Mìneachadh Eadar-dhealaichte air Pròtainean FosB agus Amasan Sprioc Tionnsgalach ann an Roinnean Brain Taghte de dh iction sinean agus Euslaintich Ìsleachadh (2016)

  • Paula A. Gajewski,
  • Gustavo Turecki,
  • Alfred J. Robison

Foillseachadh: August 5, 2016

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355

Abstract

Thathas air a bhith a ’bruidhinn mu dhuilgheadas leantainneach no drogaichean de dhroch-dhìol le bhith a’ riochdachadh abairtean gine air feadh na bodhaig, agus thathas den bheachd gu bheil atharrachaidhean ann an sloinneadh gine ann an roinnean air leth den eanchainn a ’dol thairis air mòran ghalaran inntinn, a’ toirt a-steach mì-fhaireachdainn mòr agus tràilleachd dhrogaichean. Tha modalan ro-innleachdach de na h-eas-òrduighean sin air fianais a thoirt seachad airson innealan a ’riochdachadh an gine atharraichte seo, a’ gabhail a-steach fhactaran tar-chuir, ach tha fianais gu leòr air a bhith a ’toirt taic do dhleastanas nan euslaintich sin ann an euslaintich dhaonna. Tha am factar tar-sgrìobhaidh ΔFosB air a stiùireadh ann an cortex prefrontal (PFC) agus hippocampus (HPC) de chnàimhean mar fhreagairt do chuideam no cocaine, agus thathar den bheachd gu bheil an abairt anns na roinnean sin a ’riaghladh an smachd“ top-top ”air cuairtean duais, a’ gabhail a-steach an niùclas accumbens (NAc). An seo, bidh sinn a ’cleachdadh bith-eòlas gus sgrùdadh a dhèanamh air modh-labhairt an FosB an teaghlach de fhactaran tar-chuir agus na h-amasan gine a dh ’fhaodadh a bhith aca ann am PFC agus HPC bho shamplaí post-droma bho euslaintich a dh’ ìsleachadh agus tràthan cocain. Tha sinn a ’nochdadh gu bheil ΔFosB agus isoforms FosB eile air an lùghdachadh san HPC ach chan ann am PFC ann an eanchainn dhaoine le duilgheadasan trom-inntinn agus daoine le misneachd. A thuilleadh air an sin, tha sinn a ’sealltainn gu bheil targetsFosB targaidean tar-chuir, a’ toirt a-steach GluA2, cuideachd air an lughdachadh ann an HPC ach chan ann am PFC airson tràighean cocain. Mar sin, bidh sinn a ’toirt seachad a’ chiad fhianais air FosB sloinneadh gine ann an HPC daonna agus PFC anns na h-eas-òrdugh sìciatrach seo, agus mar thoradh air na co-dhùnaidhean bho chionn ghoirid a sheallas mar a tha HPC ΔFosB mar mhodhan ionnsachaidh agus cuimhne, tha na dàta sin a ’nochdadh gum faodadh BFosB ann an HPC a bhith na dhuilgheadas le uireasbhaidhean mothachail le droch dhìol cocaine. no trom-inntinn.  

Luaidh: Beachd eadar-dhealaichte air Gajewski PA, Turecki G, Robison AJ (2016) de Phròtainean Fosb agus Amasan Tùsail Amas ann an Roinn Brain de Eòlas Andragas agus Ìsleachadh. PLoS ONE 11 (8): e0160355. doi: 10.1371 / journal.pone.0160355

Deasaiche: Ryan K. Bachtell, Oilthigh Colorado Boulder, STATANAN AONTAIS

Fhuair thu: 29 an Gearran, 2016; Air a ghabhail: An Iuchair 18, 2016; Foillsichte: Lùnastal 5, 2016

Dlighe-sgrìobhaidh: © 2016 Gajewski et al. Is e artaigil ruigsinneachd fosgailte a tha seo air a chuairteachadh fo chumhachan an Ceadachas Togail Creative Commons, a tha a ’ceadachadh cleachdadh gun bhacadh, sgaoileadh, agus ath-riochdachadh ann am meadhan sam bith, fhad's a thèid creideas a thoirt don ùghdar agus an tùs tùsail.

Ruigsinneachd dàta: Tha am fiosrachadh iomchaidh uile anns a ’phàipear.

Maoineachadh: Fhuair an t-ùghdar PAG beagan taic tuarastail bho thabhartas dha ùghdar AJR bho Urras Whitehall. Cha robh dreuchd sam bith aig an luchd-maoineachaidh ann an dealbhadh ionnsachaidh, cruinneachadh dàta agus sgrùdadh, co-dhùnadh am foillseachadh, no ullachadh na làmh-sgrìobhainn.

Ùidhean farpaiseach: Tha na h-ùghdaran air innse nach eil com-pàirtean sam bith ann.

Ro-ràdh

Chan eilear a ’tuigsinn gu h-iomlan na h-uidheaman moilecular agus cuairteachaidh a tha a’ toirt seachad airson galairean sìciatrach mar trom-inntinn agus tràilleachd, agus tha an t-eòlas seo deatamach airson leasachadh reusanta a thoirt air làimhseachadh ùr is nas fheàrr. Tha atharrachaidhean ann an sloinneadh gine anns an nucleus accumbens (NAc) agus ann an roinnean na h-eanchainn a bheir smachd air an ìre as àirde thairis air obair NAc, mar cortex ro-stàite (PFC) agus hippocampus (HPC), air a bhith ceangailte ann am pathogenesis tràilleachd agus trom-inntinn le mòran sgrùdaidhean ann an dà mhodail fàs-bheairt agus ann an eanchainn daonna post-mortem [1-5]. Bidh mòran de leigheasan làithreach airson eacarsaich ag obrachadh tro àrdachadh diadhaidh de chomharradh serotonergic agus / no dopaminergic, agus tha cha mhòr a h-uile seòrsa de dhrogaichean a ’toirt buaidh air comharran dopamine ann an NAc. A bharrachd, tha tràilleachd agus trom-inntinn gu ìre mhòr comorbid, le faisg air trian de dh'euslaintich le mì-rian trom-inntinn cuideachd le tinneasan cleachdaidh agus buaidh tinneasan mar thoradh air cunnart nas motha de fhèin-mhort agus barrachd sòisealta agus pearsanta [6, 7]. Air an gabhail còmhla, tha an dàta sin a ’moladh gum faod maladaptations cronail anns a’ chuairt mesolimbic dopamine agus structaran co-cheangailte, buaidh a thoirt air tràilleachd agus trom-inntinn, agus gu bheil atharrachaidhean ann an riochdachadh gine dualtach pàirt cudromach a ghabhail anns na maladaptations seo.

