Synapse. 2008 May;62(5):358-69.
Perrotti LI, Breabadair RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ.
Stòr
Roinn Eòlas-inntinn, Ionad Meidigeach Oilthigh Texas Southwestern, Dallas, Texas 75390-9070, USA.
Abstract
Bidh am bàillidh tar-sgrìobhaidh DeltaFosB a ’cruinneachadh agus a’ leantainn air adhart mar eanchainn mar fhreagairt do bhrosnachadh broilleach. Tha an cruinneachadh seo às deidh nochdadh cronail air drogaichean mì-ghnàthachaidh air a nochdadh roimhe le blot an Iar ann an sgìrean striatal, a ’toirt a-steach striatum dorsal (caudate / putamen) agus niuclas accumbens. Anns an sgrùdadh làithreach, chleachd sinn immunohistochemistry gus mìneachadh le mionaideachd anatomical nas motha air inntrigeadh DeltaFosB air feadh an eanchainn creimich às deidh làimhseachadh dhrogaichean cronach. Leudaich sinn rannsachadh roimhe cuideachd a ’toirt a-steach cocaine, morphine, agus nicotine gu dà dhroga a bharrachd de dhroch dhìol, ethanol agus Delta (9) -tetrahydrocannabinol (Delta (9) -THC, an tàthchuid gnìomhach ann am marijuana). Tha sinn a ’sealltainn an seo gu bheil rianachd cronail, ach chan e acrach, de gach aon de cheithir dhrogaichean mì-ghnàthachaidh, cocaine, morphine, ethanol, agus Delta (9) -THC, a’ toirt a-steach DeltaFosB gu làidir ann an nucleus accumbens, ged a tha diofar phàtranan anns na fo-roinnean bunaiteach vs slige bha an niuclas seo follaiseach airson na diofar dhrogaichean. Bha na drogaichean cuideachd eadar-dhealaichte anns an ìre inntrigidh DeltaFosB aca ann an striatum dorsal. A bharrachd air an sin, bhrosnaich na ceithir drogaichean DeltaFosB anns an cortex prefrontal, leis na buaidhean as motha air an toirt fa-near le cocaine agus ethanol, agus na drogaichean uile air an toirt a-steach DeltaFosB gu ìre bheag ann an amygdala. A bharrachd air an sin, dh ’adhbhraich a h-uile droga DeltaFosB anns an hippocampus, agus, a bharrachd air ethanol, chaidh a’ mhòr-chuid den inntrigeadh seo fhaicinn anns an fhiaclan. Chaidh ìrean nas ìsle de inntrigeadh DeltaFosB fhaicinn ann an raointean eanchainn eile mar fhreagairt air làimhseachadh drogaichean sònraichte. Tha na co-dhùnaidhean sin a ’toirt seachad tuilleadh fianais gur e gnìomh cumanta a th’ ann an inntrigeadh DeltaFosB ann an niuclas accumbens cha mhòr a h-uile droga de dhroch dhìol agus, nas fhaide na niuclas accumbens, gu bheil gach droga a ’brosnachadh DeltaFosB ann an dòigh sònraichte san eanchainn.
RO-RÀDH
Tha fìor dhroch bhuaidh air cocaine ag adhbhrachadh inntrigeadh neo-ghluasadach de na factaran tar-sgrìobhaidh c-Fos agus FosB ann an roinnean striatal (Graybiel et al., 1990; Hope et al., 1992; Young et al., 1991), ach tha foillseachadh cronail air toraidhean an druga. ann an cruinneachadh isofoirmean seasmhach de ΔFosB, tionndadh splice truncated den ghine fosB (Hiroi et al., 1997; Hope et al., 1994; Moratalla et al., 1996; Nye et al., 1995). Aon uair ‘s gu bheil e air a bhrosnachadh, bidh ΔFosB a’ leantainn anns na roinnean sin airson grunn sheachdainean air sgàth seasmhachd neo-àbhaisteach a ’phròtain. Tha rannsachadh nas ùire air sealltainn gu bheil seasmhachd ΔFosB air a mheadhanachadh le dìth raointean degron a chaidh a lorg anns an C-termini de FosB làn-fhaid agus gach pròtain teaghlaich Fos eile (Carle et al., 2007) agus le fosphorylation ΔFosB aig a N -terminus (Ulery et al., 2006). An coimeas ri sin, chan eil rianachd dhrogaichean cronail ag atharrachadh splicing fosB premRNA gu ΔfosB mRNA no seasmhachd an mRNA (Alibhai et al., 2007), a tha a ’nochdadh cuideachd gur e cruinneachadh pròtain ΔFosB an dòigh as motha a tha an sàs.
Tha fianais a tha a ’fàs a’ sealltainn gu bheil inntrigeadh ΔFosB ann an roinnean striatal, gu sònraichte, an striatum ventral no niuclas accumbens, cudromach ann a bhith a ’meadhanachadh taobhan de chur-ris. Tha overexpression de ΔFosB anns na roinnean sin de luchainn bitransgenic inducible, no tro ghluasad gine viral-mediated, a ’meudachadh cugallachd beathach ri buaidhean locomotor-gnìomhach agus buannachdail cocaine agus morphine, ach tha faireachdainn de phrìomh antagonist àicheil de ΔFosB (ris an canar Δc- Tha na buaidhean mu choinneamh aig Jun) (Kelz et al., 1999; McClung agus Nestler, 2003; Peakman et al., 2003; Zachariou et al., 2006). Thathar cuideachd air sealltainn gu bheil overexpression ΔFosB a ’meudachadh brosnachadh brosnachaidh airson cocaine (Colby et al., 2003). A bharrachd air an sin, is fheàrr le ΔFosB a bhith air a bhrosnachadh le cocaine ann am beathaichean deugaire, a dh ’fhaodadh sin cur ris an cunnart nas motha a thaobh tràilleachd (Ehrlich et al., 2002).
