Tha atharraichean air DeltaPosB air am meadhanachadh ann an comharran dopamine air an àbhaistachadh le daithead àrd-bhlasta àrd (2008)

ATH-OBRACH LÀN

Eòlas-inntinn Biol. 2008 Dec 1; 64 (11): 941-50. Epub 2008 Jul 26.

Teegarden SL, Nestler EJ, Bale TL.

Stòr

Roinn Bith-eòlas Ainmhidhean, Oilthigh Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104-6046, USA.

Abstract

CÙL-FHIOSRACHADH:

Thathas air a bhith mothachail air cugallachd do dhuais mar chùis ro-shuidhichte airson giùlanan co-cheangailte ri mì-ghnàthachadh dhrugaichean a bharrachd air a bhith ag èirigh thairis. Ach, chan eil fios dè na h-innleachdan bunaiteach a tha a ’cur ri dualanachd dhuaisean. Bha sinn a ’smaoineachadh gum faodadh dìth-smachd ann an comharran dopamine a bhith na adhbhar bunaiteach airson mothachadh nas àirde mu dhuais a dh’ fhaodadh a bhith a ’toirt seachad brosnachadh brosnachaidh gus an siostam a riaghailteachadh.

DÒTHANAN:

Chleachd sinn modail lucha ginteil de chugallachd duais nas motha, an luchag Delta FosB-overexpressing, gus sgrùdadh a dhèanamh air atharrachaidhean slighe duais mar fhreagairt air daithead làn geir a tha blasta. Chaidh comharran comharran duais anns na luchagan sin a sgrùdadh an dà chuid gu bunaiteach agus às deidh seachdainean 6 de nochdadh daithead palatable. Chaidh luchagan a sgrùdadh ann an deuchainn giùlan an dèidh toirt air falbh daithead làn geir gus measadh a dhèanamh air cho cugallach ‘sa tha am modail seo a thaobh toirt air falbh brosnachaidhean buannachdail.

TORAIDHEAN:

Tha na toraidhean againn a ’nochdadh atharrachadh slighe duais atharraichte air feadh cuairteachadh sgìre teascal nucleus accumbens-hypothalamic-ventral mar thoradh air overexpression de Delta FosB anns na roinnean niuclas accumbens agus striatal. Ìrean de phròtain ceangail eileamaid freagairt adenosine monophosphate (cAMP) fosphorylated (pCREB), factar neurotrophic a thàinig às an eanchainn (BDNF), agus chaidh fosphoprotein riaghlaichte dopamine agus adenosine monophosphate riaghlaichte le tomad moileciuil de 32 kDa (DARPP-32) anns na nucleus accumbens a lughdachadh ann an luchagan Delta FosB, a rèir coltais gu robh comharran dopamine lùghdaichte ann. Chuir sia seachdainean de nochdadh daithead làn geir gu tur ris na h-eadar-dhealachaidhean sin, a ’nochdadh comas buannachdail daithead palatable. Sheall luchagan Delta FosB cuideachd àrdachadh mòr ann an gnìomhachd locomotor agus freagairtean co-cheangailte ri dragh 24 uairean às deidh tarraing a-mach à geir àrd.

CO-DHÙNAIDHEAN:

Tha na toraidhean sin a ’stèidheachadh cugallachd bunaiteach ri atharrachaidhean ann an duais co-cheangailte ri dysregulation de Delta FosB agus soidhneadh dopamine a ghabhas gnàthachadh le daithead palatable agus a dh’ fhaodadh a bhith na phenotype predisposing ann an cuid de dhòighean reamhrachd.

Ro-ràdh

A dh ’aindeoin an eòlas a tha a’ sìor fhàs againn air na siostaman neòil a tha a ’cumail smachd air miann agus satiety, tha ìrean reamhrachd fhathast ag èirigh anns na Stàitean Aonaichte. Chan eil ach glè bheag de èifeachdas aig leigheasan gnàthach, agus tha atharrachaidhean giùlain a ’fulang le glè bheag de ghèilleadh fad-ùine (1). Tha caitheamh biadhan calorically tiugh, palatable air a bhith ceangailte ri atharrachaidhean ann an slighean cuideam agus duais san eanchainn, a ’moladh gum faodadh feartan buannachdail a leithid de bhiadhan a dhol thairis air comharran cothromachaidh lùth (2-4). Bidh biadhan le tòrr geir ag obair mar dhuaisean nàdurrach, a ’gnìomhachadh ionadan duais eanchainn ann an dòigh a tha coltach ri drogaichean mì-ghnàthachaidh, agus mar sin air an cleachdadh ann am paradigms fèin-rianachd (5-8). Mar sin, tha coltas ann gu bheil giùlan agus togradh airson overeating agus ana-cleachdadh dhrugaichean a ’co-roinn uidheamachdan bunaiteach cumanta, a dh’ fhaodadh a bhith a ’fosgladh slighean làimhseachaidh ùra airson an dà shuidheachadh.

Ann a bhith a ’sgrùdadh a’ cheangail eadar biadh blasda agus slighean a ’riaghladh duais agus cuideam san eanchainn, tha sinn roimhe air comharran moileciuil agus bith-cheimiceach de dhuais nas lugha agus barrachd cuideam a chomharrachadh às deidh dhuinn tarraing a-mach à daithead làn geir (HF). Coltach ri drogaichean mì-ghnàthachaidh, dh ’adhbhraich eòlas air daithead palatable anns na sgrùdaidhean againn ìrean nas àirde den fhactar tar-sgrìobhaidh ΔFosB anns na nucleus accumbens (NAc), structar duais eanchainn meadhanach (9, 10). Tha luchagan a tha gu h-oideachail overexpress ΔFosB a ’nochdadh barrachd ionnsramaid a’ freagairt airson duais bìdh (11), gan dèanamh nan inneal luachmhor airson a bhith a ’sgrùdadh àite cugallachd duais agus dysregulation fad-ùine den t-siostam duais anns na freagairtean moileciuil agus bith-cheimiceach do dhaithead palatable.

Anns an sgrùdadh làithreach, chleachd sinn na luchagan ΔFosB-overexpressing gus sgrùdadh a dhèanamh air atharrachaidhean fad-ùine ann an comharran duais ann an neurocircuitry sgìre NAc-hypothalamus-ventral (VTA) mar fhreagairt air daithead HF palatable. Stèidhichte air sgrùdaidhean roimhe anns na luchagan sin a bha mothachail air duais, smaoinich sinn gu bheil atharrachaidhean a tha air an adhbhrachadh le ΔFosB ann an cugallachd duais a ’toirt a-steach dysregulation ann an soidhneadh dopamine mar thoradh air fios air ais bho NAc chun VTA. Nas fhaide air adhart, smaoinich sinn gum biodh foillseachadh air duais nàdurrach de dhaithead HF lùth-lùthmhor an uairsin a ’gnàthachadh an t-siostam dopaminergic anns na luchagan sin, a’ leantainn gu freagairt àibheiseach air cuideam tarraing a-mach às an daithead HF seo.. Tha an taobh sònraichte de bhith a ’cleachdadh daithead palatable mar stuth buannachdail a’ leigeil leinn a bhith a ’toirt a-steach cuir-a-steach hypothalamic gus duais a thoirt do chuairteachadh ann am phenotype a dh’ fhaodadh a bhith ro-innse mu shluagh a tha buailteach do reamhrachd a tha an aghaidh làimhseachadh. Gus sgrùdadh a dhèanamh air a ’bheachd seo, rinn sinn sgrùdadh air comharran de dopamine neurotransmission, a’ toirt a-steach pCREB, BDNF, agus DARPP-32 anns an NAc agus tyrosine hydroxylase agus an neach-còmhdhail dopamine anns an VTA, às deidh nochdadh HF. Rinn sinn sgrùdadh cuideachd air comharran sònraichte de chothromachadh lùtha a tha aithnichte gus buaidh a thoirt air toradh dopamine, a ’toirt a-steach gabhadairean leptin agus orexin anns an abairt VTA agus orexin taobh a-staigh an hypothalamus lateral.

