Eòlas-inntinn Biol. Làmh-sgrìobhainn ùghdar; ri fhaighinn ann am PMC 2015 Oct 1.
Air fhoillseachadh ann an cruth deasaichte deasaichte mar:
Eòlas-inntinn Biol. 2014 Oct 1; 76 (7): 550 - 558.
Air fhoillseachadh air-loidhne 2014 Jan 8. doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.12.014
PMCID: PMC4087093
NIHMSID: NIHMS564517
Raonaid J. Donahue,1 John W. Muschamp,1 Scott J. Russo,2 Eric J. Nestler,2 agus Uilleam A. Carlezon, Jr.1
Gheibhear an dreach deasaichte deireannach den artaigil seo den artaigil aig Eòlas-inntinn Biol
Faic artaigilean eile ann am PMC Dh'ainmich an artaigil foillsichte.
Abstract
Cùl-fhiosrachadh
Bidh cuideam call sòisealta cronach (CSDS) a ’toirt a-mach atharrachaidhean giùlain leantainneach ann an luchagan. Ann am mòran de mheasaidhean giùlain, faodaidh e a bhith duilich faighinn a-mach a bheil na h-atharrachaidhean sin a ’nochdadh prìomh chomharran trom-inntinn. Dhealbhaich sinn sgrùdaidhean gus buaidh CSDS a chomharrachadh air cugallachd ri duais, leis gu bheil anhedonia (cugallachd nas lugha ri duais) na fheart sònraichte de dhuilgheadasan trom-inntinn ann an daoine. Rinn sinn sgrùdadh cuideachd air buaidhean striatal ΔFosB overexpression no an ketamine antagonist N-methyl-D-aspartate, a tha le chèile a ’brosnachadh fulangas, air atharrachaidhean air an adhbhrachadh le CSDS ann an gnìomh duais agus eadar-obrachadh sòisealta.
Dòighean-obrach
Chleachd sinn fèin-bhrosnachadh intracranial (ICSS) gus tomhas a dhèanamh air atharrachaidhean a dh ’adhbhraich CSDS ann an gnìomh duais. Chaidh luchagan a chuir a-steach le electrodan hypothalamic lateral (LH) agus chaidh stairsnich ICSS a thomhas a ’leantainn gach aon de sheiseanan CSDS làitheil 10, agus rè ùine ath-bheothachaidh 5-latha. Rinn sinn sgrùdadh cuideachd a bheil fìor rianachd ketamine (2.5 - 20 mg / kg, intraperitoneal) a ’dol thairis air buaidhean a bhrosnaich CSDS air duais no, ann an luchagan fa leth, eadar-obrachadh sòisealta.
toraidhean
Mheudaich CSDS stairsnich ICSS, a ’nochdadh lùghdachaidhean ann am buaidh buannachdail brosnachadh LH (anhedonia). Chaidh a ’bhuaidh seo a lughdachadh ann an luchainn a’ cuir cus cuideam air ΔFosB ann an striatum, co-chòrdail ri gnìomhan ro-sheasmhach a ’bhàillidh tras-sgrìobhaidh seo. Bha dòsan àrd ach chan e ìosal de ketamine air an rianachd an dèidh crìoch a chur air an regimen CSDS a ’lughdachadh seachnadh sòisealta ann an luchagan a chaidh a chuir fodha, ged a bha a’ bhuaidh seo neo-ghluasadach. Cha do chuir ketamine casg air anhedonia a chaidh a bhrosnachadh le CSDS anns an deuchainn ICSS.
Co-dhùnaidhean
Tha na co-dhùnaidhean againn a ’sealltainn gu bheil CSDS a’ piobrachadh anhedonia leantainneach, agus a ’dearbhadh gu bheil overexpression ΔFosB a’ toirt gu buil cuideam. Tha iad cuideachd a ’nochdadh nach bi ketamine acrach a’ fàiligeadh anhedonia a tha air a bhrosnachadh le CSDS a dh ’aindeoin a bhith a’ lughdachadh ana-cainnt giùlain eile co-cheangailte ri trom-inntinn.
RO-RÀDH
Tha cuideam leantainneach air a ghabhail a-steach ann an etiology agus pathophysiology de dhragh-inntinn agus eas-òrdugh trom-inntinn (1-3). Ged a tha na h-eas-òrdughan sin a ’sìor fhàs cumanta (4) agus buailteach a bhith seasmhach agus seasmhach an aghaidh leigheasan gnàthach (5,6), chan eil tuigse mhath aig na h-innleachdan a bhios cuideam a ’toirt orra (7). Tha a bhith a ’dearbhadh mhodalan trom-inntinn deatamach gus tuigse nas fheàrr fhaighinn air buaidh cuideam, a’ soilleireachadh neurobio-eòlas eas-òrdughan buaidh, agus a ’leasachadh leigheasan an-aghaidh cuideam agus antidepressant ùr-nodha.
Tha modalan trom-inntinn bheathaichean an urra ris a ’chomas aca a bhith ag atharrais no a’ toirt a-mach prìomh chomharran an eas-òrdugh ann an daoine, a ’gabhail a-steach seachnadh sòisealta agus anhedonia (cugallachd nas lugha ri duais) (8,9). Tha cuideam call sòisealta cronail (CSDS) na mhodail a tha a ’sìor fhàs a’ cleachdadh iomchaidheachd eitneòlach ionnsaighean tìreil (10,11) agus a ’toirt a-mach na prìomh chomharran sin mar a chaidh a mheasadh ann an deuchainnean a’ tomhas eadar-obrachadh sòisealta agus roghainn airson sucrose agus duaisean nàdurrach eile (12-14). A bharrachd air an sin, tha buaidhean CSDS air an tilleadh le rianachd cronail ach chan e droch rianachd de fluoxetine no imipramine (12,15,16), cungaidhean antidepressant àbhaisteach air an cleachdadh gu farsaing airson làimhseachadh eas-òrdugh trom-inntinn ann an daoine. An coimeas ri sin, tha cungaidhean anxiolytic àbhaisteach neo-èifeachdach (12). Mar sin thathas den bheachd gu bheil dligheachd togail, aghaidh agus ro-innse aig CSDS (10). Ach, chaidh a mholadh gum bi bunait ann an iomagain air giùlan a bhrosnaich CSDS (17,18), agus is dòcha gu bheil na tha gu tric air a mhìneachadh mar anhedonia ann an deuchainnean roghainn sucrose a ’nochdadh neophobia le àrdachadh ann an iomagain.