Mar a bhios an dà chuid trom-inntinn agus tràilleachd a ’leasachadh thairis air ùine agus dh’ fhaodadh gum bi iad co-cheangailte ri bhith a ’nochdadh thuigse air cuideam agus / no drogaichean de dhroch-dhìol [8, 9], agus seach gu bheil cungaidhean casg-inntinn àbhaisteach a dh ’amaisas air sònrachadh serotonergic agus dopaminergic a’ cur feum air seachdainean de leigheas airson a bhith èifeachdach [10], tha e coltach gum faodar ceangal a dhèanamh ri pathogenesis nan galairean sin agus ri uidheaman an leigheis aca Fad-ùine atharrachaidhean ann an sloinneadh gine. Dh ’fhaodadh atharraichean mar sin adhbharachadh tro atharrachaidhean mòra a’ nochdadh le structar gine, agus gu dearbh tha fianais a ’seasamh airson prìomh dhreuchd airson atharrachaidhean methylation agus histone DNA ann an tràilleachd agus trom-inntinn [11-14]. Ach, chan eil seo a ’toirt a-mach an dreuchd a dh'fhaodadh a bhith ann airson factaran tar-chuir anns na pròiseasan sin, gu h-àraid factaran tar-chuir seasmhach a dh’ adhbharaicheas buannachadh cleachdadh neuronal. Is e factorFosB [aon de na h-aon eileamaid de tar-sgrìobhadh]1, 15, 16], seòrsa de spàin a chaidh a dhèanamh bhon FosB gine. Eu-coltach ris a ’phrotacal fad-fhaid FosB, tha ΔFosB gu math seasmhach ann an coimeas ri toraidhean gineamhainn tràth eile (leth-beatha suas ri 8 latha san eanchainn [17]), gu sònraichte mar thoradh air dà àrainn degron a bhogadh san c-terminus [18], a bharrachd air a bhith a ’cumail a-mach gu bhith a’ dèanamh a ’phosphorylation aig Ser27 [19, 20]. ΔTha BR a ’toirt buaidh air feadh an ean-creim, a’ gabhail a-steach na NAc agus structaran co-cheangailte, le cuideam [21-23], antidepressants [22], agus drogaichean de dhroch-dhìol [24]. Còmhla ri sin, tha modalan cnàmhach a ’toirt buaidh air ΔFosB abairt ann an NAc anns an dà sheallachd [20, 25] agus trom-inntinn [26, 27], agus tha rannsachaidhean o chionn ghoirid a ’moladh dreuchd airson BFosB anns na galaran sin ann am PFC [21] agus HPC [28]. Anns an NAc, tha ΔFosB a ’cur air adhart àrdachadh mothachaidh ann an psychomotor gu agus a’ duais bho psychostimulants ann an luchann [20, 25]. Tha NAc ΔFosB cuideachd ag obrachadh mar eileamaid ro-innleachdail san t-samhla call sòisealta sòisealta de dhuilgheadas, agus tha an abairt aige a dh ’fheumas a bhith ann airson gnìomh antidepressant [26]. Ann an coimeas ri sin, tha abairt de ΔFosB in PFC a ’brosnachadh leatas gu bhith a’ cuir às do dhuilgheadas sòisealta ann an luchainn [21], a ’moladh gum bi ΔFosB a’ cluich dreuchdan eadar-dhealaichte anns a ’chuairt dhuaisean agus na roinnean eanchainn a thig a-steach dha. Mu dheireadh, tha ΔFosB air a bhrosnachadh ann an HPC dorsal na luchaige le ionnsachadh agus tha a ghnìomh ann a dh ’fheumas a bhith ann airson cruthachadh cuimhne fànais àbhaisteach [28], a ’solarachadh dòigh a dh'fhaodadh a bhith ann airson na h-uireasbhaidhean inntinneil a tha an cois èigheachd dhrugaichean dhrugaichean agus / no trom-inntinn [gu tric]29-31].

Seach gur e ìnnear tar-sgrìobhaidh a tha ann an osFosB, thathar a ’gabhail a-mach gu bheil e a’ toirt buaidh bith-eòlasach air le bhith ag atharrachadh an abairt de ghineadan targaid taghte, agus tha mòran de na ginean targaidte sin air am bualadh le trom-inntinn agus tràilleachd. Tha BFosB a ’riaghladh an abairt de dh’ fho-aonadan ioma-sheòrsach de dh ith-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic (AMPA) - agus gabhadan glutamate N-methyl-D-aspartate (NMDA) [25, 26, 32], agus tha na gabhadain seo air a bhith ceangailte gu dìreach ann an tràilleachd [33, 34], trom-inntinn [35, 36], agus obair antidepressant [36, 37]. Bidh ΔFosB cuideachd a ’riaghladh an taisbeanaidh de mhoileciilean comharrachaidh, leithid pròtain kinase II calcium / calmodulin-crochadh, a tha air a cheangal ri mòran dhuilgheadasan inntinn [38], agus tha sinn air sealltainn gu bheil an riaghailt seo de chur an cèill CaMKII ann am luchainn a ’gluasad mothachaidh sìol-shligheach gu cocaine [20] agus obair antidepressant [27]. A bharrachd, tha ΔFosB a ’riaghladh an abairt de kinase a tha an urra ri cyclin-5 (cdk5) [39], a tha air a ghintinn ann an striatum le bhith a ’faighinn eòlas psychostimulant agus cuideam [40-42] agus a ’riaghladh na freagairtean sì-beothail agus brosnachail air cocaine [43]. Mar sin, tha fianais làidir ann am modalan creimire gum faod ofFosB a thòiseachadh ann an ioma roinnean na h-eanchainn tro chuideam, antidepressants, agus drogaichean mì-ghnàthachaidh giùlan a dh ’fhaodadh a bhith ceangailte ri trom-inntinn agus tràilleachd le bhith ag atharrachadh abairt gnàthach targaidean ann an roinnean eanchainn falaichte.

Ged a tha modalan teann de dhrugaidheachd agus de dhuilgheadas air a bhith gu math torach, tha e deatamach gun tèid taic a thoirt dha na toraidhean bho mhodailean bheathaichean le fianais bho eòlas daonna ma tha sinn an dùil gun tèid modhan mhoilecànach eadar-dhealaichte a thionndadh gu bhith a ’roghainnean làimhseachadh ùr. Tha sinn air nochdadh roimhe seo gu bheil ΔFosB air a h-àrd-riaghladh ann an NAc de dhaoine a tha an sàs ann an cocain dhaonna [20] agus air a lùghdachadh ann an NAc de dhaoine le trom-inntinn [26]. Ach, a ’riaghladh FosB a bhith a ’toirt a-steach toraidhean gine ann an HPC agus PFC, luchd-riaghlaidh riatanach airson cuir an gnìomh NAC neuronal, nach deach a sgrùdadh roimhe seo ann an eanchainn daonna, no nach eil riaghladh air geneFosB targaid targaid amas. Mar sin rinn sinn sgrùdadh air a ’nochdadh FosB stuthan gine, cho math ri bhith a ’toirt an cèill gu bheil ΔFosB a’ toirt an aire dha gineadan, anns a ’PFC agus HPC de euslaintich a tha a’ fulang le mì-rian trom-inntinn no tràilleachd airson a ’chocain.

Stuthan agus Dòighean-obrach

Sampal Daonna

Chaidh cnàmhan-eanchainn às-mortem fhaighinn bho Bhanca Dhùghlais Bell-Canada Brain (Ionad Slàinte Douglas Mental Health, Montreal, Quebec, Canada). Gheibhear fiosrachadh mu chleachdadh stuthan mu dhrogaichean ann an cocain dhaonna, euslaintich le trom-inntinn, agus smachdan co-ionann ann Clàr 1. Chaidh glèidheadh ​​maothran a chur air adhart gu deatamach mar a chaidh a mhìneachadh [44]. Gu h-aithghearr, aon uair is gun deach a thoirt a-mach, thèid an eanchainn a chuir air deigh fliuch ann am bogsa Styrofoam agus air a phutadh gu goireasan Douglas Bell-Canada Brain Bank. Tha leth-chruinne air an sgaradh gun dàil le gearradh sagantach ann am meadhan na h-eanchainn, gas eanchainn agus cerebellum. Tha soithichean fuil, fàireag pineal, corx plexus, leth cerebellum, agus gas leth an eanchainn mar as trice air an toirt às an leth-chruinne clì a thèid a ghearradh an uair sin gu slìobach ann an sliseagan tighe 1 cm mus reothadh iad. Tha an leth-chearcall mu dheireadh air a ghearradh gu sàbhlach ann an sliseagan 1cm-tiugh mus tèid an reothadh. Tha meuran air an reothadh ann an 2-methylbutane aig -40 ° C airson ~ 60 sec. Thathar a ’cumail a h-uile siùc reòta air leth ann am pocannan plastaig aig -80 ° C airson stòradh fad-ùine. Tha roinnean sònraichte de na h-eanchainn air an toirt a-mach à sliseagan reubalta reòta air truinnsear stàilinn nach meirg le deigh tioram mu thimcheall gus smachd a chumail air teodhachd na h-àrainneachd. Tha sampaill PFC a ’tighinn bho sgìre Brodmann 8 / 9, agus tha sampaill HPC air an toirt bho mheadhan tomad an cruth hippocampal (Fig 1).

Dealbhag a 'ghlacaidh

Luchdaich a-nuas:

Slideadh PowerPoint

dealbh nas motha (1.61MB)

an dealbh tùsail (1.59MB)

Fig 1. Diagram de roinnean sgaradh airson sampallan eanchainn daonna.

