Dìth-dhrugaichean mar Pathology of Neuroplasticity Staged (2007)

Neuropsychopharmacology (2008) 33, 166 - 180; doi: 10.1038 / sj.npp.1301564; air fhoillseachadh air-loidhne 5 Sultain 2007

Pàdraig W Kalivas1 agus Teàrlach O'Brien2

  1. 1Roinnean Neurosciences, Oilthigh Leigheil Carolina a Deas, Charleston, SC, USA
  2. 2Roinn Eòlas-inntinn, Ionad Meidigeach Philadelphia VA, Oilthigh Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA

Litrichean: Dr P Kalivas, Roinnean Neurosciences, Oilthigh Leigheil Carolina a Deas, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, USA. Fòn: + 1 843 792 4400; Facs: + 1 843 792 4423; Post-d: [post-d fo dhìon]

Abstract

 

Faodaidh cleachdadh dhrogaichean addictive a thighinn air adhart bho chleachdadh sòisealta fo smachd a-steach don eas-òrdugh gluasadach èiginneach a tha a ’comharrachadh tràilleachd. Tha an gluasad seo gu tràilleachd a ’tighinn bho chugallachd ginteil, leasachaidh, agus soiseòlasach, còmhla ri plastachd brosnaichte le cungaidh-leigheis ann an cuairteachadh eanchainn a neartaicheas giùlan ionnsaichte co-cheangailte ri drogaichean aig cosgais freagairt atharrachail airson duaisean nàdurrach. Tha adhartasan thar nan deich bliadhna a dh ’fhalbh air na cuairtean eanchainn a chomharrachadh a tha nas so-leònte ri atharrachaidhean air an adhbhrachadh le drogaichean, a bharrachd air mòran de bhunaitean molecular agus morphologach co-cheangailte. Tha an t-eòlas seo a tha a ’sìor fhàs air cur ri tuigse leudaichte air mar a bhios drogaichean a’ cleachdadh cuairteachadh ionnsachaidh àbhaisteach gus pathology tràilleachd a chruthachadh, mar a chithear bho ghnìomhachadh neo-phàirteach de chuairtean duais mar fhreagairt do chnuasan co-cheangailte ri drogaichean agus aithisgean aig an aon àm mu dheidhinn drogaichean. Tha an tuigse ùr seo a ’toirt seachad chothroman nach fhacas a-riamh airson targaidean cungaidh-leigheis ùr-nodha ann a bhith a’ làimhseachadh tràilleachd. Tha e coltach gu bheil plastachd co-cheangailte ri iongantas tràilleachd san fharsaingeachd a bharrachd air atharrachaidhean air an dèanamh le tràilleachd gu clas sònraichte de dhrogaichean tràilleachd. Tha na co-dhùnaidhean sin cuideachd a ’toirt seachad bunait airson an tuigse a th’ ann an-dràsta air cuir-ris mar ghalar cronail, ath-ghluasadach den eanchainn le atharrachaidhean a mhaireas fada às deidh an cleachdadh mu dheireadh den druga. An seo, tha sinn a ’toirt cunntas air an neuroplasticity ann an cuairtean eanchainn agus gnìomh cealla air a bhrosnachadh le drogaichean addictive a thathas a’ smaoineachadh a tha mar bhunait ris na èigneachadh gus gabhail dhrogaichean ath-thòiseachadh, agus bruidhinn air mar a tha an t-eòlas seo a ’toirt air sgrùdadh agus deuchainn air leigheasan tràilleachd nobhail.

Gu traidiseanta thathas a ’cur luach air drogaichean mar ghalar freumhaichte ann an neuropathology (O'Brien, 2003). Tha an sealladh gum bu chòir do dhaoine fa-leth a tha an urra ri drogaichean dìreach dealachadh ris na giùlan fèin-mharbhtach a tha air an stiùireadh le tràilleachd air aire a ’chomainn a thoirt bho bhith a’ làimhseachadh ana-cleachdadh dhrugaichean mar eas-òrdugh meidigeach cronach. Tha na bliadhnaichean 20 mu dheireadh de sgrùdadh air a dhèanamh soilleir gu bheil tràilleachd ri drogaichean stèidhichte air atharrachaidhean pathologach ann an obair eanchainn air a thoirt gu buil le bhith a ’toirt a-steach masladh cungaidh-leigheis do chuairtean eanchainn a bhios a’ riaghladh mar a bhios neach a ’mìneachadh agus a’ giùlan a ’dèiligeadh ri brosnachaidhean buntainneach buntainneach. Mar sin, bidh drogaichean addictive ag eadar-obrachadh gu làidir le agus ag atharrachadh cuairtean eanchainn a leigeas leinn ionnsachadh mu dheidhinn agus atharrachadh gu giùlan gu brosnachaidhean àrainneachdail cudromach, ge bith an e an dòigh as fheàrr air duaisean leithid biadh no gnè, no suidheachaidhean cunnartach a sheachnadh (Kelley, 2004; Everitt agus Robbins, 2005). Le bhith ag atharrachadh cuairteachadh brosnachail, bidh drogaichean addictive a ’lagachadh leasachadh ro-innleachdan giùlain a dh’ ionnsaigh brosnachaidhean bith-eòlasach a tha a ’sìor fhàs nas motha a thaobh giùlan a dh’ ionnsaigh ro-innleachdan sireadh dhrogaichean agus gabhail dhrogaichean (Kalivas agus Volkow, 2005). Gu cudromach, tha na h-atharrachaidhean sin maireannach agus, aig an àm seo, chan eil iad furasta an tilleadh (Hyman et al, 2006).

Chaidh am mìneachadh ùr-nodha air tràilleachd a stèidheachadh an toiseach ann an DSM IIIR le Comann Eòlas-inntinn Ameireagaidh ann an 1987 (APA, 1987). Tha an dealbh clionaigeach air a chomharrachadh le cleachdadh dhrogaichean èiginneach nach urrainn don neach smachd a chumail air. Faodaidh comharran fulangas agus tarraing air ais a bhith an làthair, ach chan eil iad gu riatanach a ’comharrachadh tràilleachd. An àite sin, tha na h-eileamaidean riatanach a ’toirt a-steach giùlan leantainneach agus ath-chuairteachaidh a’ sireadh dhrogaichean aig cosgais a bhith a ’sireadh dhuaisean àbhaisteach. Bha am mìneachadh a ’gabhail ris, às aonais fianais shoilleir ann an 1987, gu bheil syndrome tràilleachd‘ bunaiteach ’ann a dh’ fhaodas drogaichean mì-ghnàthachaidh eadar-mheasgte a thoirt gu buil. Anns an ath-bhreithneachadh seo, bidh sinn a ’stiùireadh fianais a tha ri fhaighinn an-dràsta gus cunntas a thoirt air a’ phrìomh syndrome seo mar neuropathology anns na bunaitean molecular agus circuitry de ghiùlan brosnachail. Bhon t-sealladh seo, tha tràilleachd na pathology ann an uidheamachdan neuroplasticity eanchainn a thathas a ’cleachdadh gus rangachd atharrachail giùlan a stèidheachadh a nì cinnteach gum mair iad beò. Mar sin, bidh neuroplasticity maireannach a tha air a bhrosnachadh le drogaichean a ’stèidheachadh treòrachadh maladaptive don àrainneachd a tha a’ nochdadh mar an dà fheart cardinal de dh ’fhulangas, (1) le comas lagachadh a bhith a’ riaghladh an iomairt gus drogaichean fhaighinn (ie, ath-chraoladh), agus (2) lughdachadh draibhidh. gus duaisean nàdurrach fhaighinn.

Mullach na duilleig

NEUROPLASTICITY AND STAGES ADDICTION

Airson an ath-bhreithneachaidh seo, thèid neuroplasticity a roinn gu gnìomhach ann an dà roinn: an toiseach, atharrachaidhean an ìre mhath neo-ghluasadach ann an gnìomh neuronal a bhios a ’leantainn airson uairean suas ri seachdainean de staonadh dhrogaichean, agus san dàrna àite, atharrachaidhean an ìre mhath seasmhach a mhaireas bho sheachdainean gu bhith nan atharrachaidhean an ìre mhath maireannach. Bidh neuroplasticity gluasadach a ’co-fhreagairt ris na h-atharrachaidhean riatanach a tha ro-làimh airson giùlan ùr a leasachadh, ach tha neuroplasticity seasmhach a’ freagairt ris an fhiosrachadh seasmhach a gheibhear air ais gus giùlan ionnsaichte a stiùireadh. Airson tràilleachd, tha na h-ìrean sin mar as trice air am mìneachadh mar a bhith a ’leasachadh tràilleachd (ie, ag ionnsachadh a bhith tràilleach), agus staid sheasmhach seasmhach ann an cunnart mòr ath-sgaoileadh an dèidh stad a chuir air gabhail dhrogaichean. Tha leasachadh tràilleachd mar as trice air a choileanadh tro bhith a ’cleachdadh an druga gu tric, agus tha e a’ toirt a-steach mòran atharrachaidhean an ìre mhath goirid ann an ceimigeachd eanchainn agus eòlas-inntinn stèidhichte gu ìre mhòr air cungaidh-leigheis moileciuil an druga fhèin (Nestler, 2005). Ann an Figear 1a, thathas a ’toirt iomradh air an ìre seo mar chleachdadh sòisealta. Tha an dàrna ìre air a chuir an gnìomh le mì-mhisneachd dhrogaichean agus tha e stèidhichte air atharrachaidhean maireannach ann am fio-eòlas synaptic de chuairtean eanchainn a bhios a ’riaghladh freagairt eanchainn agus tòcail ri brosnachaidhean àrainneachdail cudromach. Chithear seo ann an Figear 1a mar dhà ìre de ath-chraoladh. Tha a ’chiad ìre de ath-chraoladh air a mhìneachadh mar ath-chraoladh riaghlaichte, an dàrna fear mar ath-sgaoileadh èigneachail. Tha ath-chraoladh riaghlaichte a ’toirt iomradh air pròiseas co-dhùnaidh a tha an ìre mhath dearbhach far am bi an addict gu mothachail a’ co-dhùnadh ath-sgaoileadh. Mar eisimpleir, faodaidh an neach fhèin roghainn a dhèanamh eadar a bhith a ’cuideachadh an leanaibh aca le obair-dachaigh no ag òl glainne fìon. Anns an ìre seo, bidh an addict gu tric a ’dèanamh an roghainn a tha iomchaidh gu sòisealta. Ann an ath-chraoladh èiginneach, chan eil an addict a ’dèanamh roghainn mothachail. Mar eisimpleir, ged a dh ’fhaodadh a bhith a’ cuideachadh an leanaibh aca le obair-dachaigh a bhith na chuspair air a ’chlàr-gnothaich airson an fheasgair, bidh a bhith a’ nochdadh diofar chnuasan àrainneachd no cuideaman a tha an neach air a bhith co-cheangailte ri cleachdadh dhrogaichean a-rithist a ’brosnachadh sireadh dhrogaichean, agus cha tèid co-dhùnadh mothachail a dhèanamh a-riamh, an neach ath-chraoladh gu fèin-ghluasadach.

Figear 1.

Figear 1 - Gu mì-fhortanach chan urrainn dhuinn teacsa eile so-ruigsinn a sholarachadh airson seo. Ma tha feum agad air cuideachadh gus faighinn chun an ìomhaigh seo, cuir fios gu help@nature.com no an t-ùghdar

Dealbh den dàimh eadar neuroplasticity, ionnsachadh brosnachail, cuairteachadh eanchainn, agus ìrean tràilleachd. (a) Na h-ìrean de chur-ris bho leasachadh tràilleachd (cleachdadh sòisealta) gu so-leòntachd gu ath-sgaoileadh (a ’gluasad bho bhith riaghlaichte gu èigneachail). Cuideachd air a shealltainn tha an cleachdadh a thathar a ’moladh de pharmacotherapeutics agus pharmacology agus eadar-theachdan giùlain. (b) A ’mapadh phròiseasan ionnsachaidh àbhaisteach brosnachail agus an cuairteachadh dopaminergic agus glutamatergic buntainneach gu ìrean tràilleachd.

Am figear slàn agus am fionnsgeul (88K)Luchdaich sìos sleamhnag Power Point (344 KB)

 

Gu follaiseach, tha ath-ghluasad èiginneach na ìre nas cruaidhe a tha, mar a chì sinn, a ’toirt a-steach targaidean neuropathological a dh’fhaodadh a bhith ann airson a bhith a’ leasachadh eadar-theachdan pharmacotherapeutic. Mar a chithear ann an Figear 1, molaidh sinn faisg air deireadh an ath-bhreithneachaidh seo, stèidhichte air an neuropathology de ath-sgaoileadh èigneachail mar sheòrsa de neuroplasticity seasmhach, is e prìomh dhleastanas psychopharmacology ann a bhith a ’làimhseachadh tràilleachd drogaichean a leasachadh a bhrosnaicheas riaghladh thairis air ath-sgaoileadh èigneachail. Ann am faclan eile, am measg nan cungaidhean-leigheis as luachmhoire bidh an fheadhainn a bhios a ’comasachadh co-dhùnaidhean gnìomhach, a’ leigeil leis an addict roghnachadh gun a bhith a ’gabhail an druga. An coimeas ri sin, tha e nas fheàrr a bhith a ’gluasad bho ath-ghluasad riaghlaichte gu cleachdadh sòisealta no staonadh le measgachadh de eadar-theachdan pharmacology agus giùlan a tha a’ daingneachadh agus a ’toirt taic do cho-dhùnaidhean ceart (Centonze et al, 2005). Mar eisimpleir, faodaidh eadar-theachdan giùlain a bhith a ’dol bho dhòighean-obrach clasaigeach leithid trèanadh a’ dol à bith agus giùlan giùlan inntinn, gu bhith a ’lorg obair seasmhach no a’ tighinn còmhla a-rithist le luchd-gràidh.

Ìrean de chur-ris agus ìrean de dh ’ionnsachadh àbhaisteach

Figear 1b a ’feuchainn ri ar tuigse làithreach air cuimhne duais bith-eòlasach agus pròiseasan ionnsachaidh a mhapadh gu ìrean tràilleachd (Kelley, 2004; LaLumiere agus Kalivas, 2006). Mar sin, thathas a ’toirt iomradh air togail chuimhneachain agus a bhith a’ leasachadh freagairtean giùlain atharrachail do bhrosnachaidhean cudromach mar togail agus a rèir cleachdadh dhrogaichean sòisealta. Is e an aon rud ri ath-chraoladh riaghlaichte cuimhneachain dearbhaidh fhaighinn air ais, is e sin, cuimhneachain a tha air an labhairt agus a tha air an cleachdadh ann an co-dhùnaidhean mothachail. Mu dheireadh, faodar ath-chraoladh èiginneach a mheas co-ionann ri cuimhneachain gnàthach no dòigh-obrach. Chan eilear a ’lorg cuimhneachain mhodhan-obrach ann am briathrachas, agus a’ stiùireadh coileanadh neo-fhiosrachail giùlan motair atharrachail. Tha na giùlan sin air an deagh ionnsachadh agus a ’dol air adhart gu h-èifeachdach gun a bhith a’ dèanamh cho-dhùnaidhean leantainneach (me, a ’rothaireachd air baidhc, no a’ fosgladh doras an fhuaradair nuair a tha an t-acras ort).

Tha adhartas mòr air a bhith ann thar nan deich bliadhna a chaidh seachad a thaobh ar tuigse mu na cuairtean eanchainn bunaiteach agus neurotransmitters a ’cluich prìomh dhleastanasan a thaobh mar a gheibhear cuimhneachain brosnachail, agus na giùlan ionnsaichte a chaidh a chur gu bàs. Gu h-inntinneach, tha mòran den eòlas seo air a thighinn tro phròiseas lorg ath-aithriseach eadar luchd-rannsachaidh a ’sgrùdadh uidheaman de ionnsachadh brosnachail àbhaisteach agus an fheadhainn a tha a’ sgrùdadh tràilleachd dhrogaichean mar pathology ann an ionnsachadh àbhaisteach. Figear 1b a ’sealltainn mar a tha prìomh chuairtean eanchainn agus neurotransmitters co-fhreagarrach a’ mapadh gu ìrean tràilleachd. Mar sin, tha ionnsachadh a bhith tràilleach tro chleachdadh dhrogaichean sòisealta gu deatamach a ’toirt a-steach ceallan dopamine anns an sgìre teasach ventral (VTA) a bhios a’ leigeil dopamine a-steach don cortex prefrontal (PFC), amygdala, agus niuclas accumbens (NA) (Berridge agus Robinson, 1998; Kelley, 2004; Schultz, 2004; Cleasach, 2004; Jones agus Bonci, 2005). Is e aon sreath reusanta a tha a ’faighinn taic bho mhodalan beathach, mar a bhios sireadh dhrogaichean ag ionnsachadh gu math, tha earbsa anns a’ ghiùlan air ro-mheasaidhean glutamatergic bho PFC gu NA a ’nochdadh (Pierce agus Kalivas, 1997; Cardinal agus Everitt, 2004; Madadh-allaidh et al, 2004). Mar sin, tha ath-chraoladh riaghlaichte gu mòr an urra ri bhith a ’lorg cuimhneachain co-cheangailte ri drogaichean agus aonachadh nan cuimhneachain dearbhach sin tro ro-mheasaidhean glutamatergic bhon PFC chun NA. Fhad ‘s a tha glutamate a’ leantainn air adhart le bhith a ’cluich prìomh àite ann an ath-sgaoileadh èiginneach anns a’ mhodail seo, bidh an cuairteachadh glutamatergic a ’gluasad bho chuairtean cuairteachaidh nas dearbhaiche, gnìomhach gu cuairtean cuairteachaidh a’ toirt a-steach gineadairean pàtran motair cortico-striato-thalamic clasaigeach, agus na cuimhneachain mhodhan-obrach a bhios a ’stiùireadh conaltradh neo-fhiosrachail giùlanan air an deagh ionnsachadh (Barnes et al, 2005; Everitt agus Robbins, 2005).