B ’e prìomh amas nan sgrùdaidhean a bha ann an-dràsta sgrùdadh a dhèanamh air comas CSDS anhedonia a thoirt gu buil, prìomh fheart de dhuilgheadasan trom-inntinn ach chan e dragh ((8). Chleachd sinn fèin-bhrosnachadh intracranial (ICSS), paradigm gnìomhaiche anns am bi luchagan a ’toirt fèin-rianachd seachad a’ toirt seachad brosnachadh eanchainn dealain, gus measadh dìreach a dhèanamh air buaidhean CSDS air cugallachd duais (19,20). Tha giùlan ICSS air a lughdachadh ann an creimich fo chumhachan a dh ’adhbhraicheas stàitean coltach ri trom-inntinn ann an daoine, a’ toirt a-steach toirt air falbh dhrogaichean (21-25), cuideam socair neo-fhaicsinneach agus cronach (26,27), agus rianachd agonists gabhadair kappa-opioid (28,29). Gu sònraichte, bidh na leigheasan sin a ’meudachadh tricead stairsnich aig a bheil am brosnachadh a’ toirt taic do bhith a ’freagairt, comharra de anhedonia (19). A bharrachd air an sin, tha paradigm an ICSS a ’ceadachadh sgrùdadh a dhèanamh air atharrachaidhean a tha air an adhbhrachadh le làimhseachadh ann an cugallachd duais thar ùine, agus tha e neo-shoilleir ri factaran co-cheangailte ri iomagain agus satiety a bhios a’ dearbhadh paraidean eile a thathas a ’cleachdadh gus gnìomh siostam duais a mheasadh (me roghainn sucrose, gnè, drogaichean de droch dhìol) (19).
Ann an co-shìnte, rinn sinn sgrùdadh air comas ketamine, antagonist gabhadair NMDA (30), gus buaidh CSDS air stairsnich seachnadh sòisealta agus ICSS a lasachadh. Ged a tha làimhseachadh antidepressant àbhaisteach air dàil a chur air èifeachdas leigheasach (gu tric grunn sheachdainean), tha sgrùdaidhean o chionn ghoirid a ’sealltainn gum faod aon dòs de ketamine freagairtean antidepressant luath (ged neo-ghluasadach) a thoirt gu buil ann an euslaintich le trom-inntinn (31-37) - a ’toirt a-steach euslaintich a tha an aghaidh làimhseachadh (32,34,38,39) - agus buaidhean coltach ri antidepressant ann an grunn mhodalan trom-inntinn (40-51). Gus faighinn a-mach a bheil gnìomhan teirpeach coltach ri ketamine an cois buaidhean amnestic (ionnsachadh- agus dragh-cuimhne) gu tric co-cheangailte ri antagonists NMDA (52,53) no buaidhean anxiolytic (43) rinn sinn sgrùdadh air coileanadh anns na deuchainnean seachain fulangach agus àrdaichte maze (EPM). Mar dhòigh air measadh a bheil e comasach buaidh CSDS air ICSS a lasachadh, thug sinn a-steach sgrùdaidhean a ’cleachdadh luchagan ΔFosB-overexpressing, nach eil cho mothachail (tapaidh) ri CSDS (54).
MATHANAN AGUS MODHAN
Beathaichean agus drogaichean
Chaidh luchagan fireann C57BL / 6J (seachdainean 6 - 8) a cheannach bho Jackson Laboratories (Bar Harbour, ME), agus chaidh luchagan fireann CD1 (luchd-briodaidh cluaineis) a cheannach bho Charles River Laboratories (Wilmington, MA). Chaidh luchagan fireann bitransgenic do-chreidsinneach a chaidh overexpress ΔFosB a ghineadh bho chroisean de luchagan NSE-tTA (loidhne A) agus TetOP-ΔFosB (loidhne A11), agus làn-chùl-taic gu cùl-raon C57BL / 6J, a ’cleachdadh siostam abairtean gine tetracycline-riaghlaichte (55). Chaidh luchagan ΔFosB a thogail air uisge anns a bheil doxycycline (DOX) (100 μg / ml) (Sigma, St. Louis, Missouri), a tha ag ath-aithris abairt transgene. Chaidh deuchainnean a dhèanamh ~ 8 seachdainean às deidh dùnadh DOX, nuair a tha an abairt transgene de ΔFosB aig a ’char as àirde (buidheann ΔFosB - ON) (55). Dh'fhuirich leth de na luchagan air DOX fad ùine an deuchainn gus a bhith nan smachdan (buidheann ΔFosB-Control). Bha cothrom an-asgaidh aig luchainn air biadh is uisge agus chaidh an cumail suas air cearcall aotrom / dorcha 12-h. Chaidh a h-uile modh a dhèanamh a rèir poileasaidhean Institiudan Nàiseanta Slàinte agus Ospadal MhicIllEathain. Chaidh ketamine fhaighinn bho Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), air a sgaoileadh ann an 0.9% saline (Carbad), agus air a rianachd intraperitoneally (IP) aig 10 ml / kg. Fhuair luchagan smachd leigheasan co-ionann ri luchagan a chaidh a chuir fodha.