Stuthan agus Dòighean-obrach

Animals

Chaidh luchagan bitransgenic fireann a tha gu h-oideachail overexpress ΔFosB ann an neurons dynorphin-positive anns an NAc agus striatum dorsal (Kelz et al., 1999) a chruthachadh air cùl-raon measgaichte (ICR: C57Bl6 / SJL) aig Ionad Meidigeach Iar-dheas Oilthigh Texas agus air a chumail suas agus deuchainn aig Oilthigh Pennsylvania. Chaidh na luchagan uile a chumail air doxycycline (100 μg / ml san uisge òil) gus an do ràinig iad Oilthigh Pennsylvania. Gus overexpression a bhrosnachadh, chaidh doxycycline a thoirt air falbh (n = 23) (12). Lean luchagan smachd (n = 26) a ’faighinn an druga. Chaidh luchagan a shònrachadh do bhuidhnean daithead ochd seachdainean às deidh toirt air falbh doxycyline aig an àm sin thathas air sealltainn gu bheil abairt a ’ruighinn na h-ìrean as àirde (13). Chaidh luchagan a chumail air cearcall dorcha-dorcha 12: 12 (solais air 0700) le biadh is uisge ri fhaighinn ad libitum. Chaidh a h-uile sgrùdadh a dhèanamh a rèir protocalan deuchainneach a chaidh aontachadh le Comataidh Cùram agus Cleachdadh Ainmhidhean Institiùd Oilthigh Pennsylvania, agus chaidh a h-uile modh-obrach a dhèanamh a rèir stiùiridhean institiùideach.

Nochdadh daithead

Chaidh luchagan a chumail air chow taighe (n = 16) no an cur air HF (n = 16-17) airson sia seachdainean. Ann an chow taighe (Purina Lab Diet, St. Louis, MO) bha 4.00 kcal / g, a ’toirt a-steach pròtain 28%, 12% geir, agus 60% gualaisg. Ann an daithead HF (Research Diets, New Brunswick, NJ) bha 4.73 kcal / g, a ’toirt a-steach pròtain 20%, geir 45%, agus 35% gualaisg.

Bith-cheimigeachd agus abairt gine

Chaidh luchagan a sgrùdadh às deidh sia seachdainean de nochdadh daithead. Chaidh brains a thoirt a-mach às a ’chlaigeann agus an dara cuid reòta slàn air deigh tioram no an NAc air a sgaradh (timcheall air 0.5 - 1.75 mm bho bregma, aig doimhneachd 3.5 - 5.5 mm) agus reòta ann an leaghan nitrogen. Chaidh feansa a stòradh aig -80 ° C gus an deidheadh ​​assay.

Mion-sgrùdaidhean bith-cheimiceach

Tha dòighean airson blots an Iar air am mìneachadh ann an stuthan leasachail. B ’e na antibodies a chaidh a chleachdadh: Cdk5, CREB, agus BDNF (1: 500, Bith-theicneòlas Santa Cruz, Santa Cruz, CA) agus fospho-CREB (pCREB) (Ser 133) (1: 500, Teicneòlas Comharradh Cell, Danvers, MA).

Autoradiography an ghlacadair

Thathas a ’toirt cunntas air dòighean mionaideach airson autoradiography ann an stuthan leasachail. B ’e na ligandan a chaidh a chleachdadh 2 nM H3 - SCH 23390 agus 5 nM H3 - spiperone (PerkinElmer, Boston, MA).

Gintinneachd in situ

Chaidh giollachd fìne agus gintinneachd a dhèanamh mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (14). Chaidh an probe DARPP-32 a thoirt seachad gu coibhneil le P. Greengard (Oilthigh Rockefeller), agus an probe orexin le J. Elmquist (Ionad Meidigeach Southwestern Oilthigh Texas). Chaidh sleamhnagan a chaidh an assayed airson DARPP-32 a chuir a-steach airson film airson làithean 3, agus chaidh sleamhnagan a chaidh an assayed airson orexin a chuir a-steach airson film airson làithean 4. Chaidh tomhas de dhealbhan film a dhèanamh mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (10).

QRT-PCR

Chaidh RNA a sgaradh bhon VTA agus chaidh abairtean de ghinean fa leth a mheasadh a ’cleachdadh measaidhean abairt gine TaqMan (Biosystems Applied, Foster City, CA). Gheibhear dòighean mionaideach agus mion-sgrùdaidhean staitistigeil ann an stuthan leasachail.

Mion-sgrùdaidhean giùlain

Gus sgrùdadh a dhèanamh air buaidhean cugallachd duais air atharrachaidhean giùlain a tha air am brosnachadh le daithead, chaidh fo-sheata de luchainn a thoirt a-mach à HF às deidh ceithir seachdainean de nochdadh agus a thilleadh gu chow taighe (n = smachd 9, n = 8 ΔFosB). Ceithir uairean fichead às deidh dhaibh tarraing a-mach, chaidh luchagan a thoirt a-steach don deuchainn raon fosgailte a rèir ar paradigm tarraing a-mach daithead a chaidh fhoillseachadh roimhe (10). Goirid, chaidh an luchag a chuir ann am meadhan an inneal achadh fosgailte agus a sgrùdadh airson còig mionaidean. Chaidh croisean-loidhne iomlan, fecal boli, ùine sa mheadhan, agus croisean a-steach don ionad a thomhas.

staitistig

Chaidh a h-uile dàta ach a-mhàin blots an Iar a sgrùdadh le bhith a ’cleachdadh ANOVA dà-thaobh agus an uairsin deuchainn PLSD Fisher le làimhseachadh doxycycline (abairt ΔFosB) agus suidheachadh daithead mar na caochladairean neo-eisimeileach. Airson mion-sgrùdaidhean RT-PCR, chaidh luach P lùghdaichte a chleachdadh gus ceartachadh airson ioma-choimeas taobh a-staigh buidhnean de ghinean co-cheangailte (faic stuthan leasachail). Chaidh blots an iar a sgrùdadh le bhith a ’cleachdadh deuchainn-t oileanach le làimhseachadh doxycycline mar an caochladair neo-eisimeileach, a’ dèanamh coimeas eadar dùmhlachd optigeach taobh a-staigh an aon blot. Tha a h-uile dàta air a thaisbeanadh mar mheadhan ± SEM.

toraidhean

Eadar-dhealachaidhean bith-cheimiceach basal

Gus soilleireachadh a dhèanamh air na slighean moileciuil a tha mar bhunait air cugallachd duais leasaichte ann an luchagan ΔFosB-overexpressing, chaidh ìrean de ghrunn phrìomh mholacilean comharran a sgrùdadh anns an NAc. Bha gluasad ann airson ìrean nas àirde de Cdk5 anns an NAc de luchainn ΔFosB an coimeas ri beathaichean smachd sgudail air an cumail suas air doxycycline (F = 5.1, P = 0.08; Fig. 1 A). Chuir luchagan ΔFosB an cèill ìrean mòran nas ìsle de pCREB (F = 7.4, P <0.05; Fig. 1 B) a bharrachd air ìrean iomlan de CREB (F = 5.4, P = 0.05; Fig. 1 C). Chaidh lùghdachadh mòr ann am BDNF a choimhead cuideachd anns an NAc de luchagan ΔFosB (F = 10.6, P <0.05; Fig. 1 D).