Tha na dealbhan a ’riochdachadh earrannan crùbach (A) agus taobh-a-muigh (B) de eanchainn daonna a chleachdar airson samhla PFC a thoirt a-mach, agus (C) sampaill HPC. Tha bogsaichean dearga a ’toirt a-steach raointean taiseachaidh. SFG: sàr-dhràibhear uachdrach; MFG: gyrus meadhain aghaidh; IG: gyrus insular; FuG: fusiform gyrus.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g001

Dealbhag a 'ghlacaidh

Luchdaich a-nuas:

Slideadh PowerPoint

dealbh nas motha (529KB)

an dealbh tùsail (1.02MB)

Clàr 1. An crochadh air stuthan, puinnsean, agus cleachdadh cungaidh airson trom-inntinn a chleachdadh ann an tràighean cocain daonna, euslaintich le trom-inntinn, agus buidhnean smachd co-ionann.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.t001

Samplan Luchainn

Lean an sgrùdadh leantainn stiùiridhean a chaidh am mìneachadh anns an Stiùireadh airson Cùram agus Cleachdadh Ainmhidhean Laboratory, an t-ochdamh deasachadh (Institiùd Goireasan Ainmhidhean Obair-lann, 2011). Ro deuchainn sam bith, chaidh a h-uile modh deuchainn a cheadachadh le Comataidh Cùram agus Cleachdadh Ainmhidhean Institiud aig Oilthigh Stàit Michigan. Ma tha beathach sam bith a ’nochdadh cion de dh ing sasachadh, gabhaltas, call cuideim d’, no neo-ghluasadachd, tha an beathach euthanized. Cha robh feum aig beathaichean air na beathaichean sin mus deigheadh ​​a ’cheann-uidhe deuchainneach anns an rannsachadh seo. An dèidh dhaibh ruighinn don ghoireas, bha luchagan fireann C7BL / 57 a bha aig 6 seachdain (The Laboratory Jackson, Bar Harbour, ME, SA) a ’fuireach ann an 4 gach cèidse ann an seòmar coloinidh suidhichte aig teodhachd sheasmhach (23 ° C) airson co-dhiù. 3 làithean mus dèan thu deuchainn air cuairt 12 h-aotrom / dorcha le ad libidum biadh is uisge. Bhathar a ’toirt a-steach luchain (7 làithean) no fìor ghoirt (luibhean singilte) air luchagan (15 mg / kg) no salann neo-ghlan (0.9% salann) tro ann-stealladh intraperitoneal (ip), agus air a ìobachadh le sgaradh ceirbheacs uair an dèidh an stealladh mu dheireadh. Chaidh measan a bhuain gun dàil (Fig 2) no aig amannan tìme eadar-dhealaichte às deidh ìobairt (Fig 3).

Dealbhag a 'ghlacaidh

Luchdaich a-nuas:

Slideadh PowerPoint

dealbh nas motha (649KB)

an dealbh tùsail (878KB)

Fig 2. Coimeas eadar pròtainean Fosg daonna agus lucha.

(A) Tha blot an iar de phròtainean hippocampal le antibody FosB a ’nochdadh iomadh còmhlan a bharrachd ann an sampall àbhaisteach airson casg air cuirp dhaonna an coimeas ri samhla co-cheangailte ri cocaine (15 mg / kg airson 7 days) luch HPC. Tha còmhlain nobhail rim faicinn aig 20 kDa, 23 kDa (saighead gheal), agus 30 kDa (saighead dubh). (B) Coimeas agus pìosan ath-chothromachaidh sreathach de abairt pròtain airson gach còmhlan anns na h-eisimpleirean daonna le sampall an iar-dhearg (àm eadar bàs agus reothadh an eanchainn) airson gach sampall daonna. Tha loidhnichean dotagach a ’riochdachadh àm earbsa 95%; cha robh eadar-dhealachadh mòr eadar leathad sreathach bho 0.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g002

Dealbhag a 'ghlacaidh

Luchdaich a-nuas:

Slideadh PowerPoint

dealbh nas motha (214KB)

an dealbh tùsail (317KB)

Fig 3. Cur an cèill pròtainean FosB ann an luchag HPC an dèidh dha na sgaoilidhean deireadh-postachd fada.

Chaidh gluasadan de luchainn a bha a ’toirt droch stealladh de chocàin (15 mg / kg ip) fhàgail ann an suidheachadh airson 0, 1, no 8 hrs an dèidh ìobairt mus dèan iad HPC. Tha blot an iar a ’nochdadh buildup còmhlan 23 kDa anns na h-ainmhidhean 8 hr, ach chan eil e a’ sealltainn bannan eile a lorgar ann an samplan HPC daonna.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g003

Frasan trom uisge

Bha eanchainn na luchaige air an toirt às gu luath air deigh agus an uairsin air an slìobadh gu earrannan 1 mm, agus chaidh hippocampus an droma a thoirt air falbh le punnd tomhais 12 agus reòta air deigh reòta. Bha an dà chuid samplan daonna agus luchag air an toirt gu ìre le bhith a ’lasadh le solas ann am bufair RIPA leasaichte (10 mM bonn Tris, 150 mM sodium cloride, 1 mM EDTA, 0.1% sodium dodecyl sulfate, 1% Triton X-100, 1% sodium deoxycholate, pH 7.4, protease agus casg phosphatase [Sigma Aldrich]). Chaidh an dùmhlachd a thomhas a ’cleachdadh DC Protein Assay (BioRad) agus chaidh sampaill gel a normalachadh airson pròtain iomlan. Bha pròtainean air an sgaradh air gilean caisead 4 – 15% polyacrylamaide (Criterion System, BioRad), agus bha blotadh an Iar air a dhèanamh a ’cleachdadh chemiluminescence (SuperSignal West Dura, Thermo Scientific). Bha pròtain iomlan air a thomhas le bhith a ’cleachdadh Swift Membrane Stain (G Biosciences) agus chaidh pròtainean a thomhas le bathar-bog ImageJ (NIH). Chaidh prìomh antibodies a chleachdadh airson Fosd isoforms a lorg (5G4; 1: 500; Comharradh cill, 2251), GluA2 / 3 (1: 1,000; Millipore, 07 – 598), CaMKIIα (1: 1,000; Millipore, 05 – 532), cdk5 (1: 1,000; Santa cruz, sc-173), GAPDH (1: 20,000; Comharradh Cell, 21185).

staitistig

Chaidh gach anailis staitistigeil a dhèanamh a ’cleachdadh a’ phaca bathar-bog Prism 6 (GraphPad). Chaidh mion-sgrùdadh rèiseamaidean loidhne a chleachdadh gus faighinn a-mach an robh an abairt FosB bha toraidhean gine co-cheangailte ri àm an ath-bhreithneachaidh. Chaidh clais gach loidhne ath-dhèanta sreathach a dhearbhadh airson eadar-dhealachadh mòr bho neoni. Chaidh deuchainnean nan oileanach a chleachdadh airson nan coimeasan feumail ann an càraidean eadar daoine le smachd agus daoine a bha an sàs ann an cocaine (air an comharrachadh ann an Toraidhean far a bheirear luach t). Bha ANOVAs aon-shligheach air an cleachdadh airson a h-uile coimeas eadar ioma smachd, daoine le droch chuideam air trom-chuislean air bòrd, no daoine le droch chuideam anns nach robh trom-bhodhaig (comharraichte ann an Toraidhean far a bheil luach F air a thoirt). Às dèidh na ANOVAs aon-shligheach bha Tukey post hoc deuchainn. P Bha <0.05 air a mheas cudromach.

toraidhean

Tha na sgrùdaidhean o chionn ghoirid againn a ’sealltainn gu bheil trì prìomh toraidhean FosB Tha gine ann an eanchainn, FosB fad-ùine (~ 50 kDa), ΔFosB (~ 35 – 37 kDa), agus Δ2ΔFosB (~ 25 kDa), air an toirt air adhart gu diofraichte ann an roinnean duais co-cheangailte ris an eanchainn mar fhreagairt do dhuilgheadas agus leigheas antidepressant [22], agus a ’eile a’ smaoineachadh a dh ’fhaodadh a bhith air an cruthachadh leis an fheadhainn eile FosB tha gine cuideachd air fhaicinn ann an eanchainn na luchaige (45-47]. Mar sin, dh'fheuch sinn an toiseach ri faighinn a-mach a bheil eanchainn dhaonna a ’cur an cèill pàtran de FosB bathar gine coltach ris an fheadhainn a gheibhear ann an eanchainn na luchaige. Rinn sinn coimeas eadar sampla àbhaisteach HPC bho addict cocaine daonna (Clàr 2) gu HPC bho luchag a tha a ’toirt a’ chocan dualach (15 mg / kg, ip airson làithean 7). A h-uile trì mòr FosB bha stuthan gine rim faighinn anns an dà chuid eanchainn luch agus an eanchainn daonna, ach chaidh coimhead ri còmhlain a bharrachd anns an t-sampall daonna an coimeas ris an luch (Fig 2A). Gu follaiseach, nochd còmhlain aig ~ 30 kDa, ~ 23 kDa, agus ~ 20 kDa ann an eisimpleirean daonna ach cha robhar gan coimhead ann an samplan luchainn. Dhearbh sinn gur dòcha gu bheil na còmhlain sin nan toraidhean dìonach a dh ’fhaodadh bho bhith ag ìsleachadh FosB no ΔFosB air sgàth an sgaradh sgaoileadh postmortem (PMI) anns na h-eisimpleirean daonna againn (Clàr 2). Ach, cha deach co-cheangal sam bith a lorg eadar cho dian sa bha na còmhlain nobhail sin agus PMI (Fig 2B), no eadar PMI agus na prìomh stuthan gine, FosB, ΔFosB, agus Δ2ΔFosB (Fig 2B), ie, cha robh sliabh gu math eadar-dhealaichte bho aon de na loidhnichean ath-shuidheachaidh bho neoni. Mar sin, chan fhaod na bannan nobhail sin a bhith nan toraidhean a bhith a ’toirt air falbh bho bhith a’ prò dìon le bhith ag adhbhrachadh ùine fhada eadar bàs agus reothadh maothran.