Làimhseachadh agus deuchainnean giùlain
Chaidh CSDS a dhèanamh mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (10,12). Chaidh luchagan CD1 (luchd-còmhnaidh) a sgrìobadh airson giùlan ionnsaigheach cunbhalach (latencies ionnsaigh <30 sec airson 3 deuchainnean sgrìonaidh leantainneach). Air gach aon de 10 latha às deidh a chèile, chaidh an luchag a-steach (air a ’chùis) a chuir ann an duilleag dachaigh luchag còmhnaidh agus chaidh a chuir fo 10 min de chuideam call sòisealta. Às deidh an t-seisean call, chaidh na luchagan a sgaradh anns a ’chèidse le roinneadh Plexiglas brùite, a leig le bhith a’ nochdadh mothachadh leantainneach fo dhìon. Bha luchagan dìonach fosgailte do neach-còmhnaidh ùr agus cèidse gach latha. Chaidh luchagan smachd a làimhseachadh gach latha agus an cumail ann an suidheachadh cèidse co-ionann ris na luchagan a chaidh a ’chùis, ach mu choinneimh luch follaiseach. Chaidh co-aoisean fa leth a chleachdadh airson deuchainnean ICSS agus eadar-obrachadh sòisealta (SI).
Chaidh ICSS a choileanadh mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (19,28). Goirid, chaidh luchagan (25 - 30 g) a chuir a-steach le electrodan monopolar a bha ag amas air an hypothalamus lateral (LH). Chaidh luchagan an trèanadh le sreath a ’teàrnadh (no“ pas ”) de dheuchainnean tricead brosnachaidh 15 (log 0.0510 ceumannan aonaid), 4 gach latha, aig an ìre as ìsle a tha èifeachdach. Bha sruthan co-ionann aig CSDS agus buidhnean smachd (~ 75 μA). Chaidh stairsnich ICSS (Theta-0) a thomhas a ’cleachdadh loidhne de na ceàrnagan as lugha de sgrùdadh as freagarraiche (19,56). Às deidh stairsnich bun-loidhne seasmhach a stèidheachadh (+/− 15% airson làithean leantainneach 5; BL1-5), chaidh luchagan a chuir fo CSDS airson làithean 10 (D1-10). Chaidh luchagan a sgaradh an toiseach ann an dà bhuidheann gus deuchainn a dhèanamh a bheil buaidh CSDS air stairsnich ICSS an urra ris an eadar-ama eadar an seisean call agus deuchainn ICSS: chaidh luchagan anns a ’bhuidheann eadar-ama fada (LInt) a dhearbhadh ann an ICSS ~ 16 uair an dèidh call, ach chaidh luchagan anns a ’bhuidheann eadar-ama goirid (ShInt) a dhearbhadh ann an ICSS ~ 6 uair an dèidh dhaibh a’ chùis a dhèanamh (Figear 1A). Às deidh CSDS, chaidh luchagan a thilleadh chun na cèidsichean dachaigh aca agus rinn iad deuchainn air post-call ann an ICSS airson làithean 5 (P1-5). Airson deuchainnean ketamine, fhuair luchagan an dàrna cuid carbad no ketamine (20 mg / kg) 1 hr às deidh an seisean call mu dheireadh.
Gus buaidh ketamine air SI a mheasadh, fhuair luchainn carbad, dòs ìseal (2.5 mg / kg), no dòs àrd (20 mg / kg) de ketamine 24 uair ron chiad latha de CSDS (Latha 0) no 1 hr às deidh a ’chuairt dheireannaich seisean call (Latha 10). Chaidh luchagan a chuir a-steach don raon eadar-obrachaidh ann an solas dearg airson 15 min air làithean 8-10 de CSDS. Ceithir uairean fichead às deidh an t-seisean call mu dheireadh (Latha 11), chaidh giùlan dòigh-obrach shòisealta an làthair CD-1 air nach robh eòlas ann an cèidse uèir a mheasadh mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (12, 57), le mion-atharrachaidhean. Chaidh sgòran SI a mhìneachadh mar an ùine a chaith an luchag faisg air cuairteachadh anns a bheil CD-1 (targaid shòisealta) thar ùine 2.5 min an coimeas ri nuair a bha an cuairteachadh targaid falamh. Leis gu bheil luchagan smachd a ’caitheamh barrachd ùine ag eadar-obrachadh le targaid shòisealta a tha an làthair, chaidh sgòr SI de 1 (ùine cho-ionann faisg air targaid shòisealta an aghaidh cuairteachadh falamh) a chleachdadh mar gheàrr-ùine: bha sgòran SI> 1 air am meas mar“ cuideam-làidir ”agus sgòran < Bha 1 air a mheas mar “buailteach do uallach” (13). Tha sgaradh de luchainn a chaidh a chuir fodha gu fo-fhòrsaichean a tha buailteach agus tapaidh a ’faighinn taic bho mhion-sgrùdaidhean farsaing giùlain, neurobiologic, agus electrophysiologic (13,54).
Chaidh cumhachan seachain fulangach a dhèanamh ann an uidheamachd Siostam Seachain Gemini (San Diego Instruments, San Diego CA) mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (50) le mion-atharrachaidhean. Rè an trèanadh, chaidh luchagan a thoirt seachad 1 min acclimation chun roinn solais mus ruigeadh iad chun roinn dorcha. Aon uair ‘s gun deach crois a dhèanamh chun an roinn dhorcha, chaidh luchagan a chuir an sàs le dà chas-cheum 2 sec (do-sheachanta) (0.2 mA), agus às deidh sin ùine-ama 1 min. Chaidh luchagan a thoirt an dàrna cuid carbad no ketamine (20 mg / kg) 1 hr às deidh dhaibh a bhith air an suidheachadh. Chaidh latencies ceum-troimhe a thomhas 24 uair an dèidh sin. Gus buaidh ar ketamine a mheasadh air giùlan coltach ri iomagain, chaidh buidheann fa leth de luchainn a thoirt seachad an dàrna cuid carbad no ketamine (20 mg / kg) 24 uair ro dheuchainn EPM. Chaidh luchagan a chuir ann am meadhan cuairtean àrdaichte (gach gàirdean 33 cm de dh'fhaid agus 5 cm de leud, le 2 mu choinneamh gàirdeanan dùinte le ballachan àrda 16.5 cm, dùn àrdaichte 81 cm bhon ùrlar) ann an solas dearg agus leig iad sgrùdadh airson 5 min .