Tha an còrr den ath-bhreithneachadh seo a ’toirt a-steach sgaradh nas doimhne den neuroplasticity a tha mar bhunait air ìrean tràilleachd, agus aonachadh den neuroplasticity seo gu dùilean airson leasachadh dhrogaichean ùra airson a bhith a’ gluasad addicts bho ath-ghluasad èigneachail gu ath-chuairteachadh riaghlaichte.

Mullach na duilleig 

URNUIGH FHEASGAIR A-MHÀIN A-MHÀIN DRUG

Mar a chaidh a mhìneachadh ann Figear 1, tha toirt a-steach drogaichean a-rithist (cleachdadh dhrogaichean sòisealta) a ’toirt a-steach dopamine a leigeil ma sgaoil bho cheallan anns an VTA a-steach don PFC, iom-fhillte striatal (a’ toirt a-steach an NA), agus amygdala. Chithear an cuairteachadh seo ann an Figear 2a. Coltach ri brosnachaidhean bith-eòlasach buntainneach brosnachail, bidh a h-uile droga addictive ag àrdachadh leigeil às dopamine taobh a-staigh a ’chuairt seo, ged a tha e le diofar dhòighean gnìomh moileciuil (Jay, 2003; Kelley, 2004; Nestler, 2005). Tha an ceangal seo eadar barrachd sgaoileadh dopamine agus giùlan ionnsachaidh gus duais fhaighinn air leantainn gu tuigse gu bheil sgaoileadh dopamine na phrìomh thachartas gus ionnsachadh a dhèanamh comasach. Mar sin, tha mòran sgrùdaidhean a ’sealltainn gu bheil a bhith a’ cur bacadh air sgaoileadh dopamine a ’lughdachadh togradh agus ionnsachadh, ach mar as trice bidh brosnachadh dopamine a’ brosnachadh togail giùlan ionnsaichte. Thathas an dùil gun tèid dopamine a leigeil ma sgaoil gus tachartas a bhrosnachadh le salient, a ’cruthachadh mothachadh air an taobh a-staigh gur e tachartas caran cudromach a tha seo a dh’ fheumas leasachadh freagairt giùlain (Berridge agus Robinson, 1998). Tha eadar-dhealachaidhean cudromach ann eadar dopamine air a leigeil ma sgaoil le drogaichean addictive vs brosnachaidhean àrainneachdail a tha buntainneach gu brosnachail, agus thathas a ’smaoineachadh gu bheil na h-eadar-dhealachaidhean sin deatamach airson a bhith a’ leasachadh sireadh dhrogaichean riaghlaichte agus èigneachail.

Figear 2.

Figear 2 - Gu mì-fhortanach chan urrainn dhuinn teacsa eile so-ruigsinn a sholarachadh airson seo. Ma tha feum agad air cuideachadh gus faighinn chun an ìomhaigh seo, cuir fios gu help@nature.com no an t-ùghdar

Slighean dopaminergic corticolimbic agus coimeas beachdail eadar leigeil às dopamine air a bhrosnachadh le brosnachaidhean bith-eòlasach a tha cudromach gu brosnachail agus drogaichean addictive. (a) Ciorcad corticolimbic a ’riaghladh a bhith a’ sireadh dhrogaichean, a ’toirt a-steach in-ghabhail dopaminergic bhon VTA, chun PFC, amygdala basolateral (BLA), agus NA; ro-mheasaidhean glutamatergic bhon PFC agus BLA gu na niuclas accumbens; Ro-mheasadh GABAergic / peptidergic bhon NA chun VP. (b) Stèidhichte gu sònraichte air an litreachas microdialysis, atharrachaidhean beachd-bharail ann an leigeil dopamine mar fhreagairt do bhrosnachaidhean bith-eòlasach cudromach (brosnachaidhean buannachdail no aversive) vs rianachd dhrogaichean addictive. Thoir fa-near gu bheil drogaichean a ’faighinn barrachd dopamine ma sgaoil airson ùine nas fhaide, agus nuair a bhios rianachd a-rithist (saigheadan uaine) chan eil fulangas a’ leasachadh gu sgaoileadh dopamine air a bhrosnachadh le drogaichean.

Am figear slàn agus am fionnsgeul (69K)Luchdaich sìos sleamhnag Power Point (254 KB)

 

Figear 2b a ’nochdadh dà phrìomh eadar-dhealachadh eadar leigeil dopamine às deidh brosnachaidhean bith-eòlasach brosnachail vs às deidh a bhith fosgailte do dhroga addictive. An toiseach, tha sgaoileadh dopamine le drogaichean addictive nas motha de leud agus de dh ’fhaid na ghabhas a choileanadh tro uidheaman eòlas-inntinn. Gu sìmplidh, bidh cungaidh-leigheis dhrogaichean a ’draibheadh ​​sgaoileadh dopamine nas fhaide na crìochan eòlas-inntinn le bhith a’ faighinn thairis air uidheaman homeostatic àbhaisteach airson smachd a chumail air leigeil às dopamine. Mar eisimpleir, tha psychostimulants coltach ri amphetamine a ’cur bacadh air cuir às do dopamine bho synapses, agus ann an cuid de chùisean a’ brosnachadh sgaoileadh dopamine presynaptic (Seiden et al, 1993), ach bidh drogaichean eile mar nicotine no opioids ag atharrachadh riaghladh fios-air-ais de cheallan dopamine, ag adhbhrachadh àrdachadh ann an gnìomhachd cealla dopamine. Mar sin, bidh nicotine a ’brosnachadh sgaoileadh excitatory glutamate anns an VTA, ach tha opioids a’ lughdachadh an sgaoileadh GABA bacaidh air neurons dopamine (Nader agus van der Kooy, 1997; Laviolette agus van der Kooy, 2004; Pierce agus Kumaresan, 2006). An dàrna prìomh eadar-dhealachadh ri fhaicinn ann an Figear 2b eadar sgaoileadh dopamine air a bhrosnachadh le drogaichean agus sin air a thoirt gu buil le brosnachaidhean bith-eòlasach, is e gum bi fulangas a ’leasachadh gu dopamine a leigeil ma sgaoil le brosnachaidhean bith-eòlasach, ach bidh drogaichean addictive a’ leigeil às dopamine gach uair a thèid an droga a ghabhail. Ann an luchd-cleachdaidh cronach, tha feum air barrachd dosing mar thoradh air fulangas, ach le dòs gu leòr, tha àrdachadh dopamine gu earbsach a ’tachairt. Tha eisgeachd dha seo a ’toirt a-steach binges le psychostimulants coltach ri amphetamine, a dh’ fhaodadh ìsleachadh geàrr-ùine de dopamine agus luchd-cleachdaidh brosnachaidh cronail a tha air aithris gu bheil fìor neo-mhothachadh no fulangas ann airson buaidhean gnìomhach an druga tro uidheamachdan nach eil fios fhathast (Martinez et al, 2007). Mar sin, airson duaisean bith-eòlasach, aon uair ‘s gu bheil an neach air an giùlan as èifeachdaiche ionnsachadh airson duais fhaighinn, chan eil feum air sgaoileadh dopamine gus tuilleadh ionnsachaidh a dhèanamh comasach agus cha bhith e a’ tachairt (Deutch agus Roth, 1990; Schultz, 2004). Ach, tha e cudromach toirt fa-near gu bheil dopamine a ’leantainn air adhart a’ comharrachadh gu bheil duais a ’tighinn le brosnachaidhean cumhaichte (Schultz, 1998). Mar eisimpleir, ged nach bi lìbhrigeadh duais bìdh mar fhreagairt air cue cumhaichte a ’gluasad tar-chuir dopamine ann am beathach le trèanadh, meudaichidh coltas cue a bha roimhe ceangailte ri lìbhrigeadh bìdh losgadh cealla dopamine, is dòcha ag ullachadh am beathach gus am biadh atharrachail a thòiseachadh. -sealladh freagairt. Mar sin, taobh a-staigh paramadairean fios-eòlasach, tha dopamine a ’frithealadh dà dhreuchd, (1) gus ionnsachadh tùsail a dhèanamh a thaobh freagairt atharrachail do bhrosnachaidhean cudromach, agus (2) gus faighinn seachad air an fhiosrachadh a dh’ fheumar gus freagairt giùlan atharrachail a chuir an gnìomh nuair a tha suidheachaidhean àrainneachdail a ’ro-innse gu bheil biadh ann ri teachd. An coimeas ri sin, tha a h-uile rianachd de dhuais drogaichean addictive co-cheangailte ri sgaoileadh mòr de dopamine ris am faodar a bhith a ’brosnachadh ionnsachadh ùr (ie, comainn ùra eadar an druga agus an àrainneachd) no a’ daingneachadh ionnsachadh ro-làimh, a bharrachd air a bhith a ’cumail sùil air an addict gu cuir an gnìomh giùlan a tha a ’sireadh dhrogaichean (ie ath-chraoladh). Ann am modalan beathach, faodaidh cuisean cur ris an fhreagairt do luchd-brosnachaidh agus mar sin a ’toirt a-mach freagairt cugallach air dòs sònraichte den stimulant. San dòigh seo, bidh cleachdadh dhrogaichean addictive a-rithist a ’brosnachadh cheanglaichean a tha a’ sìor fhàs eadar an droga agus tachartasan beatha, ach chan eil brosnachaidhean bith-eòlasach cudromach. Is dòcha gu bheil seo a ’toirt a-mach carson a tha cleachdadh cunbhalach de dhroga ag adhbhrachadh giùlan a tha a’ sireadh dhrogaichean a ’toirt a-steach gach taobh de bheatha làitheil mar a bhios an neach an urra nas motha.

Mar a chaidh a chomharrachadh gu h-àrd, bidh drogaichean eadar-dhealaichte de dhroch dhìol a ’leigeil às dopamine tro dhiofar dhòighean molecular. Is e aon de na gnìomhan aig ethanol an siostam opioid endogenous a ghnìomhachadh gus, ma thèid gabhadairean opiate a bhacadh le antagonist mar naltrexone, cha bhith an àrdachadh dopamine a tha air a bhrosnachadh le deoch làidir agus tha an duais air a bhacadh (Gonzales agus Weiss, 1998). Mar sin, faodaidh na comharran giùlain de plasticity ann an luchd-cuiridh daonna a bhith eadar-dhealaichte a rèir an druga. Ann an tràillean heroin, mar eisimpleir, bidh cleachdadh dhrogaichean a-rithist a ’toirt a-mach fulangas comharraichte le glaodh cumhaichte a’ toirt a-mach freagairtean a tha an aghaidh dhrogaichean no tarraing air ais (O'Brien, 1975; O'Brien et al, 1977). Bidh glaodhan dhrugaichean ann an tràillean cocaine a ’toirt a-mach grèim cocaine agus gnìomhachd limbic (Clann-chloinne et al, 1999) le sgaoileadh dopamine cumhaichte co-cheangailte (Volkow et al, 2006). Gu h-iomlan, ann an luchd-cuiridh daonna, is e fulangas an neuroadaptation as trice a chithear eadhon ann an tràillean cocaine (O'Brien et al, 2006). Bidh seo a ’leantainn gu barrachd dòsan de dhrogaichean fèin-rianachd gus na buaidhean dhrogaichean a fhuaireadh bho thùs a choileanadh.

Neuroplasticity air a bhrosnachadh le dopamine mar bhunait ri leasachadh riaghlaidh agus èigneachaidh

An cascade soidhne D1 agus delta-FosB

 

Tha leigeil ma sgaoil dopamine le brosnachadh cudromach no drogaichean addictive a ’toirt a-mach atharrachaidhean air mar a bhios neurons a’ fighe a-steach neurotransmission excitatory agus inhibitory. Tha buaidhean gnìomhachd gabhadair dopamine iom-fhillte agus tha eadar-dhealachaidhean ann eadar gnìomhachadh coltach ri D1 vs Gabhadairean coltach ri D2 a rèir làthaireachd ionadan ro-agus postynaptic taobh a-staigh cuairteachadh ionadail niuclas sònraichte. Tha grunn lèirmheasan sàr-mhath ann a tha a ’toirt cunntas air staid eòlais làithreach a thaobh comharran dopamine mar a tha e a’ buntainn ri tràilleachd agus ionnsachadh brosnachail (Berke agus Hyman, 2000; Nicola et al, 2000; El-Ghundi, 2007). Airson na h-adhbharan againn, Figear 3 a ’nochdadh cuid de phrìomh thachartasan air an cuir air adhart gu dìreach le gnìomhachadh gabhadair D1 a thathas a’ smaoineachadh a tha nan ro-aithrisean cudromach airson a bhith a ’leasachadh atharrachaidhean maireannach ann am fio-eòlas neuronal a tha mar bhunait air giùlan atharrachail a stèidheachadh gu tachartasan a tha buntainneach gu brosnachail, a bharrachd air giùlan mì-chùramach a tha a’ sireadh dhrogaichean. Gu cudromach, tha an casg soidhne seo a ’toirt a-steach atharrachaidhean ann an tar-sgrìobhadh gine agus ath-dhealbhadh chromatin a thathas a’ smaoineachadh a tha mar bhunait air a ’ghluasad bho chleachdadh sòisealta gu ath-chraoladh riaghlaichte agus èigneachail. Mar sin, bidh brosnachadh gabhadairean D1 anns an striatum agus cortex a ’meudachadh cAMP, pròtain kinase a tha an urra ri cAMP (PKA), agus pròtain ceangail eileamaid freagairt cAMP (CREB) a bhrosnaicheas tar-sgrìobhadh mòran de ghinean a tha an sàs ann an tràilleachd, leithid cfos, deltaFosB, Homer, agus preprodynorphin (Hurd agus Herkenham, 1993; Nestler et al, 2001; McClung agus Nestler, 2003; Benavides agus Bibb, 2004). Gu cudromach, tha àrdachadh CREB anns an NA agus, gu ìre nas lugha, air a bhith ceangailte ris an VTA air a neartachadh le neartachadh dhrogaichean (Carlezon et al, 1998; Nestler, 2005). Ged nach eil coltas gu bheil a h-uile droga addictive ag àrdachadh CREB anns na accumbens (Pandey et al, 2004), tha overexpression de CREB anns na accumbens a ’cur bacadh air buaidhean buannachdail psychostimulants, mu opioids, agus duaisean bith-eòlasach, ach tha overexpression de mutant CREB ceannasach-àicheil a’ brosnachadh duais dhrogaichean (Bàrr et al, 2002; Lu et al, 2003; McClung agus Nestler, 2003). Gu h-inntinneach, tha cuid de sgrùdaidhean a ’sealltainn gu bheil CREB riatanach airson buaidhean buannachdail dhrogaichean addictive agus daingneachadh bith-eòlasach (Jin et al, 2005; Walters et al, 2005; Choi et al, 2006), a ’suidheachadh a’ chothruim ged a tha feum air riaghladh teann air CREB airson giùlan brosnachail, bidh ath-riaghladh cunbhalach de CREB a ’brosnachadh fulangas gu buaidhean ath-neartachaidh brosnachaidh buannachdail. Tha cuid de ghinean a tha air an riaghladh le CREB, leithid preprodynorphin, NAC-1, agus Homer, gun teagamh a ’cur ris a’ bhuaidh dìolaidh a ’meudachadh CREB gus luach duais dhrogaichean a lughdachadh. Mar eisimpleir, tha barrachd dynorphin a ’cur bacadh air gnìomhachd cheallan dopamine agus leigeil dopamine presynaptic (Carlezon et al, 1998; Chefer et al, 2000; Hyman et al, 2006), agus overexpression viral de NAC-1 no Homer1c anns na accumbens a ’cur bacadh air leasachadh giùlan motair cugallach le cocaine a-rithist (Mackler et al, 2000; Szumlinski et al, 2006). Gu cudromach, tha dhà de na pròtanan sin, preprodynorphin agus NAC-1 a ’nochdadh àrdachadh leantainneach ann an staonadh, a’ nochdadh casg dìolaidh fad-ùine air duais dhrogaichean (Hurd agus Herkenham, 1993; Cha et al, 1997). Gu mì-fhortanach, mar a chaidh a dheasbad gu mionaideach gu h-ìosal, dh ’fhaodadh ìsleachadh duais dhrogaichean leudachadh gu duaisean bith-eòlasach.

Figear 3.

