Dleastanas gnìomhach de N-terminal Crìoch ΔFosB ann an Freagairt do Thrioblaid agus Drogaichean Mì-ghnàthachaidh (2014)

Eun-eòlas. 2014 Oct 10. pii: S0306-4522(14)00856-2. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.10.002.

Ohnishi YN¹, Ohnishi YH¹, Vialou V², Mouzon E.², LaPlant Q.², Nishi A.³, Nestler EJ⁴.

Abstract

Tha obair roimhe seo air buaidh a thoirt air a ’bhàillidh tras-sgrìobhaidh, ΔFosB, ag obair anns na nucleus accumbens, ann a bhith a’ meadhanachadh buaidhean pro-dhuais dhrogaichean mì-ghnàthachaidh leithid cocaine a bharrachd air a bhith a ’meadhanachadh fulangas gu cuideam sòisealta cronach. Ach, tha na modailean gluasaid gine transgenic agus viral a chaidh a chleachdadh gus na phenotypes ΔFosB sin a stèidheachadh a ’cur an cèill, a bharrachd air ΔFosB, toradh eadar-theangachaidh eile de ΔFosB mRNA, ris an canar Δ2ΔFosB, aig nach eil an N-terminal 78 aa a tha an làthair ann an ΔFosB. Gus sgrùdadh a dhèanamh air mar a dh ’fhaodadh Δ2ΔFosB a bhith a’ cur ris na phenotypes dhrogaichean is cuideam sin, dh ’ullaich sinn vectar viral a bhios a’ dol thairis air cruth mutant puing de ΔFosB mRNA nach urrainn eadar-theangachadh eile a dhèanamh a bharrachd air vectar a tha a ’dol thairis air Δ2ΔFosB leis fhèin. Tha na co-dhùnaidhean againn a ’sealltainn gu bheil an cruth mutant de ΔFosB, nuair a thèid cus cuideam a chuir air anns na nucleus accumbens, ag ath-riochdachadh àrdachadh duais agus seasmhachd a chithear leis na modalan a bh’ againn roimhe, gun bhuaidhean sam bith rim faicinn airson Δ2ΔFosB. Chan eil buaidh sam bith aig overexpression de FosB làn-fhaid, am prìomh toradh eile den ghine FosB. Tha na co-dhùnaidhean sin a ’dearbhadh àite sònraichte ΔFosB ann an nucleus accumbens ann a bhith a’ cumail smachd air freagairtean do dhrogaichean mì-ghnàthachaidh agus cuideam.

RO-RÀDH

ΔFosB air a chòdachadh leis an FosB gine agus a ’roinn homology le factaran tar-sgrìobhaidh teaghlaich Fos eile, a tha a’ toirt a-steach c-Fos, FosB, Fra1, agus Fra2. Tha a h-uile pròtain teaghlaich Fos air a bhrosnachadh gu luath agus gu neo-ghluasadach ann an roinnean eanchainn sònraichte às deidh rianachd cruaidh air mòran dhrogaichean mì-ghnàthachaidh [faic Nestler, 2008]. Tha na freagairtean sin air am faicinn gu mòr ann an nucleus accumbens (NAc) agus dorsiat striatum, a tha nan eadar-mheadhanairean cudromach ann an gnìomhan buannachdail agus locomotor nan drogaichean. Tha na pròtanan teaghlaich Fos sin uile, ge-tà, gu math neo-sheasmhach agus a ’tilleadh gu ìrean basal taobh a-staigh uairean a-thìde bho rianachd dhrogaichean. An coimeas ri sin, ΔFosB, mar thoradh air an t-seasmhachd neo-àbhaisteach aige ann an vitro agus in vivo (Ulery et al., 2006; Carle et al., 2006; Ulery-Reynolds et al., 2009), a ’cruinneachadh gu h-annasach taobh a-staigh na h-aon roinnean eanchainn às deidh a bhith a’ nochdadh dhrogaichean a-rithist (Hope et al., 1994; Hiroi et al., 1997; Perrotti et al., 2008). Tha sgrùdaidhean nas ùire air sealltainn gu bheil foillseachadh cronail air cuid de dh ’uallach cuideachd ag adhbhrachadh cruinneachadh ΔFosB anns an NAc, agus gu bheil an leithid de inntrigeadh a’ tachairt gu fàbharach ann am beathaichean a tha an ìre mhath seasmhach an aghaidh buaidhean cronail an cuideam (ie, beathaichean tapaidh) (Perrotti et al., 2004; Vialou et al., 2010a, 2010b).