Mion-sgrùdadh staitistigeil
Chaidh ceumannan ANOVA dà-agus trì-shligheach ANOVA a dhèanamh airson CSDS, ICSS, agus dàta seachnadh fulangach. Chaidh tuilleadh anailis a dhèanamh air ANOVAan le deuchainnean post-hoc Bonferroni. Chaidh buaidhean ketamine air SI a sgrùdadh le eadar-dhealachaidhean ro-phlanadh (deuchainnean Bonferroni) eadar smachd agus luchainn a chaidh a chuir fodha taobh a-staigh gach buidheann làimhseachaidh, stèidhichte air sònraichte a priori beachd-bharail gum maolaicheadh làimhseachadh ketamine giùlan coltach ri trom-inntinn ann an luchagan a chaidh a chuir fodha. Chaidh buaidhean air giùlan EPM a sgrùdadh le bhith a ’cleachdadh deuchainn-t Oileanach. Chaidh na deuchainnean SI agus EPM a chlàradh agus chaidh an sgrìobadh le creachadairean a chaidh an dall gu suidheachaidhean làimhseachaidh.
TORAIDHEAN
Chaidh buaidhean call sòisealta air stairsnich ICSS a mheasadh às deidh gach tachartas de chall, a ’toirt cothrom dhuinn sùil a chumail air atharrachaidhean ann am freagairteachd thairis air an riaghailt CSDS gu lèir (Figear 1A, B). Tha dàta LInt agus ShInt air an toirt còmhla gus coimeas a dhèanamh taobh-ri-taobh de bhuaidhean faid eadar-ama air stairsnich ICSS (Figear 1B, C.). Bha buaidh CSDS air stairsnich ICSS an urra ri buidheann [F (2,22) = 13.53, p<0.001] agus latha [F (15,330) = 2.98, p<0.001], le eadar-obrachadh latha X de bhuidheann iomallach (p= 0.054). Mheudaich CSDS gu mòr ìrean cuibheasach stairsnich ICSS (air an cur an cèill mar% bun-loidhne) ann an luchainn LInt agus ShInt an coimeas ri smachdan ron dàrna latha de chall (LInt: p<0.05, ShInt: p<0.001). Bha stairsnich nas àirde aig luchagan ShInt an coimeas ri luchagan LInt a-mhàin air P1 (p<0.05) (Figear 1B). Bha cuid bheag de luchagan comasach air buaidh CSDS air anhedonia ann an ICSS (cha deach a shealltainn), a rèir toraidhean ann an deuchainnean eile (13). Leis nach robh eadar-dhealachaidhean iomlan ann an stairsnich ICSS eadar luchagan smachd anns na buidhnean LInt agus ShInt (cha deach dàta a shealltainn), chaidh an dàta sin a dhaingneachadh. Nuair a thèid dàta a chuir an cèill mar dhòigh singilte airson BL1-5, D1-10, agus P1-5 airson gach buidheann, bha buaidhean CSDS air stairsnich ICSS an urra ri call [F (2,22) = 9.68, p<0.01], latha [F (2,44) = 21.57, p<0.001], agus call eadar-obrachadh X latha [F (4,44) = 5.09, p<0.01] (Figear 1C). Taobh a-staigh coimeas buidhne nochd iad gun deach stairsnich ICSS àrdachadh ann an luchagan a chaill a ’chùis air LInt agus ShInt air D1-10 agus P1-5 an coimeas ri BL1-5 (p<0.001). Eadar coimeasan buidhne nochd iad gun deach stairsnich ICSS àrdachadh gu mòr ann an LInt agus rinn ShInt a ’chùis air luchagan air D1-10 (p<0.001), agus ann an luchagan ShInt a ’chùis air P1-5 (p<0.01), an coimeas ri smachdan (Figear 1C). Tha dàta amh bho smachd riochdaire fa leth agus luchainn a chaidh a chuir fodha (LInt) a ’sealltainn mar as urrainn do CSDS gluasad ceart adhbhrachadh ann an gnìomhan tricead reata ICSS air D1-10 an coimeas ri BL1-5 (Figear 1D).
Leis gu bheil luchainn a tha gu h-oideachail overexpress ΔFosB ann an roinnean striatal comasach air CSDS (54) agus suidheachaidhean coltach ri cuideam (58), rinn sinn beachd gum biodh luchagan ΔFosB-ON, ach chan e luchagan ΔFosB-Control, comasach air buaidh CSDS air stairsnich ICSS. Nuair a thèid dàta a chuir an cèill mar dhòigh singilte airson BL1-5, D1-10, agus P1-5 airson gach buidheann, bha buaidhean ΔFosB overexpression air atharrachaidhean meadhanaichte CSDS ann an stairsnich ICSS an urra ri làimhseachadh DOX [F (1,4) = 13.25, p<0.05], latha [F (2,8) = 23.89, p<0.001], agus eadar-obrachadh latha X làimhseachadh DOX [F (2,8) = 16.40, p<0.01] (Figear 2). Mheudaich CSDS stairsnich ICSS ann an luchagan ΔFosB-Control air D1-10 agus P1-5 an coimeas ri BL1-5 (p<0.001) agus air D1-10 agus P1-5 an coimeas ri luchagan ΔFosB-ON (p<0.05), ach bha luchainn ΔFosB-ON seasmhach ri buaidhean anhedonic CSDS. Cha robh buaidh sam bith aig overexpression ΔFosB air na sruthan as ìsle, a ’dearbhadh nach eil barrachd ΔFosB fhèin a’ toirt buaidh air cugallachd ri brosnachadh LH (58).