Figear 3 - Gu mì-fhortanach chan urrainn dhuinn teacsa eile so-ruigsinn a sholarachadh airson seo. Ma tha feum agad air cuideachadh gus faighinn chun an ìomhaigh seo, cuir fios gu help@nature.com no an t-ùghdar

Thathas a ’gabhail a-steach soidhne Dopamine D1 a tha an urra ri gabhadair ann an ceallan biorach an niuclas accumbens mar bhunait air a’ ghluasad bho chleachdadh sòisealta gu so-leòntachd maireannach gu ath-sgaoileadh. Le bhith a ’brosnachadh synthesis cAMP agus aig a’ cheann thall fosphoryating agus a ’gnìomhachadh an riaghlaiche tar-sgrìobhaidh CREB, bidh casg de dh’ atharrachaidhean ann an synthesis pròtain a ’tachairt tro inntrigeadh riaghladairean tar-sgrìobhaidh a bharrachd (me, c-Fos agus ΔFosB). Cuideachd, tha synthesis de phròtainean air an toirt a-steach a tha nan riaghladairean dìolaidh cudromach de ghnìomhan cealla agus a ’cur ri neuroplasticity fad-ùine air a bhrosnachadh le drogaichean (faic teacsa airson beachdachadh air pròtanan sònraichte).

Am figear slàn agus am fionnsgeul (63K)Luchdaich sìos sleamhnag Power Point (300 KB)

 

De na ginean a tha air an riaghladh le CREB, tha an àrdachadh anns an riaghlaiche tar-sgrìobhaidh, deltaFosB, air a bhith gu sònraichte inntinneach (Nestler et al, 2001). Tha an àrdachadh ann an iomadh riaghladair tar-sgrìobhaidh agus gineadan tràth sa bhad le drogaichean addictive no brosnachadh brosnachaidh bith-eòlasach, leithid cfos, Arc, Homer1a, agus narp, a ’lughdachadh às deidh a bhith a’ nochdadh a-rithist. An coimeas ri sin, tha deltaFosB a ’cruinneachadh ann an raointean dopamine-terminal sa cortex agus striatum (Nestler et al, 2001; McClung agus Nestler, 2003). Bidh an cruinneachadh seo a ’tachairt mar fhreagairt air rianachd cronail de dhrogaichean mì-ghnàthachaidh a chaidh a dhearbhadh gu ruige seo, a bharrachd air mar fhreagairt do bhrosnachaidhean brosnachail bith-eòlasach. Mar sin, tha cruinneachadh deltaFosB dualtach a bhith riatanach airson ionnsachadh agus leasachadh giùlan brosnachail san fharsaingeachd. A thaobh dhrogaichean addictive, tha aimhreit pharmacologach no ginteil an eas seo a ’cur bacadh air leasachadh cuid de dh’ innealan giùlan ceangailte ri tràilleachd, leithid giùlan motair cugallach (Nestler et al, 2001; McClung agus Nestler, 2003). Coltach ri ginean a tha air an riaghladh le CREB, faodaidh cuid de na ginean a tha air an riaghladh gu dìreach le deltaFosB a bhith dìolaidh agus bidh iad a ’cuingealachadh daingneachadh dhrogaichean, agus is dòcha a’ sireadh dhrogaichean (Nestler, 2005). Mar sin, tha inntrigeadh Cdk5 phsophorylates an phosphatase riaghlaichte dopamine DARPP-32, mar sin a ’cur casg air a phosphorylation agus a ghnìomhachadh le PKA (Benavides agus Bibb, 2004). Ach, tha inntrigeadh ginean eile le deltaFosB dualtach a bhith a ’brosnachadh duais dhrogaichean agus tha a’ mhòr-chuid de sgrùdaidhean a ’sealltainn gu bheil cus cuideam de deltaFosB a’ meudachadh duais dhrogaichean (Kelz et al, 1999; Colby et al, 2003; Zachariou et al, 2006). Tha eisimpleirean de riaghladh gine deltaFosB a bhrosnaicheadh ​​duais dhrogaichean a ’toirt a-steach inntrigeadh GluR2 ann an slige nan accumbens (Todtenkopf et al, 2006), agus cur às do mhìneachadh dynorphin (Zachariou et al, 2006). Gu cudromach, tha coltas gu bheil inntrigeadh deltaFosB agus na toraidhean gine a tha e a ’riaghladh gu ìre mhath neo-ghluasadach agus a’ àbhaistachadh rè staonadh. Mar sin, ged a tha e cudromach airson a bhith a ’faighinn giùlan a tha a’ sireadh dhrogaichean, chan eil deltaFosB fhèin na eisimpleir de neuroplasticity seasmhach air a bhrosnachadh le drogaichean a ’toirt buaidh dhìreach air coileanadh ath-bhualadh riaghlaichte no èigneachail. Gu dearbh, is e nàdar neo-ghluasadach abairt deltaFosB a tha ga dhèanamh na thagraiche air leth airson pròtain a tha a ’meadhanachadh a’ ghluasaid bho chleachdadh sòisealta gu bhith a ’toirt air ais cleachdadh dhrogaichean (Nestler et al, 2001). A rèir sin, ged a tha abairt gine riaghlaichte deltaFosB neo-ghluasadach, faodaidh neuroplasticity a tha air a riaghladh leis na ginean sin a bhith gu math seasmhach rè staonadh. Mar eisimpleir, chaidh aithris gu bheil àrdachadh maireannach ann an dùmhlachd dendritic an spine ann an ceallan spìosrach accumbens rè staonadh leudaichte bho rianachd psychostimulant cronach (Robinson agus Kolb, 2004), agus tha an àrdachadh seo air a mheadhanachadh gu ìre le brosnachadh deltaFosB de Cdk5 (Norrholm et al, 2003).

Ann an geàrr-chunntas, tha e soilleir gu bheil feum air gnìomhachadh casg soidhne D1, CREB, agus deltaFosB airson a bhith a ’stiùireadh an neuroplasticity a tha mar bhunait an dà chuid airson ionnsachadh bith-eòlasach agus a bhith a’ leasachadh giùlan a tha a ’sireadh dhrogaichean (Nestler, 2001; Hyman et al, 2006). Ach, tha na dreuchdan airson atharrachaidhean air an adhbhrachadh le drogaichean anns an eas seo ann a bhith a ’cur an gnìomh a bhith a’ sireadh dhrogaichean no ann an so-leòntachd ath-chraoladh iom-fhillte. Mar eisimpleir, mar as trice thathas a ’sealltainn gu bheil an neuroplasticity geàrr-ùine agus maireannach a tha air a bhrosnachadh le gnìomhachadh CREB a’ frithealadh gnìomh dìolaidh gus lughdachadh dopamine no glutamate a lughdachadh anns na accumbens, ach tha barrachd deltaFosB a ’riaghladh abairt gine ann an dòigh a tha an dà chuid dìolaidh (barrachd Cdk5 ) agus taiceil do dhuais dhrogaichean (barrachd GluR2; lùghdaich dynorphin). Bhiodh na h-atharrachaidhean sin san fharsaingeachd a ’lughdachadh luach coimeasach brosnachaidhean bith-eòlasach brosnachail, agus dh’ fhaodadh seo cur gu neo-dhìreach ri so-leòntachd maireannach ath-sgaoileadh gu sireadh dhrogaichean. Mar sin, le bhith ag obair ann an dòigh dìolaidh gus a h-uile duais a lughdachadh, tha na buaidhean molecular leantainneach a th ’ann an potentiation eadar-ghluasadach de sgaoileadh soidhne D1-CREB (me, barrachd dynorphin, NAC1, agus Homer1c) a’ brosnachadh sireadh dhrogaichean airson fàbhar fhaighinn bho dhuaisean bith-eòlasach.

Riaghladh factar neurotrophic a thig bho eanchainn de plasticity synaptic ann an tràilleachd

Is e atharrachadh eile a tha an urra ri dopamine ann an synthesis pròtain a tha a ’nochdadh gu sònraichte cudromach ann a bhith a’ stèidheachadh fiseòlasach a bharrachd air neuroplasticity air a bhrosnachadh le drogaichean, àrdachadh ann am factar neurotrophic a thig bho eanchainn (BDNF). Tha BDNF anns a ’chlas de ghinean tràth a tha air an riaghladh le psychostimulant, a’ toirt a-steach Arc, c-fos, agus zif / 268 (Dunais agus McGinty, 1994; Moratalla et al, 1996). Ach, tha BDNF agus Arc a ’nochdadh gun samhail seach gu bheil am mRNA aca air a bhrosnachadh gu làidir agus air a ghiùlan a-steach gu dendrites le gnìomhachd cealla (Stiùbhard agus Worley, 2001). Gu sònraichte inntinneach, agus a rèir coltais eadar-dhealaichte bho ghinean a tha air an riaghladh le deltaFosB, a bharrachd air ginean eile a tha an urra ri gnìomhachd air an riaghladh le psychostimulants, bidh na h-atharrachaidhean maireannach ann am BDNF a ’cruinneachadh le amannan staonadh nas motha (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a; Filip et al, 2006). Cuideachd, bidh gabhadairean BDNF brosnachail anns an amygdala, NA, no VTA a ’brosnachadh (Horger et al, 1999; Lu et al, 2004b; Graham et al, 2007; Pu et al, 2006), ach tha meanbh-bhualadh BDNF a-steach don PFC a ’cur bacadh air a bhith a’ sireadh dhrogaichean (Berglind et al, 2007), a ’nochdadh gu bheil e coltach ri gnìomhachadh deltaFosB, tha BDNF a’ frithealadh dreuchd eòlas-inntinn coitcheann ann a bhith a ’toirt taic do neuroplasticity a tha air a chleachdadh le drogaichean addictive gus ath-chraoladh riaghlaichte agus èigneachail a stèidheachadh.

Tha fios gu bheil BDNF a ’brosnachadh cruthan de plasticity synaptic excitatory, leithid potentiation fad-ùine tràth agus fadalach (LTP), agus cuideachd a’ brosnachadh cruthachadh dendritic den spine (Bramham agus Messaoudi, 2005). Tha na h-innleachdan a tha mar bhunait ris an ìre mhath àrdachadh ann an sgaoileadh excitatory eadar-dhealaichte, agus tha iad a ’toirt a-steach àrdachadh dock vesicle synaptic, àrdachadh sgaoileadh glutamate, agus adhartachadh comharran NMDA postynaptic. Leis na h-innealan cealla sin, chan eil e na iongnadh gu bheil BDNF air a bhith an sàs anns na neuroplasticity a tha mar bhunait air pròiseasan ionnsachaidh is cuimhne àbhaisteach. A thaobh tràilleachd dhrogaichean, bidh BDNF a ’meadhanachadh neartachadh maireannach de sgaoileadh excitatory gu ceallan dopamine anns an VTA air fhaighinn le rianachd cocaine a-rithist (Pu et al, 2006), agus còmhla ri sgaoileadh orexin (Borgland et al, 2006), dh ’fhaodadh iad cur ris an t-sreath inntinneach de bheachdan de LTP potentichte ann an ceallan dopamine VTA às deidh aon rianachd de dhroga addictive (airson ath-sgrùdadh de na co-dhùnaidhean sin agus mar a dh’ fhaodadh iad cur ri inntrigeadh cruthan maireannach de neuroplasticity a tha mar bhunait ath-chraoladh, faic Jones agus Bonci, 2005). Gu cudromach, tha an ìre BDNF anns an VTA, a bharrachd air NA agus amygdala, a ’meudachadh mean air mhean rè staonadh (Grimm et al, 2003). Thathas air a bhith den bheachd gu bheil an t-àrdachadh adhartach seo mar bhunait air an àrdachadh adhartach ann an sireadh dhrogaichean a bhios a ’tachairt aig àm tarraing cocaine, a dh’ fhaodadh tachairt gu ìre le bhith a ’meudachadh abairt gabhadair dopamine D3 (Guillin et al, 2001; Le Foll et al, 2005). Tha an fhìrinn gu bheil BDNF air àrdachadh le rianachd dhrogaichean acrach agus cuideachd air àrdachadh ann an cuid de raointean eanchainn às deidh staonadh leudaichte a ’comharrachadh a’ phròtain seo mar thagraiche neuroplasticity seasmhach a dh ’fhaodadh cur ri bhith a’ togail dhrogaichean, agus a ’cur an gnìomh sireadh dhrogaichean às deidh leudachadh. amannan staonadh.

Neuroplasticity eadar-ghluasadach co-cheangailte ris an làrach molecular de ghnìomhachd dhrugaichean

Chaidh iomradh a thoirt cuideachd air seòrsachan eadar-ghluasadach eile de neuroplasticity a tha air an adhbhrachadh le drogaichean addictive. Ach, an coimeas ri slighe chomharran D1-CREB-deltaFosB, tha na tachartasan comharran sin nas sònraichte do dhrogaichean fa leth. Mar eisimpleir, tha atharrachaidhean ann an luchd-còmhdhail dopamine co-cheangailte ri psychostimulants coltach ri amphetamine (Daws et al, 2002), Chaidh atharrachaidhean gabhadair GABA-A a thoirt fa-near às deidh deoch làidir cronach (Charlton et al, 1997), agus tha nicotine a ’desensitizes gabhadairean nicotinic (Mansvelder agus McGehee, 2000). Bidh na h-atharrachaidhean sin a tha sònraichte do dhrogaichean a ’cur suas feartan cudromach de chur-ris airson gach droga, gu sònraichte, tha feartan sònraichte aig gach clas dhrogaichean ann an sionndroman tarraing-às. Cuideachd, bidh atharrachaidhean sònraichte air drogaichean a ’toirt buaidh air an circuitry deatamach airson duais àbhaisteach agus ionnsachadh dhrogaichean. San fharsaingeachd, tha na buaidhean sònraichte air drogaichean taobh a-muigh raon an ath-bhreithneachaidh a tha an-dràsta a tha ag amas air na tha e coltach gu bheil iad nam feartan cumanta de plasticity eanchainn a tha air an roinn leis a ’mhòr-chuid no drogaichean mì-ghnàthachaidh agus ann am prionnsapal coitcheann, cuideachd air an roinn le brosnachaidhean bith-eòlasach brosnachail.

Geàrr-chunntas de Neuroplasticity mar bhunait air cleachdadh dhrogaichean agus an gluasad bho chleachdadh dhrogaichean sòisealta gu tuiteam riaghlaichte agus èigneachail

Figear 4 a ’nochdadh diofar roinnean temporal de neuroplasticity co-cheangailte ri bhith a’ cleachdadh dhrogaichean addictive a-rithist agus staonadh às deidh sin. Tha e cudromach toirt fa-near gu bheil deuchainnean a chaidh a dhèanamh le rianachd psychostimulant a-rithist, agus gu ìre nas lugha opioids, a ’toirt seachad a’ mhòr-chuid den fhiosrachadh a tha mar bhunait air na pàtranan a tha air an sealltainn ann Figear 4a. Thathas a ’moladh trì roinnean coitcheann. Tha a ’chiad roinn a’ toirt a-steach inntrigeadh de ghinean a tha an urra ri gnìomhachd le fìor rianachd, agus leasachadh fulangas don inntrigeadh seo às deidh rianachd a-rithist. Tha proteinichean san roinn seo a ’toirt a-steach c-fos, Arc, Homer1a, narp, agus zif / 268. Gu cudromach, às deidh ùine a bhith abaich, bidh fulangas a ’sìoladh às agus faodaidh na pròtanan sin a bhith air am brosnachadh a-rithist le làimhseachadh psychostimulant acrach, gu tric aig ìrean no le pàtrain faireachdainn eadar-dhealaichte bhon fheadhainn a dh’ adhbhraich a ’chiad nochdadh dhrogaichean. Thathas den bheachd gu bheil na pròtanan sin deatamach airson a bhith a ’tòiseachadh an neuroplasticity a tha riatanach gus giùlan ùr fhaighinn, a bharrachd air ath-dhaingneachadh giùlan ionnsaichte, a’ gabhail a-steach sireadh dhrogaichean.

Figear 4.

Figear 4 - Gu mì-fhortanach chan urrainn dhuinn teacsa eile so-ruigsinn a sholarachadh airson seo. Ma tha feum agad air cuideachadh gus faighinn chun an ìomhaigh seo, cuir fios gu help@nature.com no an t-ùghdar

Ìrean de neuroplasticity ann an tràilleachd. (a) Cruthan gluasadach de neuroplasticity, mar as trice a ’toirt a-steach leasachadh fulangas le rianachd a-rithist; a dh ’fhaodadh a bhith cudromach ann a bhith a’ brosnachadh cleachdadh dhrogaichean sòisealta. (b) Foirmean de plasticity a chuireas ri rianachd dhrogaichean a-rithist agus a lùghdaicheas taobh a-staigh uairean gu seachdainean às deidh stad a chuir air rianachd dhrogaichean; a thathar a ’smaoineachadh a tha cudromach anns a’ ghluasad bho bhith sòisealta gu ath-sgaoileadh cleachdadh dhrogaichean. (c) Cruthan seasmhach de plasticity a ’nochdadh an dàrna cuid aig àm cleachdadh dhrogaichean no rè staonadh. Ann an cuid de shuidheachaidhean, bidh atharrachaidhean pròtain san roinn seo a ’meudachadh mean air mhean rè staonadh, agus thathas den bheachd gu bheil iad a’ cur ris an so-leòntachd maireannach a thaobh ath-sgaoileadh a tha na dhroga feart cardinal. Tha saighdean beaga a ’comharrachadh rianachd dhrogaichean a-rithist.

