho dhroch-ghnìomh frontostriatal ann an ana-cleachdadh dhrugaichean: buaidh air smachd air giùlan le brosnachaidh le duaisean. Psychopharmacology (Berl) 146: 373 – 390.
33. ↵
1. Kelley AE
(2004) Smachd stiallach co-dhèanail air togradh fàbharach: dreuchd ann an giùlan gruamach agus ionnsachadh co-cheangailte ri duaisean. Neurosci Biobehav Rev 27: 765 – 776.
34. ↵
1. Kelley AE,
2. Berridge KC
(2002) Neuroscience de dhuaisean nàdurrach: buntainneas ri drogaichean tràillichte. J Neurosci 22: 3306 – 3311.
35. ↵
1. Kelz MB,
2. Chen J,
3. Carlezon WA Jr.,
4. Whisler K,
5. Gilden L,
6. Beckmann AM,
7. Steffen C,
8. Zhang YJ,
9. Marotti L,
10. Fèin DW,
11. Tkatch T,
12. Baranauskas G,
13. Surmeier DJ,
14. Neve RL,
15. RS Duman,
16. Picciotto MR,
17. Nestler EJ
(1999) Mìneachadh air a ’bhàillidh tar-sgrìobhaidh ΔFosB anns an eanchainn a’ riaghladh mothachadh airson cocaine. Nàdar 401: 272 – 276.
36. ↵
1. Konradi C,
2. Cole RL,
3. Heckers S,
4. Hyman SE
(1994) Bidh ammhetamine a ’riaghladh an gine ann an radan striatum tro mheur thar-sgrìobhaidh CREB. J Neurosci 14: 5623 – 5634.
37. ↵
1. Lee KW,
2. Kim Y,
3. Kim A,
4. K Helmin,
5. AC Inbhir Narainn,
6. Greengard P
(2006) Cruthachadh cnàmh droma dendritic air a dhùsgadh ann an Cocaine ann an D1 agus D2 dopamine le grèim-uinneig meadhanach mòr ann an accumbeus accumbens. Proc Natl Acad Sci Na SA 103: 3399 – 3404.
Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh
38. ↵
1. Li Y,
2. Kolb B,
3. Robinson TE
(2003) Suidheachadh atharrachaidhean amphetamine leantainneach ann an dùmhlachd spine dendritic air neòinean bìodach meadhanach anns a ’necleus accumbens agus caudate-putamen. Neuropsychopharmacology 28: 1082 – 1085.
39. ↵
1. Li Y,
2. Acerbo MJ
3. Robinson TE
(2004) Tha an tòiseachadh air mothachaidh giùlain co-cheangailte ri plaideas structarail air a bhrosnachadh le cocaine ann am bun (ach chan ann am slige) den nucleus accumbens. Eur J Neurosci 20: 1647 – 1654.
40. ↵
1. Lu L,
2. Dempsey J,
3. Liu SY,
4. Bossert JM,
5. Shaham Y
(2004) Tha aon lobhadh de fheart neurotrophic a tha a ’tighinn a-steach don eanchainn a-steach don sgìre mhear-fhuaimneach a’ toirt a-steach neart-smachd maireannach a ’leantainn air falbh bho chocàin. J Neurosci 24: 1604 – 1611.
Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh
41. ↵
1. McClung CA,
2. Nestler EJ
(2003) Riaghladh aithris gine agus duais cocaine le CREB agus ΔFosB. Nat Neurosci 6: 1208 – 1215.
42. ↵
1. McClung CA,
2. Ulery PG,
3. Perrotti LI,
4. Zachariou V,
5. Berton O,
6. Nestler EJ
(2004) ΔFosB: lasadh moilecular airson atharrachadh ùine-fhada san eanchainn. Brain Res Mol Brain Res 132: 146 – 154.
43. ↵
1. Miles FJ
2. Everitt BJ,
3. Dalley JW,
4. Dickinson A
(2004) Obair stèidhichte agus ath-dhaingneachadh ionnsramaid às deidh do chait a ’cleachdadh beul-aithris le biadh fada. Behav Neurosci 118: 1331 – 1339.
44. ↵
1. Nestler EJ
(2004) Innealan moileciuil airson tràilleachd dhrogaichean. Neuropharmacology 47 ([Suppl 1]) 24 – 32.