Tha sinn air dearbhadh gu bheil cus cuideam de ΔFosB anns an NAc, an dàrna cuid ann an luchagan bitransgenic inducible no le gluasad gine bhìorasach ionadail, a ’meudachadh cugallachd beathach gu buaidhean buannachdail agus gnìomhach locomotor cocaine agus drogaichean eile de dhroch dhìol (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006; Grueter et al., 2013; Robison et al., 2013). Bidh an leithid de inntrigeadh cuideachd a ’neartachadh caitheamh agus brosnachadh airson duaisean nàdurrach (Werme et al., 2002; Teegarden et al., 2007; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Been et al., 2013; Pitchers et al., 2009; 2013), a ’meudachadh duais brosnachaidh eanchainn ann am paradigms fèin-bhrosnachaidh taobh a-staigh cranial (Muschamps et al., 2012), agus a ’toirt bheathaichean nas seasmhaiche do ghrunn dhòighean de dh’ uallach cridhe (Vialou et al., 2010a, 2010b). San aon dòigh, tha luchainn a tha gu ìre mhòr a ’dìth faireachdainn de FosB làn-fhaid, ach a tha a’ nochdadh barrachd faireachdainn ΔFosB, a ’taisbeanadh cugallachd nas lugha ri cuideam (Ohnishi et al., 2011). Còmhla, tha na co-dhùnaidhean sin a ’toirt taic don bheachd gu bheil ΔFosB, ag obair anns an NAc, a’ neartachadh suidheachadh duais, faireachdainn agus togradh beathach.

Ach, is e prìomh gheat de na sgrùdaidhean sin gu bheil toradh eile den FosB gine, ris an canar Δ2ΔFosB, cuideachd air a chuir an cèill anns a h-uile gin de na luchagan mutant ginteil agus siostaman vectar viral, a ’fàgail fosgailte an tabhartas a dh’ fhaodadh a bhith aig Δ2ΔFosB ris na phenotypes giùlain a chaidh fhaicinn. Tha Δ2ΔFosB air eadar-theangachadh bho codon tòiseachaidh eile suidhichte taobh a-staigh an ΔFosB tar-sgrìobhadh mRNA (Chen et al., 1997). Tha an eadar-theangachadh eile seo a ’leantainn gu cruthachadh Δ2ΔFosB, aig nach eil an 78 N-terminal aa de ΔFosB. Anns an sgrùdadh seo, rinn sinn sgrùdadh air àite Δ2ΔFosB ann an ana-cleachdadh dhrugaichean agus modalan cuideam le bhith a ’toirt cus cuideam air, no ΔFosB no FosB, le vectaran AAV (bhìoras co-cheangailte ri adeno); chleachd sinn cruth mutant de ΔFosB mRNA nach urrainn a dhol tro an dòigh eadar-theangachaidh eile seo. Tha na toraidhean againn a ’dearbhadh gu bheil na gnìomhan pro-dhuais agus ro-sheasmhach a chaidh fhaicinn ann an sgrùdaidhean na bu thràithe air am meadhanachadh tro ΔFosB agus chan ann leis an dà protenproducts eile den FosB gine, FosB làn-fhaid no Δ2ΔFosB.