Am figear slàn agus am fionnsgeul (95K)Luchdaich sìos sleamhnag Power Point (350 KB)

 

Tha an dàrna roinn air a chomharrachadh le pròtanan a tha an abairt a ’meudachadh no a’ lughdachadh mean air mhean le bhith a ’nochdadh dhrogaichean a-rithist, agus a’ mairsinn airson diofar amannan de staonadh. Tha dà fho-roinn air an sealltainn ann an Figear 4b. Tha a ’chiad fhear a’ toirt a-steach atharrachaidhean pròtain a mhaireas airson uairean gu làithean gu staonadh agus mar as trice a ’freagairt ri atharrachaidhean a tha dlùth cheangailte ri làrach gnìomh moileciuil an druga. Tha am fo-ghnè eile air a chomharrachadh le cruinneachadh deltaFosB, far am faod ìrean àrdaichte mairsinn airson làithean no seachdainean. Thathas den bheachd gu bheil an fho-roinn mu dheireadh seo a ’cur ri bhith a’ faighinn ionnsachadh brosnachail, ach gu cudromach, mar fhreagairt air cleachdadh dhrogaichean a-rithist, thathas air beachd a ghabhail air deltaFosB gus eadar-ghluasad airson cleachdadh dhrogaichean sòisealta gu cleachdadh ath-chraoladh (Nestler, 2005).

Anns an treas roinn tha pròtanan a tha air an àrdachadh no air an lughdachadh an dèidh staonadh fada. Thathas a ’beachdachadh air dà fho-roinn ann an Figear 4c. Tha a ’chiad fhear air a chomharrachadh le BDNF a bhios a’ cruinneachadh ann an cuid de roinnean eanchainn às deidh rianachd psychostimulant a-rithist agus bidh an cruinneachadh seo a ’dol air adhart le bhith a’ sìor fhàs de staonadh (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a). Thèid beachdachadh nas mionaidiche air an dàrna fo-ghnè gu h-ìosal, agus tha pròtanan ann nach bi ag atharrachadh gu mòr rè rianachd dhrogaichean, ach a tha air an àrdachadh no air an lughdachadh aig àm stad. Thathas a ’gabhail a-steach gu bheil tachartasan neuroplastic anns an roinn seo a tha dualtach a bhith an urra ri staid so-leòntachd ath-chraoladh. Cha deach a ’mhòr-chuid de na h-atharrachaidhean maireannach sin a nochdadh mar fhreagairt do bhith a’ nochdadh a-rithist do bhrosnachaidhean bith-eòlasach brosnachail agus dh ’fhaodadh iad a bhith nam biomarkers airson neuropathology tràilleachd.

Mullach na duilleig 

A ’GABHAIL A-STEACH NEUROPLASTICITY A BHIOS A’ GABHAIL A-STEACH AN T-SLIGHE GU SÀR-MHATHAIS

Mar a chaidh a mhìneachadh gu h-àrd, aon uair ‘s gu bheil giùlan air a dhealbhadh gus duais fhaighinn no droch thoradh a sheachnadh air ionnsachadh, tha an dreuchd airson dopamine ag atharrachadh bho aon de bhith ag adhartachadh ionnsachadh ùr gu aon de bhith a’ comasachadh cleachdadh fiosrachadh ionnsaichte gus freagairt giùlan atharrachail a chuir an gnìomh gu h-èifeachdach (Schultz, 2004). An coimeas ri sin, tha sgaoileadh glutamate bhon cortex agus allocortex (me, amygdala agus hippocampus) a-steach don chuairt motair striatal (a ’toirt a-steach an NA) a’ nochdadh mar rud riatanach airson giùlan ionnsaichte a chuir an gnìomh (Kalivas agus Volkow, 2005). A bharrachd air an sin, thathas a ’smaoineachadh, mar a thèid giùlan a chuir an gnìomh a-rithist, gu bheil àite glutamate corticofugal a’ stobadh a-mach bho PFC agus amygdala a-steach don NA, a ’fàs cho cudromach ann am fàbhar a’ phròiseict glutamate bho raointean cortical motair mothachaidh chun striatum dorsal (Everitt agus Robbins, 2005). San dòigh seo, bidh giùlan a ’fàs bho bhith na phròiseas dearbhaidh anns a bheil gnìomhan gnìomh aghaidh a’ dol a-steach gu giùlan àbhaisteach a ’cleachdadh cuairteachadh cuimhne obrach (Barnes et al, 2005). Gu corporra, faodaidh an gluasad seo bho ghiùlan dearbhte gu giùlan fèin-ghluasadach a bhith sùbailte le bhith a ’leigeil le giùlan ionnsaichte a dhol air adhart gu h-èifeachdach às aonais com-pàirt mothachail, agus ma dh’ atharraicheas an spreagadh no an co-theacsa brosnachail, bidh gnìomhan gnìomh a ’toirt a-steach casg air a’ chleachdadh mar phàirt de bhith a ’leasachadh giùlan atharrachail ùr. iomchaidh airson atharrachadh àrainneachd. A thaobh a bhith a ’sireadh dhrogaichean, tha an gluasad seo bho chuairteachadh ro-aghaidh gu cuairteachadh motair àbhaisteach a’ comharrachadh call smachd agus ath-sgaoileadh èigneachail. Cudromach airson pathology tràilleachd, tha comas cuairteachaidh dearbhte, dearbhte a bhith a ’toirt a-steach agus a’ cuir dragh air a ’chleachdadh a tha a’ sireadh dhrogaichean, ga dhèanamh nas duilghe do cho-dhùnadh gnìomhach a dhol an sàs ann a bhith a ’sireadh dhrogaichean (Everitt agus Robbins, 2005; Kalivas agus Volkow, 2005). Le bhith a ’tuigsinn an neurophysiology a tha a’ daingneachadh a ’ghluasaid maladaptive seo bho bhith riaghlaichte gu bhith a’ sireadh dhrogaichean, agus an lagachadh ann a bhith ag ath-nuadhachadh smachd prefrontal air a bhith a ’sireadh dhrogaichean, feumar tuigse fhaighinn air an neuroplasticity ceallach maireannach a thathas a’ cleachdadh le bhith a ’cleachdadh dhrogaichean a-rithist. Gu sònraichte, tha seo a ’toirt a-steach a bhith a’ comharrachadh atharrachaidhean ann an sgaoileadh glutamate agus nochdadh an hypofrontality a leigeas le bhith a ’sireadh dhrogaichean a dhol air adhart às aonais eadar-theachdan mothachail (Jentsch agus Taylor, 1999; Goldstein agus Volkow, 2002).

Neuroplasticity maireannach ann an cuairteachadh cortical Glutamate: Neuroimaging Daonna

Chaidh mòran den neuroplasticity ann an cuairtean cortical fhaicinn gu dìreach ann an luchd-cuiridh a ’cleachdadh diofar dhòighean neuroimaging. Mar sin, tha lùghdachadh coitcheann ann an ceumannan cortical prefrontal de metabolism cealla agus sruthadh fala ann an daoine fa leth a tha air an cuir ri grunn dhrogaichean eadar-dhealaichte, bho cocaine gu opioids gu deoch làidir (Goldstein agus Volkow, 2002). Tha seo a ’toirt a-steach roinnean mar an cingulate anterior agus cortex orbital ventral. Leis a ’cheangal eadar gnìomhachadh an cingulate anterior agus a bhith a’ dol an sàs giùlan brosnachail buntainneach bith-eòlasach (Rilling et al, 2002), agus eadar gnìomhachd an cortex orbital ventral agus an comas giùlan ionnsaichte atharrachadh gu giùlan atharrachail ùr (Kolb et al, 2004), tha an hypofrontality seo air a chomharrachadh mar chomharradh làidir de chomas nas lugha airson a bhith a ’riaghladh sireadh dhrogaichean. Chaidh aithris cuideachd air lùghdachadh ann an neurons cortical aghaidh ann an tràillean cocaine gun dhrogaichean (Franklin et al, 2002), ach chan eil fios an robh na comharran gnìomh agus anatomical sin de hypofrontality nam factaran so-leònte a bha an làthair mus deach cocaine a chleachdadh no buaidh cleachdadh brosnachaidh cronach. Gu h-inntinneach, nuair a bhios e fosgailte do chiw a bha co-cheangailte ri cleachdadh dhrogaichean roimhe seo a tha ag adhbhrachadh miann airson droga, tha gnìomhachd comharraichte anns a ’PFC, a’ toirt a-steach cingulate anterior agus cortices orbital ventral (Goldstein agus Volkow, 2002; Wilson et al, 2004; Kalivas agus Volkow, 2005). Ann an iomadh sgrùdadh, tha barrachd gnìomhachd anns a ’PFC air a cho-cheangal gu deimhinneach le cho dian sa tha miann cue airson an druga. Mar sin, tha an eadar-dhealachadh ann an gnìomhachd aghaidh eadar bun-loidhne agus ìrean air am brosnachadh le glaodhan dhrogaichean nas motha na na tha a ’tachairt ann an cuspair smachd mar fhreagairt air cuisean co-cheangailte ri duais bith-eòlasach, leithid brosnachadh lèirsinneach feise. A bharrachd air an sin, co-chòrdail ri cuir-ris air a chomharrachadh gu ìre le freagairt nas lugha de dhuaisean bith-eòlasach, nuair a chaidh brosnachadh gnèitheasach a thoirt do luchd-cuir cocaine, chaidh bacadh mòr a chuir air gnìomhachd prefrontal an coimeas ri smachdan (Garavan et al, 2000). Chaidh aithris cuideachd gu bheil oidhirpean gus seasamh an aghaidh craving mar fhreagairt air glaisean cocaine a ’meudachadh gnìomhachd lobe aghaidh (Clann-chloinne et al, 2007), a ’moladh gum faodadh droch bhuaidh a bhith aig obair toisich le comas a bhith an aghaidh ath-chraoladh.

Is e lorg iongantach eile bho sgrùdaidhean neuroimaging a tha a ’nochdadh freagairt nas lugha de dhuais bith-eòlasach ann an addicts lùghdachadh ann an gnìomhachd gabhadair dopamine mar fhreagairt air dòsan ìosal de psychostimulants (Volkow et al, 2004, 2005). Mar sin, tha sgaoileadh dopamine a tha air a bhrosnachadh le methylphenidate a-steach don striatum air a mhilleadh ann an tràillean cocaine an coimeas ri cuspairean smachd. Cuideachd, ge bith dè an droga as motha a thathas a ’cleachdadh, tha tràillean a’ sealltainn ìrean nas ìsle de gabhadairean D2 anns an striatum (Volkow et al, 2004). A bharrachd air na tha gabhadairean D2 lùghdaichte a ’nochdadh blunting de sgaoileadh dopamine, chan eil e na iongnadh gu bheil luchd-cuiridh ag aithris lughdachaidhean àrd no tlachd mar fhreagairt do methylphenidate an coimeas ri cuspairean smachd. An coimeas ri sin, ged a tha am methylphenidate ag adhbharachadh cravings làidir anns na tràillean, chan eil crìonadh ann an cuspairean coimeas. Ach, tha cuspairean smachd neo-dhrugaichean ag atharrachadh a rèir an dùmhlachd gabhadair D2 striatal. Tha an fheadhainn le dùmhlachd D2 ìosal ag aithris air buaidhean adhartach, tlachdmhor bho methylphenidate, ach chan eil an fheadhainn le dùmhlachd D2 nas àirde a ’còrdadh ri buaidhean an stimulant (Volkow et al, 2002). Tha an lorg seo ann an cuspairean daonna àbhaisteach co-shìnte ri lorg coltach ri chèile ann an primates nonhuman (Nader agus Czoty, 2005).

Air an toirt còmhla, tha na sgrùdaidhean neuroimaging seo a ’comharrachadh atharrachaidhean maireannach ann an cuairteachadh mesocorticolimbic. Mar sin, anns an stàit bun-loidhne, tha an addict gu ìre mhòr hyporesponsive gu brosnachaidhean brosnachaidh bith-eòlasach, mar a chithear le dà neuroadaptations, (1) gnìomhachd lùghdaichte ann am PFC, agus (2) lùghdaich ìrean striatal de gabhadairean dopamine D2. Is dòcha eadhon nas riatanach do pathology tràilleachd, tha an comas airson brosnachaidhean buntainneach bith-eòlasach PFC a ghnìomhachadh air am milleadh. San aon dòigh, tha sgaoileadh dopamine air a bhrosnachadh le cungaidh-leigheis anns an striatum agus an mothachadh cuspaireil co-fhreagarrach de àrd no toileachas air a lagachadh. Ach, tha brosnachaidhean co-cheangailte ri drogaichean gu mòr a ’gnìomhachadh PFC ann an luchd-cuiridh ann an dòigh a tha ceangailte ri miann dhrogaichean. Air an toirt còmhla, tha an dàta neuroimaging seo a ’toirt seachad teamplaid neurocircuitry airson prìomh fheartan tràilleachd; cus freagairt neo-riaghlaichte airson droga, agus freagairt dona no neo-iomchaidh airson brosnachaidhean bith-eòlasach cudromach.

Neuroplasticity maireannach ann an cuairteachadh cortical Glutamate: modalan ainmhidhean

Gus tuigse fhaighinn air a ’bhunait cheallach airson mar a bhios na h-atharrachaidhean sin ann an cuairteachadh corticolimbic a’ tachairt agus an dòchas dòighean a chomharrachadh airson na h-atharrachaidhean a thionndadh air ais no a chuir an aghaidh, feumar modalan beathach a chleachdadh, a cheadaicheas mion-sgrùdadh nas meacanaigeach. Gu cudromach, tha beathaichean a ’toirt seachad dhrogaichean a tha addictive ann an daoine, agus tha an gluasad stèidhichte air cuairteachadh bho bhith a’ sireadh drogaichean a tha an urra ri dopamine gu bhith a ’cur an gnìomh glutamate a tha an urra ri drogaichean ri fhaicinn ann an sgrùdaidhean bheathaichean.

Tha am modail ath-sgaoileadh as fharsainge a thathas a ’cleachdadh a’ toirt a-steach a bhith a ’trèanadh radain gus fèin-rianachd a dhèanamh air droga, a’ cur a ’bheathach ann an staonadh èiginneach an dàrna cuid le no às aonais trèanadh a dhol à bith, an uairsin ag ath-nochdadh nam beathaichean gu co-theacsa dhrogaichean, cuisean air am pacadh gu sònraichte le lìbhrigeadh dhrogaichean, cuideam no an droga fhèin (Epstein et al, 2006). Mar fhreagairt do na brosnachaidhean sin, bidh am beathach le trèanadh dhrogaichean an sàs ann a bhith a ’sireadh dhrogaichean eadhon ged nach fhaigh e droga.

Ann an sgrùdaidhean tràth air ath-chraoladh ann am beathaichean bha cleachdadh radain a bha an urra ri codlaid air an làimhseachadh le naloxone no naltrexone. Chaidh duais codlaid a bhacadh agus às deidh barrachd freagairt bho thùs, thàinig lughdachadh luath (Davis agus Smith, 1974). O chionn ghoirid, chaidh fèin-rianachd deoch làidir a lorg gus an siostam opioid endogenous a chuir an gnìomh a ’toirt a-mach leigeil às dopamine anns an NA agus a’ sireadh deoch làidir anns a ’bheathach (Gonzales agus Weiss, 1998). Seallaidh radain a tha air an trèanadh gus fèin-rianachd a dhèanamh air deoch làidir agus an uairsin air a thoirt seachad naltrexone stad air àrdachadh dopamine anns an NA agus stad air fèin-rianachd deoch làidir. Tha am modail seo de dhol à bith dìreach ri fhaicinn ann an deoch-làidir daonna a tha ag aithris duais deoch làidir lùghdaichte no neo-làthaireach nuair a thèid a làimhseachadh le naltrexone (Volpicelli et al, 1995).