Dealbhag a 'ghlacaidh

Luchdaich a-nuas:

Slideadh PowerPoint

dealbh nas motha (279KB)

an dealbh tùsail (504KB)

Clàr 2. Eòlas-sluaigh de dhaoine a bha an sàs ann an cocain dhaonna, euslaintich le trom-inntinn, agus buidhnean smachd co-ionann.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.t002

Gus tuilleadh rannsachaidh a dhèanamh air seo, thug sinn aon lus de chocàin (15 mg / kg, ip) no salann do luchainn agus chaidh an ìobairt a-mach le bhith a ’sgaradh a-mach uair a thìde. An uair sin chaidh na h-eanchainn fhàgail ann an suidheachadh airson neoni, aon, no ochd uairean a thìde mus deach sampallan a ghabhail. Thug sinn fa-near cuid de stuthan truaillidh (Fig 3), an fheadhainn as follaisiche an sin ~ 23 kDa, ach cha robh am pàtran a thàinig às a ’riochdachadh mar a chithear ann am buill-sampaill HPC daonna. Air an gabhail còmhla, tha na dàta sin a ’sealltainn gu bheil barrachd a’ aintiginean co-cheangailte ri alt ann an eanchainn daonna a dh ’fhaodadh riochdachadh nobhail FosB stuthan gine agus chan eil coltas ann gum bi iad mar thoradh air proteolysis FosB no ΔFosB.

Dh'fheuch sinn an-dràsta ri co-dhùnadh a bheil buaidh air a bhith an crochadh air cocaine, trom-inntinn gun chàradh, no trom-inntinn co-cheangailte ri bhith a ’faighinn a-steach do stuthan cungaidh airson trom-inntinn. FosB bathar gine ann an HPC daonna no PFC. Chaidh euslaintich agus cuspairean smachd a thaghadh gus nach robh eadar-dhealachaidhean mòra eadar aois chuibheasach, gnè, pH eanchainn, no PMI (Clàr 1). Ann an sampaill bho euslaintich còta an eisimeil chocain, cha robh dealachadh sam bith anns a ’chasg aig an taobh a-muigh a thaobh cur an cèill’ bith-am bith-altram sam bith anns an PFC an coimeas ri smachdan (Fig 4A agus 4B). Ach, chunnaic sinn lùghdachadh mòr anns an HPC de dhaoine a bha an crochadh air cocaine ann am FosB fad-ùine (t(35) = 2.67, p = 0.012), ΔFosB (t(31) = 2.81, p = 0.009), a bharrachd air anns na trì bannan ùra, 30 kDa (t(34) = 2.71, p = 0.011), 23 kDa (t(15) = 2.7, p = 0.016), agus 20 kDa (t(13) = 2.43, p = 0.031), agus gluasad a dh'ionnsaigh lùghdachadh ann an Δ2ΔFosB (t(29) = 2.03, p = 0.052). Mar an ceudna, ann an sampaill bho euslaintich a tha a ’fulang le trom-inntinn, cha robh eadar-dhealachaidhean sam bith ann an cur an cèill sam bith de thòsas FosB anns a’ PFC, agus sheall an HPC lùghdachaidhean ann am FosB fad-ùine (F (2,35) = 1.98, p = 0.048) agus ΔFosB ( F (2,30) = 1.38, p = 0.027), a bharrachd air anns a ’bhann 23 kDa (F (2,21) = 2.05, p = 0.022) agus am bann 20 kDa (F (2,18) = 0.97, p = 0.028) (Fig 4C agus 4D). Tha na dàta sin a ’moladh sin FosB Tha riochdachadh gine ann an HPC air a lùghdachadh ann an iomadh suidheachadh inntinn agus chan eil buaidh sam bith aig abairt PFC.

Dealbhag a 'ghlacaidh

Luchdaich a-nuas:

Slideadh PowerPoint

dealbh nas motha (1.19MB)

an dealbh tùsail (1.98MB)

Fig 4. Mìneachadh air pròtainean FosB ann an HPC agus PFC de dh ’euslaintich le tràghanas agus bruthadh dhaonna.

(A) Blot an iar de phròtainean FosB bhon HPC agus PFC de luchd-cuiridh cocaine daonna (Coc) agus smachdan (Con). (B) Tha tomhas a ’nochdadh lùghdachadh a tha an urra ri cocaine ann am mòran de phròtainean FosB anns an HPC ach chan e PFC (*: p <0.05, #: p = 0.05). (C) Blot an iar de phròtainean FosB bhon HPC agus PFC de dh ’euslaintich trom-inntinn daonna dheth (Dep) no air antidepressants (Dep + AD) agus smachdan (Con). (D) Tha meudachd a ’nochdadh lùghdachadh a tha an urra ri trom-inntinn ann an cuid de phròtainean FosB anns an HPC ach chan e PFC (*: p <0.05). Tha bàraichean mearachd a ’comharrachadh cuibheas +/- SEM.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g004

Chan eil fianais dhìreach airson targaidean gine regulationFosB traws-riaghailt ann an HPC gann, ach dìreach pròtain kinase 5 (cdk5) a tha an crochadh air cyclin agus targaid dearbhaichte às deidh brosnachadh electroconvulsive ann an luchagan [39]. Ach, tha mòran ghnèithean eile nan targaidean aithnichte airson ΔFosB transcriptional control ann an roinnean eile den eanchainn, gu sònraichte ann an NAc. Tha iad sin a ’toirt a-steach àireamh de ghineachan a tha riatanach airson obair cealla hippocampal agus plastaic synaptic, leithid GluA2 [48] agus CaMKII [20]. Mar sin, chleachd sinn blot Western gus measadh a dhèanamh air ìrean targaidean comasachd BFosB ann an HPC agus PFC de chocan a bha an crochadh air agus euslaintich fo chuideam. Cha d ’lorg sinn eadar-dhealachaidhean mòra anns na h-ìrean pròtain aig an tagraiche a’ cuimseachadh ginean sa PFC air daoine aig a bheil cus cocan, agus sheall an HPC lùghdachadh mòr ann an GluA2 (t (34) = 2.31, p = 0.027) agus gluasad làidir a dh'ionnsaigh lùghdachadh ann Ìrean CaMKII (abairt t (35) = 1.99, p = 0.053), fhad's a dh ’fhan cdk5 gun atharrachadh (Fig 5A agus 5B). Anns a ’PFC agus HPC de dh'euslaintich le trom-inntinn cha robh atharrachaidhean sam bith ann an cur an cèill esFosB targaidean targaid (Fig 5C agus 5D). Tha na dàta sin a ’moladh gum faod BFosB a bhith a’ riaghladh an dòigh anns am bi gineachan targaid a dh ’fhaodadh a thoirt seachad ann an HPC daonna, agus is dòcha gur e an roinn na h-eanchainn agus an tinneas sònraichte a bhios ann.

Dealbhag a 'ghlacaidh

Luchdaich a-nuas:

Slideadh PowerPoint

dealbh nas motha (546KB)

an dealbh tùsail (1.01MB)

Fig 5. Mìneachadh air pròtainean amas ΔFosB a tha comasach air a bhith ag amas air HPC agus PFC de dh ’euslaintich le tràghanas agus bruthadh dhaonna.