45. ↵
1. Nestler EJ,
2. Barrot M,
3. Fèin-DW
(2001) ΔFosB: lasachadh moileciuil leantainneach airson tràilleachd. Proc Natl Acad Sci Na SA 98: 11042 – 11046.
Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh
46. ↵
1. Norrholm SD,
2. Bibb JA,
3. Nestler EJ,
4. CC Ouimet
5. Taylor JR,
6. Greengard P
(2003) Tha fàs mòr de spines dendritic air a dhùsgadh le cocan ann an nucleus accumbens an crochadh air gnìomhachd kinase-5 a tha an urra ri cyclin-. Neuroscience 116: 19 – 22.
47. ↵
1. Nye HE,
2. Hope BT,
3. Kelz MB,
4. Iadarola M
5. Nestler EJ
(1995) Sgrùdaidhean ceimigeach air riaghladh inntrigidh antigen a tha ceangailte ri FOS le cocaine anns an striatum agus nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther 275: 1671 – 1680.
Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh
48. ↵
1. Olausson P,
2. Jentsch JD,
3. Taylor JR
(2003) Tha bhith a ’nochdadh ath-nochdadh nicotine a’ toirt piseach air ionnsachadh co-cheangailte ri duaisean anns an radan. Neuropsychopharmacology 28: 1264 – 1271.
49. ↵
1. Olausson P,
2. Jentsch JD,
3. Taylor JR
(2004) Tha bhith a ’nochdadh ath-nochdadh nicotine ag àrdachadh freagairt le neartachadh àrainneachd. Psychopharmacology (Berl) 173: 98 – 104.
50. ↵
1. Parkinson JA,
2. Olmstead MC,
3. Burns LH,
4. Robbins TW,
5. Everitt BJ
(1999) Ath-sgaoileadh ann am buaidhean brògan aig cridhe an nobhail nucilns agus slige air dòigh gluasadach air a ’chabhaig air luibhean agus neartachadh ath-neartachadh chumhaichte agus gnìomhachd locomotive le d-amphetamine. J Neurosci 19: 2401 – 2411.
Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh
51. ↵
1. Parkinson JA,
2. Dalley JW,
3. RN Cardinal,
4. Bamford A,
5. Fehnert B,
6. Lachenal G,
7. Rudarakanchana N,
8. Halkerston KM,
9. Robbins TW,
10. Everitt BJ
(2002) Nucleus accumbens ìsleachadh dopamine a ’toirt buaidh air togail agus coileanadh giùlan dòigh-obrach fàbharach Pavlovian: buaidhean airson gnìomh dopamine mesoaccumbens. Behav Brain Res 137: 149 – 163.
52. ↵
1. Paxinos G,
2. MacBhàtair C
(1986) An eanchainn radain ann an co-chomharran stereotaxic (Sgoilearach, Sydney).
53. ↵
1. Perrotti LI,
2. Hadeishi Y,
3. Ulery PG,
4. Barrot M,
5. Monteggia L,
6. RS Duman,
7. Nestler EJ
(2004) Inntrigeadh de ΔFosB ann an structaran eanchainn co-cheangailte ri duaisean an dèidh uallach dàna. J Neurosci 24: 10594 – 10602.
Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh
54. ↵
1. Piazza PV,
2. Deminiere JM,
3. le Moal M,
4. Sìm H
(1990) Le bhith ag adhbharachadh mothachaidh giùlain ann an stròc-inntinn agus cungaidhean-inntinn, bidh e nas buailtiche a bhith a ’faighinn fèin-rianachd amphetamine. Brain Res 514: 22 – 26.
55. ↵
1. Pich EM,
2. Pagliusi SR,
3. Tessari M,
4. Talabot-Ayer D,
5. Hooft van Huijsduijnen R,
6. Chiamulera C
(1997) Fo-chrathan cumanta niùclach airson feartan tràillidh nicotine agus cocaine. Saidheans 275: 83 – 86.
Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh
56. ↵
1. Robbins TW,
2. Everitt BJ
(1999) Tràilleachd dhrugaichean: tha droch chleachdaidhean a ’dol suas. Nàdar 398: 567 – 570.
57. ↵
1. Robinson TE,
2. Berridge KC
(1993) Bunait niùclach cràdh dhrugaichean: teòiridh mu dhiadhachd brosnachaidh. Brain Res Brain Res Rev Rev 18: 247 – 291.