O chionn ghoirid, chaidh neo-ghnìomhachd de dhiofar niuclasan eanchainn le agonists GABA no todhar a ’cur bacadh air comas gnìomh, chaidh na nuclei eanchainn a tha riatanach gus sireadh dhrogaichean a chuir gu bàs a mhapadh (McFarland agus Kalivas, 2001; Faic, 2002; McFarland et al, 2004). Tha toraidhean nan sgrùdaidhean sin a chaidh a dhèanamh thar nan deich bliadhna a chaidh seachad gu math co-shìnte ris na sgrùdaidhean ìomhaighean daonna a chaidh ainmeachadh roimhe. Is e an striatum dorsolateral an roinn eanchainn a chaidh a dhearbhadh gu bheil e èigneachail ge bith dè am modhalachd airson a bhith a ’brosnachadh dhrogaichean, no an làthair no às aonais trèanadh a dhol à bith. Tha seo a ’comharrachadh com-pàirteachadh motor circuitry ann an giùlan le deagh thrèanadh leithid a bhith a’ sireadh dhrogaichean. Gu h-iongantach, mura h-eil beathaichean a ’faighinn trèanadh a-mach à bith, chan eil buaidh aig a bhith a’ lorg dhrogaichean le bhith a ’cur na beathaichean air ais ann an co-theacsa dhrogaichean le bhith a’ cur bacadh air structar eanchainn sam bith eile a tha co-cheangailte gu clasaigeach ri ionnsachadh brosnachail no a ’brosnachadh cue ann an sgrùdaidhean neuroimaging de addicts (me, raointean. de PFC, amygdala, no NA) (Fuchs et al, 2006). Ach, ma tha am beathach a ’faighinn trèanadh a-mach à bith, bidh lorg dhrogaichean air a bhrosnachadh le cuisean, cuideam, no an druga fhèin a’ dol an sàs ann an cuairteachadh mòran nas beairtiche, anns a bheil an cuairteachadh a tha air a chomharrachadh ann an ìomhaighean daonna de luchd-cuiridh. Mar eisimpleir, ma tha neach-deuchainn gu h-ionadail a ’cur bacadh air gin de na niuclasan anns a’ chuairt sreath anns a bheil an ro-mheasadh dopamine bhon VTA chun PFC dorsal, an ro-mheasadh glutamate bhon PFC chun NA no an ro-mheasadh GABA / peptide bho na accumbens chun pallidum ventral. (VP), tha casg air drogaichean ann am beathach a chaidh a chuir às. Mar sin, bidh trèanadh a ’dol à bith a’ toirt a-steach roinnean eanchainn a tha an sàs ann an giullachd nas dearbhaiche agus tòcail ann an giùlan sireadh dhrogaichean (McFarland agus Kalivas, 2001; Faic, 2002; McFarland et al, 2004), a ’toirt a-steach dearbhadh modaladh giùlan gnìomh. A ’co-fhreagairt ri trèanadh a chaidh à bith a’ toirt smachd giùlain, tha an ìre de bhith a ’sireadh dhrogaichean (me, brùthadh luamhan) air a bhrosnachadh le co-theacsa dhrogaichean ann am beathaichean a tha nas fhaide air falbh nas àirde na a bhith a’ sireadh dhrogaichean ann am beathaichean a chaidh a chuir às (Fuchs et al, 2006). Còmhla, tha an dàta cuairteachaidh agus giùlain a ’nochdadh gu bheil an cuairteachadh nas beairtiche co-cheangailte ri bhith a’ sireadh dhrogaichean ann an cuspairean a tha air a chuir às a ’frithealadh riaghladh dhrogaichean. A ’toirt taic don chomas seo, bidh trèanadh a’ dol à bith a ’toirt a-steach fo-fhaclan gabhadair glutamate GluR1 agus GluR2 anns an NA de radain a tha air an trèanadh le cocaine (Sutton et al, 2003). San aon dòigh, tha trèanadh a ’dol à bith ann am beathaichean le eagal a’ toirt a-steach gnìomhachadh an cortex infralimbic a tha a ’pròiseachadh chun NA (Sierra-Mercado et al, 2006). Mar sin, dìreach mar a bhios eadar-theachdan soco-shòisealta ann an luchd-cuiridh daonna a ’feuchainn ri smachd gnìomh a thoirt air ais mu chleachdaidhean a tha a’ sireadh dhrogaichean, bidh trèanadh a ’dol à bith ann am beathaichean a’ dol an sàs ann an cuairteachadh ro-bheairteach nas beairtiche a bhios ag atharrachadh an lorg dhrogaichean mar fhreagairt air cuisean, cuideam, no an druga fhèin.

Tha na h-ionnanachdan ann an cuairteachadh prefrontal eadar beathaichean le trèanadh dhrogaichean agus luchd-cuir daonna ri fhaicinn tuilleadh le àrdachadh mòr ann an sgaoileadh glutamate aig àm cuir às do dhrogaichean. Mar sin, tha radain a tha air an trèanadh gus fèin-rianachd cocaine no heroin a ’nochdadh àrdachadh mòr ann an leigeil ma sgaoil glutamate synaptic anns an NA mar fhreagairt air a bhith a’ sireadh dhrogaichean no cuideam air adhbhrachadh le cuideam (McFarland et al, 2003, 2004). A bharrachd air an sin, tha an t-àrdachadh seo air a chuir às le bhith a ’toirmeasg an PFC droma, agus chan eil e a’ tachairt an dàrna cuid ann am buidhnean smachd saline no cocaine no yoked no heroin. Ann am faclan eile, ge bith dè an rianachd dhrogaichean a th ’ann a-rithist, mura h-eil na beathaichean a’ dol an sàs ann an giùlan sireadh dhrogaichean chan eil sgaoileadh dysregulated de glutamate synaptic. A rèir sin, chan eil fìor rianachd dhrogaichean leis fhèin gu leòr gus slighe glutamate prefrontal accumbens a ghnìomhachadh, ach tha an t-slighe seo air a fastadh le beathaichean a tha ag ionnsachadh gnìomh a tha a ’sireadh dhrogaichean. Gu cudromach, cha deach àrdachadh sam bith ann an glutamate a choimhead nuair a bhathar a ’sireadh biadh ann am beathaichean a bha air an trèanadh gus biadh a rianachd fhèin, a’ nochdadh nach eil an neuroplasticity seo air a bhrosnachadh le bhith ag ionnsachadh duaisean bith-eòlasach a shireadh (McFarland et al, 2003). A ’toirt taic do cho cudromach sa tha an dysregulation ann an leigeil ma sgaoil glutamate ann a bhith a’ draibheadh ​​giùlan a tha a ’sireadh dhrogaichean, tha rianachd intra-accumbens de antagonists glutamate a’ cur casg air a bhith a ’sireadh dhrogaichean, mar a tha neo-ghnìomhachadh an PFC (Còrnais agus Kalivas, 2000; Di Ciano agus Everitt, 2001). O chionn ghoirid, chaidh cuid den neuroplasticity moileciuil a tha a ’meadhanachadh dysregulation an ro-mheasadh glutamate prefrontal chun NA a sgrùdadh. A bharrachd air an sin, chaidh sgrùdadh a dhèanamh air cuid de bhuilean maireannach bho bhith a ’leigeil glutamate a-rithist aig àm lorg dhrogaichean.

Neuroplasticity a ’cur ri tar-chur glutamate mì-riaghlaichte

Leis gu bheil an sgaoileadh leasaichte de glutamate a ’mairsinn, tha an plastachd moileciuil co-fhreagarrach cuideachd a’ mairsinn. Is e prìomh rud de na h-atharrachaidhean moileciuil sin lughdachadh ann an iomlaid cystine-glutamate (xc−) (Baker et al, 2003). Is e xc− an ceum cuibhreachaidh far am faigh ceallan cystine gus an glutathione antioxidant intracellular a dhèanamh, agus bidh e a ’tachairt le bhith ag iomlaid gabhail ri aon cystine mar mhalairt air aon moileciuil de glutamate intracellular a leigeil a-steach don àite extracellular (McBean, 2002). Mar as trice, bidh an sgaoileadh glutamate nonsynaptic seo a ’leantainn gu ìrean anns an àite extracellular gu leòr gus autoreceptors glutotropate metabotropic presynaptic a bhrosnachadh (mGluR), agus mar sin a’ milleadh sgaoileadh glutamate synaptic (Moran et al, 2005). Ach, tha lughdachadh xc− anns an NA às deidh cocaine cronach a ’toirt air falbh an casg tonic seo, ag àrdachadh coltachd leigeil às glutamate synaptic. Tha an lùghdachadh seo ann an tòna air a chur còmhla ri lughdachadh comharran tro na mGluRs presynaptic, thathas den bheachd gu bheil sin mar thoradh air barrachd fosphorylation gabhadain (Xi et al, 2002), agus inntrigeadh pròtain ris an canar gnìomhaiche soidhne G-protein 3 (AGS3), a tha a ’frithealadh a bhith a’ cuingealachadh comharran gabhadain tron ​​Giα clas de phròtainean G (Blumer agus Lanier, 2003; Cumhachdan et al, 2004; Yao et al, 2005). Chithear an dàimh seo ann an Figear 5.

Figear 5.

Figear 5 - Gu mì-fhortanach chan urrainn dhuinn teacsa eile so-ruigsinn a sholarachadh airson seo. Ma tha feum agad air cuideachadh gus faighinn chun an ìomhaigh seo, cuir fios gu help@nature.com no an t-ùghdar

Tha neuroplasticity molecular a tha co-cheangailte ri synapses excitatory anns an NA a ’gabhail a-steach a bhith mar bhunait air cho cugallach‘ sa tha e a dhol air ais gu cocaine agus is dòcha drogaichean addictive eile. Bidh brosnachadh a ’faighinn giùlan ionnsaichte gus a dhol faisg air duais nàdurrach a’ leantainn gu sgaoileadh glutamate anns an t-slighe aghaidh gu accumbens a tha air a riaghladh gu math. Bidh brosnachadh a tha a ’sireadh cocaine a’ leantainn gu sgaoileadh mòr de glutamate a ghabhas tomhas mar thar-shruth anns an t-sruthan extracellular. Bidh leigeil ma sgaoil air a riaghladh gu ìre mar thoradh air xc− a tha air a lughdachadh agus gnìomhachd nas lugha de gabhadairean presynaptic mGluR inhibitory. Bidh an sgaoileadh mòr de glutamate a-rithist cuideachd a ’brosnachadh dysmorphisms dendritic, a’ toirt a-steach barrachd dùmhlachd spine mar thoradh air barrachd rothaireachd actin. Tha barrachd dian de dhath dearg anns an àite extracellular a ’comharrachadh dùmhlachd àrdachadh de glutamate, agus tha na cearcallan uaine a’ freagairt ri cystine.

Am figear slàn agus am fionnsgeul (153K)Luchdaich sìos sleamhnag Power Point (418 KB)

 

Thathas an dùil gu bheil sgaoileadh dysregulated glutamate synaptic rè amannan a tha a ’sireadh dhrogaichean a’ cur ri grunn atharrachaidhean postynaptic maireannach. Is e bun-sgoil nam measg sin na h-atharrachaidhean stèidhichte ann an dùmhlachd dendritic an spine a chithear anns na NA agus sgìrean cortical prefrontal às deidh rianachd dhrogaichean addictive a-rithist (Robinson agus Kolb, 2004). Tha e air a dhearbhadh gu math gu bheil a bhith a ’cur glutamate gu neurons ann an cultar ag atharrachadh dùmhlachd an spine, an dàrna cuid a’ meudachadh no a ’lughdachadh a rèir na tha de bhrosnachadh gabhadair glutamate agus is dòcha na subtypes air am brosnachadh (Lippman agus Dunaevsky, 2005; Richards et al, 2005). Mar sin, is dòcha nach eil e na iongnadh, a rèir dè an droga a tha air a rianachd gu cronail, gu bheil àrdachadh (psychostimulants) no lùghdachadh (opioids) ann an dùmhlachd an spine (Robinson agus Kolb, 1999, 2004; Jedynak et al, 2007). Tha na h-uidheaman ceallach bunaiteach de neuroplasticity a ’riaghladh morf-eòlas spine mar raon a tha a’ nochdadh de ghnìomhachd rannsachaidh air leth dian. Ach, tha riaghladh an actin cytoskeleton a dh ’fhaodadh an dà chuid morphology spine a dhèanamh seasmhach no atharrachadh na phrìomh thagraiche airson pròiseas a dh’ fhaodadh a bhith na bhunait airson atharrachaidhean ann an dùmhlachd an spine (Rao agus Craig, 2000; Lisman, 2003; Blanpied and Ehlers, 2004; Matus, 2005). A rèir sin, tha àrdachadh maireannach ann an rothaireachd actin às deidh dhaibh tarraing a-mach à rianachd psychostimulant cronach (Uile et al, 2006). Tha an àrdachadh ann an rothaireachd actin a ’tachairt, co-dhiù ann am pàirt, bho lùghdachadh ann an Lim kinase, a bhios gu mòr a’ riaghladh depolymerization F-actin, a bharrachd air maturation spine (Meng et al, 2002; Soosairajah et al, 2005). A bharrachd air atharrachaidhean ann am morf-eòlas an spine bhiodh toradh eile air barrachd rothaireachd actin mar atharrachaidhean ann an malairt phròtainean a-steach don membran postynaptic (Kasai et al, 2003). Ged nach eil seo gu riatanach mar thoradh air barrachd rothaireachd actin, tha atharrachadh a dh ’fhaodadh a bhith riatanach ann an malairt gabhadan postynaptic na àrdachadh maireannach ann an cuir a-steach membran de gabhadairean glutamate AMPA (Mangiavacchi agus Wolf, 2004; Sun et al, 2005; Boudreau agus Madadh, 2005). Gu h-iongantach, ge-tà, tha an àrdachadh ann an gabhadairean AMPA co-cheangailte ri neo-chomas a bhith a ’brosnachadh trom-inntinn fad-ùine (a tha mar as trice co-cheangailte ri lughdachadh gabhadairean AMPA) (Màrtainn et al, 2006). Ged a chaidh an lorg seo a cheasnachadh o chionn ghoirid ann an sgrùdadh a ’sealltainn, às deidh dhaibh tarraing a-mach à cocaine, gu bheil àrdachadh mòr ann an sruth AMPA ann an ceallan biorach accumbens (Kourrich et al, 2007). San fharsaingeachd, tha na co-dhàimhean electrophysiologic de chur-ris ann an ceallan spìosrach accumbens an-dràsta na raon de dh ’earbsa anns an litreachas (Kalivas agus Hu, 2006).

Gu inntinneach, bidh gabhadairean BDNF brosnachail a ’brosnachadh rothaireachd actin agus ag atharrachadh dùmhlachd an spine (Bramham agus Messaoudi, 2005), a ’nochdadh gum faodadh an àrdachadh adhartach a chaidh ainmeachadh roimhe de BDNF aig àm tarraing a-mach cur gu dìreach ris na h-atharrachaidhean maireannach ann an sgaoileadh excitatory. A rèir coltais a ’dol an aghaidh a’ bheachd seo, tha brosnachadh gabhadairean BDNF anns na accumbens a ’brosnachadh sireadh cocaine (Graham et al, 2007), buaidh a gheibhear cuideachd le bhith a ’cur bacadh air baidhsagal actin anns an NA (Uile et al, 2006). Ach, sheall sgrùdadh o chionn ghoirid gun do leig BDNF a-steach do na accumbens às deidh rianachd a-steach don PFC casg air gach cuid drogaichean a bha air a bhrosnachadh le cocaine agus leigeil às glutamate co-cheangailte ri bhith a ’sireadh cocaine (Berglind et al, 2007). Chaidh tuairmeas a dhèanamh gun deach am BDNF a chaidh a thoirt a-steach don PFC a ghiùlan gu neo-riaghailteach agus a leigeil a-steach don NA gus a ’bhuaidh giùlain seo a thoirt gu buil (Altair et al, 1997). Mar sin, dh ’fhaodadh an sgaoileadh endogenous de BDNF bho afferents prefrontal a-steach don NA buaidh eadar-dhealaichte a thoirt seachad na meudan microinjecting pharmacological.

Ged a dh ’fhaodadh gum bi neuroplasticity maireannach anns an NA agus striatum a’ nochdadh an hypofrontality a chaidh fhaicinn ann an luchd-cuir neuroimaging, thathas a ’gabhail ris gu bheil neuroplasticity maireannach cuideachd a’ tachairt gu dìreach anns a ’PFC. Gu dearbh, bidh rianachd psychostimulant a-rithist a ’meudachadh dùmhlachd dendritic den spine air ceallan pioramaideach prefrontal (Robinson agus Kolb, 2004). An coimeas ri ceallan spìosrach anns na accumbens far a bheil barrachd dùmhlachd spine ceangailte ri excitability membran nas lugha (Zhang et al, 1998), tha coltas gu bheil ceallan pioramaideach prefrontal air am brosnachadh nas fhasa (Dong et al, 2005). Tha seo co-ionann ris an àrdachadh mòr ann an glutamate a chaidh a leigeil a-mach gu synaptically anns an NA a chaidh a thoirt a-mach nuair a thathar a ’sireadh dhrogaichean, agus dh’ fhaodadh sin a bhith co-cheangailte ri neuroadaptations cealla mar lughdachadh chomharran tro gabhadairean Gi-coupled mar thoradh air AGS3 àrdaichte (Kalivas et al, 2005). A rèir sin, ged a tha atharrachaidhean meadhan-ghabhadain D2 ann an losgadh cealla prefrontal a ’nochdadh blunted às deidh dhaibh tarraing a-mach à cocaine cronach, tha buaidh gnìomhachadh gabhadairean D1 Gs-coupled a’ meudachadh (Nogueira et al, 2006). Dh ’fhaodadh seo cur ri barrachd excitability agus call bistability membran a chaidh aithris ann an neurons prefrontal às deidh cocaine cronach (Trantham et al, 2002), mar a tha brosnachadh gabhadair D1 a ’brosnachadh cuir a-steach gabhadair AMPA a-steach don membran (Sun et al, 2005). Tha an fhìrinn gu bheil feum air brosnachadh gabhadair D1 anns a ’PFC airson a bhith a’ sireadh dhrogaichean ath-shuidheachadh a rèir a ’chomais seo (Capriles et al, 2003; A ’ghrian agus Rebec, 2005).