Bha CSDS a ’toirt a-mach seachnadh sòisealta ann an luchagan a chaidh a chuir fodha air an làimhseachadh le carbad no dòs ìseal de ketamine (2.5 mg / kg) (p's<aFigear 3A); bha prìomh bhuaidh buidheann [F (1,60) = 15.75, p<0.001], ach gun phrìomh bhuaidh dòs no dòs eadar-obrachadh buidhne X. Tha cuilbheart de sgòran SI fa leth airson luchagan a chaidh a chuir fodha a ’sealltainn gu robh àireamh bheag de luchainn a chaidh a làimhseachadh le carbad (n = 3/12) no dòs ìseal de ketamine (n = 2/10) a’ nochdadh seasmhachd, ach bha cuibhreann nas motha de luchainn air an làimhseachadh le bha dòs àrd de ketamine (n = 8/11) a ’nochdadh seasmhachd (Figear 3A, eang). Cha robh eadar-dhealachadh mòr sam bith ann an astar no astar aig àm deuchainn SI (Figear 3B, C.). Chaidh luchagan ath-dhearbhadh 1 seachdain às deidh sin gus faighinn a-mach a bheil na buaidhean coltach ri antidepressant aig an dòs àrd de ketamine, mar a chaidh a thomhas ann an deuchainn SI, seasmhach. Rinn an dithis a ’chùis air luchagan a fhuair carbad agus a’ chùis air luchagan a fhuair ketamine (20 kg / kg) a ’taisbeanadh seachnadh sòisealta nuair a chaidh ath-dhearbhadh 1 seachdain an dèidh sin (carbad: p<0.001, ketamine: p<0.05) (Figear 3D); bha prìomh bhuaidh buidheann [F (1,36) = 21.10, p<0.0001], ach gun phrìomh bhuaidh eadar-obrachadh buidheann dòs no dòs X. Cha do rinn aon rianachd de ketamine (20 mg / kg) 24 uair ron chiad latha de CSDS lùghdachadh air seachnadh sòisealta. Bha CSDS a ’toirt a-mach seachnadh sòisealta ann an luchagan a chaidh a chuir fodha a chaidh a làimhseachadh roimhe le carbad no dòs àrd de ketamine (20 mg / kg) (p's<0.05) (Figear 3E); bha prìomh bhuaidh buidheann [F (1,21) = 1.57, p<0.001], ach gun phrìomh bhuaidh dòs no dòs eadar-obrachadh buidhne X.
Gus faighinn a-mach am faodadh buaidhean ketamine air seachnadh sòisealta air a bhrosnachadh le CSDS a bhith mar thoradh air buaidhean amnestic an dosage seo, rinn sinn coimeas eadar gleidheadh cuimhne seachain fulangach ann an cohort fa leth de luchainn air an làimhseachadh le carbad agus ketamine. Bha na luchagan uile a ’taisbeanadh barrachd latenasan ceum air cheum air an latha deuchainn glèidhidh cuimhne [F (1,28) = 22.82, p<0.0001] (Figear 4A). Cha robh prìomh bhuaidh làimhseachaidh air gleidheadh cuimhne eagal [F (1,28) = 0.14, ns] no eadar-obrachadh làimhseachaidh latha X [F (1,28) = 0.24, ns]. Anns an EPM, cha robh eadar-dhealachaidhean sam bith eadar luchainn air an làimhseachadh le carbad agus ketamine ann an ùine gàirdean fosgailte (t (20) = 0.61, ns) (Figear 4B) no an àireamh de dh ’inntrigidhean gàirdean fosgailte (t (20) = 0.34, ns) (cha deach a shealltainn).
Fhuair luchagan ketamine no carbad às deidh an seisean ruaig mu dheireadh, agus lean ICSS a ’dèanamh deuchainn às dèidh làimhseachadh (D10, P1-5). Chaidh stairsnich ICSS a fhuaireadh air làithean ro-leigheis (D1-9) a chur ri chèile airson gach buidheann. Chaidh stairsnich air D10 agus P1-5 a sgrùdadh gus measadh a dhèanamh air buaidhean ùineail ketamine. Cha do rinn an aon dòs de ketamine (20 mg / kg) a lughdaich seachnadh sòisealta ann an luchagan a chaidh a chuir fodha anns an deuchainn SI lùghdachadh air anhedonia anns an deuchainn ICSS (Figear 5); bha prìomh bhuaidh buidheann [F (1,45) = 48.65, p<0.0001], ach chan eil eadar-obrachadh latha X de bhuidheann X cudromach. Bha greisean dealain ICSS eadar-dhealaichte bhon fheadhainn a chaidh a shealltainn roimhe (28).
SGEULACHDAN
Bidh CSDS a ’toirt a-mach anhedonia ann am paradigm ICSS ann an luchagan. Gu sònraichte, tha sinn a ’sealltainn gu bheil CSDS a’ lughdachadh buaidh buannachdail brosnachadh LH, mar a tha air a thomhas le àrdachaidhean ann an stairsnich ICSS (19), le buaidhean a ’leantainn suas ri làithean 5 às deidh CSDS. Tha na toraidhean sin an ìre mhath co-chòrdail ri toraidhean sgrùdaidhean roimhe ann an radain (59) agus hamstairean (60), a chleachd dòighean-obrach eile gus tomhas a dhèanamh air neart duais brosnachaidh eanchainn. Mar a bhiodh dùil air bunait obair a rinneadh roimhe (54), a sheall gu bheil luchainn a tha overexpress ΔFosB seasmhach ann a bhith a ’leasachadh easbhaidhean seachain sòisealta agus roghainn sucrose, lorg sinn gu robh luchainn cuideachd comasach air buaidh CSDS anhedonia a bhrosnachadh ann an deuchainn ICSS. A bharrachd air an sin, rinn sinn sgrùdadh air na togalaichean coltach ri antidepressant de ketamine ann am paradigm CSDS. Bha làimhseachadh ketamine géar ann an luchagan a chaidh a chuir fodha a ’lughdachadh seachnadh sòisealta anns an deuchainn SI. Tha an droch bhuaidh seo iongantach a ’beachdachadh gu bheilear a’ cumail sùil air buaidhean coltach ris a-mhàin às deidh làimhseachadh broilleach le fluoxetine no imipramine (12,16). Ach, cha robh buaidh mhòr aig ketamine acrach air anhedonia anns an deuchainn ICSS. Tha na co-dhùnaidhean againn a ’cur ri obair a rinneadh roimhe a’ sealltainn gu bheil CSDS a ’lughdachadh roghainn airson duaisean nàdurrach (12,13,15), agus comharraich gu bheil ICSS na dhòigh mothachail, earbsach agus tomhaiseil airson a bhith a ’lorg buaidhean anhedonic de CSDS thar ùine ann an luchagan. Tha na toraidhean cuideachd a ’sealltainn gu bheil buaidhean luath coltach ri antidepressant aig ketamine air cuid - ach chan e a h-uile gin - ana-cainnt giùlain a tha air a bhrosnachadh le CSDS.