A dh ’aindeoin an fhianais seo, tha ceistean cudromach ann fhathast. Ged a chaidh aithris gu bheil rianachd cronail air grunn dhrogaichean mì-ghnàthachaidh eile, a ’toirt a-steach amphetamine, methamphetamine, morphine, nicotine, agus phencyclidine, ag adhbhrachadh ΔFosB ann an roinnean striatal (Atkins et al., 1999; Ehrlich et al., 2002; McDaid et al. 2006b; Muller agus Unterwald, 2005; Nye et al., 1995; Nye agus Nestler, 1996; Pich et al. 1997; Zachariou et al., 2006), chan eil ach glè bheag de dh'fhiosrachadh ri fhaighinn a thaobh gnìomhan ethanol agus Δ9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC, an tàthchuid gnìomhach ann am marijuana). Sheall dà sgrùdadh ro-làimh gu bheil immunoreactivity coltach ri FosB air a bhrosnachadh ann an hippocampus agus cuid de raointean eanchainn eile rè tarraing ethanol, ach tha e fhathast mì-chinnteach a bheil an immunoreactivity seo a ’riochdachadh ΔFosB no FosB làn-fhad (Bachtell et al., 1999; Beckmann et al., 1997 ). Tha sgrùdadh air ethanol agus (Δ9-THC gu sònraichte cudromach, oir is iad seo dhà de na drogaichean mì-ghnàthachaidh as fharsainge anns na SA an-diugh (SAMHSA, 2005). A bharrachd air an sin, ged a thathas air sealltainn gu bheil drogaichean mì-ghnàthachaidh no opiate a ’brosnachadh ΔFosB a-steach cuid de roinnean eanchainn iomallach eile, a tha, a bharrachd air niuclas accumbens agus striatum dorsal, a ’toirt a-steach cortex prefrontal, amygdala, pallidum ventral, sgìre teascal ventral, agus hippocampus (Liu et al., 2007; McDaid et al., 2006a, 2006b; Nye et al., 1995; Perrotti et al., 2005), cha deach mapadh eagarach a dhèanamh de inntrigeadh ΔFosB san eanchainn mar fhreagairt air foillseachadh dhrogaichean cronach.
B ’e amas an sgrùdaidh seo modhan immunohistochemical a chleachdadh gus inntrigeadh ΔFosB a mhapadh air feadh eanchainn às deidh rianachd cronail de cheithir drogaichean prototypical de dhroch dhìol: cocaine, morphine, ethanol, agus Δ9-THC.
MATHANAN AGUS MODHAN
Animals
Chaidh a h-uile deuchainn a dhèanamh a ’cleachdadh radain fireann Sprague Dawley (Charles River, Kingston, 250 - 275 g). Bha beathaichean a ’fuireach ann an dithis airson gach cèidse agus a’ fuireach ann an suidheachadh an t-seòmair bheathaichean airson seachdain mus do thòisich deuchainnean. Bha cothrom an-asgaidh aca air biadh is uisge. Chaidh deuchainnean a dhèanamh a rèir protocolaidhean a chaidh ath-sgrùdadh leis a ’Chomataidh Institiùdail Cùram is Cleachdadh Bheathaichean aig Ionad Meidigeach Oilthigh Texas Southwestern ann an Dallas.
Làimhseachadh dhrogaichean
Cocaine cronail
Fhuair radain (n = 6 gach buidheann) in-stealladh dà uair san latha de hydrocloride cocaine (15 mg / kg ip; Institiud Nàiseanta air Mì-chleachdadh Dhrugaichean, Bethesda, MD) air a sgaoileadh ann an saline 0.9% airson làithean 14. Fhuair radain smachd (n = 6 gach buidheann) in-stealladh ip de 0.9% saline fon aon dòigh-obrach cronail. Chaidh a h-uile stealladh a thoirt seachad ann an cèidsichean dachaigh nam beathaichean. Thathar air sealltainn gu bheil an clàr làimhseachaidh seo a ’toirt a-mach atharrachaidhean làidir giùlain agus bith-cheimiceach (faic Hope et al., 1994).
Fèin-riaghladh Cocaine
Chaidh beathaichean (n = 6 gach buidheann) a thrèanadh gus luamhan a bhrùthadh airson cruinneag sucrose 45 mg. Às deidh an trèanadh seo, chaidh na beathaichean a bhiadhadh ad libitum agus an toirt a-steach gu dòigheil fo anesthesia pentobarbital le catheter jugular cronach (tubing silastic, Green Rubber, Woburn, MA) mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (Sutton et al., 2000). Chaidh an catheter seachad gu subcutaneously gus an cùl a chuir a-mach tro cannula 22-thomhas (Plastics One, Roanoke, VA), freumhaichte ann an saimeant cranioplastic, agus air a cheangal le mogal lannsa Marlex (Bàrd, Cranston, RI). Chaidh fèin-rianachd a dhèanamh ann an seòmraichean deuchainn gnìomhaiche (Med Associates, St. Alban, VT) a bha eadar-dhealaichte bho chèidse dachaigh a ’bheathaich agus a bha suidhichte ann an seòmar eadar-dhealaichte. Bha gach seòmar dùinte ann an ciùb fuaim-attenuating air a uidheamachadh le co-chruinneachadh pumpa infusion air a dhèanamh suas de phump Razel Model A (Stamford, CT) agus syringe glainne 10 ml ceangailte ri swivel fluid (Instech, Coinneamh Plymouth, PA) le tubing Teflon. . Cheangail tubing tygon an swivel ri co-chruinneachadh catheter a ’bheathaich agus bha e dùinte le fuaran meatailt. Anns gach seòmar obrachaidh bha dà luamhan (4 × 2 cm2, suidhichte 2 cm far an làr). Rè trèanadh fèin-rianachd, lìbhrig aon luamhan-naidheachd 20 g air an luamhan gnìomhach infusion iv de chocaine (0.5 mg / kg gach 0.1 ml infusion) thairis air eadar-fhilleadh 5-s. Às dèidh an in-stealladh chaidh ùine a-mach 10-s, nuair a chaidh solas an taighe a chuir às agus nuair a fhreagair e cha robh buaidh sam bith air a phrògramadh. Bha soillseachadh solas an taighe a ’comharrachadh deireadh na h-ùine saor. Cha robh toradh sam bith aig luamhan-preas air an luamhan neo-ghnìomhach. Cocaine fèin-rianachd cocaine aig seiseanan deuchainn 14-h làitheil 4 (6 làithean / seachdain) rè a ’chearcall dorcha aca; b 'e a' chuibheasachd làitheil ~ 50 mg / kg. Chaidh buidheann de bheathaichean cuing a làimhseachadh san aon dòigh a-mhàin nuair a fhuair iad in-ghabhail cocaine nuair a fhuair an co-aoisean fèin-rianachd drogaichean. Bha cead aig buidheann de bheathaichean smachd saline brùthadh airson brùthadh saline. Thathar air sealltainn gu bheil an clàr làimhseachaidh seo a ’toirt a-mach atharrachaidhean làidir giùlain agus bith-cheimiceach (faic Sutton et al., 2000).
Morphine cronach
Chaidh cruinneagan morphine (gach fear anns a bheil 75 mg de bhunait morphine; Institiud Nàiseanta air Mì-chleachdadh Dhrugaichean) a chuir a-steach sc aon uair san latha airson làithean 5 (n = 6). Chaidh radain smachd fo lannsa sham airson làithean leantainneach 5 (n = 6). Thathar air sealltainn gu bheil an clàr làimhseachaidh seo a ’toirt a-mach atharrachaidhean làidir giùlain agus bith-cheimiceach (faic Nye agus Nestler, 1996).