(A) Blot an iar de phròtainean targaid gine ΔFosB a dh’fhaodadh a bhith ann bhon HPC agus PFC de luchd-ana-cainnt cocaine daonna (Coc) agus smachdan (Con). (B) Tha meudachd a ’nochdadh lùghdachadh a tha an urra ri cocaine anns a h-uile GluA2 agus CaMKII anns an HPC ach chan e PFC (*: p <0.05, #: p = 0.05). (C) Blot an iar de phròtainean targaid gine ΔFosB a dh’fhaodadh a bhith ann bhon HPC agus PFC de dh ’euslaintich trom-inntinn daonna dheth (Dep) no air antidepressants (Dep + AD) agus smachdan (Con). (D) Cha bhith tomhas a ’nochdadh atharrachaidhean a tha an urra ri trom-inntinn. Tha bàraichean mearachd a ’comharrachadh cuibheas +/- SEM.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g005

Deasbaireachd

An seo, tha sinn a ’toirt a-steach a’ chiad chruinneachadh FosB toradh gine agus mion-sgrùdadh pròtain ΔFosB-targaid ann an hippocampus agus cortex ro-dhèante de nathraichean chocain agus euslaintich le trom-inntinn. Tha fios gu bheil na prìomh roinnean eanchainn anns na roinnean eanchainn seo ann am pathophysiology nam galairean sin, agus tha cleachdadh shampailean post-mortem daonna a ’toirt cothrom dhuinn: 1) co-dhùnadh a bheil ath-chumaidhean anns na daoine air na h-atharrachaidhean moilecular a gheibhear ann am modalan creimire air an deagh sgrùdadh. ; 2) comharraich slighean ùra airson sgrùdadh ann am modalan creimire airson eadar-theachd leigheasail a dh'fhaodadh a bhith ann. Bha ar anailis ag amas air a bhith a ’taisbeanadh FosB stuthan gine, mar a chaidh an abairt aca sna roinnean sin a mholadh airson pàirt a ghabhail ann an trom-inntinn agus air adhbharachadh le bhith a ’faighinn a-mach mu dheidhinn cocaine ann am modalan rodain [21, 22, 24]. Nuair a bha iad a ’sgrùdadh nan ìrean pròtain aig FosB anns na h-eisimpleirean daonna againn aig toiseach, bha e soilleir gun do lorg a’ bhuidheann-bodhaig FosB barrachd chòmhlain na chaidh a ràdh roimhe mar shampall ann am sampal eanchainn leis a ’bhuidheann agus mòran eile [1, 22]. Seach gu bheil eanchainn dhaoine reòta uairean an dèidh bàs fhad's a tha samplan na luchaig air an toirt às agus air an reothadh taobh a-staigh dà mhionaid bho ìobairt, dh'fhàg sinn eanchainn na luchaige ann an suidheachadh às deidh ìobairt a bhith ann airson suas ri ochd uairean a-thìde gus faighinn a-mach am biodh còmhlain coltach ris an aon seòrsa ann. Ach, seach nach do chòrd sinn ris an aon phàtran de phròtainean FosB a fhuaireadh anns na h-eisimpleirean daonna, agus seach gun lorg sinn cuideachd co-cheangal eadar fad PMI agus ìrean nan còmhlan eadar-dhealaichte ann am buill de dhaoine, cho-dhùin sinn gu bheil mòran de na còmhlain ann. tha e coltach nach bi na h-eanchainn daonna mar thoradh air truailleadh pròtainteach de isporms FosB nas motha. Ged nach urrainn dhuinn eadar-dhealachaidhean anns na h-innealan dìonachd eadar gnèithean a mhìneachadh, mholadh sinn gum faodadh cuid de na còmhlain daonna tighinn bho bhith a ’sgaradh eadar-dhealaichte air an FosB mRNA, agus bheir rannsachaidhean san àm ri teachd bhon bhuidheann againn aghaidh air a’ cheist seo.

Tha toraidhean bho sgrùdaidhean creimbear air faighinn a-mach àrdachadh ann an eoforms ann an HPC agus PFC às deidh cocaine abhaisteach [24]. Ach, bhon bhuidheann de dhaoine a tha an urra ri cocaine, fhuair sinn lùghdachadh anns na h-ùrachaidhean uile-altram ann an HPC, gun atharrachadh ann am PFC an coimeas ri daoine fo smachd. Tha sinn den bheachd gum faodadh seo a bhith mar thoradh air na h-eadar-dhealachaidhean gnèitheach eadar sgrùdaidhean creimich agus cùisean de thràilleachd daonna. Chan eil sgrùdaidhean mu dhrugaichean cocain a ’leantainn ach dìreach airson beagan bheag de bheatha a’ creimire, agus cha robh Δ studies studies studies studies studies studies induction induction induction induction induction induction induction induction induction induction induction induction studies studies studies studies studies studies studies B have have have have have beyond beyond beyond1, 20]. Faodaidh luchd-cleachdaidh cocain daonna a bhith nan tràillean airson amannan fada nas fhaide, a dh ’fhaodadh buaidh dachaidh a thoirt air an dachaigh ag adhbharachadh FosB gine ri bhith air a chumail sìos ann an HPC. A bharrachd, tha mòran sgrùdaidhean air sealltainn gu bheil luathachadh inntinn air a bhith an cois tràilleachd san ùine-fhada gu psychostimulants [9, 49]. Tha ar n-obair o chionn ghoirid a ’sealltainn gu bheil pàirt chudromach aig HPC ΔFosB ann an ionnsachadh [28], agus mar sin an lùghdachadh ann an HPC FosB is dòcha gum bi riochdachadh gine ann an tràighean cocaine air an sealltainn an seo na mheadhan airson crìonadh inntinn ann an tràilleachd psychostimulant. Le faireachdainn nas lugha den FosB gine ann an HPC, chunnaic sinn cuideachd lùghdachadh anns na h-ìrean pròtain aig ginean targaid tagraiche ΔFosB GluA2 agus CaMKII, agus tha an dà chuid nam moileciuil sin riatanach cuideachd airson obair HPC agus ionnsachadh [50] agus air a bhith ceangailte roimhe seo ri tràilleachd [38, 51].

Ann an HPC de dh'euslaintich le trom-inntinn, chunnaic sinn lùghdachadh ann am ioma-phròtainean Fosaidh, a rèir a bheil euslaintich a ’gabhail droch ghalaran. Faodaidh seo sealltainn gu bheil buaidhean eadar-dhealaichte air frith-ghalaran air spèileadh no seasmhachd FosB stuthan gine, ged nach do nochd na sgrùdaidhean a rinn sinn roimhe air cnàimhean eadar-dhealachaidhean mar seo [22]. Ach, cha robh eadar-dhealachaidhean sam bith ann an cur an cèill ginean targaid a dh ’fhaodadh a bhith ann an HPC no PFC de na h-euslaintich sin. Ged a tha duilgheadasan inntinn a ’tachairt gu tric le trom-inntinn [52], tha e coltach nach e HPC ΔFosB an aon fhactar a chaidh atharrachadh mar thoradh air trom-inntinn. Ged a sheall na h-tràillean cocain atharrachaidhean ann an HPC ΔFosB agus ann an riochdachadh gineal targaid, dh ’fhaodadh gum bi trom-inntinn ag adhbharachadh lùghdachadh gu dòighean sàbhalaidh eile gus casg a chuir air an abairt GluA2 no CaMKII. Mar sin, bidh sgrùdaidhean san àm ri teachd a ’soilleireachadh a bheil atharrachaidhean ann an riochdachadh gintinn HPC ann an trom-inntinn agus ùmhlachd ag èirigh bho dhòighean coltach ris.

Tha e deatamach a bhith a ’toirt fa-near nach eil co-aontar sam bith bho mhodalan ro-chnàmh no prìomh-shruthach aig na daoine a chaidh a chleachdadh airson an sgrùdaidh seo. Mar eisimpleir, dh'fhuiling còignear de na h-euslaintich le trom-inntinn le deoch-làidir, agus bha teicheadh ​​le dithis aig bòrd nuair a chaochail iad. Mar an ceudna, bha sia de na daoine a bha an urra ri cocàin air a bhith a ’cleachdadh antidepressants anns na trì mìosan ron bhàs. Ged nach eil seo na iongnadh, leis gu bheil ìre àrd de dh ’ùmhlachd aig trom-inntinn agus tràilleachd [6, 7], tha e a ’dèanamh coimeas eadar mìneachadh na toraidhean. Cha bhi sinn a ’coimhead ri eadar-dhealachadh mòr ann an gin de na ceumannan bith-cheimigeach againn eadar cuspairean a tha an eisimeil chocan a dh’ fhaodadh droch-ghalair a bhith air bòrd agus na feadhainn nach do rinn, no a bheil sinn a ’coimhead eadar-dhealachaidhean eadar euslaintich le trom-inntinn a dh’ fhaodadh a bhith an crochadh air stuthan agus an fheadhainn nach do dh ’nochd (cha deach dàta a shealltainn ). Ach, tha seo a ’ciallachadh nach eil buaidh sam bith aig trom-inntinn no buaidhean co-cheangailte ri ìsleachadh agus tràilleachd air na ceumannan againn. Air an làimh eile, mar a tha sinn a ’coimhead ri lùghdachadh coltach ris an eadar-fhaireachadh a tha aig HPC FosB le trom-inntinn agus tuilleachd, is dòcha gum bi an lùghdachadh ann an HPC FosB is e modh coitcheann a tha ann an riochdachadh gine eadar an dà suidheachadh agus faodaidh e cur ri coibhneas. Bidh sgrùdadh den bharail seo feumach air buidhnean mòra nas motha de chuspairean daonna agus sgrùdaidhean ro-bharrachd a bharrachd.