Figear 1

Sheall luchainn overexpressing ΔFosB comharran bith-cheimiceach de chomharran dopamine lùghdaichte anns an NAc

In-ghabhail bìdh agus cuideam bodhaig air daithead làn geir

An uairsin rinn sinn sgrùdadh air a ’bhuaidh a bh’ aig daithead HF le duais nàdurrach air atharrachaidhean ann am moileciuilean soidhne anns na luchagan ΔFosB-overexpressing. Cha robh eadar-dhealachadh sam bith eadar luchagan ΔFosB agus smachdan ann an toirt a-steach biadh air gach taigh no HF. Ach, bha lùghdachadh iomlan ann an in-ghabhail caloric air a dhèanamh àbhaisteach do chuideam bodhaig nuair a bha e fosgailte do HF a bha sònraichte do na luchagan ΔFosB (F = 11.2, P <0.01; Fig. 2 A). Aig deireadh sia seachdainean de nochdadh daithead, bha luchainn a bha a ’faighinn HF a’ tomhas mòran a bharrachd na an fheadhainn air daithead chow (F = 17.2, P <0.001), agus bha luchainn ΔFosB a ’tomhas nas lugha na smachdan (F = 5.6, P <0.05; Fig. 2B). Bha a ’bhuaidh seo sònraichte air eadar-dhealachaidhean eadar buidhnean air daithead chow (P <0.05).

Figear 2

Cha do sheall luchagan overexpressing ΔFosB eadar-dhealachadh sam bith ann an toirt a-steach biadh air daithead chow no geir àrd (HF)

Eadar-dhealachaidhean bith-cheimiceach air daithead làn geir

Gus faighinn a-mach mar a dh ’fhaodadh eadar-dhealachaidhean basal ann an comharran NAc atharrachadh le daithead HF, chaidh na h-aon phròtainean comharran a chaidh a sgrùdadh aig bun-loidhne a sgrùdadh ann am beathaichean a fhuair sia seachdainean de HF. Cha robh eadar-dhealachaidhean mòra ann an ìrean Cdk5 (Fig. 3A). Cha robh ìrean pCREB agus CREB iomlan eadar-dhealaichte tuilleadh às deidh sia seachdainean de HF (Fig. 3B, C). Chaidh ìrean BDNF àrdachadh gu mòr ann an luchagan ΔFosB às deidh sia seachdainean de nochdadh HF (F = 6.5, P = 0.05; Fig. 3D).

Figear 3

Eadar-dhealachaidhean comharrachaidh daithead àrd geir (HF) a chaidh a choimhead anns an NAc de luchainn overexpressing ΔFosB

Autoradiography gabhadair dopamine

Chleachd sinn autoradiography gabhadain gus measadh a bheil na h-atharrachaidhean ΔFosB-brosnaichte ann an soidhneadh dopamine anns an NAc co-cheangailte ri atharrachaidhean ann an abairt gabhadair dopamine (Fig. 4 A). Bha coltas gu robh daithead le geir àrd a ’meudachadh beagan dùmhlachd ceangail gabhadair dopamine D1 (P = 0.14), agus bha an eadar-dhealachadh seo nas motha ann an luchagan ΔFosB (Fig. 4 B). Bha gluasad ann cuideachd a dh ’ionnsaigh àrdachadh ann an raon ceangail D1 às deidh HF (P = 0.06), agus sheall deuchainnean post hoc gu robh seo cudromach anns na luchagan ΔFosB (P <0.05; Fig. 4 C). An coimeas ri gabhadairean D1, chan eil atharrachaidhean ann an dùmhlachd ceangailteach gabhadair D2 (smachd chow = 97.6 ± 6.9, smachd HF = 101.1 ± 8.2, ΔFosB chow = 91.6 ± 1.0, ΔFosB HF = 94.8 ± 9.5) no àite ceangail (smachd chow = 47.3 Chaidh ± 3.4, smachd HF = 53.8 ± 6.0, ΔFosB chow = 51.9 ± 3.7, ΔFosB HF = 49.0 ± 3.3) anns an NAc a choimhead.

Figear 4

Mar thoradh air daithead àrd geir (HF) thàinig atharrachaidhean ann an ceangal gabhadair dopamine D1 agus abairt DARPP-32 anns na nucleus accumbens (NAc) de luchagan overexpressing ΔFosB

Abairt DARPP-32 anns an NAc

Chaidh gintinneachd in situ a chleachdadh gus ìrean faireachdainn de DARPP-32 a dhearbhadh anns an NAc (Fig. 4 D). Mheudaich daithead àrd geir gu mòr an abairt DARPP-32 anns an roinn eanchainn seo (F = 5.1, P <0.05), agus bha eadar-obrachadh mòr eadar daithead agus abairt ΔFosB (F = 8.9, P <0.05), le luchagan ΔFosB a ’nochdadh barrachd atharrachadh air a bhrosnachadh le daithead (Fig. 4E). Chaidh eadar-dhealachadh basal ann an abairt DARPP-32 eadar smachd agus lucha ΔFosB a nochdadh le deuchainn post hoc (P <0.01), a bharrachd air àrdachadh mòr ann an abairt DARPP-32 anns na luchagan ΔFosB air HF (P <0.01).

Abairt gine anns an VTA

Chaidh QRT-PCR a chleachdadh gus atharrachaidhean ann an abairt gine a mheasadh anns an VTA, ag amas air grunn phrìomh ghinean a bha roimhe seo ann an riaghladh duais. Chaidh a h-uile sampall a dhèanamh àbhaisteach gu β-actin. Gus dèanamh cinnteach nach deach abairt β-actin atharrachadh le làimhseachadh, chaidh assay air leth a ruith gus coimeas a dhèanamh eadar β-actin gu dàrna smachd a-staigh, GAPDH. Cha robh eadar-dhealachaidhean mòra ann an abairt β-actin (luachan ΔCT, β-actin - GAPDH: smachd chow = 2.29 ± 0.21, smachd HF = 2.01 ± 0.04, ΔFosB chow = 2.32 ± 0.49, ΔFosB HF = 2.37 ± 0.10).

Chaidh gluasad airson eadar-obrachadh eadar abairt ΔFosB agus làimhseachadh daithead a choimhead airson a bhith a ’cur an cèill tyrosine hydroxylase (F = 3.6, P <0.06; Fig. 5 A). Bha coltas gun robh sia seachdainean de bhith fosgailte do HF a ’lughdachadh abairt tyrosine hydroxylase ann an luchagan smachd agus a’ meudachadh faireachdainn ann an luchagan ΔFosB. Chaidh eadar-obrachadh cudromach eadar abairt ΔFosB agus foillseachadh daithead a choimhead airson a bhith a ’cur an cèill an neach-còmhdhail dopamine (F = 6.7, P <0.03; Fig. 5 B). Coltach ri tyrosine hydroxylase, le bhith a ’nochdadh HF lùghdaich abairt còmhdhail dopamine ann an luchagan smachd agus àrdachadh gu mòr ann an luchagan ΔFosB (P <0.05). Cha do ràinig an eadar-dhealachadh basal ann an abairt còmhdhail dopamine eadar smachd agus luchainn ΔFosB brìgh (P = 0.16), ach às deidh 6 wks de HF, chuir luchagan ΔFosB an cèill ìrean àrda nas àirde de ghiùlain dopamine an coimeas ri smachdan (P <0.05).