DÒTHANAN

Animals

Mus deach deuchainn a dhèanamh, chaidh luchagan fireann 9- gu 11-seachdain-seachdain C57BL / 6J (Saotharlann Jackson, Bar Harbour, ME, na SA) a chumail ann am buidheann aig còig gach cèidse ann an seòmar coloinidh suidhichte aig teòthachd seasmhach (23 ° C) air cearcall aotrom / dorcha 12 hr (solais air adhart aig 7 AM) le ruigsinneachd ad libitum air biadh is uisge. Bha cuid de dheuchainnean a ’cleachdadh luchagan bitransgenic anns a bheil cus cuideam de ΔFosB fo smachd an t-siostam riaghlaidh gine tetracycline, mar a chaidh a mhìneachadh (Kelz et al., 1999). Chaidh luchagan a chleachdadh air doxycycline (gus faireachdainn gine a chumail dheth) no far doxycycline a bheir comas do abairt ΔFosB. Chaidh a h-uile protocol aontachadh leis a ’Chomataidh Institiùdail Cùram is Cleachdadh Bheathaichean (IACUC) aig Mount Sinai.

Vectaran AAV

Chleachd sinn serotype AAV2 airson pacadh vectaran AAV a ’cur an cèill FosB làn-fhaid, ΔFosB, no Δ2ΔFosB fon neach-adhartachaidh tràth cytomegalovirus daonna (CMV) le pròtain fluorescent Venus air a chòdachadh às deidh IRES2 (làrach ath-inntrigidh ribosome 2 a-staigh). Chuir an togalach AAV-ΔFosB an cèill cruth mutant de ΔFosB mRNA, far an deach an codon a bha a ’riochdachadh Met79 a ghluasad gu Leu gus cur às don làrach tòiseachaidh eadar-theangachadh eile a tha a’ gineadh Δ2ΔFosB.

Gluasad gine viral-mediated

Chaidh luchagan a shuidheachadh ann an ionnstramaidean beaga stereotaxic bheathaichean fo anesthesia ketamine (100 mg / kg) agus xylazine (10 mg / kg), agus bha na h-uachdaran cranial aca fosgailte. Chaidh trithead ’s a trì snàthad steallaire a lughdachadh gu dà-thaobhach a-steach don NAc gus 0.5 μl de vectar AAV a thoirt a-steach aig ceàrn 10 ° (anterior / posterior + 1.6; medial / lateral + 1.5; dorsal / ventral - 4.4 mm). Thachair infusions aig ìre 0.1 μl / min. Bha cead aig beathaichean a bha a ’faighinn in-stealladh AAV faighinn air ais airson co-dhiù 24 hr às deidh obair-lannsa. Airson dearbhadh faireachdainn, chaidh luchagan anesthetized agus perfused intracardially le 4% paraformaldehyde / PBS (saline le pronnasg fosfáit). Bha eanchainn air a chrioptachadh le 30% sucrose, agus an uairsin air a reothadh agus air a stòradh aig −80 ° C gus an deach a chleachdadh. Chaidh earrannan coronal (40 μm) a ghearradh air cryostat agus air an giullachd airson sganadh le microscopy confocal.

Deuchainn giùlain

Chaidh luchagan a sgrùdadh le grunn mheasaidhean giùlain àbhaisteach a rèir protocalan foillsichte mar a leanas:

Ainsealach (làithean 10) cuideam call sòisealta a choileanadh dìreach mar a chaidh a mhìneachadh (Berton et al., 2006; Vialou et al., 2010a). Goirid, chaidh aon luchag deuchainneach agus aon ionnsaiche CD1 a chuir ri chèile airson 5 min ann an cèidse dachaigh na lucha CD1. Bha iad an uairsin air an sgaradh le roinneadh plastaig, a chaidh a tholladh gus leigeil le conaltradh mothachaidh airson cuimhne an latha. Gach madainn airson làithean 10, chaidh an luchag deuchainneach a ghluasad a-steach do chèidse luch ionnsaigheach eadar-dhealaichte. Chaidh luchagan smachd nach deach a chuir fodha fo nochdaidhean co-ionann, ach le luchagan C57BL / 6J eile. Deuchainnean airson eadar-obrachadh sòisealta air an coileanadh mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (Berton et al., 2006; Vialou et al., 2010a). Goirid, chaidh an luchag deuchainn a chuir ann an raon nobhail a bha a ’toirt a-steach cèidse beag air aon taobh. Chaidh gluasad (me, astar a chaidh a shiubhal, ùine a chaitheamh faisg air a ’chèidse bheag seo) a sgrùdadh an toiseach airson 150 sec nuair a bha an cèidse beag falamh, agus an uairsin sec 150 a bharrachd le lucha CD1 sa chèidse sin. Chaidh fiosrachadh gluasaid fhaighinn le bhith a ’cleachdadh bathar-bog EthoVision 5.0 (Noldus).

Chleachd sinn inbhe, neo-phàirteach roghainn roghainn àite Modh-obrach (CPP) (Kelz et al., 1999;; Robison et al., 2013). Goirid, chaidh beathaichean a chuir a-mach airson 20 min ann am bogsa trì-sheòmarach le sùil air beam dhealbhan le ruigsinneachd an-asgaidh gu seòmraichean taobh àrainneachd sònraichte. Chaidh na luchagan an uairsin a roinn ann am buidhnean smachd agus deuchainneach le sgòran deuchainn co-ionann. Às deidh làimhseachadh deuchainneach, chaidh luchagan tro cheithir seiseanan trèanaidh min 30 (a ’gluasad cocaine agus paidhrichean saline). Air latha an deuchainn, bha 20 min aig luchagan de ruigsinneachd gun bhacadh air a h-uile seòmar, agus chaidh sgòr CPP a thomhas le bhith a ’toirt air falbh ùine a chaidh a chaitheamh anns an t-seòmar le paidhir cocaine às aonais ùine a chaidh a chaitheamh anns an t-seòmar le paidhir saline. Chaidh gnìomhachd locomotor air a bhrosnachadh le cocaine a thomhas tro bhriseadh photobeam anns a ’bhogsa CPP airson 30 min às deidh gach in-stealladh deuchainn.

Cuartan aonaichte agus àrd chaidh deuchainnean a dhèanamh a ’cleachdadh Plexiglass dubh air a uidheamachadh le uachdar bun geal gus eadar-dhealachadh a thoirt seachad (Monteggia et al., 2007). Chaidh luchagan a chuir ann am meadhan a ’chuartan plus agus leig iad sgrùdadh a dhèanamh air a’ chuartan gu saor airson min 5 fo chumhachan solas dearg. Chaidh sùil a chumail air suidheachadh gach luchag thar ùine anns na gàirdeanan fosgailte agus dùinte le uidheamachd videotracking (Ethovision) agus camara air mullach mullach.

Coitcheann, ambulatory gnìomhachd locomotor rè ìre na h-oidhche chaidh a mheasadh ann an cèidsichean dachaigh le inneal clèithe photocell (Med Associates Inc., St. Albans, VT, na SA) a bha a ’cunntadh an àireamh de bhriseadh giùlan dealbh gluasadach rè ùine 12 hr (Roybal et al., 2007).