Δ9-THC
Chaidh Δ9-THC a sgaoileadh ann am fuasgladh 1: 1: 18 de ethanol, emulphor, agus saline. Chaidh luchagan a thoirt a-steach gu subcutaneously dà uair san latha le Δ9-THC, no carbad airson làithean 15. B ’e an dòs tùsail de Δ9-THC 10 mg / kg agus chaidh an dòs a dhùblachadh gach trì latha chun dòs deireannach de 160 mg / kg. Chleachd sinn luchagan airson Δ9-THC, oir thathas air sealltainn gu bheil an clàr làimhseachaidh seo a ’toirt a-mach atharrachaidhean giùlain agus bith-cheimiceach làidir anns a’ ghnè seo (Sim-Selley agus Martin, 2002).
Ethanol
Chaidh ethanol (bho stoc 95%; Aaper, Shelbyville, KY) a rianachd le daithead làn beathachaidh. Tha an dòigh-obrach ethanol daithead àbhaisteach seo a ’toirt a-steach rianachd 7% [cuideam / tomhas (wt / vol)] ethanol ann an daithead stèidhichte air lactalbumin / dextrose airson làithean 17, rè na h-ùine sin bidh radain mar as trice ag ithe ethanol aig 8 - 12 g / kg / day agus coileanadh ìrean ethanol fala suas gu 200 mg / dl (Criswell agus Breese, 1993; Frye et al., 1981; Knapp et al., 1998). Bha an daithead coileanta gu beathachaidh (le dùmhlachdan de bhiotamain, mèinnirean, agus beathachadh eile a thàinig bho Diets Rannsachaidh ICN agus air a chothromachadh gu caloric (le dextrose) thairis air radain a bha air an làimhseachadh le ethanol agus radain smachd. Chaidh maids a ghabhail a-steach le bhith a ’toirt smachd do radain a bha air an làimhseachadh le daithead. meud daithead a tha co-ionann ris an tomhas cuibheasach de radain a chaidh a làimhseachadh le daithead ethanol an latha roimhe. Fhuair an dà bhuidheann cuideam gu furasta rè ùine nochdaidh ethanol (cha deach a shealltainn). Thathas air sealltainn gu bheil an clàr làimhseachaidh seo a ’toirt a-mach atharrachaidhean làidir giùlain agus bith-cheimiceach (faic Knapp et al., 1998).
Immunohistochemistry
Ochd deug gu 24 h às deidh an làimhseachadh mu dheireadh aca, chaidh beathaichean a thoirt a-steach gu domhainn le chloral hydrate (Sigma, St. Louis, MO) agus air an lìomhadh gu intracardially le 200 ml de 10 mM saline phosphate-buffered saline (PBS) air a leantainn le 400 ml de 4% paraformaldehyde a-steach PBS. Chaidh brains a thoirt air falbh agus an stòradh thar oidhche ann an 4% paraformaldehyde aig 4 ° C. An ath mhadainn, chaidh brains a ghluasad gu glycerol 20% ann am fuasgladh 0.1 M PBS airson cryoprotection. Chaidh earrannan coronal (40 µm) a ghearradh air microtome reòta (Leica, Bannockburn, IL) agus an uairsin air an giullachd airson immunohistochemistry. Chaidh immunoreactivities ΔFosB agus FosB a lorg a ’cleachdadh dà antisera polyclonal coineanach eadar-dhealaichte. Tha aon antiserum, air a thogail an aghaidh FosB C-terminus a tha neo-làthaireach ann an ΔFosB (aa 317 - 334) ag aithneachadh FosB làn-fhad, ach chan eil ΔFosB (Perrotti et al., 2004). Chaidh an antiserum eile, antibody “pan-FosB”, a thogail an aghaidh sgìre a-staigh de FosB agus tha e ag aithneachadh an dà chuid FosB agus ΔFosB (sc - 48; Bith-theicneòlas Santa Cruz, Santa Cruz, CA).
Chaidh staining coltach ri FosB a nochdadh le bhith a ’cleachdadh an dòigh iom-fhillte avidin-biotin peroxidase. Airson a ’mhodh-obrach seo, chaidh earrannan eanchainn a làimhseachadh an toiseach le 0.3% H2O2 gus sgrios a dhèanamh air peroxidases endogenous agus an uairsin air an toirt a-steach airson 1 h ann an 0.3% Triton X-100 agus 3% serum gobhar àbhaisteach gus bileagan nonspecific a lughdachadh. Chaidh earrannan fìnealta an uairsin a chuir a-steach thar oidhche aig teòthachd an t-seòmair ann an serum gobhar àbhaisteach 1%, 0.3% Triton X-100 agus antibody pan-FosB (1: 5000). Chaidh earrannan a nighe, a chuir airson 1.5 h ann an 1: Caolachadh 200 de immunoglobulin gobhar-antirabbit biotinylated (DakoCytomation, Carpinteria, CA), air a nighe, agus air a chuir airson 1.5 h ann an 1: 200 caolachadh avidin-biotin iom-fhillte bhon chidsin Elite (Vector Obair-lannan, Burlingame, CA). Chaidh gnìomhachd peroxidase a fhradharc le ath-bhualadh le diaminobenzidine (Vector Laboratories). Chaidh sleamhnagan le còd a chleachdadh gus an àireamh de cheallan FosB-immunoreactive a chunntadh. Cha deach an còd a bhriseadh gus an deach mion-sgrùdadh de dheuchainn fa leth a chrìochnachadh.
Aon uair ‘s gun deach immunoreactivity coltach ri FosB a lorg, chaidh bileagan dùbailte fluorescent leis an antibody FosB-sònraichte (C-terminus; 1: 500) agus antibody pan-FosB (sc - 48; 1: 200) a dhèanamh gus faighinn a-mach an robh am pròtain brosnaichte gu dearbh ΔFosB. Chaidh protocol foillsichte a chleachdadh (Perrotti et al., 2005). Chaidh na pròtanan am fradharc le bhith a ’cleachdadh antibodies àrd-sgoile le bileagan fluorophore CY2 agus CY3 (Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA). Chaidh sgìreachadh abairt pròtain a dhèanamh air miocroscop confocal (Axiovert 100; LSM 510 le tonnan sgaoilidh META de 488, 543, agus 633; Zeiss, Thornwood, NY). Chaidh ìomhaighean a tha air an taisbeanadh an seo a ghlacadh air an t-siostam seo agus tha iad a ’riochdachadh roinn 1 µm-tiugh tro phlèana Z.
Mion-sgrùdadh staitistigeil
Chaidh inntrigeadh cudromach de cheallan ΔFosB + a mheasadh le bhith a ’cleachdadh deuchainnean-t no ANOVAs aon-shligheach agus an uairsin deuchainn Newman-Keuls mar anailis post hoc. Chaidh na mion-sgrùdaidhean uile a cheartachadh airson ioma-choimeas. Tha dàta air a chuir an cèill mar mheadhan ± SEM. Chaidh cudromachd staitistigeil a mhìneachadh mar P <0.05.