Figear 5

Mar thoradh air daithead àrd geir (HF) agus abairt ΔFosB thàinig atharrachaidhean ann an abairt grunn phrìomh mholacilean anns an VTA

Bha gluasad ann a ’nochdadh buaidh barrachd faireachdainn ΔFosB gus ìrean TrkB a lughdachadh anns an VTA (F = 5.7, P <0.04; Fig. 5 C). Ged nach robh prìomh bhuaidhean sam bith ann air abairt gabhadair κ-opioid, bha gluasad a dh ’ionnsaigh faireachdainn nas lugha ann an luchagan ΔFosB (P = 0.08; Fig. 5 D). Chaidh cur an cèill an gabhadair leptin cuideachd air a dhearbhadh anns an VTA. Chaidh buaidh chudromach de nochdadh daithead a lorg (F = 6.1, P <0.03), le HF a ’lughdachadh gu mòr ìrean an gabhadair leptin anns an VTA anns gach cuid ΔFosB agus luchainn smachd (Fig. 5E). Chaidh sgrùdadh a dhèanamh cuideachd air gabhadan orexin 1 anns an VTA. Bha buaidh mhòr aig daithead air a bhith a ’cur an cèill an gabhadair orexin (F = 9.0, P <0.02), le luchagan fosgailte do HF a’ cur an cèill ìrean nas àirde anns an VTA (Fig. 5F). Bha gluasad ann cuideachd airson luchagan ΔFosB a bhith a ’cur an cèill ìrean nas àirde de gabhadair orexin 1 anns an roinn eanchainn seo (P <0.05).

Abairt Orexin anns an hypothalamus lateral

Thomhais sinn ìrean orexin anns an hypothalamus lateral, tùs in-stealladh orexinergic den VTA, le gintinneachd in situ (Fig. 6 A). Bha eadar-obrachadh mòr eadar abairt ΔFosB agus foillseachadh daithead air abairt orexin (F = 9.1, P <0.01), le HF a ’meudachadh ìrean orexin gu mòr ann an luchagan smachd (P <0.05) agus a’ lughdachadh abairt ann an luchagan ΔFosB (Fig. 6 B). Ged nach robh eadar-dhealachaidhean mòra ann an abairt orexin anns an stàit basal, a ’leantainn 6 wks de HF, chuir luchagan ΔFosB an cèill ìrean nas ìsle de orexin an coimeas ri smachdan (P <0.05).

Figear 6

Bha buaidh eadar-dhealaichte aig daithead geir àrd (HF) air faireachdainn orexin ann an smachd (Ctrl) agus luchagan overexpressing ΔFosB

BeMion-sgrùdaidhean havioral

Gus measadh a dhèanamh air atharrachaidhean ann an arousal agus tòcail mar thoradh air atharrachadh daithead, bha luchagan fosgailte don deuchainn raon fosgailte 24 uair an dèidh dhaibh an daithead HF a tharraing air ais (10). Bha buaidh mhòr aig croisean loidhne iomlan, a chaidh an sgòradh mar thomhas de arousal, le faireachdainn ΔFosB (F = 6.6, P <0.05) agus daithead (F = 4.6, P <0.05; Fig. 7 A). Bha luchagan ΔFosB nas gnìomhaiche ann an àrainneachd nobhail na contrils, agus sheall deuchainnean post hoc gu robh luchainn a chaidh a tharraing bho HF gu math nas gnìomhaiche na an fheadhainn a bha fosgailte do chow (P <0.05). Chaidh fecal boli a chunntadh mar thomhas de ghiùlan coltach ri dragh (10). Bha prìomh bhuaidh ann an abairt ΔFosB (F = 10.2, P <0.01), le luchagan ΔFosB-overexpressing a ’toirt a-mach barrachd boli fecal ann an àrainneachd nobhail, gu sònraichte ann an chow taighe agus buidhnean tarraing air ais HF (Fig. 7 B). Bha luchagan ΔFosB a chaidh a chumail air daithead HF a ’toirt a-mach nas lugha de boli fecal na an fheadhainn a chaidh a chumail air chow agus an fheadhainn a chaidh a tharraing air ais 24 uair ron deuchainn. Cha robh coltas gu robh buaidh aig luchainn smachd air daithead. Cha robh buaidh mhòr sam bith aig abairt no daithead ΔFosB air an ùine a chaidh a chaitheamh ann am meadhan an raon fosgailte (smachd chow = 14.5 ± 3.1 diog, smachd HF = 18.0 ± 3.2 sec, smachd W / D = 15.4 ± 1.9 diog, ΔFosB chow = 16.9 ± 2.4 sec, ΔFosB HF = 13.1 ± 3.9 sec, ΔFosB W / D = 19.8 ± 2.6 sec).

Figear 7

Bha luchainn a bha cus a ’cur an cèill ΔFosB nas mothachail do bhuaidhean tarraing air ais daithead àrd geir (HF)

Deasbaireachd

Ann an làimhseachadh reamhrachd, tha cruaidh-fheum ann airson comharrachadh fhactaran a bheir buaidh air so-leòntachd gu bhith a ’dèanamh cus agus a’ faighinn cuideam. Tha pàirt cudromach aig slighean duais eanchainn ann a bhith a ’brosnachadh agus a’ freagairt bhiadhan blasda agus atharrachaidhean daithead (6, 10, 15, 16). Leis gum faod comharran orexigenic agus anorexigenic buaidh dhìreach a thoirt air comharran duais tro chuairt hypothalamus-VTA-NAc, faodaidh soilleireachadh de ghinean a tha a ’freagairt ri daithead palatable làn lùth taobh a-staigh ionadan duais targaidean teirpeach ùr-nodha a thoirt seachad ann an làimhseachadh reamhrachd (17, 18). Mar sin, rinn sinn sgrùdadh air comharran bith-cheimiceach agus moileciuil de chomharradh duais agus cothromachadh lùtha air feadh a ’chuairt hypothalamus-VTA-NAc mar fhreagairt air daithead HF ann an luchagan ΔFosB-overexpressing mar mhodail de chugallachd leasaichte ri atharrachaidhean ann an duais (13, 19, 20) , agus an cugallachd giùlain an dèidh toirt air falbh daithead. Rinn sinn beachd gum biodh dysregulation basal de chomharran dopamine ann an luchagan ΔFosB air a dhèanamh àbhaisteach le buaidhean buannachdail daithead HF, a ’toirt a-steach eadar-ghearradh comharran cothromachaidh lùth agus an siostam dopamine.

Gus sgrùdadh a dhèanamh air comharran a tha a ’nochdadh dysregulation ann an comharrachadh dopamine anns an NAc, rinn sinn sgrùdadh air ìrean gabhadair D1 agus luchd-buaidh sìos an abhainn. Ged nach robh eadar-dhealachaidhean mòra ann an ceangal gabhadair D1, bha gluasad ann airson foillseachadh HF gus an sgìre ceangailteach àrdachadh anns na luchagan ΔFosB. Tha seo inntinneach oir tha coltas gu bheil inntrigeadh ΔFosB le drogaichean agus duaisean nàdurrach mar as trice anns an subtype dynorphin-positive de neurons spìosrach meadhanach a tha gu sònraichte a ’cur an cèill gabhadairean D1 (9, 21). Chaidh ìrean den targaid chomharran dopamine sìos an abhainn pCREB a lughdachadh gu mòr ann an luchagan ΔFosB, taiceil do ghnìomhachadh gabhadair D1 lùghdaichte anns an roinn eanchainn seo (22, 23). Gu h-inntinneach, lorg sinn cuideachd lùghdachadh mòr ann an ìrean iomlan CREB ann an luchagan ΔFosB, a ’moladh comas lùghdaichte eile airson gluasad chomharran dopamine a dh’ fhaodadh a bhith aig ìre àrd air fios-air-ais mar thoradh air lùghdachadh fada ann am pCREB (24). Tha abairt BDNF air a riaghladh le pCREB, air àrdachadh le gnìomhachadh D1, agus tha e na eadar-mheadhanair cudromach de neuroplasticity co-cheangailte ri duais anns an NAc (25, 26). A rèir sin, lorg sinn lùghdachadh mòr ann am pròtain BDNF anns an NAc de luchagan ΔFosB.