Blotadh an iar

Chaidh sampaill NAc a thoirt fo bhlotadh an Iar mar a chaidh a mhìneachadh (Vialou et al., 2010a, 2010b). Chaidh eas-aontaidhean reòta NAc a cho-sheòrsachadh ann an 100 μl de bufair anns an robh cocktails inhibitor phosphatase I agus II (Sigma, St. Louis, MO, na SA) agus luchd-dìon protease (Roche, Basel, an Eilbheis) a ’cleachdadh pròiseasar ultrasonic (Cole Parmer, Vemon Hills, IL , USA). Chaidh co-chruinneachaidhean pròtain a dhearbhadh le bhith a ’cleachdadh assay pròtain DC (Bio-Rad, Hercules, CA, na SA), agus chaidh 10 - 30 μg de phròtain a luchdachadh air caisead 12.5% no 4% –15% caisead plyacrylamide Tris-HCl airson briseadh electrophoresis (Bio -Rad). Às deidh dhaibh pròtainean a ghluasad gu sìoltachain nitrocellulose, chaidh na sìoltachain a thoirt a-steach le antibody anti-FosB a tha ag aithneachadh a h-uile càil FosB toraidhean gine, an uairsin le antibody àrd-sgoile, agus air an tomhas mu dheireadh a ’cleachdadh siostam Odyssey (Li-Cor) a rèir protocalan an luchd-saothrachaidh.

staitistig

Chaidh ANOVAs agus deuchainnean-t oileanach a chleachdadh, air an ceartachadh airson ioma-choimeas, le cudrom air a shuidheachadh aig p <0.05.

TORAIDHEAN

Mar a chithear ann Figear 1A, a ' FosB tha gine a ’còdachadh mRNAs airson FosB làn-fhaid agus airson ΔFosB. ΔFosB Tha mRNA air a ghineadh bho tachartas splicing eile taobh a-staigh Exon 4 den FosB tar-sgrìobhadh bun-sgoile; bidh seo a ’toirt a-mach gineadh codon stad ro-luath agus chun phròtain ΔFosB truncated, aig nach eil an C-terminal 101 aa a tha an làthair ann am FosB. FosB agus ΔFosB Bidh mRNA a ’roinn an aon codon tòiseachaidh ATG, suidhichte a dh’ ionnsaigh deireadh 3 ′ de Exon 1. Tha fios air a bhith ann bho chaidh a 'chlònadh bho thùs FosB bathar a tha an dà mRNA cuideachd a ’roinn làraich tòiseachaidh eadar-theangachaidh eile taobh a-staigh Exon 2, ris an canar Δ1, Δ2, agus Δ3 ATG. Sheall obair roimhe gu bheil toradh pròtain beag air a ghineadh bho ΔFosB mRNA, ach chan eil FosB mRNA, tron Δ2 ATG; canar am pròtain seo Δ2ΔFosB agus chan eil roinn 78 aa N-terminal de ΔFosB ann (Chen et al., 1997). An coimeas ri sin, tha coltas gu bheil na ATG Δ1 agus Δ3 sàmhach, leis nach eil fianais sam bith ann airson an cleachdadh ann an eadar-theangachadh den FosB no ΔFosB tar-sgrìobhaidhean.

Figear 1

Ìrean faireachdainn de FosB toraidhean gine

Figear 1B a ’sealltainn inntrigeadh FosB toraidhean gine ann an NAc às deidh cùrsa de rianachd cocaine a-rithist, le beathaichean air an sgrùdadh 2 hr às deidh an dòs cocaine mu dheireadh. Aig an àm seo, tha an dà chuid proteinichean ΔFosB agus FosB a ’nochdadh inntrigeadh mòr le cocaine, gun inntrigeadh cunbhalach de Δ2ΔFosB. Thoir fa-near gu bheil inntrigeadh an dà chuid ΔFosB agus FosB eadar-dhealaichte bhon phàtran a chithear aig 24 hr no barrachd às deidh an dòs dhrogaichean mu dheireadh, nuair nach eil ach ΔFosB air a bhrosnachadh air sgàth seasmhachd sònraichte a ’phròtain ΔFosB (Hope et al., 1994; Chen et al., 1997; Perrotti et al., 2008). Ach, an taca ri dìth inntrigidh Δ2ΔFosB le rianachd cocaine a-rithist, an siostam luch bitransgenic a tha sinn air a chleachdadh gus cus cuideam a chuir air ΔFosB agus mar sin sgrùdadh a dhèanamh air a ’bhuaidh giùlain aige (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006) a ’leantainn gu ìre chudromach, ged a tha ìrean nas ìsle de, overexpression de Δ2ΔFosB a bharrachd air ΔFosB (Figear 1C). Tha an aon ìre inntrigidh de Δ2ΔFosB air fhaicinn leis na vectaran viral againn a tha a ’dol thairis air wildtype ΔFosB (me, faic Figear 2). Tha na beachdan sin a ’togail a’ chothruim gum faodadh cuid de na gnìomhan dearbhte ΔFosB a chaidh aithris roimhe seo a bhith air am meadhanachadh gu ìre tro Δ2ΔFosB.