TORAIDHEAN
Inntrigeadh ΔFosB san eanchainn
Gus coimeas dìreach a dhèanamh eadar pàtranan inntrigidh ΔFosB ann an eanchainn mar fhreagairt do dhiofar sheòrsaichean de dhrogaichean mì-ghnàthachaidh, thug sinn seachad ceithir drogaichean prototypical, cocaine, morphine, ethanol, agus Δ9-THC, agus rinn sinn sgrùdadh air ΔFosB abairt 18 - 24 h às deidh an nochdadh mu dheireadh de dhrogaichean . Chleachd sinn riaghaltasan làimhseachaidh drogaichean àbhaisteach, a chaidh a nochdadh anns an litreachas gus sequelae giùlan agus bith-cheimiceach de nochdadh dhrogaichean cronail (faic an roinn Stuthan agus Dòighean). Chaidh ìrean ΔFosB a thomhas le immunohistochemistry, le fòcas air roinnean meadhan-eanchainn agus eanchainn aghaidh ceangailte ri duais dhrogaichean agus cuir-ris. Chaidh am mapadh grinn seo de inntrigeadh ΔFosB a dhèanamh le antibody pan-FosB, a tha ag aithneachadh an dà chuid ΔFosB agus FosB làn-fhad. Ach, tha fios againn gu bheil a h-uile immunoreactivity a chaidh a choimhead, airson gach aon de na drogaichean, mar thoradh air ΔFosB a-mhàin, seach nach do lorg antibody airson FosB làn-fhaid (faic an roinn Stuth is Dòighean) ceallan adhartach. A bharrachd air an sin, chaidh a h-uile immunoreactivity a chaidh a dhearbhadh leis an antibody pan-FosB a chall ann an luchagan bualadh fosB, a tha a ’dearbhadh cho sònraichte sa tha an antibody seo airson toraidhean gine fosB an coimeas ri pròtanan teaghlaich Fos eile. Tha na smachdan sin air an sealltainn airson cocaine ann am Figear 1, ach chaidh an coimhead airson a h-uile droga eile cuideachd (cha deach a shealltainn). Chan eil na co-dhùnaidhean sin nan iongnadh, oir aig a ’phuing ùine 18 - 24 h a chaidh a chleachdadh san sgrùdadh seo bhiodh dùil gum biodh an FosB làn-fhad, air a bhrosnachadh leis an rianachd dhrogaichean mu dheireadh, a’ lughdachadh, a ’fàgail an ΔFosB nas seasmhaiche mar an aon ghine fosB toradh air fhàgail (faic Chen et al., 1995; Hope et al., 1994).
Fig. 1
Immunohistochemistry fluorescence leubail dùbailte a ’cleachdadh an antibody anti-FosB (pan-FosB, Santa-Cruz) no anti-FosB (C-terminus) tro niuclas accumbens de bheathaichean a tha air an làimhseachadh le cocaine gruamach no cronach agus radan smachd. Bidh an antibody pan-FosB a ’staining (barrachd…)
Tha geàrr-chunntas de cho-dhùnaidhean iomlan an sgrùdaidh seo air a thoirt seachad ann an Clàr I. Fhuaireadh a-mach gun robh gach aon de na ceithir drogaichean a ’brosnachadh ΔFosB gu mòr san eanchainn, ged a bha pàtranan inntrigidh gu ìre air leth rim faicinn airson gach droga.
Clàr I.
Inntrigeadh ΔFosB san eanchainn le drogaichean mì-ghnàthachaidh
Inntrigeadh ΔFosB ann an roinnean striatal
Chaidh an inntrigeadh as drùidhtiche de ΔFosB fhaicinn anns na nucleus accumbens agus dorsal striatum (caudate / putamen), far an do bhrosnaich na ceithir drogaichean am pròtain (Fig. 2 - Fig. 4). Tha seo air a thaisbeanadh gu cainnteach ann am Figear 5. Chaidh inntrigeadh ΔFosB fhaicinn an dà chuid ann am fo-roinnean cridhe agus sligean nan nucleus accumbens, le beagan a bharrachd inntrigidh ri fhaicinn anns a ’chridhe airson a’ mhòr-chuid de na drogaichean. Chaidh inntrigeadh làidir de ΔFosB a choimhead cuideachd anns an striatum droma airson a ’mhòr-chuid de dhrogaichean. B ’e eisgeachd Δ9-THC, nach do bhrosnaich ΔFosB gu mòr anns an t-slige niuclas accumbens no striatum droma a dh’ aindeoin gluasadan làidir (faic Fig. 4; Clàr I). Gu inntinneach, thug ethanol an inntrigeadh as motha de ΔFosB ann an cridhe niuclas accumbens an coimeas ris na leigheasan eile.
Fig. 2
Inntrigeadh ΔFosB anns an radan niuclas accumbens ann an radan smachd (A) no às deidh làimhseachadh broilleach le ethanol (B), morphine (C), no cocaine (D). Chaidh ìrean de immunoreactivity coltach ri FosB a sgrùdadh le immunohistochemistry a ’cleachdadh antibody pan-FosB. (barrachd…)
Fig. 4
Inntrigeadh de ΔFosB ann an eanchainn luch an dèidh làimhseachadh cronach Δ9-THC. Chaidh ìrean de immunoreactivity coltach ri FosB a sgrùdadh le immunohistochemistry a ’cleachdadh antibody pan-FosB ann an smachd (A, C, E) agus beathaichean cronail Δ9-THC (B, D, F). Nòta (barrachd…)
Fig. 5
Meudachadh air inntrigeadh ΔFosB ann an roinnean striatal às deidh làimhseachadh morphine cronach, Δ9-THC, ethanol, agus cocaine. Tha na grafaichean bàr a ’sealltainn an àireamh chuibheasach de cheallan ΔFosB + ann am beathaichean smachd agus ann am beathaichean a tha fo bhuaidh morphine cronach, (barrachd…)
Inntrigeadh ΔFosB le bhith a ’nochdadh dhrogaichean volitional an aghaidh èigneachadh
Leis an inntrigeadh iongantach a bh ’aig ΔFosB ann an roinnean striatal, bha ùidh againn ann a bhith a’ dearbhadh an robh comas droga airson a ’phròtain a bhrosnachadh anns na roinnean sin ag atharrachadh mar ghnìomh de bhith a’ nochdadh dhrogaichean volitional an aghaidh èigneachadh èiginneach. Gus dèiligeadh ris a ’cheist seo, rinn sinn sgrùdadh air buidheann de radain a bha a’ toirt fèin-rianachd cocaine airson làithean 14 agus rinn sinn coimeas eadar inntrigeadh ΔFosB anns na beathaichean sin ris an fheadhainn a fhuair in-ghabhail cocaine agus an fheadhainn a fhuair saline a-mhàin. Mar a chithear ann am Figear 6, cocaine fèin-rianachd ΔFosB air a bhrosnachadh gu làidir anns na nucleus accumbens (an dà chuid na fo-roinnean cridhe agus slige) agus striatum droma, le ìrean inntrigidh co-ionann rim faicinn airson droga fèin-rianachd an aghaidh droga. Bha an ìre inntrigidh ΔFosB a chaidh fhaicinn anns an dà bhuidheann seo de bheathaichean nas motha na bha e air fhaicinn le in-stealladh ip de chocaine (faic Fig. 5), is dòcha mar thoradh air na h-àireamhan nas motha de chocaine san deuchainn fèin-rianachd (dòsan làitheil: 50 mg / kg iv vs 30 mg / kg ip).