Bidh a h-uile neuron spìosrach meadhanach anns an NAc a ’cur an cèill DARPP-32 (27). Tha a luchd-buaidh iomadach sìos an abhainn ga dhèanamh na chluicheadair deatamach ann an slighean duais (28), agus tha e air a bhith an sàs ann an tràilleachd dhrogaichean agus ann an eas-òrdughan eile a tha a ’toirt a-steach an siostam dopamine a’ toirt a-steach eas-òrdughan buaidh agus sgitsophrenia (27, 29). Lorg sinn lùghdachaidhean basal domhainn ann an abairt DARPP-32 anns an NAc de luchagan ΔFosB. Tha abairt DARPP-32 air a riaghladh le BDNF, agus mar sin is dòcha gu bheil an abairt lùghdaichte ceangailte gu dìreach ris na lughdachaidhean ann an ìrean BDNF a lorgar ann an luchagan ΔFosB (27, 29, 30). Faodaidh eadhon atharrachaidhean meadhanach ann an staid fosphorylation de DARPP-32 atharrachadh mòr a thoirt air comharran intracellular taobh a-staigh an NAc (27). Tha sgrùdaidhean roimhe air aithris nach eil atharrachadh sam bith ann am pròtain DARPP-32 ann an luchagan ΔFosB às deidh toirt air falbh 12-wk bho doxycycline nuair a chaidh measadh striatal nas fharsainge a dhèanamh (31), a ’moladh gum faodadh buaidhean ΔFosB air DARPP-32 a bhith sònraichte a thaobh ùine agus sgìre.

Rinn sinn beachd gu robh na lùghdachaidhean mòra ann an clàran-amais de chomharran dopamine anns an NAc de luchainn ΔFosB dualtach a bhith a ’toirt a-steach atharrachaidhean ann an neurons teilgean dopamine VTA, eadhon ged nach eil ΔFosB air a dhol cus anns na neurons sin. Mar sin, rinn sinn sgrùdadh air abairtean de ghinean co-cheangailte ri dopamine anns an VTA, a ’toirt a-steach tyrosine hydroxylase agus an neach-còmhdhail dopamine. Tha ìrean de tyrosine hydroxylase agus còmhdhail dopamine ceangailte gu dearbhach ri toradh dopamine. Bha gluasad ann airson luchagan ΔFosB a bhith a ’taisbeanadh lughdachadh tyrosine hydroxylase agus lùghdachadh mòr ann an còmhdhail dopamine, a rèir a bhith a’ dysregulation de chomharran dopamine anns an NAc. Leis gu bheil na lùghdachaidhean basal sin ann an ginean co-cheangailte ri dopamine anns an VTA de luchainn ΔFosB a rèir coltais a ’nochdadh fios air ais atharraichte bhon NAc rè overexpression fad-ùine ΔFosB, rinn sinn sgrùdadh air a bhith a ’cur an cèill an gabhadair BDNF, TrkB, mar dhòigh air fios-air-ais NAc a thoirt don VTA (32). Coltach ri tyrosine hydroxylase agus neach-còmhdhail dopamine, sheall abairt TrkB cuideachd gluasad gu bhith air a lughdachadh gu bunaiteach ann an luchagan ΔFosB nach do ràinig cudrom nuair a chaidh a cheartachadh airson ioma-choimeas. Faodar an ionad BDNF-TrkB a ghiùlan air ais agus obrachadh taobh a-staigh an VTA gus buaidh a thoirt air faireachdainn gine ionadail agus adhartachadh fàs agus cumail suas cheallan (33). Nas fhaide air adhart, faodaidh gnìomhachadh BDNF de presynaptic TrkB taobh a-staigh an NAc neurotransmission dopamine (32) a bhrosnachadh, a ’toirt taic do lughdachadh bunaiteach de chomharran dopamine anns na luchagan sin.

Bidh gnìomhachadh dinorphin de gabhadairean κ-opioid a ’riaghladh soidhneadh dopamine agus tha e na dhòigh eile far am bi an NAc a’ toirt seachad fios air ais don VTA (34). Fhuair sinn a-mach gun robh abairt gabhadair κ-opioid anns an VTA a ’sealltainn gluasad gu bhith air a lughdachadh ann an luchagan ΔFosB. Leis gu bheilear air sealltainn gu bheil overexpression ΔFosB a ’lughdachadh abairt dynorphin anns an NAc (20), tha luchainn ΔFosB dualtach lùghdachadh mòr a thoirt air VTA glan κ-gnìomhachadh opioid. Ged a bhios comharran dynorphin mar as trice a ’toirt buaidh bacaidh air neurons dopamine (35), tha radain a tha a’ nochdadh fèin-rianachd leasaichte de dhrogaichean mì-ghnàthachaidh a ’nochdadh ìrean nas ìsle de dynorphin anns an NAc, a’ comharrachadh àite airson comharran dynorphin a tha air a lughdachadh gu bunaiteach ann a bhith ag àrdachadh cugallachd duais (36 , 37). Tha mì-riaghladh an t-siostam dynorphin - κ-opioid air a bhith ceangailte ri bhith a ’faighinn agus a’ cumail suas ana-cleachdadh dhrugaichean, a ’toirt taic do chothromachadh èiginneach de chomharran opioid ann an gnàthachadh slighean dopamine (38).

Stèidhichte air comas buannachdail daithead HF làn lùth, smaoinich sinn gum biodh dysregulation ann an dopamine agus comharran duais opioid ann an luchagan ΔFosB a ’ro-innse na luchagan sin gu freagairtean duais nas fheàrr a leithid de dhaithead, mar sin a’ gnàthachadh an t-siostam duais tro bhith a ’gnìomhachadh an hypothalamus -VTA-NAc cuairt. Rè an nochd daithead sia seachdainean, cha deach eadar-dhealachadh sam bith fhaicinn ann an in-ghabhail bìdh eadar ΔFosB agus luchagan smachd, a ’moladh nach robh na h-atharrachaidhean a chaidh a lorg ann an comharran bith-cheimiceach agus moileciuil de chomharran duais ann an luchagan ΔFosB mar thoradh air eadar-dhealachaidhean anns na calaraidhean a chaidh ithe. Mar a bhiodh dùil, chaidh eadar-dhealachaidhean basal a chaidh a lorg ann am pCREB, CREB iomlan, BDNF, DARPP-32, agus ìrean gabhadair κ-opioid eadar ΔFosB agus luchagan smachd a lughdachadh, is dòcha mar thoradh air barrachd toradh dopamine ann an luchagan ΔFosB air HF (29, 39-41) .