Anns a ’chrìoch, tha sinn a’ faighinn a-mach an ioma rud sin FosB tha stuthan gine air an lùghdachadh ann an HPC, ach chan ann am PFC, bho dhaoine a tha a ’fulang le tràilleachd agus trom-inntinn. Ged nach urrainn dhuinn ceangal etiology a dhèanamh eadar an rud seo agus an galar, tha e comasach gum bi lughdachadh ann an HPC ΔFosB agus / no isoform eile aig an ìre sin a ’dèiligeadh ris na h-uireasbhaidhean inntinn a tha ceangailte ri trom-inntinn agus tràilleachd, no a bhith a’ cur ri comasachd nan tinneas inntinn. mì-rian.

Acknowledgments

Bu mhath leis na h-ùghdairean taing a thoirt dha Coinneach Moon airson taic teicnigeach air leth.

Cuibhreannan Ùghdar

  1. Smaoinich agus dhealbh na deuchainnean: AJR PAG.
  2. Dèan na deuchainnean: AG PJ GT.
  3. Anailis air an dàta: PAG AJR.
  4. Innealan / stuthan / mion-sgrùdadh air an toirt seachad: GT.
  5. Sgriobh mi am pàipear: PAG AJR.

iomraidhean

  1. 1. Robison AJ, Nestler EJ. Modhan tar-sgrìobhaidh agus ana-ghnèitheach de dhrugaidheachd. Nat Rev Neurosci. 2011; 12 (11): 623 – 37. Epub 2011 / 10 / 13. doi: 10.1038 / nrn3111 nrn3111 [pii]. pmid: 21989194; PubMed Central PMCID: PMC3272277.
  2. 2. Fass DM, Schroeder FA, Perlis RH, Haggarty SJ. Siostaman epigenetic ann an eas-aonta brosnachaidh: ag amas air neuroplasticity. Niùclasach. 2014; 264: 112 – 30. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2013.01.041 pmid: 23376737; PubMed Central PMCID: PMC3830721.
  3. Seall an artaigil
  4. PubMed / NCBI
  5. Google Scholar
  6. Seall an artaigil
  7. PubMed / NCBI
  8. Google Scholar
  9. Seall an artaigil
  10. PubMed / NCBI
  11. Google Scholar
  12. Seall an artaigil
  13. PubMed / NCBI
  14. Google Scholar
  15. Seall an artaigil
  16. PubMed / NCBI
  17. Google Scholar
  18. 3. Menard C, Hodes GE, Russo SJ. Pathogenesis à trom-inntinn: Beagan mu sgrùdadh dhaoine is chnàmhan. Niùclasach. 2015. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2015.05.053 pmid: 26037806.
  19. Seall an artaigil
  20. PubMed / NCBI
  21. Google Scholar
  22. Seall an artaigil
  23. PubMed / NCBI
  24. Google Scholar
  25. Seall an artaigil
  26. PubMed / NCBI
  27. Google Scholar
  28. Seall an artaigil
  29. PubMed / NCBI
  30. Google Scholar
  31. Seall an artaigil
  32. PubMed / NCBI
  33. Google Scholar
  34. Seall an artaigil
  35. PubMed / NCBI
  36. Google Scholar
  37. Seall an artaigil
  38. PubMed / NCBI
  39. Google Scholar
  40. Seall an artaigil
  41. PubMed / NCBI
  42. Google Scholar
  43. Seall an artaigil
  44. PubMed / NCBI
  45. Google Scholar
  46. Seall an artaigil
  47. PubMed / NCBI
  48. Google Scholar
  49. Seall an artaigil
  50. PubMed / NCBI
  51. Google Scholar
  52. Seall an artaigil
  53. PubMed / NCBI
  54. Google Scholar
  55. Seall an artaigil
  56. PubMed / NCBI
  57. Google Scholar
  58. Seall an artaigil
  59. PubMed / NCBI
  60. Google Scholar
  61. Seall an artaigil
  62. PubMed / NCBI
  63. Google Scholar
  64. Seall an artaigil
  65. PubMed / NCBI
  66. Google Scholar
  67. Seall an artaigil
  68. PubMed / NCBI
  69. Google Scholar
  70. Seall an artaigil
  71. PubMed / NCBI
  72. Google Scholar
  73. Seall an artaigil
  74. PubMed / NCBI
  75. Google Scholar
  76. Seall an artaigil
  77. PubMed / NCBI
  78. Google Scholar
  79. Seall an artaigil
  80. PubMed / NCBI
  81. Google Scholar
  82. Seall an artaigil
  83. PubMed / NCBI
  84. Google Scholar
  85. Seall an artaigil
  86. PubMed / NCBI
  87. Google Scholar
  88. Seall an artaigil
  89. PubMed / NCBI
  90. Google Scholar
  91. Seall an artaigil
  92. PubMed / NCBI
  93. Google Scholar
  94. Seall an artaigil
  95. PubMed / NCBI
  96. Google Scholar
  97. Seall an artaigil
  98. PubMed / NCBI
  99. Google Scholar
  100. Seall an artaigil
  101. PubMed / NCBI
  102. Google Scholar
  103. Seall an artaigil
  104. PubMed / NCBI
  105. Google Scholar
  106. Seall an artaigil
  107. PubMed / NCBI
  108. Google Scholar
  109. Seall an artaigil
  110. PubMed / NCBI
  111. Google Scholar
  112. Seall an artaigil
  113. PubMed / NCBI
  114. Google Scholar
  115. Seall an artaigil
  116. PubMed / NCBI
  117. Google Scholar
  118. Seall an artaigil
  119. PubMed / NCBI
  120. Google Scholar
  121. Seall an artaigil
  122. PubMed / NCBI
  123. Google Scholar
  124. Seall an artaigil
  125. PubMed / NCBI
  126. Google Scholar
  127. Seall an artaigil
  128. PubMed / NCBI
  129. Google Scholar
  130. Seall an artaigil
  131. PubMed / NCBI
  132. Google Scholar
  133. Seall an artaigil
  134. PubMed / NCBI
  135. Google Scholar
  136. Seall an artaigil
  137. PubMed / NCBI
  138. Google Scholar
  139. Seall an artaigil
  140. PubMed / NCBI
  141. Google Scholar
  142. Seall an artaigil
  143. PubMed / NCBI
  144. Google Scholar
  145. Seall an artaigil
  146. PubMed / NCBI
  147. Google Scholar
  148. Seall an artaigil
  149. PubMed / NCBI
  150. Google Scholar
  151. Seall an artaigil
  152. PubMed / NCBI
  153. Google Scholar
  154. 4. Keralapurath MM, Briggs SB, Wagner JJ. Tha fèin-rianachd Cocaine a ’toirt a-steach atharrachaidhean ann an tar-chur sioncopach agus plasticity ann am ventral hippocampus. Bith-eòlas tràilleachd. 2015. doi: 10.1111 / adb.12345 pmid: 26692207.
  155. 5. Loureiro M, Kramar C, Renard J, Rosen LG, Laviolette SR. Tùsadh Cannabinoid anns na Hippocampus A ’cur air adhart Duais Nemonus agus Modulates a dh’ fhàsas agus Seallam-inntinn Tòcail co-cheangailte ri Aversion. Eòlas-inntinn bith-eòlasach. 2015. doi: 10.1016 / j.biopsych.2015.10.016 pmid: 26681496.
  156. 6. Davis L, Uezato A, Newell JM, Frazier E. An t-uamhas mòr-inntinn agus eas-òrdugh cleachdadh stuthan comorbid. Beachd làithreach ann an eòlas-inntinn. 2008; 21 (1): 14 – 8. doi: 10.1097 / YCO.0b013e3282f32408 pmid: 18281835.
  157. 7. Comasachd: tràilleachd agus tinneasan inntinn eile. Ann an: Seirbheisean USDoHaH, deasaiche: Institiud Nàiseanta air Droch Dhrogaichean; 2010.
  158. 8. Tafet GE, Nemeroff CB. Na Ceanglaichean Eadar Strì agus Ìsleachadh: Eadar-theachdan Psychoneuroendocrinological, Eadar-ghinte agus Àrainneachd. The Journal of neuropsychiatry agus neurosciences clionaigeach. 2015: appineuropsych15030053. doi: 10.1176 / appi.neuropsych.15030053 pmid: 26548654.
  159. 9. Còd Òglaich JL, Bisagno V. Co-dhùnaidhean Neuropsychological airson cleachdadh dhrugaichean anns an àireamh: a ’buntainn ri modhan giullachd. Crìochan ann an leigheas-inntinn. 2015; 6: 189. doi: 10.3389 / fpsyt.2015.00189 pmid: 26834649; PubMed Central PMCID: PMC4713863.