Ann am paradigm CSDS, tha luchagan a tha buailteach a bhith a ’nochdadh easbhaidhean ann an roghainn sucrose a tha gu tric air am mìneachadh mar anhedonia. Ach, tha grunn nithean a ’dèanamh duilgheadas ann a bhith a’ cleachdadh deuchainnean sucrose mar thomhas de anhedonia. An toiseach, chan eil iad earbsach: chaidh aithris gun lùghdaich CSDS (14-18), àrdachadh (61,62) no gun èifeachd (63,64) air roghainn sucrose, le eadar-dhealachaidhean coltach riutha air an aithris a ’cleachdadh a’ phàtran cuideam aotrom cronach (65,66). San dàrna àite, faodaidh deuchainnean sucrose a bhith air an dearbhadh le ùr-ghnàthachadh an fhuasglaidh sucrose, oir faodaidh cuideaman cronach neophobia adhbhrachadh (67,68). Mu dheireadh, chan eil am buntainneachd eadar-theangachadh soilleir, leis nach eil eadar-dhealachaidhean sam bith ann am fuasglaidhean milis eadar daoine le eas-òrdugh trom-inntinn mòr agus smachdan fallain (69,70), agus faodaidh trom-inntinn agus cuideam leantainneach adhbhrachadh an dà chuid call cuideim no buannachd (8,71-73). Tha na factaran sin a ’moladh gur dòcha nach eil deuchainnean roghainn sucrose agus caitheamh leotha fhèin a’ riochdachadh dòigh-obrach aghaidh-dhligheach airson a bhith a ’measadh anhedonia. Ged nach eil na sgrùdaidhean ICSS againn a ’dèiligeadh ris a bheil na deuchainnean sin co-cheangailte ri sucrose a’ nochdadh gnìomh duais, tha iad a ’dearbhadh gu bheil CSDS gu dearbh a’ toirt a-mach anhedonia.
Is e aon bhuannachd den deuchainn ICSS gu bheil e a ’comasachadh tomhas làitheil de dhleastanas duais, a’ comasachadh mion-sgrùdadh mionaideach air an ìre de CSDS a dh ’fheumar gus anhedonia a thoirt gu buil. Chan eil deuchainnean ath-aithris comasach ann an deuchainnean roghainn SI no sucrose, oir faodaidh eòlas buaidh a thoirt air na toraidhean. An seo tha sinn a ’sealltainn gu bheil CSDS a’ tòiseachadh ag àrdachadh stairsnich ICSS gu mòr ron dàrna seisean call. Dh'fhuirich na stairsnich àrd rè ùine an CSDS agus airson suas ri seachdain às deidh a bhith air a thoirt gu crìch, a ’nochdadh anhedonia leantainneach. Tha na h-àrdachaidhean stairsnich sin co-chòrdail ri buaidhean leigheasan pro-trom-inntinn eile a ’toirt a-steach cuideam neo-fhaicsinneach cronach (26,27), toirt air falbh dhrogaichean (22-25), agus agonists gabhadair kappa-opioid (29,58). Ged a dh ’fhuirich stairsnich ann an luchagan smachd seasmhach rè D1-10, dh’ fhaodadh gum biodh na h-àrdachaidhean ainmichte rè P1-5 mar thoradh air leth-dhealbhachd an dealbhaidh deuchainneach. Gu sònraichte, bha luchagan smachd air an cumail thairis air roinneadh bho inneal follaiseach aig àm D1-10, ach (mar a h-uile cuspair) bha iad air an sgaradh gu sòisealta rè P1-5. Tha e air a dhearbhadh gu bheil iomallachd sòisealta creimich inbheach a ’toirt a-mach soidhnichean co-cheangailte ri anhedonia (74).
Gu cudromach, tha sinn a ’dearbhadh gu bheil e comasach anhedonia a tha air a bhrosnachadh le CSDS a lasachadh ann an deuchainn ICSS. Luchagan a overexpress ΔFosB ann an neurons spìosrach meadhanach D1 de striatum (55) nach eil cho mothachail do àrdachaidhean a tha air an adhbhrachadh le CSDS ann an stairsnich ICSS. Tha seo co-chòrdail ri aithisgean roimhe nach eil iad cuideachd cho mothachail do sheachnadh sòisealta air a bhrosnachadh le CSDS (54) agus chun stairsnich a ’meudachadh buaidhean àrdachadh de U50488, agonist gabhadair kappa-opioid a tha aithnichte airson dysphoria a thoirt gu buil (58). Tha comas overexpression ΔFosB gus casg a chuir air buaidhean anhedonic an dà chuid agonists CSDS agus KOR a ’moladh gum faodadh tar-lùbadh a bhith ann an uidheaman moileciuil, mar a chaidh a mholadh roimhe (75,76). Is e aon dhòigh a dh ’fhaodadh ΔFosB meadhanachadh cuideam-inntinn a dhèanamh tro inntrigeadh GluR2 anns na nucleus accumbens (NAc), a tha a’ dèanamh cron air tòna glutamatergic (54). Ged a tha luchagan ΔFosB-Control a ’nochdadh àrdachadh nas motha ann an stairsnich ICSS an coimeas ris an fheadhainn a chithear ann an luchagan C57BL / 6J, dh’ fhaodadh seo a bhith mar thoradh air cùl-raon eadar-dhealaichte de na sreathan stèidheachaidh; gu dearbh tha luchagan ΔFosB-Control cuideachd nas mothachail do sheachnadh sòisealta air a bhrosnachadh le CSDS (54).