Nochd sgrùdadh air an dà chuid tyrosine hydroxylase agus an neach-còmhdhail dopamine anns an VTA freagairtean dùbhlanach an aghaidh ΔFosB agus luchainn smachd às deidh HF. Sheall luchagan smachd lùghdachadh ann an tyrosine hydroxylase agus abairt còmhdhail dopamine, fhad ‘s a bha luchagan ΔFosB a’ nochdadh barrachd faireachdainn den dà ghine sin co-cheangailte ri dopamine. Gu h-inntinneach, tha abairt tyrosine hydroxylase air atharrachadh anns an VTA le rianachd cocaine cronail no methamphetamine (42-44), a ’moladh gum faodadh luchagan ΔFosB duais nàdurrach HF a lorg nas saillte na luchainn smachd.

Gus sgrùdadh a dhèanamh air mar a dh ’fhaodadh cur-a-steach hypothalamic a dh’ fhaodadh a bhith anns an VTA a bhith a ’cur air adhart comharran a tha a’ nochdadh cothromachadh lùtha, chaidh sgrùdadh a dhèanamh cuideachd air faireachdainn an gabhadair leptin agus an gabhadair orexin-1. Tha ìrean leptin a tha air an cuairteachadh air an àrdachadh le HF, agus faodaidh leptin an uair sin obrachadh aig an VTA gus comharran dopamine atharrachadh (18, 45). Chaidh abairt gabhadair leptin VTA a lughdachadh mar an ceudna le HF anns gach cuid ΔFosB agus luchainn smachd, a rèir buannachd cuideam co-ionann agus daithead a-steach fhad ‘s a bha iad air HF. Bha geir àrd cuideachd a ’meudachadh faireachdainn den gabhadair orexin-1 anns an VTA an dà chuid ΔFosB agus luchainn smachd. Bidh Orexin a ’gnìomhachadh neurons dopamine anns an VTA, a’ brosnachadh plastachd VTA, agus a ’meudachadh ìrean dopamine anns an NAc (46-48). Thathar air sealltainn gu bheil daithead le geir àrd a ’meudachadh faireachdainn orexin ann an luchagan, a rèir ar beachdan (49, 50). Mar sin, dh ’fhaodadh barrachd faireachdainn den gabhadair orexin a bharrachd air atharrachaidhean ann an comharrachadh leptin anns an VTA duais daithead adhartachadh anns gach cuid ΔFosB agus luchagan smachd, a’ toirt taic do sgaradh eadar slighean a tha a ’cur air falbh comharran cothromachaidh lùth agus an fheadhainn a tha ceangailte gu dìreach ri duais.

Gus sgrùdadh a dhèanamh air buaidhean brosnachail cuideam a thaobh tarraing air ais dhuaisean, chaidh luchagan a sgrùdadh ann an deuchainn raon fosgailte 24 uair an dèidh toirt air falbh HF. Bha luchagan ΔFosB nas mothachail air na buaidhean mòra a bh ’aig tarraing air ais daithead as fheàrr leotha, a’ nochdadh gnìomhachd arousal nas àirde agus cinneasachadh fecal boli anns an raon fosgailte nobhail an coimeas ris a h-uile buidheann smachd agus daithead eile. Sheall luchagan ΔFosB cuideachd pàtran giùlain inntinneach anns an deuchainn seo a ’moladh duais agus cugallachd cuideam, leis an daithead HF an toiseach a’ lughdachadh cinneasachadh fecal boli an coimeas ri chow, agus an tarraing a-mach a-rithist ag àrdachadh an fhreagairt seo a tha co-cheangailte ri dragh. Cha robh an àrdachadh seo a chaidh fhaicinn ann an gnìomhachd raon fosgailte a ’buntainn ri atharrachaidhean ann an abairt orexin, a’ moladh dàimh ri arousal a tha air adhbhrachadh le cuideam nach eil dìreach a ’toirt buaidh air atharrachaidhean ann an soidhnichean meadhanaichte orexin. Gu h-iomlan, tha an dàta seo a ’toirt taic don bheachd-smuain againn gum biodh luchagan ΔFosB nas mothachail do bhuaidhean gruamach tarraing às daithead as fheàrr leotha air sgàth cho cugallach‘ sa tha iad air duais.

Ciamar a tha overexpression fad-ùine de ΔFosB anns an NAc a ’leantainn gu atharrachaidhean mar sin ann an giùlan agus comharran duais? Tha sinn air modail de lorg co-thuiteamas VTA a mholadh far an do dh ’atharraich sinn fios air ais bho na NAc agus hypothalamus a’ toirt seachad comharran a thaobh stàite duais gus riaghladh an t-siostam dopamine a dhearbhadh a dh ’fhaodadh taic a thoirt do cheangal eadar dysregulation slighe duais agus predisposition gu reamhrachd (Fig. 8). Rè foillseachadh HF, bidh grunn chuir-a-steach a ’nochdadh an dà chuid cothromachadh lùtha agus stàite duais a’ tighinn còmhla air an VTA. Faodaidh àrdachadh ann an comharran leptin agus orexin a bharrachd air fios air ais atharraichte bhon NAc chun hypothalamus lateral buaidh a thoirt air mar a bhios na comharran orexigenic sin a ’freagairt HF anns na luchagan ΔFosB (17, 18, 45, 47, 51-53). Faodaidh àrdachaidhean daithead le geir àrd ann am BDNF fiosrachadh air ais a thoirt don VTA, a ’brosnachadh tuilleadh atharrachaidhean ann an abairt gine co-cheangailte ri dopamine.

Figear 8

Bidh daithead làn geir (HF) a ’àbhaistachadh comharran duais dysregulated ann an luchagan ΔFosB

Tha na toraidhean sin a ’mìneachadh comharran moileciuil de chugallachd duais agus a’ nochdadh gum faodadh dysregulation fad-ùine den t-siostam dopamine a bhith a ’toirt buaidh air neach fa-leth gu cuir-ris agus reamhrachd. A bharrachd air an sin, tha an dàta seo a ’toirt ceum cudromach a dh’ ionnsaigh targaidean teirpeach ùra a dh’fhaodadh a bhith ann an làimhseachadh agus casg reamhrachd agus eas-òrdughan eile a dh ’fhaodadh a bhith stèidhichte air an t-siostam dhuais. Anns an àm ri teachd, bidh e cudromach sgrùdadh a dhèanamh air mar a bhios an siostam seo a ’dèiligeadh ri toirt air falbh daithead HF, a bharrachd air sgrùdadh a dhèanamh air eadar-dhealachaidhean gnè sam bith ann an cugallachd ri duais agus foillseachadh daithead làn geir.

Material a bharrachd

Supp. Dòighean

Cliog an seo gus faicinn. (61K, doc)

Acknowledgments

Tha na h-ùghdaran airson taing a thoirt do Cathy Steffen airson cuideachadh le briodadh agus gluasad bheathaichean. Fhuair an obair seo taic bho thabhartas bho Ionad Tinneas an t-Siùcair Oilthigh Pennsylvania (DK019525) agus le tabhartasan bhon Institiud Nàiseanta Slàinte Inntinn (R01 MH51399 agus P50 MH66172) agus an Institiud Nàiseanta air Mì-chleachdadh Dhrugaichean (R01 DA07359).