Fig. 6
Meudachadh air inntrigeadh ΔFosB ann an roinnean striatal às deidh fèin-rianachd cocaine cronach. Tha na grafaichean bàr a ’sealltainn an àireamh chuibheasach de cheallan ΔFosB + ann am beathaichean smachd agus ann am beathaichean a tha air an làimhseachadh le cocaine, sa chridhe agus (barrachd…)
Inntrigeadh ΔFosB ann an roinnean eanchainn eile
Seachad air an iom-fhillte striatal, thug rianachd cronach de dhrogaichean droch dhìol ΔFosB ann an grunn raointean eanchainn eile (faic Clàr I). Bu chòir dhuinn a dhaingneachadh gu bheil an dàta a tha air a thaisbeanadh ann an Clàr I leth-cheàrnach, agus nach eil iad a ’riochdachadh tomhas mionaideach de inntrigeadh ΔFosB, mar a chaidh a choileanadh airson roinnean striatal (Fig. 5 agus Fig. 6). Ach a dh ’aindeoin sin, tha sinn misneachail mu inntrigeadh ΔFosB anns na roinnean neo-riaghailteach sin: tha ΔFosB cha mhòr neo-aithnichte anns na roinnean sin fo chumhachan basal, gus am bi lorg cunbhalach air ΔFosB às deidh nochdadh dhrogaichean cronail cudromach gu staitistigeil (P <0.05 le χ2).
Chaidh inntrigeadh làidir leis a h-uile droga fhaicinn anns an cortex prefrontal, le coltas morphine agus ethanol a ’toirt a-mach na buaidhean as làidire anns na sreathan as motha (Fig. 4 agus Fig. 7). Bha na ceithir drogaichean cuideachd ag adhbhrachadh ìrean ìosal de inntrigeadh ΔFosB ann an niuclas leabaidh an stria terminalis (BNST), niuclas eadar-roinneil a ’bhuill posterior den cho-bhanntachd roimhe (IPAC), agus air feadh an fhillte amygdala (Fig. 8). Chaidh buaidhean a bharrachd, sònraichte do dhrogaichean sònraichte, fhaicinn cuideachd. Bha coltas ann gu robh cocaine agus ethanol, ach chan e morphine no Δ9-THC, a ’brosnachadh ìrean ìosal de ΔFosB anns an septum fadalach, gun inntrigeadh sam bith ri fhaicinn ann an septum medial. A h-uile droga air a bhrosnachadh ΔFosB anns an hippocampus agus, ach a-mhàin ethanol, chaidh a ’mhòr-chuid den inntrigeadh seo fhaicinn ann an gyrus an fhiaclan (Clàr I agus Fig. 9). An coimeas ri sin, dh ’adhbhraich ethanol glè bheag de ΔFosB ann an gyrus dentate agus an àite sin bhrosnaich e ìrean àrda den phròtain anns na fo-raointean CA3-CA1. Dh'adhbhraich cocaine, morphine, agus ethanol, ach chan e Δ9-THC, ìrean ìosal de inntrigeadh ΔFosB anns an liath periaqueductal, ach cha robh ach cocaine air a bhrosnachadh le ΔFosB anns an sgìre teasach ventral, gun inntrigeadh sam bith ri fhaicinn anns an fho-stantia nigra (faic Clàr I ).
Fig. 7
Inntrigeadh ΔFosB anns an cortex prefrontal ann an radan smachd (A) no às deidh làimhseachadh broilleach le ethanol (B), morphine (C), no cocaine (D). Chaidh ìrean de immunoreactivity coltach ri FosB a sgrùdadh le immunohistochemistry a ’cleachdadh antibody pan-FosB. Labeling (barrachd…)
Fig. 8
Inntrigeadh de ΔFosB anns na nuclei medial lateral agus meadhan medial den amygdala de radan smachd (A) no ann am radain a fhuair làimhseachadh ethanol cronach (B), morphine (C), no cocaine (D). Chaidh ìrean de immunoreactivity coltach ri FosB a sgrùdadh le immunohistochemistry (barrachd…)
Fig. 9
Inntrigeadh ΔFosB ann an hippocampus radan smachd (A) no ann am radain a fhuair làimhseachadh ethanol cronach (B), morphine (C), no cocaine (D). Chaidh ìrean de immunoreactivity coltach ri FosB a sgrùdadh le immunohistochemistry a ’cleachdadh antibody pan-FosB. Labeling (barrachd…)
SGEULACHDAN
Tha grunn sgrùdaidhean air dearbhadh gu bheil rianachd cronail air grunn sheòrsaichean de dhrogaichean mì-ghnàthachaidh, a ’toirt a-steach cocaine, amphetamine, methamphetamine, morphine, nicotine, agus phencyclidine, a’ toirt a-steach am bàillidh tar-sgrìobhaidh, ΔFosB, ann an niuclas accumbens agus striatum droma (faic an roinn Ro-ràdh airson iomraidhean; ath-sgrùdaichte ann an McClung et al., 2004; Nestler et al., 2001). Thathas cuideachd air inntrigeadh ΔFosB ann an roinnean striatal a choimhead às deidh caitheamh cronail de dhuaisean nàdurrach, leithid giùlan ruith-cuibhle (Werme et al., 2002). A bharrachd air an sin, tha grunn aithisgean air a bhith ann mu ìrean nas ìsle de inntrigeadh ΔFosB ann an cuid de roinnean eanchainn eile, a ’gabhail a-steach cortex prefrontal, amygdala, pallidum ventral, sgìre teascal ventral, agus hippocampus (Liu et al., 2007; McDaid et al., 2006a, 2006b; Nye et al., 1996; Perrotti et al., 2005), mar fhreagairt do chuid de na drogaichean mì-ghnàthachaidh sin, ge-tà, cha deach mapadh eagarach a-riamh de inntrigeadh dhrogaichean de ΔFosB san eanchainn. A bharrachd air an sin, a dh ’aindeoin sgrùdadh air a’ mhòr-chuid de dhrogaichean mì-ghnàthachaidh, cha deach sgrùdadh a dhèanamh gu ruige seo air dhà de na stuthan as mì-ghnàthaichte, ethanol agus Δ9-THC, airson an comas ΔFosB a bhrosnachadh. B ’e amas an sgrùdaidh seo mapadh tùsail de ΔFosB a dhèanamh ann an eanchainn mar fhreagairt air rianachd cronail de cheithir drogaichean prototypical de dhroch dhìol: cocaine, morphine, ethanol, agus Δ9-THC.