  160. 10. Blier P. An ceimig-eòlas airson ro-innleachdan cuirp a chuir a ’chiad dol-a-mach. Eur Neuropsychopharmacol. 2003; 13 (2): 57 – 66. pmid: 12650947. doi: 10.1016 / s0924-977x (02) 00173-6
  161. 11. Januar V, Ancelin ML, Ritchie K, Saffery R, ​​inneal-brosnachaidh agus atharrachadh gineadach aig Ryan J. BDNF ann an ìsleachadh beatha deireadh-beatha. Síc-inntinn eadarail. 2015; 5: e619. doi: 10.1038 / tp.2015.114 pmid: 26285129; PubMed Central PMCID: PMCPMC4564567.
  162. 12. Covington HE 3rd, Maze I, LaPlant QC, Vialou VF, Ohnishi YN, Berton O, et al. Gnìomhan antidepressant ann an inhibitors decetylase histone. J Neurosci. 2009; 29 (37): 11451 – 60. Epub 2009 / 09 / 18. 29 / 37 / 11451 [pii] doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1758-09.2009 pmid: 19759294; PubMed Central PMCID: PMC2775805.
  163. 13. Maze I, Covington HE 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, et al. Ròl deatamach aig an eachdraidh-dhèante methyltransferase G9a ann am plasticity air a bhrosnachadh le cocaine. Saidheans. 2010; 327 (5962): 213 – 6. Epub 2010 / 01 / 09. 327 / 5962 / 213 [pii] doi: 10.1126 / science.1179438 pmid: 20056891; PubMed Central PMCID: PMC2820240.
  164. 14. Massart R, Barnea R, Dikshtein Y, Suderman M, Meir O, Hallett M, et al. Dleastanas methylation DNA anns an nucleus accumbens ann an guir a ’gineadh cocain. The Journal of neuroscience: iris oifigeil a ’Chomainn airson Neuroscience. 2015; 35 (21): 8042 – 58. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3053-14.2015 pmid: 26019323.
  165. 15. Ruffle JK. Neurobiology molecular de chur-ris: cò mu dheidhinn a tha na (Delta) FosB? An iris Ameireaganach de ana-cleachdadh dhrugaichean is deoch làidir. 2014; 40 (6): 428–37. doi: 10.3109 / 00952990.2014.933840 pmid: 25083822.
  166. 16. Nestler EJ. FosB: Riaghladair tar-sgrìobhaidh de fhreagairtean cuideam agus anti-phressant. Eur J Pharmacol. 2014. doi: 10.1016 / j.ejphar.2014.10.034 pmid: 25446562.
  167. 17. Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. Tha phosphorylation de DeltaFosB a ’toirt buaidh air a stèidhealachd ann an vivo. Niùclasach. 2009; 158 (2): 369 – 72. Epub 2008 / 12 / 02. S0306-4522 (08) 01596-0 [pii] doi: 10.1016 / j.neuroscience.2008.10.059 pmid: 19041372; PubMed Central PMCID: PMC2734485.
  168. 18. Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, et al. Siostaman airson a bhith an eisimeil pròstanach agus neo-eisimeileach airson neo-sheasmhachd FosB: comharrachadh raointean degron FosB agus buaidhean airson seasmhachd DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2007; 25 (10): 3009 – 19. Epub 2007 / 06 / 15. EJN5575 [pii] doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x pmid: 17561814.
  169. 19. Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Riaghladh seasmhachd DeltaFosB le fosfònadh. J Neurosci. 2006; 26 (19): 5131 – 42. Epub 2006 / 05 / 12. 26 / 19 / 5131 [pii] doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006 pmid: 16687504.
  170. 20. Robison AJ, Vialou V, Mazei-Robison M, Feng J, Kourrich S, Collins M, et al. Freagairtean Giùlain agus Structarail mu Dh ’Cocaine Ainsealach Iarraidh air Loop Feedforward A bhith a’ toirt a-steach DeltaFosB agus Pròtain Calcium / Calmodulin-Neo-eisimeileach Ceannas II ann an Sùil Àireamh an Nucleus. J Neurosci. 2013; 33 (10): 4295 – 307. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5192-12.2013 pmid: 23467346.
  171. 21. Vialou V, Bagot RC, Cahill ME, Fearghas D, Robison AJ, Dietz DM, et al. Cuairt chuairteanach cortical airson gluasadan le trom-inntinn agus iomagain le eadraiginn le cholecystokinin: dleastanas DeltaFosB. J Neurosci. 2014; 34 (11): 3878 – 87. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1787-13.2014 pmid: 24623766; PubMed Central PMCID: PMC3951691.
  172. 22. Vialou V, Thibault M, Kaska S, Cooper S, Gajewski P, Eagle A, et al. Inntrigeadh eadar-dhealaichte air bioforms FosB air feadh na h-eanchainn le fluoxetine agus cuideam leantainneach. Neuropharmacology. 2015; 99: 28 – 37. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2015.07.005 pmid: 26164345.
  173. 23. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, et al. Inntrigeadh de deltaFosB ann an structaran eanchainn co-cheangailte ri duaisean an dèidh uallach dàna. J Neurosci. 2004; 24 (47): 10594 – 602. Epub 2004 / 11 / 27. 24 / 47 / 10594 [pii] doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 pmid: 15564575.
  174. 24. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, et al. Pàtranan eadar-dhealaichte air inntrigeadh DeltaFosB san eanchainn le drogaichean de dhroch-dhìol. Sinapse. 2008; 62 (5): 358 – 69. Epub 2008 / 02 / 23. doi: 10.1002 / syn.20500 pmid: 18293355; PubMed Central PMCID: PMC2667282.
  175. 25. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA Jr., Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Mìneachadh air a ’bhàillidh tar-sgrìobhaidh deltaFosB anns an eanchainn a’ cumail smachd air cugallachd gu cocaine. Nàdar. 1999; 401 (6750): 272 – 6. Epub 1999 / 09 / 28. doi: 10.1038 / 45790 pmid: 10499584.
  176. 26. Vialou V, Robison AJ, Laplant QC, Covington HE 3rd, Dietz DM, Ohnishi YN, et al. Bidh DeltaFosB ann an cuairtean duais eanchainn a ’toirt taic do dhuilgheadas airson freagairtean cuideam is a-thaobh droch-spionnadh. Nat Neurosci. 2010; 13 (6): 745 – 52. Epub 2010 / 05 / 18. nn.2551 [pii] doi: 10.1038 / nn.2551 pmid: 20473292; PubMed Central PMCID: PMC2895556.
  177. 27. Robison AJ, Vialou V, Sun HS, Labonte B, S AG, Dias C, et al. Fluoxetine Epigenetically A ’dèanamh atharrachadh air an Neach-àrdachaidh CaMKIIalpha ann an Nucleus Accumbens gus Èigneachadh DeltaFosB agus Buaidh Antidepressant a riaghladh. Neuropsychopharmacology. 2013. doi: 10.1038 / npp.2013.319 pmid: 24240473.
  178. 28. Eagle AL, Gajewski PA, Yang M, Kechner ME, Al Masraf BS, Kennedy PJ, et al. Inntrigeadh eòlas-eisimeileach an sàs ann an ionnsachadh smachd air Hippocampal DeltaFosB. J Neurosci. 2015; 35 (40): 13773 – 83. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2083-15.2015 pmid: 26446228.
  179. 29. Papakostas GI, Culpepper L. Tuigsinn agus riaghladh Cognition anns an euslaint ìseal. J Clin Psychiatry. 2015; 76 (4): 418 – 25. doi: 10.4088 / JCP.13086ah1c pmid: 25919832.
  180. 30. Evans VC, Iverson GL, Yatham LN, Lam RW. An dàimh eadar gnìomhachd neurocognitive agus psychosocial ann an mòr-neo-ghluasad mòr: ath-bhreithneachadh eagarach. J Clin Psychiatry. 2014; 75 (12): 1359 – 70. doi: 10.4088 / JCP.13r08939 pmid: 25551235.