Footnotes

Foillseachaidhean Ionmhais: Bidh na h-ùghdaran uile ag ainmeachadh nach eil com-pàirtean ionmhasail bith-cheimigeach aca no strì eadar com-pàirtean a dh’fhaodadh a bhith ann.

iomraidhean

1. Wadden TA, Berkowitz RI, Womble LG, Sarwer DB, Phelan S, Cato RK, Hesson LA, Osei SY, Kaplan R, Stunkard AJ. Deuchainn air thuaiream air atharrachadh dòigh-beatha agus pharmacotherapy airson reamhrachd. N Engl J Med. 2005; 353 (20): 2111 - 20. [PubMed]

2. Blendy JA, Strasser A, Walters CL, Perkins KA, Patterson F, Berkowitz R, Lerman C. Lùghdachadh air duais nicotine ann an reamhrachd: tar-choimeas ann an duine agus luchag. Psychopharmacology (Berl) 2005

3. Franken IH, Muris P. Tha eadar-dhealachaidhean fa leth ann an cugallachd duais co-cheangailte ri grèim bìdh agus cuideam bodhaig càirdeach ann am boireannaich fallain. Blas. 2005; 45 (2): 198 - 201. [PubMed]

4. Kelley AE, Berridge KC. Neo-eòlas dhuaisean nàdurrach: buntainneachd ri drogaichean addictive. J Neurosci. 2002; 22 (9): 3306 - 11. [PubMed]

5. Cagniard B, Balsam PD, Brunner D, Zhuang X. Tha luchainn le dopamine àrdaichte gu cronail a ’taisbeanadh brosnachadh nas fheàrr, ach gun a bhith ag ionnsachadh, airson duais bìdh. Neuropsychopharmacology. 2006; 31 (7): 1362 - 70. [PubMed]

6. Liang NC, Hajnal A, Norgren R. Bidh Sham a ’biathadh ola arbhair a’ meudachadh dopamine accumbens anns an radan. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006; 291 (5): R1236 - 9. [PubMed]

7. Mendoza J, Angeles-Castellanos M, Escobar C. Bidh gabhail a-steach le biadh blasda a ’brosnachadh gnìomhachd dùil-bìdh agus abairt c-Fos ann an raointean den eanchainn co-cheangailte ri duais. Neo-eòlas. 2005; 133 (1): 293 - 303. [PubMed]

8. Schroeder BE, Binzak JM, Kelley AE. Pròifil cumanta de ghnìomhachadh cortical prefrontal às deidh a bhith a ’nochdadh cuisean co-theacsail co-cheangailte ri nicotine no seoclaid. Neo-eòlas. 2001; 105 (3): 535 - 45. [PubMed]

9. Nestler EJ, Barrot M, Fèin DW. DeltaFosB: tionndadh seasmhach moileciuil airson tràilleachd. Proc Natl Acad Sci US A. 2001; 98 (20): 11042 - 6. [Artaigil saor bho PMC] [PubMed]

10. Teegarden SL, Bale TL. Bidh lùghdachaidhean ann an roghainn daithead a ’toirt barrachd faireachdainn agus cunnart airson ath-bhualadh daithead. Eòlas-inntinn Biol. 2007; 61 (9): 1021 - 9. [PubMed]

11. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Nestler EJ, Taylor JR. Bidh dFosB anns na Nucleus Accumbens a ’riaghladh giùlan agus brosnachadh ionnsramaid a tha air a neartachadh le biadh. The Journal of Neuroscience. 2006; 26 (36): 9196 - 9204. [PubMed]

12. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, Picciotto MR, Duman RS, Nestler EJ. Beathaichean transgenic le faireachdainn gine inducible, cuimsichte san eanchainn. Mol Pharmacol. 1998; 54 (3): 495 - 503. [PubMed]

13. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Bidh foillseachadh den fhactar tar-sgrìobhaidh deltaFosB san eanchainn a ’cumail smachd air cugallachd ri cocaine. Nàdar. 1999; 401 (6750): 272 - 6. [PubMed]

14. Bale TL, Dorsa DM. Eadar-dhealachaidhean gnè ann agus buaidhean estrogen air abairt searbhag ribonucleic teachdaire oxytocin anns an hypothalamus ventromedial. Endocrinology. 1995; 136 (1): 27 - 32. [PubMed]

15. Avena NM, Long KA, Hoebel BG. Tha radain a tha an urra ri siùcar a ’nochdadh freagairt nas fheàrr airson siùcar às deidh a bhith trom: fianais air buaidh bochdainn siùcair. Giùlan Physiol. 2005; 84 (3): 359 - 62. [PubMed]

16. Will MJ, Franzblau EB, Kelley AE. Bidh nucleus accumbens mu-opioids a ’riaghladh gabhail a-steach daithead làn geir tro ghnìomhachadh lìonra eanchainn sgaoilte. J Neurosci. 2003; 23 (7): 2882 - 8. [PubMed]

17. Zheng H, Patterson LM, Berthoud HR. Tha feum air soidhneadh orexin anns an sgìre teasach ventral airson miann àrd geir a tha air a bhrosnachadh le brosnachadh opioid de na nucleus accumbens. J Neurosci. 2007; 27 (41): 11075 - 82. [PubMed]

18. Hommel JD, Trinko R, Sears RM, Georgescu D, Liu ZW, Gao XB, Thurmon JJ, Marinelli M, DiLeone RJ. Bidh comharran gabhadair leptin ann an neurons dopamine midbrain a ’riaghladh biadhadh. Neuron. 2006; 51 (6): 801 - 10. [PubMed]

19. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Tha overexpression cealla sònraichte striatal de DeltaFosB a ’neartachadh brosnachadh airson cocaine. J Neurosci. 2003; 23 (6): 2488 - 93. [PubMed]

20. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy BP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Dreuchd riatanach airson DeltaFosB anns na nucleus accumbens ann an gnìomh morphine. Nat Neurosci. 2006; 9 (2): 205 - 11. [PubMed]

21. Lee KW, Kim Y, Kim AM, Helmin K, Nairn AC, Greengard P. Cruthachadh spine dendritic air a bhrosnachadh le cocaine ann an D1 agus D2 dopamine anns a bheil neurons spìosrach meadhanach ann an niuclas accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103 (9): 3399 - 404. [Artaigil saor bho PMC] [PubMed]

22. Blendy JA, Maldonado R. Mion-sgrùdadh ginteil air tràilleachd dhrogaichean: àite pròtain ceangail eileamaid freagairt cAMP. J Mol Med. 1998; 76 (2): 104 - 10. [PubMed]

23. Nestler EJ. Innealan molecular de dhrogaichean. Neuropharmacology. 2004; 47 1: 24 - 32. [PubMed]

24. Tanis KQ, Duman RS, Newton SS. Ceangal CREB agus Gnìomhachd ann am Brain: Sònrachas Roinneil agus Inntrigeadh le Glacadh Electroconvulsive. Eòlas-inntinn Biol. 2007

25. Kumar A, Choi KH, Renthal W, Tsankova NM, Theobald DE, Truong HT, Russo SJ, Laplant Q, Sasaki TS, Whistler KN, Neve RL, Self DW, Nestler EJ. Tha ath-dhealbhadh chromatin na phrìomh dhòigh air plastachd a tha air a bhrosnachadh le cocaine ann an striatum. Neuron. 2005; 48 (2): 303 - 14. [PubMed]

26. Graham DL, Edwards S, Bachtell RK, Dileone RJ, Rios M, Self DW. Bidh gnìomhachd Dynamic BDNF ann an nucleus accumbens le cleachdadh cocaine a ’meudachadh fèin-rianachd agus ath-sgaoileadh. Nat Neurosci. 2007; 10 (8): 1029 - 37. [PubMed]

27. Bidh Svenningsson P, Nairn AC, Greengard P. DARPP-32 a ’meadhanachadh gnìomhan ioma-dhrogaichean de dhroch dhìol. Aaps J. 2005; 7 (2): E353 - 60. [Artaigil saor bho PMC] [PubMed]