Is e prìomh cho-dhùnaidhean an sgrùdaidh againn gu bheil ethanol agus Δ9-THC, mar a h-uile droga eile de dhroch dhìol, a ’brosnachadh ìrean àrda de ΔFosB san fharsaingeachd taobh a-staigh an fhillte striatal. Tha na toraidhean sin a ’stèidheachadh inntrigeadh ΔFosB anns na roinnean sin mar atharrachadh cumanta, cronach air cha mhòr a h-uile droga de dhroch dhìol (McClung et al., 2004). Bha am pàtran inntrigidh taobh a-staigh an t-suidheachadh striatal eadar-dhealaichte gu ìre airson na diofar dhrogaichean. A h-uile ΔFosB a tha air a bhrosnachadh gu làidir ann an cridhe niuclas accumbens, ach tha na drogaichean uile ach a-mhàin Δ9-THC-brosnaichte gu mòr ΔFosB anns an t-slige niuclas accumbens agus striatum dorsal cuideachd, agus bha gluasadan làidir ann airson Δ9-THC gus buaidhean co-ionann a thoirt a-steach na roinnean mu dheireadh sin. Tha cridhe agus slige niuclas accumbens nan roinnean cudromach de dhuais eanchainn, a chaidh a dhearbhadh mar eadar-mheadhanairean èiginneach de ghnìomhan buannachdail dhrogaichean mì-ghnàthachaidh. Mar an ceudna, tha an striatum dorsal air a bhith co-cheangailte ri nàdar èigneachail no coltach ri cleachdadh caitheamh dhrogaichean (Vanderschuren et al., 2005). Gu dearbh, thathas air sealltainn gu bheil inntrigeadh ΔFosB anns na roinnean sin a ’meudachadh na freagairtean buannachdail do chocaine agus do morphine, agus a’ meudachadh freagairtean do dhuaisean nàdurrach leithid giùlan ruith-cuibhle agus toirt a-steach biadh, cuideachd (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; Olausson et al., 2006; Peakman et al., 2003; Werme et al., 2003; Zachariou et al., 2006). Tha feum air tuilleadh obrach gus faighinn a-mach a bheil inntrigeadh ΔFosB anns na roinnean sin a ’meadhanachadh atharrachaidhean gnìomh coltach ri chèile ann an cugallachd neach ri buaidhean buannachdail dhrogaichean mì-ghnàthachaidh eile.
Chan eil inntrigeadh ΔFosB ann an roinnean striatal mar dhleastanas air toirt a-steach volitional an druga. Mar sin, sheall sinn gun do dh ’adhbhraich fèin-rianachd cocaine an aon ìre de ΔFosB ann an niuclas accumbens agus striatum droma mar a chithear ann am beathaichean a fhuair in-stealladh co-ionann, yoked den druga. Tha na toraidhean sin a ’sealltainn gu bheil inntrigeadh ΔFosB ann an striatum a’ riochdachadh gnìomh pharmacologic de dhrogaichean mì-ghnàthachaidh, neo-eisimeileach bho smachd beathach air a bhith a ’nochdadh dhrogaichean. An coimeas ri sin, sheall sinn o chionn ghoirid gu bheil fèin-rianachd cocaine a ’toirt a-steach ìrean nas àirde de ΔFosB ann an cortex orbitofrontal an coimeas ri rianachd cocaine yoked (Winstanley et al., 2007). Bha a ’bhuaidh seo sònraichte airson cortex orbitofrontal, oir bha ìrean co-ionann de inntrigeadh ΔFosB air am faicinn anns an cortex prefrontal fon dà shuidheachadh làimhseachaidh sin. Mar sin, ged nach eil inntrigeadh ΔFosB co-cheangailte ri smachd bholtachd air in-ghabhail dhrogaichean ann an roinnean striatal, tha coltas ann gu bheil buaidh aig na factaran brosnachail sin ann an cuid de ionadan cortical nas àirde.
Bidh sinn cuideachd a ’toirt a-steach dàta leth-cheàrnach gu bheil na ceithir drogaichean mì-ghnàthachaidh a’ brosnachadh ΔFosB ann an grunn roinnean eanchainn taobh a-muigh an t-suidheachadh striatal, ged sa chumantas gu ìre nas lugha. Bha na raointean eanchainn eile sin a ’toirt a-steach an cortex prefrontal, amygdala, IPAC, BNST, agus hippocampus. Dh ’fhaodadh gum bi inntrigeadh dhrogaichean de ΔFosB ann an cortex prefrontal agus hippocampus co-cheangailte ri cuid de na buaidhean a tha aig drogaichean mì-ghnàthachaidh air coileanadh inntinneil, ged nach deach sgrùdadh dìreach a dhèanamh air seo. Tha an amygdala, IPAC, agus BNST uile air a bhith an sàs ann a bhith a ’riaghladh freagairtean neach fa leth do bhrosnachaidhean casgach. Tha seo a ’togail a’ chothruim gu bheil inntrigeadh ΔFosB anns na roinnean sin às deidh rianachd cronail de dhroga droch dhìol a ’meadhanachadh riaghladh dhrogaichean de ghiùlan tòcail fada seachad air duais. Bidh e inntinneach sgrùdadh a dhèanamh air na cothroman sin ann an sgrùdaidhean san àm ri teachd.
Thug na ceithir drogaichean mì-ghnàthachaidh a chaidh a sgrùdadh an seo cuideachd cuid de bhuaidhean sònraichte do dhrogaichean. Cocaine air a bhrosnachadh gu h-annasach ΔFosB anns an sgìre teasach ventral, mar a chaidh aithris roimhe (Perrotti et al., 2005). Mar an ceudna, thug cocaine agus ethanol ìrean ìosal de ΔFosB anns an septum fadalach. Bha Δ9-THC gun samhail airson buaidhean nach robh cho iongantach air inntrigeadh ΔFosB, an coimeas ri drogaichean mì-ghnàthachaidh eile, anns an t-slige niuclas accumbens agus striatum dorsal, mar a chaidh ainmeachadh roimhe. Bha Δ9-THC gun samhail cuideachd leis nach do nochd cronachadh don druga seo, an taca ris a h-uile gin eile, ìrean ìosal de ΔFosB anns an liath periaqueductal. Le àite an hippocampus agus septum ann an gnìomh inntinneil, agus àite nan roinnean sin a bharrachd air an liath periaqueductal ann a bhith a ’riaghladh freagairtean beathach do shuidheachaidhean cuideam, dh’ fhaodadh inntrigeadh sgìreil agus drogaichean sònraichte ΔFosB anns na roinnean sin meadhanachadh air roinnean cudromach de gnìomh dhrogaichean air an eanchainn.