Tha e comasach gum bi buaidhean gruamach gruamach CSDS a ’cur ri àrdachaidhean ann an stairsnich ICSS, a’ beachdachadh gum faod pian gruamach stairsnich ICSS a mheudachadh (77). Tha e coltach nach eil coltas ann gu bheil na h-àrdachaidhean stairsneach ICSS a chaidh fhaicinn mar thoradh air pian a-mhàin, ge-tà, airson grunn adhbharan. An toiseach, bidh foillseachadh do bhrosnachaidhean cuideam a ’toirt a-steach CSDS gu tric a’ toirt a-mach analgesia fo uallach cuideam (75,78). San dàrna àite, dh ’fhuirich stairsnich ICSS àrdachadh às deidh crìoch a chuir air call, a’ nochdadh gu bheil buaidhean CSDS fada agus neo-eisimeileach bho phian gruamach. San treas àite, tha luchagan a tha seiseanan call sòisealta “fianais” a ’nochdadh giùlan coltach ri trom-inntinn a dh’ aindeoin dìth conaltradh corporra (79). Mu dheireadh, cha do shoirbhich le CSDS anhedonia a thoirt gu buil ann an luchagan a tha a ’dol thairis air ΔFosB ann an striatum, far am bi e a’ meadhanachadh seasmhachd cuideam (54). Tha na toraidhean a th ’ann an-dràsta a’ moladh gum bi CSDS a ’dèanamh atharrachaidhean taobh a-staigh slighean duais eanchainn (12,13,15,54) a tha mar thoradh air an phenotype anhedonic.
Ged a dh ’fhaodadh antidepressants àbhaisteach buaidh giùlain CSDS a thionndadh air ais, tha feum air làimhseachadh broilleach (12,16). Leis gu bheil buaidhean antidepressant luath aig ketamine acrach ann an daoine (31-39), rinn sinn measadh a bheil làimhseachadh acrach ketamine a ’dol thairis air buaidh CSDS ann an luchagan. Fhuair sinn a-mach gu bheil aon dòs de ketamine (20 mg / kg, IP) ag adhbhrachadh buaidhean luath (~ 24 uairean) coltach ri antidepressant anns an deuchainn SI às deidh dhaibh a bhith fosgailte do CSDS. Tha seo co-chòrdail ri grunn sgrùdaidhean a ’toirt cunntas air buaidhean luath (taobh a-staigh uairean) dòsan subanesthetic de ketamine ann an daoine (31-39), eadhon ann an euslaintich le trom-inntinn a tha an aghaidh làimhseachadh (32,34,38,39). Tha buaidhean luath coltach ri antidepressant aig ketamine ann am modalan beathach eile a ’toirt a-steach an deuchainn snàmh èignichte (FST) agus deuchainn crochaidh earball (TST) (40,41,42,43,44,48,50), paradigm ionnsaichte gun chuideachadh (45,50,51), agus paradigm cuideam aotrom cronach (46,47,49). Cha tug CSDS no ketamine acrach buaidh air gnìomhachd locomotor, feart cudromach gus buaidh neo-shònraichte a thoirt air toradh làn motair a dh ’fhaodadh mìneachadh dàta a dhèanamh nas miosa. A ’beachdachadh gu bheil ketamine a’ toirt a-mach buaidhean amnestic ann an creimich (52,53), rinn sinn measadh air a ’chomas gum bi ketamine a’ cur bacadh air ionnsachadh agus cuimhne co-cheangailte ri cuideam. Co-chòrdail ri obair a rinneadh roimhe (50), lorg sinn nach eil 20 mg / kg ketamine a ’cur bacadh air coileanadh anns an deuchainn seachain fulangach, a’ moladh nach eil na buaidhean coltach ri antidepressant aig an druga anns na sgrùdaidhean againn mar thoradh air lagachadh cuimhne. Tha sinn a ’sealltainn cuideachd nach eil an làimhseachadh acrach ketamine a lùghdaicheas seachnadh sòisealta a’ toirt buaidh air giùlan anns an EPM, ged a tha aithisgean roimhe neo-chinnteach (42,43). Còmhla, tha na co-dhùnaidhean againn a ’moladh gum faodar buaidhean ketamine ann an deuchainn SI a bhith air an eadar-dhealachadh bho bhuaidhean air ionnsachadh agus cuimhne no iomagain.
Gu h-inntinneach, cha robh buaidh aig aon in-stealladh de 20 mg / kg ketamine 24 hr ron chiad latha de CSDS air seachnadh sòisealta, a ’moladh neo-chomas casg a chuir air leasachadh atharrachaidhean a tha air adhbhrachadh le cuideam, co-dhiù leis an aon dòs seo. A bharrachd air an sin, cha robh na buaidhean coltach ri antidepressant aig ketamine ann an deuchainn SI seasmhach: cha do sheall luchainn ath-dheuchainn 1 seachdain an dèidh sin laigse leantainneach de sheachnadh sòisealta air a bhrosnachadh le CSDS. Tha an toradh seo gu ìre mhòr co-chòrdail ri sgrùdaidhean clionaigeach ag aithris gum bi euslaintich a bhios a ’freagairt ri ketamine acrach gu tric a’ faighinn ath-sgaoileadh taobh a-staigh grunn làithean (31,39,80) agus le aithisgean preclinical de bhuaidhean coltach ri antidepressant coltach ri ketamine anns an FST agus TST ann an luchagan (41,51,81), ged a tha aithisgean ann cuideachd mu bhuaidhean leantainneach (45,49,50,82). Dh ’fhaodadh na h-eadar-dhealachaidhean sin a bhith mar thoradh air dian no seòrsa cuideam (me cuideam sòisealta an aghaidh FST no TST) no eadar-dhealachaidhean strain (41). Is dòcha gum bi feum air làimhseachadh ketamine ath-aithris gus buaidhean seasmhach earbsach a bhrosnachadh. Chaidh aithris o chionn ghoirid gu robh feum air làimhseachadh ketamine a-rithist ann am radain gus phenotype ath-sheasmhach fad-ùine a thoirt gu buil anns a ’phàtran cuideam neo-fhaicsinneach cronail (81). A bharrachd air an sin, tha fianais ann gu bheil rianachd ketamine cronach ag adhbharachadh buaidhean coltach ri antidepressant aig dòsan nach eil gu math èifeachdach (83). Tha aithrisean ann gum faodadh droch fhilleadh a-rithist ann an euslaintich le trom-inntinn a tha an aghaidh làimhseachadh leantainn gu freagairt antidepressant nas seasmhaiche an coimeas ri aon fhilleadh (84-86). Ach, dh ’fhaodadh gum bi cleachdadh farsaing de ketamine mar leigheas air a chuingealachadh le uallach mì-ghnàthachaidh agus frith-bhuaidhean eile (87-89). Le bhith a ’comharrachadh cùrsa-ùine de bhuaidhean ketamine ann am modalan beathach dh’ fhaodadh sin cuideachadh le bhith a ’leasachadh dòighean làimhseachaidh clionaigeach.