Figear 2

Cur an cèill roghnach de FosB toraidhean gine le vectaran AAV ann an ceallan Neuro2A

Gus eadar-dhealachadh a dhèanamh air na dreuchdan eadar-dhealaichte aig ΔFosB an aghaidh Δ2ΔFosB, ghineadh sinn vectar AAV a bhios a ’dol thairis air Δ2ΔFosB leis fhèin, a bharrachd air vectar ùr a bhios a’ dol thairis air cruth mutant de ΔFosB mRNA (mΔFosB mRNA) nach urrainn a bhith fo ùmhlachd eadar-theangachadh eile gus Δ2ΔFosB a ghineadh. Bidh an dà vectar cuideachd a ’cur an cèill Venus mar chomharradh faireachdainn. Rinn sinn coimeas eadar buaidhean an dà vectar sin agus feadhainn eile, a tha a ’cur an cèill FosB a bharrachd air Venus no Venus a-mhàin mar smachd. Tha comas nan vectaran AAV ùra sin gus cus thairis air na transgenes encoded aca air an sealltainn ann an Figear 2.

An ath rud, gus buaidh gach fear a dhearbhadh FosB toradh gine, ag obair anns an NAc. air giùlan iom-fhillte, chuir sinn a-steach gach aon de na AAVan sin a-steach don roinn eanchainn seo gu dà-thaobhach de bhuidhnean luchainn fa-leth agus, 3 seachdainean às deidh sin nuair a tha an abairt transgene as àirde (Figear 3A), rinn e bataraidh de dheuchainnean. Rinn sinn measadh an toiseach air comas na FosB toraidhean gine gus buaidh a thoirt air an phenotype pro-ath-sheasmhachd a chaidh aithris roimhe airson ΔFosB anns a ’phàtran call sòisealta (Vialou et al., 2010a, 2010b), Mar a chithear ann an Figear 3A, bha luchainn smachd a ’cur an cèill Venus leis fhèin a’ taisbeanadh an lughdachadh ris am biodh dùil ann an giùlan eadar-obrachadh sòisealta, comharra giùlain stèidhichte a thaobh so-leòntachd (Berton et al., 2006; Vialou et al., 2010a). Chuir overexpression de mΔFosB an phenotype seo air ais gu tur, an taca ri Δ2ΔFosB agus FosB aig nach robh buaidh sam bith.

Figear 3

Buaidh na FosB toraidhean gine ann an NAc air freagairtean giùlain do chocaine no cuideam sòisealta

Gus deuchainn a dhèanamh air tabhartas buntainneach gach fear FosB toradh gine gu buaidhean buannachdail cocaine, rinn sinn cus cuideam air Δ2ΔFosB fhèin, mΔFosB, no FosB gu dà-thaobhach anns an NAc agus rinn sinn sgrùdadh air na beathaichean ann am paradigm roghainn àite cumhaichte. Mar a chithear ann an Figear 3B, bidh overexpression dà-thaobhach de mΔFosB anns an NAc a ’meudachadh na buaidhean fuarachaidh àite aig dòs stairsneach de chocaine, nach tug a-mach roghainn àite cudromach ann am Venus a’ cur an cèill beathaichean smachd. An coimeas ri sin, cha robh cus buaidh air Δ2ΔFosB no FosB air buaidh a thoirt air suidheachadh àite cocaine. Bho chleachd sinn dòs àrd de chocaine, nach do rinn roghainn àite cudromach ann am beathaichean smachd, chan urrainn dhuinn a bhith a ’dùnadh a-mach gum faodadh FosB no Δ2ΔFosB na buaidhean buannachdail a th’ aig cocaine a lughdachadh.