Ann an geàrr-chunntas, tha inntrigeadh ΔFosB ann an roinnean duais eanchainn striatal air a nochdadh gu farsaing mar atharrachadh cronail co-roinnte airson drogaichean mì-ghnàthachaidh. Tha sinn air a ’bheachd seo a leudachadh le bhith a’ sealltainn an seo gu bheil dà dhroga a bharrachd agus air an droch chleachdadh, ethanol agus Δ9-THC, cuideachd a ’brosnachadh ΔFosB anns na roinnean eanchainn sin. Bidh sinn cuideachd a ’comharrachadh grunn raointean eile den eanchainn, ceangailte ann an gnìomh inntinneil agus freagairtean cuideam, a tha a’ nochdadh ìrean eadar-dhealaichte de inntrigeadh ΔFosB mar fhreagairt air foillseachadh dhrogaichean cronach. Tha cuid de na freagairtean sin, mar inntrigeadh ΔFosB ann an roinnean striatal, cumanta thar gach droga de dhroch dhìol a chaidh a sgrùdadh an seo, ach tha freagairtean ann an raointean eanchainn eile nas sònraichte do dhrogaichean. Bidh na co-dhùnaidhean sin a-nis a ’stiùireadh sgrùdaidhean san àm ri teachd gus àite inntrigidh ΔFosB a chomharrachadh anns na raointean eanchainn eile sin. Bidh iad cuideachd a ’cuideachadh le bhith a’ mìneachadh goireasachd a dh’fhaodadh a bhith aig antagonists de ΔFosB mar làimhseachadh cumanta airson sionndroman tràilleachd dhrogaichean.
Fig. 3
Inntrigeadh de ΔFosB anns na radain caudate putamen ann an radan smachd (A) no às deidh làimhseachadh broilleach le ethanol (B), morphine (C), no cocaine (D). Chaidh ìrean de immunoreactivity coltach ri FosB a sgrùdadh le immunohistochemistry a ’cleachdadh antibody pan-FosB. (barrachd…)
Acknowledgments
Neach-taic tabhartais cùmhnant: Institiud Nàiseanta air Mì-chleachdadh Dhrugaichean.
IOMRAIDHEAN
1. Alibhai IN, Green TA, Nestler EJ. Riaghladh abairt fosB agus ΔfosB mRNA: Sgrùdaidhean in vivo agus in vitro. Brain Res. 2007; 11: 4322 - 4333.
2. Atkins JB, Atkins J, Carlezon WA, Chlan J, Nye HE, Nestler EJ. Inntrigeadh sònraichte sgìreil de ΔFosB le bhith a ’toirt a-rithist grunn dhrogaichean antipsicotic aitigeach àbhaisteach. Synapse. 1999; 33: 118 - 128. [PubMed]
3. Bachtell RK, Wang YM, Freeman P, Risinger FO, Ryabinin AE. Bidh òl deoch làidir a ’toirt a-mach atharrachaidhean roghnach sgìre eanchainn ann a bhith a’ cur an cèill factaran tar-sgrìobhaidh oideachail. Brain Res. 1999; 847: 157 - 165. [PubMed]
4. Beckmann AC, Matsumoto I, Wilce PA. Tha gnìomhan ceangail DNA AP-1 agus Egr air an àrdachadh ann an eanchainn radan rè tarraing ethanol. J Neurochem. 1997; 69: 306 - 314. [PubMed]
5. Carle TL, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Innealan earbsach agus neo-eisimeileach proteasome airson dì-ghalarachadh FosB: Comharrachadh raointean degron FosB agus buaidh air seasmhachd ΔFosB. Eur J Neurosci. 2007; 25: 3009 - 3019. [PubMed]
6. Chen JS, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, Nestler EJ. Riaghladh pròtanan coltach ri ΔFosB agus FosB le grèim electroconvulsive (ECS) agus làimhseachadh cocaine. Mol Pharmacol. 1995; 48: 880 - 889. [PubMed]
7. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Tha ΔFosB ag adhartachadh brosnachadh airson cocaine. J Neurosci. 2003; 23: 2488 - 2493. [PubMed]
8. Criswell HE, Breese GR. Buaidhean coltach ri ethanol agus flumazenil air a bhith a ’faighinn freagairt seachain bogsa shuttle aig àm tarraing a-mach à làimhseachadh ethanol cronach. Br J Pharmacol. 1993; 110: 753 - 760. [Artaigil saor bho PMC] [PubMed]
9. Ehrlich ME, Sommer J, Canas E, Unterwald EM. Tha luchagan periadolescent a ’nochdadh àrdachadh ΔFosB leasaichte mar fhreagairt air cocaine agus amphetamine. J Neurosci. 2002; 22: 9155 - 9159. [PubMed]
10. Frye GD, Chapin RE, Vogel RA, Mailman RB, CD Kilts, Mueller RA, Breese GR. Buaidhean làimhseachaidh 1,3-butanediol acrach agus cronach air gnìomh an t-siostam nearbhach meadhanach: coimeas le ethanol. J Pharmacol Exp Ther. 1981; 216: 306 - 314. [PubMed]
11. Graybiel AM, Moratalla R, Robertson HA. Bidh muir-thìreach agus cocaine a ’brosnachadh gnìomhachd sònraichte dhrogaichean den ghine c-fos ann an roinnean strio-cuid-matrix agus fo-roinnean limbic den striatum. Proc Natl Acad Sci USA. 1990; 87: 6912 - 6916. [Artaigil saor bho PMC] [PubMed]
12. Hiroi N, Brown J, Haile C, Ye H, Greenberg ME, Nestler EJ. Luchagan mutant FosB: Call ann an inntrigeadh cocaine cronail de phròtainean co-cheangailte ri Fos agus mothachadh nas motha do psychomotor cocaine agus buaidhean buannachdail. Proc Natl Acad Sci USA. 1997; 94: 10397 - 10402. [Artaigil saor bho PMC] [PubMed]
13. An dòchas BT, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Riaghladh abairt gine tràth sa bhad agus AP-1 ceangailteach anns na radan niuclas accumbens le cocaine cronach. Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 5764 - 5768. [Artaigil saor bho PMC] [PubMed]
14. An dòchas BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Inntrigeadh de AP-1 a tha air a bhith a ’mairsinn o chionn fhada air a dhèanamh suas de phròtainean atharraichte coltach ri Fos san eanchainn le cocaine cronail agus leigheasan cronail eile. Neuron. 1994; 13: 1235 - 1244. [PubMed]
15. Kelz MB, Chen JS, Carlezon WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch R, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ . Bidh foillseachadh den fhactar tar-sgrìobhaidh ΔFosB san eanchainn a ’cumail smachd air cugallachd ri cocaine. Nàdar. 1999; 401: 272 - 276. [PubMed]
16. Knapp DJ, Duncan GE, Crews FT, Breese GR. Inntrigeadh de phròtainean coltach ri Fos agus guthan ultrasonic aig àm tarraing air ais ethanol: tuilleadh fianais airson dragh a tha air a tharraing air ais. Clinic deoch làidir Exp Res. 1998; 22: 481 - 493. [PubMed]