Geàrr-chunntas de Neuroplasticity mar bhunait airson a bhith a ’toirt a-steach crìonadh riaghlaichte agus èigneachail

Mar a chithear ann Figear 4c, bidh cruthan de neuroplasticity a mhaireas rè staonadh a ’toirt seachad na fo-stratan neuroplastic a tha mar bhunait air an so-leòntachd leantainneach a bhith a’ dol air ais ann an tràilleachd. Tha grunn sgrùdaidhean a ’toirt taic do bharrachd sgaoileadh glutamate prefrontal a-steach don NA mar eadar-mheadhanair èiginneach de bhith a’ sireadh dhrogaichean. San aon dòigh, tha atharrachaidhean comharraichte ann an comharrachadh glutamate postynaptic, a ’toirt a-steach atharrachaidhean morphologach ann an neurons striatal a tha buailteach a bhith a’ cur ris na h-atharrachaidhean. Tha an plastachd cealla a tha mar bhunait an dà chuid an hypofrontality a tha follaiseach aig àm bun-loidhne agus freagairt làidir PFC agus toraidhean don NA aig àm sireadh dhrogaichean no miann dhrogaichean a ’tòiseachadh air a shoilleireachadh agus, mar a tha air a mhìneachadh gu h-ìosal, tha iad nan làraich gnìomh ùra a dh’ fhaodadh a bhith ann airson cungaidhean-leigheis a leasachadh airson làimhseachadh. tràilleachd.

Mullach na duilleig 

STIÙIREADH SAN ÀM RI TEACHD AGUS BUAIDHEAN CLINICEACH

Mar a bhios sinn a ’meudachadh ar tuigse mu na h-innealan cuairteachaidh agus ceallach leis am bi barrachd dhrogaichean a’ nochdadh so-leòntachd ath-sgaoileadh, thig targaidean dhrogaichean ùra a-steach. Mar a tha an eadar-ghluasad so-leòntachd seo eadar ath-chraoladh riaghlaichte agus èigneachail a ’toirt feallsanachd airson leasachadh cungaidhean ùra, a bharrachd air barrachd tuigse air dòighean anns am faodadh cungaidhean leigheas a thoirt air toraidhean leigheasan inntinn-shòisealta.

Ag atharrachadh èigneachadh gu crìonadh riaghlaichte

Tha cleachdadh cungaidhean-leigheis gus comas luchd-cuir a-steach a bhith a ’toirt a-steach pròiseasan nas dearbhaiche, co-dhùnaidh ann an ath-chraoladh deatamach airson a bhith a’ lughdachadh ath-sgaoileadh èiginneach. Mar a chaidh a mhìneachadh gu h-àrd, tha an gluasad gu ath-chraoladh gu bhith na chleachdadh stèidhichte air cuairteachadh cuimhne obrach neo-fhiosrachail a ’toirt a-steach call riaghladh aghaidh. Le cuid de dhrogaichean mì-ghnàthachaidh tha seo air a nochdadh le easbhaidhean inntinneil ann an gnìomhan co-cheangailte ri aire, neo-ghluasadachd agus an comas giùlan atharrachadh stèidhichte air fiosrachadh ùr. Stèidhichte air na co-dhùnaidhean sin, bhiodh e coltach gur e dòigh luachmhor a bhiodh ann a bhith ag àbhaisteachadh no a ’cur an aghaidh neuroplasticity a chaidh a dhèanamh sa PFC gus cuairteachadh cleachdadh striatal a riaghladh. Mar a chaidh a mhìneachadh gu h-àrd, tha na h-atharrachaidhean moileciuil a ’toirt a-steach ìsleachadh follaiseach de dhuais bith-eòlasach tro sgaoileadh dopamine lùghdaichte, agus ro-aghaidh leasaichte gu tar-chuir glutamate accumbens gus a bhith a’ sireadh dhrogaichean. Mar sin, tha drogaichean a dh ’atharraicheas tar-chur dopamine, sgaoileadh glutamate no tar-chur GABA nan tagraichean comasach. A bharrachd air an sin, tha ro-mheasadh GABA bhon NA air a cho-thaobhadh le measgachadh de neuropeptides (McGinty, 2007), agus tha na peptidean sin, a bharrachd air feadhainn eile ann an corticolimibic cuideachd nan tagraichean airson leasachadh dhrogaichean.

Dopaminergics

 

Bidh tar-chur dopamine a ’tighinn tro atharrachaidhean eadar-dhealaichte a rèir an subtype gabhadain. Mar sin, tha lùghdachadh ann an comharran gabhadair D2 (Volkow et al, 2004), àrdachadh a dh ’fhaodadh a bhith ann an comharran D1 (Kalivas et al, 2005), agus àrdachadh comharraichte ann an gabhadairean D3 mar thoradh air àrdachaidhean maireannach ann am BDNF (Neisewander et al, 2004). Tha seo ga dhèanamh duilich ro-innse ciamar as fheàrr a chuireas tu tar-chuir dopamine. Ach, tha dàta preclinical sàr-mhath a ’toirt taic do chleachdadh antagonists D3 gus casg a chuir air a bhith a’ sireadh dhrogaichean (Xi et al, 2006).

Glutamatergics

 

Stèidhichte air an neuroplasticity a chaidh a mhìneachadh gu h-àrd, tha e coltach gum biodh bacadh air leigeil ma sgaoil glutamate synaptic co-cheangailte ri bhith a ’sireadh dhrogaichean mar dhòigh-obrach sàr-mhath gus an spreagadh airson ath-sgaoileadh a lughdachadh. Ach, chan eil e comasach làn antagonists de gabhadairean ionotropic glutamate a chleachdadh mar thoradh air fo-bhuaidhean neo-iomchaidh. A rèir sin, tha grunn dhòighean cungaidh-leigheis a ’nochdadh airson modaladh seach a bhith a’ cur bacadh air sgaoileadh glutamate. Tha cuid de na todhar sin air a dhol a-steach do dheuchainnean clionaigeach mu thràth agus tha iad a ’nochdadh èifeachdas beag. Mar eisimpleir, tha gnìomhan lag aig acamprosate agus topiramate mar antagonists gabhadair AMPA (Myrick agus Anton, 2004; Cubells, 2006). Chaidh aithris gu bheil Topiramate a ’lughdachadh ath-sgaoileadh ann an luchd-cuiridh cocaine (Kampman et al, 2004). Cuideachd, modafinil agus N-acetylcysteine ​​ag obair gus glutamate extracellular a mheudachadh agus mar sin a ’brosnachadh casg air a bhrosnachadh le mGluR de sgaoileadh glutamate synaptic air èifeachdas a nochdadh ann an ath-sgaoileadh cocaine no craving air a bhrosnachadh le cue, fa leth (Dackis et al, 2005; LaRowe et al, 2007). Tha trì deuchainn-lannan neo-eisimeileach air aithris (Dackis, 2004; Malcolm et al, 2006; Hart et al, 2007) gu bheil modafinil a ’lughdachadh a’ chocaine àrd is dòcha le bhith a ’meudachadh glutamate extracellular agus a’ gnìomhachadh mGluR inhibitory mar a chaidh a mhìneachadh gu h-àrd. A bharrachd air an sin, ann am modalan preclinical, thathas air sealltainn gu bheil agonists mGluR2 / 3 a ’cur bacadh air a bhith a’ sireadh dhrogaichean (Baptista et al, 2004; Peters agus Kalivas, 2006).

GABAergics

 

Tha modalan preclinical de chocaine agus heroin a ’sealltainn gu bheil lughdachadh GABA a-steach don VP le luchd-taic NA ceangailte ri bhith a’ sireadh dhrogaichean (Caille agus Parsons, 2004; Tang et al, 2005). A ’toirt taic do cho cudromach sa tha an atharrachadh seo, tha drogaichean a bhrosnaicheas sgaoileadh GABA air gealladh a nochdadh ann an sgrùdaidhean preclinical agus clionaigeach, vigabatrin (inhibitor of GABA transferase), gabapentin (inneal neo-shoilleir), agus baclofen (agonist GABAb). Thathas a ’toirt iomradh air an leughadair gu tar-shealladh o chionn ghoirid air cleachdadh GABAergics ann a bhith a’ làimhseachadh tràilleachd dhrogaichean (O'Brien, 2005; Vocci agus Ling, 2005).

Peptidergics

 

Tha mòran neuropeptides air an cruinneachadh le GABA anns an ro-mheasadh bhon NA, a ’toirt a-steach neurotensin, susbaint P, dynorphin, agus CART (McGinty, 2007). Ged a tha an eòlas a th ’againn air mar a tha na peptidean sin a’ cur no gun a bhith a ’riaghladh sireadh dhrogaichean a tha air am meadhanachadh leis na accumbens gu teilgeadh pallidum gu ìre mhath ìosal, chaidh a dhearbhadh gu bheil a bhith a’ cur bacadh air gabhadan enkephalin anns an VP a ’cur casg air a bhith a’ sireadh cocaine ann am modalan beathach (Tang et al, 2005), buaidh is dòcha a ’cur ri goireasachd naltrexone ann an tràilleachd ethanol (Vocci agus Ling, 2005).

Co-dhùnaidhean

Ged a tha adhartasan cudromach air a bhith againn nar tuigse air an neuroplasticity a tha mar bhunait air leasachadh tràilleachd agus cho cugallach ‘s a tha e ath-chraoladh, tha sinn aig ìre gu math nas ìsle ann a bhith comasach air an eòlas ùr seo a chuir an gnìomh airson a bhith a’ làimhseachadh tràillean. Ged a tha cuid de thagraichean cungaidh-leigheis stèidhichte againn airson a bhith a ’riaghladh neurotransmission eadar neurons anns an circuitry a tha air a dhearbhadh gu bhith cudromach, tha e duilich a bhith a’ làimhseachadh an neuroplasticity a chaidh a thoirt a-mach ann an soidhnichean intracellular a tha cho riatanach airson cuir-ris. Tha a bhith a ’cleachdadh an fhiosrachaidh ùr seo a’ feitheamh ri leasachadh choimeasgaidhean a tha roghnach airson pròtanan cuimsichte anns na slighean comharran, agus nas cudromaiche, a ’ciallachadh a bhith a’ lìbhrigeadh nan todhar. Ach a dh ’aindeoin sin, tha na cruthan de neuroplasticity a chaidh an comharrachadh gu ruige seo a’ comharrachadh na slighe a dh ’ionnsaigh leigheasan san àm ri teachd a bhios rim faighinn mar a bhios an teicneòlas lìbhrigidh a’ fàs.

Mullach na duilleig 

Notaichean

DÙTHCHADH

Tha an Dr O'Brien air a bhith na chomhairliche anns na trì bliadhna a chaidh seachad gu deuchainn-lannan Alkermes, Cephalon, Forest agus McNeil. Chan eil dad aig an Dr Kalivas ri fhoillseachadh.