Mu dheireadh, gus giùlan bun-loidhne a mheasadh, rinn sinn sgrùdadh air gnìomhachd locomotor ann an cèidse dachaigh nam beathaichean a bharrachd air giùlan coltach ri iomagain anns a ’chuartan àrdaichte. Thug FosB, mΔFosB, no overexpression Δ2ΔFosB anns an NAc buaidh air gnìomhachd locomotor, ged a thug FosB agus Δ2ΔFosB - ach chan e mΔFosB - lùghdachadh beag ach cudromach ann an giùlan coltach ri dragh anns a ’chuartan àrdaichte (Figear 3D, E.). Tha na dàta sin a ’moladh sin FosB chan eil abairt gine ag atharrachadh giùlan gu mòr fo chumhachan àbhaisteach.

SGEULACHDAN

Tha toraidhean an sgrùdaidh seo a ’dearbhadh gu bheil an phenotype a chaidh aithris roimhe airson ΔFosB gu dearbh air a mheadhanachadh tro ΔFosB agus chan ann le Δ2ΔFosB, toradh eadar-theangaichte eile de ΔFosB mRNA aig nach eil N-terminus ΔFosB. Fhad ‘s a tha na h-innealan a bh’ againn roimhe airson overexpress ΔFosB cuideachd a ’leantainn gu gineadh ìrean ìosal de Δ2ΔFosB, tha sinn a’ sealltainn an seo gu bheil cus-mhilleadh ann an NAc de chruth mutaichte de ΔFosB Tha mRNA, nach urrainn Δ2ΔFosB a ghineadh mar thoradh air mùthadh an codon tòiseachaidh eile a tha an sàs, ag ath-aithris an àrdachadh an dà chuid ann an duais cocaine agus ann an sùbailteachd cuideam call sòisealta a chaidh aithris roimhe airson ΔFosB (Kelz et al., 1999; Vialou et al., 2010a). A bharrachd air an sin, chan eil cus buaidh air Δ2ΔFosB fhèin a ’toirt buaidh air freagairtean cocaine no cuideam. Bidh sinn cuideachd a ’sealltainn, airson a’ chiad uair, nach eil cus buaidh aig FosB làn-fhaid ann an NAc mar an ceudna air freagairtean giùlain do chocaine no cuideam.

Ged nach eil na toraidhean sin a ’riaghladh a’ chothroim gu bheil Δ2ΔFosB, mar thoradh beag pròtain den FosB gine, a dh ’fhaodadh buaidh gnìomh a thoirt gu buil ann an roinnean eanchainn eile no ann an toitean iomaill, tha na co-dhùnaidhean againn a dh’ aindeoin sin a ’dearbhadh tabhartas sònraichte ΔFosB, ag obair ann an cuairt duais NAc, ann a bhith a’ brosnachadh duais cocaine agus seasmhachd cuideam.

Highlights

ΔFosB Bidh mRNA ag adhbharachadh ΔFosB agus don mhion-eadar-theangachadh Δ2ΔFosB.
Tha overexpression de ΔFosB leis fhèin a ’dearbhadh a phenotype pro-dhuais agus pro-fhulangas.
An coimeas ri sin, chan eil buaidh sam bith aig Δ2ΔFosB air duais cocaine no so-leòntachd cuideam.
FosB làn-fhad, air a chòdachadh le FosB mRNA, cuideachd nach eil a ’toirt buaidh air duais no tapachd.