  181. 31. Wood S, Sage JR, Shuman T, Anagnostaras SG. Psychostimulants agus inntinn: leantainneachd gluasad gnìomhachd agus inntinn. Pharmacol An t-Urr. 2014; 66 (1): 193 – 221. doi: 10.1124 / pr.112.007054 pmid: 24344115; PubMed Central PMCID: PMC3880463.
  182. 32. Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, et al. Dreuchd deatamach an gine altramais ann an gnìomhan mhoilecullach, ceallach, agus giùlain nan glacaidhean electroconvulsive cinnteach. J Neurosci. 1998; 18 (17): 6952 – 62. Epub 1998 / 08 / 26. pmid: 9712664.
  183. 33. Pierce RC, Wolf ME. Neuroadaptations a dh'adhbhraich psychostimulant ann an sgaoileadh niùclasach accumbens AMPA. Beachdan Cuain an Earraich Fuar ann an leigheas. 2013; 3 (2): a012021. doi: 10.1101 / cshperspect.a012021 pmid: 23232118; PubMed Central PMCID: PMC3552338.
  184. 34. Luscher C. Cocaine - a ’toirt air adhart plaideas synaptic de sgaoileadh cladhach anns an sgìre cheart-phlanntach. Beachdan Cuain an Earraich Fuar ann an leigheas. 2013; 3 (5): a012013. doi: 10.1101 / cshperspect.a012013 pmid: 23637310; PubMed Central PMCID: PMC3633178.
  185. 35. Graybeal C, Kiselycznyk C, Holmes A. Easbhaidhean le trom-inntinn a tha a ’toirt buaidh air inntinn agus faireachdainn: dleastanas aig glutamate. Curr Top Behav Neurosci. 2012; 12: 189 – 207. doi: 10.1007 / 7854_2011_193 pmid: 22261703; PubMed Central PMCID: PMC3877736.
  186. 36. RS Duman. Pathophysiology de dhoimhneachd agus leigheasan innleachdach: ath-dhealbhadh cheanglaichean sioncopach glutamatergic. Dialogues Clin Neurosci. 2014; 16 (1): 11 – 27. pmid: 24733968; PubMed Central PMCID: PMC3984887.
  187. 37. Zarate C, Duman RS, Liu G, Sartori S, Quiroz J, Murck H. Paradaichean ùra airson trom-inntinn a dh ’obraich le leigheas. Ann NY Acad Sci. 2013; 1292: 21 – 31. doi: 10.1111 / nyas.12223 pmid: 23876043; PubMed Central PMCID: PMC3936783.
  188. 38. Robison AJ. Dreuchd ùr CaMKII ann an galar neuropsychiatric. Treubhan Neurosci. 2014; 37 (11): 653 – 62. doi: 10.1016 / j.tins.2014.07.001 pmid: 25087161.
  189. 39. Chen J, Zhang Y, Kelz MB, Steffen C, Ang ES, Zeng L, et al. A ’toirt a-steach kinase a tha an urra ri cyclin-san san hippocampus le glacaidhean gluasadach electroconvulsive: dleastanas [Delta] FosB. J Neurosci. 5; 2000 (20): 24 – 8965. Epub 71 / 2000 / 01. 11 / 20 / 24 [pii]. pmid: 8965.
  190. 40. Mlewski EC, Krapacher FA, Ferreras S, Paglini G. Cur an cèill nas fhaisge air pxNUMX gnìomhaiche Cdk5 às deidh rianachd d-amphetamine gu math agus ainnteach. Ann NY Acad Sci. 25; 2008: 1139 – 89. doi: 102 / annals.10.1196 pmid: 1432.039.
  191. 41. EA Bignante, PA PA Rodriguez Manzanares, EC Mlewski, Bertotto ME, Bussolino DF, Paglini G, et al. Com-pàirteachadh Cdk5 septal ann an nochdadh cus dragh a th ’air adhbharachadh le uallach. Neuropsychopharmacology Eòrpach: leabhar-latha Colaiste na h-Eòrpa de Neuropsychopharmacology. 2008; 18 (8): 578 – 88. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.02.007 pmid: 18406108.
  192. 42. AP Seiwell, Reveron ME, Duvauchelle CL. Tha barrachd ga dhèanamh a ’cur an cèill abairt Cdk5 ann an radain an dèidh cothrom goirid air cocaine fèin-riaraichte, ach chan ann às deidh seiseanan fad-ùine. Neurosci Lett. 2007; 417 (1): 100 – 5. doi: 10.1016 / j.neulet.2007.02.043 pmid: 17339080; PubMed Central PMCID: PMC1876973.
  193. 43. Taylor JR, Lynch WJ, Sanchez H, P Olausson, Nestler EJ, Bibb JA. Tha casg air Cdk5 anns an nucleus accumbens a ’toirt buaidh air a’ bhuaidh a tha aig cocaine air gnìomh agus brosnachadh brosnachail. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104 (10): 4147 – 52. Epub 2007 / 03 / 16. 0610288104 [pii] doi: 10.1073 / pnas.0610288104 pmid: 17360491; PubMed Central PMCID: PMC1820723.
  194. 44. Quirion R, Robitaille Y, Martial J, Chabot JG, Lemoine P, Pilapil C, et al. Àireamhachd ga faighinn ri eanchainn daonna a ’cleachdadh earrannan san leth-chruinne gu lèir: modh coitcheann a dh’ èireas na stuthan dèanta as lugha. Sinapse. 1987; 1 (5): 446 – 54. Epub 1987 / 01 / 01. doi: 10.1002 / syn.890010508 pmid: 2850625.
  195. 45. Thathas an dòchas BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Inntrigeadh do chruinneachadh AP-1 fad-ùine a tha air a dhèanamh suas de phròtainean altraim a tha atharraichte ann an eanchainn le cocaine ainnealach agus leigheasan cronach eile. Neuron. 1994; 13 (5): 1235 – 44. Epub 1994 / 11 / 01. 0896-6273 (94) 90061-2 [pii]. pmid: 7946359. doi: 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2
  196. 46. Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Studies ological studies studies studies studies studies studies studies studies studies J Pharmacol Exp Ther. 1995; 275 (3): 1671 – 80. Epub 1995 / 12 / 01. pmid: 8531143.
  197. 47. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Antigens a tha co-cheangailte ri àiteachas leantainneach: tionndaidhean seasmhach de deltaFosB air an toirt a-steach don eanchainn le leigheasan leantainneach. J Neurosci. 1997; 17 (13): 4933 – 41. Epub 1997 / 07 / 01. pmid: 9185531.
  198. 48. Kelz MB, Chen J, WA Carlezon, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Mìneachadh air a ’bhrìgh tar-sgrìobhaidh [Delta] Tha FosB anns an eanchainn a’ cumail sùil air cugallachd gu cocaine. Nàdar. 1999; 401 (6750): 272 – 6. http://www.nature.com/nature/journal/v401/n6750/suppinfo/401272a0_S1.html. pmid: 10499584
  199. 49. Buchta WC, Riegel AC. Tha cococan leantainneach a ’toirt buaidh air innleachdan ionnsachaidh mì-chothromach. Res Brain. 2015; 1628 (Pt A): 88 – 103. doi: 10.1016 / j.brainres.2015.02.003 pmid: 25704202; PubMed Central PMCID: PMC4739740.
  200. 50. BC Shonesy, Jalan-Sakrikar N, Cavener VS, Colbran RJ. CaMKII: fo-fhilleadh molecular airson plasticity synaptic agus cuimhne. Adhartas ann am bith-eòlas molecular agus saidheans eadar-theangachaidh. 2014; 122: 61 – 87. doi: 10.1016 / B978-0-12-420170-5.00003 – 9 -id: 24484698.
  201. 51. Loweth JA, Tseng KY, Madadh ME. Freagarrachaidhean ann an sgaoileadh grèim AMPA anns a ’necleus accumbens a’ cur ri gluasad gu bhith a ’gocadh air a’ chocain. Neuropharmacology. 2014; 76 Pt B: 287 – 300. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2013.04.061 pmid: 23727437; PubMed Central PMCID: PMC3836860.
  202. 52. Culpepper L. Buaidh mì-rian trom-inntinn gun leigheas air inntinn agus obair làitheil. J Clin Psychiatry. 2015; 76 (7): e901. doi: 10.4088 / JCP.13086tx4c pmid: 26231021.