Mullach na duilleig 

iomraidhean

  1. Altar CA, Cai N, Bliven T, Juhasz M, Conner JM, Acheson AL et al (1997). Còmhdhail anterograde de fhactar neurotrophic a thig bhon eanchainn agus a dhreuchd san eanchainn. Nàdar 389: 856–860. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  2. APA (1987). Leabhar-làimhe breithneachaidh is staitistigeil de dhuilgheadasan inntinn. An treas deasachadh, ath-sgrùdaichte (DSM III-R). Ann an: Comann Eòlas-inntinn Ameireagaidh: Washington, DC.
  3. Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Tang XC, Toda S. et al (2003). Neuroadaptations ann an iomlaid cystine-glutamate mar thoradh air ath-sgaoileadh cocaine. Nat Neurosci 6: 743–749. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  4. Baptista MA, Martin-Fardon R, Weiss F (2004). Buaidhean fàbharach an agonist gabhadair metabotropic glutamate 2 / 3 LY379268 air ath-shuidheachadh cumhaichte vs daingneachadh bun-sgoile: coimeas eadar cocaine agus inneal-neartachaidh gnàthach làidir. J Neurosci 24: 4723–4727. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  5. Barnes TD, Kubota Y, Hu D, Jin DZ, Graybiel AM (2005). Tha gnìomhachd neurons striatal a ’nochdadh còdachadh fiùghantach agus ath-ghairm cuimhneachain mhodhan-obrach. Nàdar 437: 1158–1161. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  6. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ et al (2002). Bidh gnìomhachd CREB anns an t-slige niuclas accumbens a ’cumail smachd air gatadh de fhreagairtean giùlain do bhrosnachaidhean tòcail. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435–11440. | Article | Sgaoileadh | ChemPort |
  7. Benavides DR, Bibb JA (2004). Dleastanas Cdk5 ann an ana-cleachdadh dhrugaichean is plastachd. Ann NY Acad Sci 1025: 335–344. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  8. Berglind W, Faic R, Fuchs R, Branham R, Whitfield T, Miller S. et al (2007). Bidh dòrtadh BDNF a-steach don cortex prefrontal medial a ’cuir stad air giùlan a tha a’ sireadh cocaine. Eur J Neurosci 26: 757 - 766. Taisbeanadh gum faod sgaoileadh transynaptic BDNF cur ri sireadh dhrogaichean. | Article | Sgaoileadh |
  9. Berke JD, Hyman SE (2000). Tràilleachd, dopamine, agus na h-innealan molecular de chuimhne. Neuron 25: 515–532. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  10. Berridge K, Robinson T (1998). Dè a ’phàirt a th’ aig dopamine ann an duais: buaidh hedonic, ionnsachadh duais, no sunnd brosnachaidh? Brain Res Rev 28: 309–369. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  11. Blanpied TA, Ehlers MD (2004). Microanatomy de spìcean dendritic: prionnsapalan a tha a ’tighinn am bàrr de pathology synaptic ann an galar inntinn-inntinn agus neurolach. Eòlas-inntinn Biol 55: 1121–1127. | Article | Sgaoileadh | ISI |
  12. Blumer J, Lanier SM (2003). Pròtainean accessory airson siostaman comharran pròtain G: luchd-gnìomhachaidh comharran pròtain G agus pròtanan nonreceptor eile a ’toirt buaidh air staid gnìomhachaidh proteinichean G. Sianalan gabhadairean 9: 195–204. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  13. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A (2006). Tha Orexin A anns an VTA deatamach airson a bhith a ’toirt a-steach plastachd synaptic agus mothachadh giùlain gu cocaine. Neuron 49: 589–601. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  14. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Tha mothachadh giùlain gu cocaine co-cheangailte ri barrachd uachdar uachdar gabhadair AMPA anns na nucleus accumbens. J Neurosci 25: 9144–9151. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  15. Bowers MS, McFarland K, Lake RW, Peterson YK, CC Lapish, Gregory ML et al (2004). Gnìomhaiche soidhne G-protein 3: neach-geata de mhothachadh cocaine agus sireadh dhrogaichean. Neuron 42: 269–281. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  16. Bramham CR, Messaoudi E (2005). Gnìomh BDNF ann am plastachd synaptic inbheach: beachd-bharail daingneachadh synaptic. Prog Neurobiol 76: 99–125. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  17. Caille S, Parsons LH (2004). Bidh fèin-rianachd heroin intravenous a ’lughdachadh GABA efflux anns an ventral pallidum: an ann am vivo sgrùdadh microdialysis ann am radain. Eur J Neurosci 20: 593–596. | Article | Sgaoileadh | ISI |
  18. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J (2003). Dreuchd airson an cortex prefrontal ann an ath-shuidheachadh cocaine agus cuideam air adhbhrachadh le cocaine ann am radain. Psychopharmacology (Berl) 168: 66–74. | Article | Sgaoileadh | ChemPort |
  19. RN Cardinal, Everitt BJ (2004). Innealan nàdurrach agus saidhgeòlach a tha mar bhunait air ionnsachadh appetitive: ceanglaichean ri tràilleachd dhrogaichean. Curr Opin Neurobiol 14: 156–162. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  20. Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N. et al (1998). Riaghladh duais cocaine le CREB. Saidheans 282: 2272–2274. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  21. Centonze D, Siracusano A, Calabresi P, Bernardi G (2005). A ’toirt air falbh cuimhneachain pathogenic: neurobiology de psychotherapy. Mol Neurobiol 32: 123–132. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  22. Cha XY, Pierce RC, Kalivas PW, Mackler SA (1997). Tha NAC-1, mRNA eanchainn radan, air a mheudachadh anns na nucleus accumbens trì seachdainean às deidh fèin-rianachd cocaine cronach. J Neurosci 17: 6864–6871. | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  23. Charlton ME, Sweetnam PM, Fitzgerald LW, Terwilliger RZ, Nestler EJ, Duman RS (1997). Bidh rianachd ethanol cronach a ’riaghladh abairt GABAA gabhadair alpha1 agus alpha5 subunits anns an sgìre teasach ventral agus hippocampus. J Neurochem 68: 121–127. | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  24. Chefer VI, Moron JA, Hope B, Rea W, Shippenberg TS (2000). Bidh gnìomhachd gabhadair Kappa-opioid a ’cur casg air atharrachaidhean ann an neurotransmission dopamine mesocortical a bhios a’ tachairt aig àm stad bho cocaine. Neo-eòlas 101: 619–627. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  25. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgeral J, Reivich M, O'Brien CP (1999). Gnìomhachadh limb a ’brùthadh cocaine le brùthadh cue. Am J Psychiatry 156: 11–18. | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  26. Childress AR, Wang Z, Li Z, Erman R, Hole A, MacDouball M. et al (2007). Substrathan eanchainn airson grèim cocaine air a bhrosnachadh le cue (GO!) Agus tha e a ’toirmeasg (STOP) mar a chaidh a nochdadh le ionnsachadh seòrsachadh inneal. Coinneamh Bhliadhnail Colaiste air Duilgheadasan eisimeileachd dhrogaichean, baile Quebec (giorrachadh).
  27. Choi KH, Whisler K, Graham DL, Self DW (2006). Lùghdachadh air a bhrosnachadh le antisense ann an niuclas accumbens eileamaid freagairt timcheallach AMP pròtain ceangailteach a ’daingneachadh daingneachadh cocaine. Neo-eòlas 137: 373–383. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  28. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW (2003). Tha overexpression sònraichte striatal celltype de DeltaFosB a ’neartachadh brosnachadh airson cocaine. J Neo-eòlas 23: 2488–2493. | ISI | ChemPort |
  29. Còrnais J, Kalivas P (2000). Bidh tar-chuir glutamate anns an niuclas accumbens a ’toirt ath-sgaoileadh ann an tràilleachd cocaine. J Neurosci 20 (RC89): 81–85. | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  30. Cubells JF (2006). Topiramate airson eisimeileachd cocaine. Riochdaire Eòlas-inntinn Curr 8: 130–131. | Article | Sgaoileadh |
  31. Dackis CA (2004). Adhartasan o chionn ghoirid ann an cungaidh-leigheis eisimeileachd cocaine. Riochdaire Eòlas-inntinn Curr 6: 323–331. | Article | Sgaoileadh |
  32. Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP (2005). Deuchainn dùbailte, air a riaghladh le placebo de modafinil airson eisimeileachd cocaine. Neuropsychopharmacology 30: 205–211. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  33. Davis WM, Smith SG (1974). Cleachdadh naloxone gus cuir às do ghiùlan a tha a ’sireadh codlaid: feum air cuir às do dhaingneachadh cumhaichte. Eòlas-inntinn Biol 9: 181–189. | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  34. Daws LC, Callaghan PD, Moron JA, Kahlig KM, Shippenberg TS, Javitch JA et al (2002). Bidh cocaine a ’meudachadh gabhail dopamine agus abairt uachdar cealla de luchd-còmhdhail dopamine. Biochem Biophys Res Commun 290: 1545–1550. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  35. Deutch AY, Roth RH (1990). Na co-dhùnaidhean air gnìomhachd brosnachaidh cuideam den t-siostam dopamine cortical prefrontal. Prog Brain Res 85: 357–393. | Sgaoileadh |
  36. Di Ciano P, Everitt BJ (2001). Buaidhean so-ruigsinneach antagonism de gabhadairean NMDA agus AMPA / KA anns a ’bhuntàta accumbens cridhe agus slige air giùlan sireadh cocaine. Neuropsychopharmacology 25: 341–360. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  37. Dong Y, Nasif FJ, Tsui JJ, Ju WY, Cooper DC, Hu XT et al (2005). Plastachd air a bhrosnachadh le cocaine de thogalaichean membran gnèitheach ann an neurons pioramaideach cortex prefrontal: atharrachaidhean ann an sruthan potasium. J Neurosci 25: 936–940. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  38. Dunais JB, McGinty JF (1994). Bidh rianachd cocaine gruamach agus cronail gu eadar-dhealaichte ag atharrachadh mRNAs striatal opioid agus factar tar-sgrìobhaidh niùclasach. Synapse 18: 35–45. | Article | Sgaoileadh | ChemPort |
  39. El-Ghundi M, O'Dowd BF, George SR (2007). Beachdan air àite dopamine ann an ionnsachadh agus cuimhne. An t-Urr Neurosci (sna pàipearan).
  40. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y (2006). Ag amas air modail de ath-chraoladh dhrogaichean: measadh air èifeachd a ’mhodh ath-shuidheachadh. Psychopharmacology (Berl) 189: 1–16. | Article | Sgaoileadh | ChemPort |
  41. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Siostaman neartachaidh nàdurrach airson cuir ri drogaichean: bho ghnìomhan gu cleachdaidhean gu èigneachadh. Nat Neurosci 8: 1481 - 1489. A ’chiad mhìneachadh soilleir air a’ ghluasad bho glutamate prefrontal gu glutamate cortico-striatal mar eadar-ghluasad addict bho ath-ghluasad riaghlaichte gu èigneachail. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  42. Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M (2006). Atharrachaidhean ann am mRNAan BDNF agus trkB às deidh làimhseachadh cocaine gruamach no mothachail agus toirt air falbh. Brain Res 1071: 218–225. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  43. Franklin TR, Acton PD, Maldjian JA, Grey JD, Croft JR, Dackis CA. et al (2002). Lùghdachadh nas lugha de stuth liath ann an cortes insular, orbitofrontal, cingulate agus temporat euslaintich cocaine. Eòlas-inntinn Biol 51: 134–142. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  44. Fuchs RA, Branham RK, Faic RE (2006). Bidh diofar substrathan neural a ’dèanamh cocaine a’ sireadh às deidh staonadh vs trèanadh a chaidh à bith: àite riatanach airson an caudate-putamen dorsolateral. J Neurosci 26: 3584 - 3588. Taisbeanadh breithneachail gu bheil trèanadh a ’dol à bith a’ toirt cuairteachadh nas beairtiche a-steach don ath-sgaoileadh gu sireadh dhrogaichean. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  45. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ et al (2000). Craving cocaine air a bhrosnachadh le cue: sònrachas neuroanatomical airson luchd-cleachdaidh dhrogaichean agus brosnachadh dhrogaichean. Am J Psychiatry 157: 1789–1798. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  46. Goldstein RA, Volkow ND (2002). Tràilleachd dhrugaichean agus a bhun-stèidh neurobiologic: fianais neuroimaging airson a bhith an sàs anns an cortex aghaidh. Am J Psychiatry 159: 1642–1652. | Article | Sgaoileadh | ISI |
  47. Gonzales RA, Weiss F (1998). Cur às do ghiùlan air a neartachadh le ethanol le naltrexone le lagachadh an àrdachadh air a bhrosnachadh le ethanol ann an ìrean dopamine dialysate anns na nucleus accumbens. J Neo-eòlas 18: 10663–10671. | ISI | ChemPort |
  48. Graham DI, Edwards S, Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW (2007). Bidh gnìomhachd Dynamic BDNF anns na nucleus accumbens le cleachdadh cocaine a ’meudachadh fèin-rianachd agus ath-sgaoileadh. Nat Neuroscience 10: 1029–1037. | Article | ChemPort |
  49. Grimm JW, Lu L, Hayashi T, Hope BT, Su TP, Shaham Y (2003). Àrdachadh a tha an urra ri ùine ann an ìrean pròtain bàillidh neurotrophic a thig bhon eanchainn taobh a-staigh an t-siostam dopamine mesolimbic às deidh tarraing a-mach à cocaine: buaidh air a bhith a ’toirt a-steach grèim air cocaine. J Neurosci 23: 742–747. | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  50. Guillin O, Diaz J, Carroll P, Griffon N, Schwartz JC, Sokoloff P (2001). Bidh BDNF a ’cumail smachd air abairt gabhadair dopamine D3 agus a’ piobrachadh mothachadh giùlain. Nàdar 411: 86–89. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  51. Hart CL, Haney M, Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW (2007). Tha fèin-rianachd Cocaine air a smocadh air a lùghdachadh le Modafinil. Neuropsychopharmacology (foillseachadh air-loidhne ro-làimh, 13 Ògmhios 2007).
  52. Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). Meudachadh gnìomhachd locomotor agus duais le cùmhnant gu cocaine le factar neurotrophic a thig bho eanchainn. J Neurosci 19: 4110–4122. | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  53. Hurd YL, Herkenham M (1993). Atharrachaidhean moileciuil sa neostriatum de luchd-cuiridh cocaine daonna. Synapse 13: 357–369. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  54. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Innealan nàdurrach airson cuir-ris: àite ionnsachadh agus cuimhne co-cheangailte ri duais. Annu Rev Neurosci 29: 565–598. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  55. Jay TM (2003). Dopamine: substrate a dh ’fhaodadh a bhith ann airson plastachd synaptic agus innealan cuimhne. Prog Neurobiol 69: 375–390. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  56. Jedynak JP, Uslaner JM, Esteban JA, Robinson TE (2007). Plastachd structarail air a bhrosnachadh le methamphetamine anns an striatum droma. Eur J Neurosci 25: 847–853. | Article | Sgaoileadh | ISI |
  57. Jentsch K, Taylor J (1999). Impulsivity mar thoradh air dysfunction frontostriatal ann an ana-cleachdadh dhrugaichean: buaidh air smachd air giùlan le brosnachaidhean co-cheangailte ri duais. Psychopharmacol 146: 373–390. | Article | ISI |
  58. Jin SH, Blendy JA, Thomas SA (2005). Tha feum air pròtain ceangailteach freagairt AMP cearcallach airson giùlan beathachaidh màthaireil àbhaisteach. Neo-eòlas 133: 647–655. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  59. Jones S, Bonci A (2005). Plastachd synaptic agus tràilleachd dhrogaichean. Curr Opin Pharmacol 5: 20 - 25. Tha an lèirmheas seo a ’toirt geàrr-chunntas snog air àite an VTA anns a’ ghluasad eadar neuroplasticity geàrr-ùine agus fad-ùine. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  60. Kalivas PW, Hu XT (2006). Toirmeasg inntinneach ann an cuir-ris psychostimulant. Gluasadan Neurosci 29: 610–616. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  61. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J (2005). Spreagadh neo-riaghlaidh ann an tràilleachd: pathology ann an sgaoileadh glutamate prefrontal-accumbens. Neuron 45: 647–650. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  62. Kalivas PW, Volkow ND (2005). Bun-stèidh neural tràilleachd: pathology de bhrosnachadh agus roghainn. Am J Psychiatry 162: 1403–1413. | Article | Sgaoileadh | ISI |
  63. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, Dakis C, Sparkman T, Weigley C et al (2004). Deuchainn pìleat de topiramate airson a bhith a ’làimhseachadh eisimeileachd cocaine. Deoch làidir deoch làidir 75: 233–240. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  64. Kasai H, Matsuzaki M, Noguchi J, Yasumatsu N, Nakahara H (2003). Dàimhean structar-seasmhachd-gnìomh de spìcean dendritic. Gluasadan Neurosci 26: 360–368. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  65. Kelley AE (2004). Cuimhne agus cuir-ris: cuairteachadh neural co-roinnte agus uidheamachdan moileciuil. Neuron 44: 161 - 179. Aithris fìor shoilleir mun cheangal eadar ionnsachadh brosnachail àbhaisteach agus leasachadh tràilleachd. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  66. Kelz MB, Chen J, Carlezon Jr WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM et al (1999). Bidh foillseachadh den fhactar tar-sgrìobhaidh deltaFosB san eanchainn a ’cumail smachd air cugallachd ri cocaine. Nàdar 401: 272–276. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  67. Kolb B, Pellis S, Robinson TE (2004). Plastachd agus gnìomhan an cortex aghaidh orbital. Brain Cogn 55: 104–115. | Article | Sgaoileadh | ISI |
  68. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Bidh eòlas cocaine a ’cumail smachd air plastachd synaptic bidirectional anns na nucleus accumbens. J Neurosci 27: 7921–7928. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  69. LaLumiere R, Kalivas P (2006). Duais agus drogaichean mì-ghnàthachaidh. Ann an: Kesner R, Martinez J (eds). Neurobiology of Memory and Learning, 2nd edn. Clò Acadaimigeach: New York. pp 459 - 483.
  70. LaRowe S, Myrick H, Hedden S, Stroud Z, Mardikian P, Saladin M. et al (2007). Tha miann cocaine air a lùghdachadh le N-acetylcysteine. Am J Psychiatry 164: 1115–1117. | Article | Sgaoileadh |
  71. Laviolette SR, van der Kooy D (2004). Neurobiology tràilleachd nicotine: a ’dùnadh a’ bheàirn bho mholacilean gu giùlan. Nat Rev Neurosci 5: 55–65. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  72. Le Foll B, Diaz J, Sokoloff P (2005). Bidh aon fhoillseachadh cocaine a ’meudachadh abairt gabhadair BDNF agus D3: buaidh air suidheachadh dhrogaichean. Neuroreport 16: 175–178. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  73. Lippman J, Dunaevsky A (2005). Morphogenesis spine dendritic agus plasticity. J Neurobiol 64: 47–57. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  74. Lisman J (2003). Gnìomhan Actin ann am fàs synapse air a bhrosnachadh le LTP. Neuron 38: 361–362. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  75. Lu L, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y (2004b). Bidh aon fhilleadh de fhactar neurotrophic a thig bhon eanchainn a-steach don raon teasach ventral a ’toirt air adhart potentiation fad-ùine de chocaine a’ sireadh às deidh a tharraing air ais. J Neurosci 24: 1604–1611. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  76. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y (2004a). Goir air sgàineadh cocaine às deidh a tharraing air ais: lèirmheas air dàta preclinical. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 214 - 226. Sealladh farsaing air cho cudromach sa tha neuroplasticity a bhios a ’dol air adhart aig àm staonadh agus na buaidhean giùlain aig plastachd adhartach. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  77. Lu L, Grimm JW, Shaham Y, Hope BT (2003). Neuroadaptations molecular anns na accumbens agus sgìre teascal ventral anns a ’chiad 90 latha de staonadh èiginneach bho fèin-rianachd cocaine ann am radain. J Neurochem 85: 1604–1613. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  78. Mackler SA, Korutla L, Cha XY, Koebbe MJ, Fournier KM, Bowers MS et al (2000). Tha NAC-1 na phròtain POZ / BTB eanchainn a dh ’fhaodadh casg a chuir air mothachadh air adhbhrachadh le cocaine anns an radan. J Neurosci 20: 6210–6217. | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  79. Calum R, Swayngim K, Donovan JL, DeVane CL, Elkashef A, Chiang N et al (2006). Eadar-obrachaidhean modafinil agus cocaine. Am J Mì-chleachdadh Deoch Làidir 32: 577–587. | Article | Sgaoileadh | ISI |
  80. Mangiavacchi S, Wolf ME (2004). Bidh brosnachadh gabhadair dopamine D1 a ’meudachadh ìre cuir a-steach gabhadair AMPA air uachdar niuclas cultarach accumbens neurons tro shlighe a tha an urra ri pròtain kinase A. J Neurochem 88: 1261–1271. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  81. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Neartachadh fad-ùine de chuir-a-steach excitatory gu raointean duais eanchainn le nicotine. Neuron 27: 349–357. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  82. Màrtainn M, Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A (2006). Tha fèin-rianachd cocaine gu roghnach a ’cur às do LTD ann an cridhe na nucleus accumbens. Nat Neurosci 9: 868–869. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  83. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A. et al (2007). Tha sgaoileadh dopamine air a bhrosnachadh le amphetamine gu mòr air a mhilleadh ann an eisimeileachd cocaine agus ro-innse den roghainn fèin-rianachd cocaine. Am J Psychiatry 164: 622–629. | Article | Sgaoileadh | ISI |
  84. Matus A (2005). Fàs spìcean dendritic: sgeulachd leantainneach. Curr Opin Neurobiol 15: 67–72. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  85. McBean GJ (2002). Gabhail cystine cerebral: sgeulachd mu dhà neach-còmhdhail. Trends Pharmacol Sci 23: 299–302. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  86. McClung CA, Nestler EJ (2003). Riaghladh abairt gine agus duais cocaine le CREB agus DeltaFosB. Nat Neurosci 6: 1208–1215. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  87. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW (2004). Cuairtean limbic agus motair a tha mar bhun-stèidh airson giùlan lorg cocaine. J Neurosci 24: 1551–1560. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  88. McFarland K, Kalivas PW (2001). An circuitry a tha a ’toirt a-steach ath-shuidheachadh giùlan a tha a’ sireadh dhrogaichean. J Neurosci 21: 8655–8663. | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  89. McFarland K, CC Lapish, Kalivas PW (2003). Sgaoileadh glutamate ro-chòmhnard a-steach do chridhe an niuclas accumbens a ’toirt a-steach ath-shuidheachadh giùlan a tha a’ sireadh dhrogaichean. J Neurosci 23: 3531–3537. | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  90. McGinty JF (2007). Co-ionadachadh GABA le stuthan neuroactive eile anns an ganglia basal. Prog Brain Res 160: 273–284. | Sgaoileadh | ChemPort |
  91. Meng Y, Zhang Y, Tregoubov V, Janus C, Cruz L, Jackson M. et al (2002). Morf-eòlas neo-àbhaisteach an spine agus LTP leasaichte ann an luchagan bualadh LIMK-1. Neuron 35: 121–133. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  92. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK (2005). Bidh iomlaid cystine / glutamate a ’riaghladh casg presynaptic metabotropic glutamate receptor casg excitatory agus so-leòntachd a thaobh sireadh cocaine. J Neurosci 25: 6389–6393. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  93. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM (1996). Atharrachaidhean aig ìre lìonra ann a bhith a ’cur an cèill pròtanan fos-jun inducible anns an striatum aig àm làimhseachadh agus tarraing air ais cocaine. Neuron 17: 147–156. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  94. Myrick H, Anton R (2004). Adhartasan o chionn ghoirid ann an cungaidh-leigheis deoch-làidir. Riochdaire Eòlas-inntinn Curr 6: 332–338. | Article | Sgaoileadh |
  95. Nader K, van der Kooy D (1997). Bidh stàite bochdainn ag atharrachadh na fo-stratan neurobiologic a tha a ’meadhanachadh duais codlaid anns an sgìre teasach ventral. J Neurosci 17: 383–390. | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  96. Nader MA, Czoty PW (2005). Ìomhaigh PET de gabhadairean dopamine D2 ann am modalan muncaidh de dhroch dhìol cocaine: predisposition ginteil vs atharrachadh àrainneachd. Am J Psychiatry 162: 1473–1482. | Article | Sgaoileadh | ISI |
  97. Neisewander JL, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Coffey GP, Joyce JN (2004). Àrdachadh ann an gabhadair dopamine D3 ann an radain a ’faighinn dùbhlan cocaine aig diofar amannan às deidh fèin-rianachd cocaine: buaidh air giùlan sireadh cocaine. Neuropsychopharmacology 29: 1479–1487. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  98. Nestler E (2001). Bun-stèidh molecular de plasticity fad-ùine mar bhunait air tràilleachd. Nàdar Rev 2: 119–128. | Article | ISI | ChemPort |
  99. Nestler EJ (2005). A bheil slighe molecol cumanta ann airson tràilleachd? Nat Neurosci 8: 1445 - 1449. Tar-shealladh sàr-mhath de plasticity moileciuil air a thoirt gu buil le drogaichean addictive, le fòcas air a bhith a ’comharrachadh plastachd a tha san fharsaingeachd eadar drogaichean. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  100. Nestler EJ, Barrot M, Fèin DW (2001). DeltaFosB: tionndadh seasmhach moileciuil airson tràilleachd. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042–11046. | Article | Sgaoileadh | ChemPort |
  101. Nicola SM, Surmeier J, Malenka RC (2000). Mion-atharrachadh dopaminergic de excitability neuronal anns an striatum agus niuclas accumbens. Annu Rev Neurosci 23: 185–215. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  102. Nogueira L, Kalivas PW, Lavin A (2006). Neuroadaptations fad-ùine air an toirt gu buil le bhith a ’tarraing a-mach à làimhseachadh cocaine a-rithist: àite gabhadairean dopaminergic ann a bhith ag atharrachadh excitability cortical. J Neurosci 26: 12308–12313. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  103. Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P (2003). Tha iomadachadh de chocaine air a bhrosnachadh le cocaine anns na nucleus accumbens an urra ri gnìomhachd kinase-5 a tha an urra ri cyclin. Neo-eòlas 116: 19–22. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  104. CP O'Brien (1975). Mion-sgrùdadh deuchainneach air factaran fuarachaidh ann an cuir-ris narcotic daonna. Pharmacol Rev 27: 533–543. | Sgaoileadh | ChemPort |
  105. CP O'Brien (2003). Adhartasan rannsachaidh ann an tuigse agus làimhseachadh tràilleachd. Am J Addict 12 (Suppl 2): ​​S36 - S47. | Sgaoileadh | ISI |
  106. CP O'Brien (2005). Leigheasan anticraving airson casg ath-chraoladh: clas ùr comasach de chungaidh-leigheis psychoactive. Am J Psychiatry 162: 1423–1431. | Article | Sgaoileadh | ISI |
  107. CP O'Brien, Brady JP, Wells B (1977). Tarraing air ais narcotic ann an geansaidhean. Saidheans 195: 1000–1002. | Article | Sgaoileadh | ChemPort |
  108. CP O'Brien, Volkow N, Li TK (2006). Dè a tha ann am facal? Tràilleachd vs eisimeileachd ann an DSM-V. Am J Psychiatry 163: 764–765. | Article | Sgaoileadh | ISI |
  109. Pandey SC, Roy A, Zhang H, Xu T (2004). Tha cuir às gu ìre den ghine pròtain freagairt ceangailteach cAMP a ’brosnachadh giùlan deoch-làidir. J Neurosci 24: 5022–5030. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  110. Peters J, Kalivas PW (2006). Tha agonist gabhadair metabotropic glutamate buidheann II, LY379268, a ’cur bacadh air gach cuid giùlan cocaine agus sireadh bìdh ann am radain. Psychopharmacology (Berl) 186: 143–149. | Article | Sgaoileadh | ChemPort |
  111. Pierce RC, Kalivas PW (1997). Modail cuairteachaidh de bhith a ’cur an cèill mothachadh giùlain gu psychostimulants coltach ri amphetamine. Brain ResRev 25: 192–216. | Article | ChemPort |
  112. Pierce RC, Kumaresan V (2006). An siostam dopamine mesolimbic: an t-slighe cumanta mu dheireadh airson buaidh ath-neartachadh dhrogaichean mì-ghnàthachaidh? Biobehav Neurosci Rev 30: 215–238. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  113. Pu L, Liu QS, Poo MM (2006). Mothachadh synaptic a tha an urra ri BDNF ann an neurons dopamine midbrain às deidh tarraing a-mach cocaine. Nat Neurosci 9: 605–607. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  114. Rao A, Craig AM (2000). A ’comharrachadh eadar an actin cytoskeleton agus an dùmhlachd postynaptic de spìcean dendritic. Hippocampus 10: 527–541. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  115. Richards DA, Mateos JM, Hugel S, de Paola V, Caroni P, Gahwiler BH et al (2005). Bidh glutamate ag adhbhrachadh cruthachadh luath de protrusions ceann spine ann an cultaran slice hippocampal. Proc Natl Acad Sci USA 102: 6166–6171. | Article | Sgaoileadh | ChemPort |
  116. Rilling J, Gutman D, Zeh T, Pagnoni G, Berns G, Kilts C (2002). Bun-stèidh neural airson co-obrachadh sòisealta. Neuron 35: 395–405. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  117. Robinson TE, Kolb B (1999). Bidh morphine ag atharrachadh structar neurons ann an niuclas accumbens agus neocortex radain. Synapse 33: 160–162. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  118. Robinson TE, Kolb B (2004). Plastachd structarail co-cheangailte ri bhith a ’nochdadh dhrogaichean mì-ghnàthachaidh. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 33 - 46. Sealladh farsaing air na h-atharrachaidhean ann an dùmhlachd an spine a tha co-cheangailte ri cleachdadh cronail de dhrogaichean addictive. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  119. Schultz W (1998). Comharra duais ro-innseach de neurons dopamine. Am J Physiol 80: 1–27. | ChemPort |
  120. Schultz W (2004). Còdadh nàdurrach de theirmean duais bunaiteach de theòiridh ionnsachaidh bheathaichean, teòiridh geama, meanbh-eaconamachd agus eag-eòlas giùlain. Curr Opin Neurobiol 14: 139–147. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  121. Faic RE (2002). Bidh fo-stratan nàdurrach de ghluasad cued gu giùlan a ’sireadh dhrogaichean. Giùlan Biochem Pharmacol 71: 517–529. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  122. Seiden LS, Sabol KE, Ricuarte GA (1993). Amphetamine: buaidhean air siostaman agus giùlan catecholamine. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33: 639–677. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  123. Sierra-Mercado Jr D, Corcoran KA, Lebron-Milad K, Quirk GJ (2006). Bidh neo-ghnìomhachadh an cortex prefrontal ventromedial a ’lughdachadh faireachdainn de dh’ eagal suidheachadh agus a ’cur bacadh air ath-ghairm às deidh sin. Eur J Neurosci 24: 1751–1758. | Article | Sgaoileadh | ISI |
  124. Soosairajah J, Maiti S, Wiggan O, Sarmiere P, Moussi N, Sarcevic B et al (2005). Bidh eadar-chluich eadar pàirtean de nobhail LIM kinase-slingshot phosphatase a ’riaghladh cofilin. EMBO J 24: 473–486. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  125. Stiùbhard O, Worley PF (2001). Uidheam ceallach airson a bhith a ’cuimseachadh mRNAs a tha air an coimeasgachadh gu làraich synaptic air dendrites. Proc Natl Acad Sci USA 98: 7062–7068. | Article | Sgaoileadh | ChemPort |
  126. Sun W, Rebec GV (2005). Dreuchd gabhadairean coltach ri cortex pre1 D2 agus coltach ri D177 ann an giùlan sireadh cocaine ann am radain. Psychopharmacology (Berl) 315: 323–XNUMX. | Article | Sgaoileadh | ChemPort |
  127. Sun X, Zhao Y, Wolf ME (2005). Bidh brosnachadh gabhadair dopamine ag atharrachadh cuir a-steach synaptic gabhadair AMPA ann an neurons cortex prefrontal. J Neurosci 25: 7342–7351. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  128. Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D. et al (2003). Bidh àrdachadh ann an gabhadairean AMPA a ’dol à bith a’ lughdachadh giùlan a tha a ’sireadh cocaine. Nàdar 421: 70 - 75. Sgrùdadh adhartach a ’sealltainn gu bheil dol à bith na phròiseas ionnsachaidh gnìomhach a’ toirt a-mach atharrachaidhean ann an sgaoileadh ro-aghaidh gu accumbens tar-chur glutamatergic. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  129. Szumlinski KK, Abernathy KE, Oleson EB, Klugmann M, Lominac KD, He DY et al (2006). Bidh isoform homer gu eadar-dhealaichte a ’riaghladh neuroplasticity air a bhrosnachadh le cocaine. Neuropsychopharmacology 31: 768–777. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  130. Tang XC, McFarland K, Cagle S, Kalivas PW (2005). Tha ath-shuidheachadh air a bhrosnachadh le cocaine a ’feumachdainn brosnachadh endogenous de gabhadairean mu-opioid anns a’ pallidum ventral. J Neurosci 25: 4512–4520. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  131. Toda S, Shen HW, Peters J, Cagle S, Kalivas PW (2006). Bidh cocaine a ’meudachadh rothaireachd actin: buaidhean anns a’ mhodal ath-shuidheachadh de bhith a ’sireadh dhrogaichean. J Neurosci 26: 1579 - 1587. Pàipear a ’toirt cunntas air an àite a th’ aig barrachd rothaireachd actin ann a bhith a ’riaghladh sgaoileadh excitatory ann an tràilleachd. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  132. Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon Jr WA (2006). Duais eanchainn air a riaghladh le fo-ghabhadain gabhadair AMPA ann an slige niuclas accumbens. J Neurosci 26: 11665–11669. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  133. Trantham H, Szumlinski K, McFarland K, Kalivas P, Lavin A (2002). Bidh rianachd cocaine a-rithist ag atharrachadh feartan electrophysiologic neurons cortical prefrontal. Neo-eòlas 113: 749. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  134. Vocci F, Ling W (2005). Leasachadh cungaidhean: soirbheasan agus dùbhlain. Pharmacol Ther 108: 94 - 108. Sealladh farsaing air inbhe làithreach mòran de leigheasan a dh ’fhaodadh a bhith ann airson tràilleachd. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  135. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004). Dopamine ann an ana-cleachdadh dhrugaichean agus cuir-ris: toraidhean bho sgrùdaidhean ìomhaighean agus buaidh làimhseachaidh. Mol Psychiatry 9: 557 - 569. Tha an artaigil seo a ’toirt cunntas air an lùghdachadh iongantach ann an sgaoileadh dopamine anns an striatum a tha an cois tràilleachd gu grunn dhrogaichean mì-ghnàthachaidh. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  136. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ et al (2002). Tha gabhadairean Brain DA D2 a ’ro-innse buaidh ath-neartachaidh luchd-brosnachaidh ann an daoine: sgrùdadh ath-riochdachadh. Synapse 46: 79–82. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  137. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS et al (2005). Gnìomhachadh cortex prefrontal orbital agus medial le methylphenidate ann an cuspairean le cocaine ach chan ann ann an smachdan: buntainneachd ri tràilleachd. J Neurosci 25: 3932–3939. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  138. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR et al (2006). Cuisean cocaine agus dopamine anns an striatum dorsal: inneal airson a bhith a ’sgàineadh ann an tràilleachd cocaine. J Neo-eòlas 26: 6583–6588. | Article | ISI | ChemPort |
  139. Volpicelli JR, Watson NT, King AC, Sherman CE, O'Brien CP (1995). Buaidh naltrexone air deoch làidir 'àrd' ann an deoch-làidir. Am J Psychiatry 152: 613–615. | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  140. Walters CL, Cleck JN, Kuo YC, Blendy JA (2005). Tha feum air gabhadair mu-opioid agus gnìomhachadh CREB airson duais nicotine. Neuron 46: 933–943. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  141. Wilson SJ, Sayette MA, Fiez JA (2004). Freagairtean ro-riaghailteach air glaodh dhrogaichean: sgrùdadh neurocognitive. Nat Neurosci 7: 211–214. | Article | Sgaoileadh | ISI |
  142. RA glic (2004). Dopamine, ionnsachadh agus brosnachadh. Nat Neuro Rev 5: 483–494. | Article | ChemPort |
  143. Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ (2004). Spreagadh psychomotor agus plastachd neuronal. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 61–79. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  144. Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby Jr CR et al (2006). Tha an t-antagonist gabhadair dopamine D3 nobhail NGB 2904 a ’cur bacadh air buaidhean buannachdail cocaine agus ath-shuidheachadh giùlan a tha a’ sireadh dhrogaichean ann am radain. Neuropsychopharmacology 31: 1393–1405. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  145. Xi ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002). Mion-atharrachadh air comharran gabhadair metabotropic glutamate buidheann II le cocaine cronach. J Pharmacol Exp Ther 303: 608–615. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
  146. Yao L, McFarland K, Fan P, Jiang Z, Inoue Y, Diamond I (2005). Bidh gnìomhaiche de chomharran pròtain G 3 a ’riaghladh gnìomhachd opiate de phròtain kinase Comharradh agus ath-sgaoileadh giùlan a tha a’ sireadh heroin. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8746–8751. | Article | Sgaoileadh | ChemPort |
  147. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy BP, Kelz MB et al (2006). Dreuchd riatanach airson DeltaFosB anns na nucleus accumbens ann an gnìomh morphine. Nat Neuroscience 9: 205–211. | Article | ISI | ChemPort |
  148. Zhang XF, Hu XT, White FJ (1998). Plastachd làn-cealla ann an toirt air falbh cocaine: sruthan sodium lùghdaichte ann an niuclas accumbens neurons. J Neurosci 18: 488–498. | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |

Sgrùdadh Làn: Tràilleachd dhrogaichean mar pathology de neuroplasticity ceumnaichte

Peter W Kalivas1 agus Charles O'Brien2, 1 Roinnean Neurosciences, Oilthigh Leigheil Carolina a Deas, Charleston, SC, USA 2Department of Psychiatry, Ionad Meidigeach Philadelphia VA, Oilthigh Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA, Litrichean: Dr P Kalivas, Roinnean de Neurosciences, Oilthigh Leigheil Carolina a Deas, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, USA. Fòn: +1 843 792 4400; Facs: +1 843 792 4423; Post-d: [post-d fo dhìon],;

Abstract

Faodaidh cleachdadh dhrogaichean addictive a thighinn air adhart bho chleachdadh sòisealta fo smachd a-steach don eas-òrdugh gluasadach èiginneach a tha a ’comharrachadh tràilleachd. Tha an gluasad seo gu tràilleachd a ’tighinn bho chugallachd ginteil, leasachaidh, agus soiseòlasach, còmhla ri plastachd brosnaichte le cungaidh-leigheis ann an cuairteachadh eanchainn a neartaicheas giùlan ionnsaichte co-cheangailte ri drogaichean aig cosgais freagairt atharrachail airson duaisean nàdurrach. Tha adhartasan thar nan deich bliadhna a dh ’fhalbh air na cuairtean eanchainn a chomharrachadh a tha nas so-leònte ri atharrachaidhean air an adhbhrachadh le drogaichean, a bharrachd air mòran de bhunaitean molecular agus morphologach co-cheangailte. Tha an t-eòlas seo a tha a ’sìor fhàs air cur ri tuigse leudaichte air mar a bhios drogaichean a’ cleachdadh cuairteachadh ionnsachaidh àbhaisteach gus pathology tràilleachd a chruthachadh, mar a chithear bho ghnìomhachadh neo-phàirteach de chuairtean duais mar fhreagairt do chnuasan co-cheangailte ri drogaichean agus aithisgean aig an aon àm mu dheidhinn drogaichean. Tha an tuigse ùr seo a ’toirt seachad chothroman nach fhacas a-riamh airson targaidean cungaidh-leigheis ùr-nodha ann a bhith a’ làimhseachadh tràilleachd. Tha e coltach gu bheil plastachd co-cheangailte ri iongantas tràilleachd san fharsaingeachd a bharrachd air atharrachaidhean air an dèanamh le tràilleachd gu clas sònraichte de dhrogaichean tràilleachd. Tha na co-dhùnaidhean sin cuideachd a ’toirt seachad bunait airson an tuigse a th’ ann an-dràsta air cuir-ris mar ghalar cronail, ath-ghluasadach den eanchainn le atharrachaidhean a mhaireas fada às deidh an cleachdadh mu dheireadh den druga. An seo, tha sinn a ’toirt cunntas air an neuroplasticity ann an cuairtean eanchainn agus gnìomh cealla air a bhrosnachadh le drogaichean addictive a thathas a’ smaoineachadh a tha mar bhunait ris na èigneachadh gus gabhail dhrogaichean ath-thòiseachadh, agus bruidhinn air mar a tha an t-eòlas seo a ’toirt air sgrùdadh agus deuchainn air leigheasan tràilleachd nobhail.