17. Liu HF, Zhou WH, Zhu HQ, Lai MJ, Chen WS. Tha microinjection de M (5) gabhadair muscarinic antisense oligonucleotide a-steach do VTA a ’cur bacadh air faireachdainn FosB anns an NAc agus hippocampus radain le mothachadh heroin. Tarbh Neurosci. 2007; 23: 1 - 8. [PubMed]
18. McClung CA, Nestler EJ. Riaghladh abairt gine agus duais cocaine le CREB agus ΔFosB. Nat Neurosci. 2003; 6: 1208 - 1215. [PubMed]
19. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: Tionndadh moileciuil airson atharrachadh fad-ùine san eanchainn. Mol Brain Res. 2004; 132: 146 - 154. [PubMed]
20. McDaid J, Dallimore JE, Mackie AR, Napier TC. Atharraichean ann am pCREB accumbal agus pallidal agus ΔFosB ann am radain le mothachadh morphine: Co-dhàimh le ceumannan electrophysiologic a tha air an glacadh le gabhadan anns an pallidum ventral. Neuropsychopharmacology. 2006a; 31: 1212 - 1226. [Artaigil saor bho PMC] [PubMed]
21. McDaid J, Graham BP, Napier TC. Bidh mothachadh a tha air a bhrosnachadh le methamphetamine ag atharrachadh gu eadar-dhealaichte pCREB agus Δ-FosB air feadh cuairteachadh limbic an eanchainn mamaire. Mol Pharmacol. 2006b; 70: 2064 - 2074. [PubMed]
22. Moratalla R, Elibol R, Vallejo M, Graybiel AM. Atharrachaidhean aig ìre lìonra ann a bhith a ’cur an cèill pròtanan Fos-Jun ion-oideachail anns an striatum aig àm làimhseachadh agus tarraing air ais cocaine. Neuron. 1996; 17: 147 - 156. [PubMed]
23. Muller DL, Unterwald EM. Bidh gabhadairean dopamine D1 a ’modaladh inntrigeadh ΔFosB ann an rat striatum às deidh rianachd morphine eadar-amail. J Pharmacol Exp Ther. 2005; 314: 148 - 154. [PubMed]
24. Nestler EJ, Barrot M, Fèin DW. ΔFosB: Tionndadh seasmhach moileciuil airson tràilleachd. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 11042 - 11046. [Artaigil saor bho PMC] [PubMed]
25. Nye HE, Nestler EJ. Inntrigeadh de antigens cronail co-cheangailte ri Fos ann an eanchainn radan le rianachd morphine cronach. Mol Pharmacol. 1996; 49: 636 - 645. [PubMed]
26. Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Sgrùdaidhean cungaidh-leigheis air an riaghladh le cocaine de inntrigeadh Fra (antigen co-cheangailte ri Fos) anns an striatum agus niuclas accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 275: 1671 - 1680. [PubMed]
27. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve R, Nestler EJ, Taylor FR. Bidh ΔFosB anns an niuclas accumbens a ’riaghladh giùlan ionnsramaid agus brosnachadh le biadh. J Neurosci. 2006; 26: 9196 - 9204. [PubMed]
28. Peakman MC, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Ulery P, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, Allen MR, Stock JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, Self DW, Nestler EJ , Schaeffer E. Tha faireachdainn mì-fhreagarrach, sgìre-eanchainn de mutant àicheil ceannasach de c-Jun ann an luchagan transgenic a ’lughdachadh cugallachd ri cocaine. Brain Res. 2003; 970: 73 - 86. [PubMed]
29. Perrotti LI, Hadeishi Y, Barrot M, Duman RS, Nestler EJ. Inntrigeadh ΔFosB ann an structaran eanchainn co-cheangailte ri duais às deidh cuideam leantainneach. J Neurosci. 2004; 24: 10594 - 10602. [PubMed]
30. Bidh Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace D, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. ΔFosB a ’cruinneachadh ann an sluagh cealla GABAergic ann an earball posterior na sgìre teasach ventral às deidh làimhseachadh psychostimulant. Eur J Neurosci. 2005; 21: 2817 - 2824. [PubMed]
31. Pich EM, Pagliusi SR, Tessari M, Talabot-Ayer D, Hooft van Huijsduijnen R, Chiamulera C. Substratan neural cumanta airson feartan addictive nicotine agus cocaine. Saidheans. 1997; 275: 83 - 86. [PubMed]
32. SAMHSA. O. o. A. Sgrùdaidhean, Taigh-glanaidh Nàiseanta airson fiosrachadh mu dheoch làidir agus deoch làidir. Rockville, MD: Sreath NSDUH H-28; 2005. Toraidhean bho Sgrùdadh Nàiseanta 2004 air Cleachdadh is Slàinte Dhrogaichean: Toraidhean Nàiseanta.
33. Sim-Selley LJ, Màrtainn BR. Buaidh rianachd cronail R - (+) - [2,3-dihydro-5-methyl-3 - [(morpholinyl) methyl] pyrrolo [1,2, 3-de] -1,4-b enzoxazinyl] - (1-naphthalenyl) methanone mesylate (WIN55,212-2) no delta (9) -tetrahydrocannabinol air atharrachadh gabhadair cannabinoid ann an luchagan. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 303: 36 - 44. [Artaigil saor bho PMC] [PubMed]
34. Sutton MA, Karanian DA, Fèin DW. Factaran a tha a ’dearbhadh claonadh airson giùlan sireadh cocaine aig àm stad ann am radain. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 626 - 641. [PubMed]
35. Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Riaghladh seasmhachd ΔFosB le fosphorylation. J Neurosci. 2006; 26: 5131 - 5142. [PubMed]
36. Vanderschuren LJ, Di Ciano P, Everitt BJ. Com-pàirteachadh an striatum droma ann an sireadh cocaine fo smachd cue. J Neurosci. 2005; 25: 8665 - 8670. [PubMed]
37. Bidh Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S. ΔFosB a ’riaghladh ruith cuibhle. J Neurosci. 2002; 22: 8133 - 8138. [PubMed]
38. Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DEH, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone FJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. Bidh inntrigeadh ΔFosB ann an cortex orbitofrontal a ’meadhanachadh fulangas gu dysfunction cognitive a tha air adhbhrachadh le cocaine. J Neurosci. 2007; 27: 10497 - 10507. [PubMed]
39. ST òg, Porrino LJ, Iadarola MJ. Bidh cocaine a ’toirt a-steach pròtanan c-fos-immunoreactive striatal tro gabhadairean dopaminergic D1. Proc Natl Acad Sci USA. 1991; 88: 1291 - 1295. [Artaigil saor bho PMC] [PubMed]
40. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy BP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, DiLeone RJ, Kumar A, Nestler EJ. ΔFosB: Dreuchd riatanach airson ΔFosB anns na nucleus accumbens ann an gnìomh morphine. Nat Neurosci. 2006; 9: 205 - 211. [PubMed]
;