A dh ’aindeoin a’ bhuaidh a th ’aige air seachnadh sòisealta, cha do chuir acute ketamine bacadh air buaidhean anhedonic CSDS anns an deuchainn ICSS. Bha seo neo-fhaicsinneach a ’beachdachadh air aithisgean ro-làimh gu bheil ketamine a’ cur stad air lughdachadh co-cheangailte ri cuideam ann an roghainn sucrose (45,48), agus a ’meudachadh dopamine efflux anns an NAc (90), buaidh a tha gu tric co-cheangailte ri mood àrdaichte (91). Cho fad ‘s as aithne dhuinn chan eil aithisgean sam bith ann mu chomas antidepressants àbhaisteach gus buaidh CSDS air ICSS a thionndadh air ais. Chan urrainn dhuinn casg a chuir air a ’chomas gum faodadh làimhseachadh ketamine cùl a chuir air anhedonia a tha air a bhrosnachadh le CSDS anns an deuchainn ICSS a’ cleachdadh riaghaltasan làimhseachaidh eile (me, dòsan eadar-dhealaichte, rianachd a-rithist) no sreathan luch, ged a tha sgrùdaidhean mar sin taobh a-muigh raon na h-aithisge seo a ’beachdachadh air an àireamh de dh’ fhaodadh a bhith ann. permutations ann an dealbhadh deuchainneach. Ach, dh ’fhaodadh nach eil luach beag aig sgrùdaidhean bheathaichean a tha a’ toirt a-steach rianachd ketamine a-rithist ann a bhith a ’tuigsinn carson a tha an droga èifeachdach gu clinigeach às deidh droch rianachd ann an daoine (31).
Bidh CSDS cuideachd a ’brosnachadh giùlan làidir coltach ri dragh mar a thèid a thomhas ann am measaidhean sgrùdaidh leithid a’ chuartan àrdaichte no an raon fosgailte (12,13). Ach, is e feart cudromach de phàtran CSDS gum faod e eadar-dhealachadh a dhèanamh air na ceumannan sin a tha coltach ri iomagain bho shoidhnichean nas trom-inntinn leithid seachnadh sòisealta no easbhaidhean roghainn sucrose. Gu sònraichte, thathas a ’dèiligeadh gu h-èifeachdach ri easbhaidhean seachain sòisealta agus roghainn sucrose le antidepressants àbhaisteach ach chan ann le anxiolytics (12). A bharrachd air an sin, tha luchagan a tha a ’nochdadh phenotype ath-sheasmhach (ie, an fheadhainn aig nach eil seachnadh sòisealta agus easbhaidhean roghainn sucrose) a’ nochdadh ìrean co-ionann de ghiùlan coltach ri dragh (15), mar a chithear ann an luchagan a tha a ’dol thairis air ΔFosB (54). San aon dòigh, tha sinn a ’sealltainn gun tug ketamine acrach (20 mg / kg) buaidh air aon taobh de ghiùlan trom-inntinn (seachnadh sòisealta), ach chan eil cuid eile (anhedonia, iomagain, ionnsachadh agus cuimhne), a’ moladh gu bheil na giùlan sin a ’riochdachadh raointean sònraichte air an riaghladh le roinnean fa leth, ach a tha a’ dol an-null thairis. cuairtean san eanchainn (92). Chan eilear a ’tuigsinn gu math na h-uidheaman moileciuil leis am bi ketamine a’ toirt a-mach na buaidhean sin a tha coltach ri antidepressant, ach dh ’fhaodadh iad a bhith a’ toirt a-steach atharrachaidhean ann an gnìomh glutamate no synthesis pròtain taobh a-staigh roinnean eanchainn a ’toirt a-steach hippocampus agus cortex front (45,46,47,50).
Acknowledgments
Chaidh an rannsachadh seo a mhaoineachadh le tabhartasan bho Institiudan Nàiseanta na Slàinte (MH063266 gu WC; R01MH51399 agus P50MH096890 gu EJN; MH090264 gu SJR). Fhuair RJD taic bho Thabhartas Trèanaidh (T32MH020017) bho Institiud Nàiseanta na Slàinte.
Footnotes
URNUIGH FHEASGAIR
Tha na h-ùghdaran ag aithris nach eil ùidhean ionmhasail bith-cheimigeach no strì eadar com-pàirtean ann.
Àicheadh an fhoillsichear: Seo faidhle PDF de làmh-sgrìobhainn neo-aithnichte a chaidh a chlò-bhualadh. Mar sheirbheis do ar luchd-cleachdaidh tha sinn a ’toirt seachad an tionndadh tràth seo den làmh-sgrìobhainn. Thèid an làmh-sgrìobhainn a chopaigeadh, a chuir an clò agus ath-sgrùdadh air an dearbhadh a thig às mus tèid fhoillseachadh anns an riochd mu dheireadh aige. Thoir fa-near gum faodar mearachdan a lorg rè a ’phròiseas riochdachaidh a dh’ fhaodadh buaidh a thoirt air an t-susbaint, agus air na h-àicheadh laghail a dh ’fheumas co-cheangailte ris an iris.
iomraidhean