58. ↵
1. Robinson TE,
2. Kolb B
. Eur J Neurosci 1999: 11 – 1598.
59. ↵
1. Robinson TE,
2. Gorny G,
3. Mitton E,
4. Kolb B
(2001) Tha fèin-rianachd cocaine a ’atharrachadh morf-eòlas an dendrites agus cnàimhean dendritic anns an nucleus accumbens agus neocortex. Synapse 39: 257 – 266.
60. ↵
1. Sesack SR,
2. Pickel VM
(1990) Anns na h-cnothan niùclasach meadhanach mòr, tha cinn-uidhe hippocampal agus catecholaminergic a ’co-èigneachadh air nèamhan gleansach agus a’ seasamh ri chèile. Brain Res 527: 266 – 279.
61. ↵
1. Shaw-Lutchman TZ,
2. Impey S,
3. Storm D,
4. Nestler EJ
(2003) Riaghladh air tar-sgrìobhadh CRE-mheadhanach ann an eanchainn na luchaige le amphetamine. Synapse 48: 10 – 17.
62. ↵
1. Smith AD
2. Bolam JP
(1990) Lìonra niùclach na ganglia basal mar a chaidh fhoillseachadh le sgrùdadh cheanglaichean synaptic de neurones comharraichte. Treubhan Neurosci 13: 259 – 265.
63. ↵
1. Smith-Roe SL,
2. Kelley AE
(2000) Cur an gnìomh fo-thaobhach de NMDA agus dopamine D1 tha gabhadan ann an teis-meadhain an nobhail eallach riatanach airson ionnsachadh ionnsramaid adhartach. J Neurosci 20: 7737 – 7742.
Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh
64. ↵
1. Taylor JR,
2. BA Horger
(1999) Thathar a ’faighinn freagairt a bharrachd airson duais air a thoirt a-mach le amphetamine intra-accumbens às deidh diogadh cocaine. Psychopharmacology (Berl) 142: 31 – 40.
65. ↵
1. Taylor JR,
2. Jentsch JD
(2001) Bidh rianachd eadar-amail a-rithist de dhrugaichean gluasad-inntinn ionnsaigheach a ’toirt buaidh air dòigh-làimhseachaidh pavlovian ri giùlan ann an radain: buaidhean diofraichte cocaine, d-amphetamine agus 3,4-methylenedioxymethamphetamine (“ Ecstasy ”) Biol Psychiatry 50: 137 – 143.
66. ↵
1. Vezina P,
2. Lorrain DS,
3. Arnold GM,
4. Austin JD,
5. Suto N
(2002) Le bhith a ’toirt buaidh air reactivity meop dopamine midbrain bidh e a’ brosnachadh sireadh amphetamine. J Neurosci 22: 4654 – 4662.
Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh
67. ↵
1. Werme M,
2. Messer C,
3. Olson L,
4. Gilden L,
5. Thoren P,
6. Nestler EJ,
7. Brene S
(2002) ΔTha BFB a ’riaghladh obrachadh cuibhle. J Neurosci 22: 8133 – 8138.
Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh
68. ↵
1. Wyvell CL,
2. Berridge KC
(2001) Cuir a-steach mothachaidh le bhith a ’nochdadh amphetamine roimhe seo: barrachd de dh’ ìmpidh a bhith air a thòiseachadh le cue airson duais sucrose. J Neurosci 21: 7831 – 7840.
Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh
69. ↵
1. Ceann HH,
2. Knowlton BJ,
3. Balleine BW
(2004) Bidh an gluasad de striatum dorsaireach a ’gleidheadh dùilean bhuilean ach a’ toirt buaidh air cruthachadh cleachdadh ann an ionnsachadh ionnsramaid. Eur J Neurosci 19: 181 – 189.
70. ↵
1. Zachariou V,
2. CA Bolanos,
3. Selley DE,
4. Theobald D,
5. Cassidy MP,
6. Kelz MB,
7. Shaw-Lutchman T,
8. Berton O,
9. Sim-Selley LJ,
10. Dileone RJ,
11. Kumar A,
12. Nestler EJ
(2006) Dreuchd deatamach do ΔFosB anns an niùclas accumbens ann an gnìomh maraf. Nat Neurosci 9: 205 – 211.
;