28. Palmer AA, Verbitsky M, Suresh R, Kamens HM, Reed CL, Li N, Burkhart-Kasch S, McKinnon CS, Belknap JK, Gilliam TC, Phillips TJ. Eadar-dhealachaidhean abairt gine ann an luchagan air an taghadh gu eadar-dhealaichte airson cugallachd methamphetamine. Mamome Genome. 2005; 16 (5): 291 - 305. [PubMed]

29. Bogush A, Pedrini S, Pelta-Heller J, Chan T, Yang Q, Mao Z, Sluzas E, Gieringer T, Ehrlich ME. Bidh AKT agus CDK5 / p35 a ’tomhas inntrigeadh factar neurotrophic a thig bho eanchainn de DARPP-32 ann an neurons spìosrach meadhanach mòr ann an vitro. J Biol Chem. 2007; 282 (10): 7352 - 9. [PubMed]

30. Benavides DR, Bibb JA. Dleastanas Cdk5 ann an ana-cleachdadh dhrugaichean agus plastachd. Ann NY Acad Sci. 2004; 1025: 335 - 44. [PubMed]

31. Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Tha buaidhean foillseachadh cronail air cocaine air an riaghladh leis a ’phròtain neuronal Cdk5. Nàdar. 2001; 410 (6826): 376 - 80. [PubMed]

32. Blochl A, Sirrenberg C. Bidh neurotrophins a ’brosnachadh sgaoileadh dopamine bho neurons rat mesencephalic tro gabhadairean Trk agus p75Lntr. J Biol Chem. 1996; 271 (35): 21100 - 7. [PubMed]

33. Berton O, McClung CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, Russo SJ, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Dreuchd riatanach BDNF anns an t-slighe dopamine mesolimbic ann an cuideam call sòisealta. Saidheans. 2006; 311 (5762): 864 - 8. [PubMed]

34. Nestler EJ, Carlezon WA., Jr An cuairteachadh duais dopamine mesolimbic ann an trom-inntinn. Eòlas-inntinn Biol. 2006; 59 (12): 1151 - 9. [PubMed]

35. Ford CP, Beckstead MJ, Williams JT. Bacadh opioid Kappa air sruthan postynaptic inhibitory dopamine somatodendritic. J Neurophysiol. 2007; 97 (1): 883 - 91. [PubMed]

36. Nylander I, Vlaskovska M, Terenius L. Siostaman dynorphin eanchainn agus enkephalin ann am radain Fischer agus Lewis: buaidhean fulangas morphine agus toirt air falbh. Brain Res. 1995; 683 (1): 25 - 35. [PubMed]

37. Nylander I, Hyytia P, Forsander O, Terenius L. Eadar-dhealachaidhean eadar radain as fheàrr le deoch-làidir (AA) agus seachnadh deoch làidir (ANA) anns na siostaman prodynorphin agus proenkephalin. Clinic deoch làidir Exp Res. 1994; 18 (5): 1272 - 9. [PubMed]

38. Kreek MJ. Cocaine, dopamine agus an siostam opioid endogenous. J Addict Dis. 1996; 15 (4): 73 - 96. [PubMed]

39. Carlezon WA, Jr, Duman RS, Nestler EJ. An iomadh aghaidh aig CREB. A ’gluasad Neurosci. 2005; 28 (8): 436 - 45. [PubMed]

40. Bidh gabhadairean Dudman JT, Eaton ME, Rajadhyaksha A, Macias W, Taher M, Barczak A, Kameyama K, Huganir R, Konradi C. Dopamine D1 a ’tomhas fosphorylation CREB tro phosphorylation den gabhadair NMDA aig Ser897-NR1. J Neurochem. 2003; 87 (4): 922 - 34. [PubMed]

41. Fèin DW. Riaghladh giùlan gabhail dhrogaichean agus-lorg le neuroadaptations anns an t-siostam dopamine mesolimbic. Neuropharmacology. 2004; 47 1: 242 - 55. [PubMed]

42. Beitner-Johnson D, Nestler EJ. Bidh morphine agus cocaine a ’dèanamh gnìomhan cronail cumanta air tyrosine hydroxylase ann an roinnean duais eanchainn dopaminergic. J Neurochem. 1991; 57 (1): 344 - 7. [PubMed]

43. Lu L, Grimm JW, Shaham Y, Hope BT. Neuroadaptations molecular anns na accumbens agus sgìre teascal ventral anns a ’chiad làithean 90 de staonadh èiginneach bho fèin-rianachd cocaine ann am radain. J Neurochem. 2003; 85 (6): 1604 - 13. [PubMed]

44. Shepard JD, Chuang DT, Shaham Y, Morales M. Buaidh fèin-rianachd methamphetamine air ìrean còmhdhail tyrosine hydroxylase agus dopamine ann an slighean dopamine mesolimbic agus nigrostriatal den radan. Psychopharmacology (Berl) 2006; 185 (4): 505 - 13. [PubMed]

45. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN, Maratos-Flier E, Flier JS. Riaghladh leptin air an t-slighe dopamine mesoaccumbens. Neuron. 2006; 51 (6): 811 - 22. [PubMed]

46. Narita M, Nagumo Y, Miyatake M, Ikegami D, Kurahashi K, Suzuki T. Buaidh pròtain kinase C ann an àrdachadh orexin air a bhrosnachadh le ìrean dopamine extracellular agus a ’bhuaidh bhuannachdail aige. Eur J Neurosci. 2007; 25 (5): 1537 - 45. [PubMed]

47. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Khotib J, Miyatake M, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakamachi T, Shioda S, Suzuki T. Com-pàirteachadh dìreach de shiostaman orexinergic ann an gnìomhachd an t-slighe dopamine mesolimbic agus giùlan co-cheangailte air adhbhrachadh le morphine. J Neurosci. 2006; 26 (2): 398 - 405. [PubMed]

48. Tha Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. Orexin A anns an VTA deatamach airson a bhith a ’toirt a-steach plastachd synaptic agus mothachadh giùlain gu cocaine. Neuron. 2006; 49 (4): 589 - 601. [PubMed]

49. Park ES, Yi SJ, Kim JS, Lee HS, Lee IS, Seong JK, Jin HK, Yoon YS. Tha atharrachaidhean ann an abairt orexin-A agus neuropeptide Y ann an hypothalamus an daithead luath agus geir àrd a ’biathadh radain. J Vet Sci. 2004; 5 (4): 295 - 302. [PubMed]

50. Wortley KE, Chang GQ, Davydova Z, Leibowitz SF. Peptides a bhios a ’riaghladh in-ghabhail bìdh: tha abairt gine orexin air a mheudachadh rè stàitean de hypertriglyceridemia. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003; 284 (6): R1454 - 65. [PubMed]

51. Zheng H, Corkern M, Stoyanova I, Patterson LM, Tian R, Berthoud HR. Peptides a bhios a ’riaghladh in-ghabhail bìdh: bidh làimhseachadh accumbens a tha ag adhbhrachadh miann a’ gnìomhachadh neurons orexin hypothalamic agus a ’cur bacadh air neurons POMC. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003; 284 (6): R1436 - 44. [PubMed]

52. Baldo BA, Gual-Bonilla L, Sijapati K, Daniel RA, Landry CF, Kelley AE. Gnìomhachadh fo-bhuidheann de neurons hypothalamic anns a bheil orexin / hypocretin le casg GABAA-meadhanaichte air slige niuclas accumbens, ach chan ann le bhith a ’nochdadh àrainneachd ùr-nodha. Eur J Neurosci. 2004; 19 (2): 376 - 86. [PubMed]

53. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Dreuchd airson neurons orexin hypothalamic lateral ann a bhith a ’sireadh dhuaisean. Nàdar. 2005; 437 (7058): 556 - 9. [PubMed]