Acknowledgments

Fhuair an obair seo taic bho thabhartasan bhon Institiud Nàiseanta Slàinte Inntinn agus Institiud Nàiseanta air Mì-chleachdadh Dhrugaichean, agus le bunait Ishibashi agus Comann Iapan airson adhartachadh saidheans (àireamhan JSPS KAKENHI: 24591735).

Footnotes

Àicheadh an fhoillsichear: Seo faidhle PDF de làmh-sgrìobhainn neo-aithnichte a chaidh a chlò-bhualadh. Mar sheirbheis do ar luchd-cleachdaidh tha sinn a ’toirt seachad an tionndadh tràth seo den làmh-sgrìobhainn. Thèid an làmh-sgrìobhainn a chopaigeadh, a chuir an clò agus ath-sgrùdadh air an dearbhadh a thig às mus tèid fhoillseachadh anns an riochd mu dheireadh aige. Thoir fa-near gum faodar mearachdan a lorg rè a ’phròiseas riochdachaidh a dh’ fhaodadh buaidh a thoirt air an t-susbaint, agus air na h-àicheadh laghail a dh ’fheumas co-cheangailte ris an iris.

iomraidhean

Air a bhith LE, Hedges VL, Vialou V, Nestler EJ, Meisel RL. Tha abairt Delta JunD anns na nucleus accumbens a ’cur casg air duais feise ann an hamstairean boireann à Siria. Giùlan eanchainn genes. 2013; 12: 666 - 672. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Berton O, McClung CA, DiLeone RJ, Krishnan V, Russo S, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Dreuchd riatanach BDNF anns an t-slighe dopamine mesolimbic ann an cuideam call sòisealta. Saidheans. 2006; 311: 864 - 868. [Sgaoileadh]
Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Tha neo-làthaireachd fearann degron glèidhte C-terminal a ’cur ri seasmhachd sònraichte ΔFosB. Eur J Neurosci. 2007; 25: 3009 - 3019. [Sgaoileadh]
Chen JS, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Antigens co-cheangailte ri Fos: atharrachaidhean seasmhach de deltaFosB air an toirt a-steach don eanchainn le leigheasan broilleach. J Neurosci. 1997; 17: 4933 - 4941. [Sgaoileadh]
Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Tha ΔFosB ag adhartachadh brosnachadh airson cocaine. J Neurosci. 2003; 23: 2488 - 2493. [Sgaoileadh]
Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. Bidh ΔFosB gu eadar-dhealaichte ag atharrachadh niuclas accumbens gnìomh slighe dìreach agus neo-dhìreach. Proc Natl Acad Sci USA. 2013; 110: 1923 - 1927. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Tha overexpression ΔFosB anns an niuclas accumbens a ’neartachadh duais feise ann an hamstairean boireann Sirianach. Giùlan eanchainn genes. 2009; 8: 442 - 449. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Hiroi N, Brown J, Haile C, Ye H, Greenberg ME, Nestler EJ. Luchagan mutant FosB: Call ann an inntrigeadh cocaine cronail de phròtainean co-cheangailte ri Fos agus mothachadh nas motha do psychomotor cocaine agus buaidhean buannachdail. Proc Natl Acad Sci USA. 1997; 94: 10397 - 10402. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Dòchas BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Inntrigeadh do chruinneachadh AP-1 fad-ùine a tha air a dhèanamh suas de phròtainean altraim a tha atharraichte ann an eanchainn le cocaine ainnealach agus leigheasan cronach eile. Neuron. 1994; 13: 1235 – 1244. [Sgaoileadh]
Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch R, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Bidh foillseachadh den fhactar tar-sgrìobhaidh ΔFosB san eanchainn a ’cumail smachd air cugallachd ri cocaine. Nàdar. 1999; 401: 272 - 276. [Sgaoileadh]
Monteggia LM, Luikart B, Barrot M, Theobald D, Malkovska I, Nef S, Parada LF, Nestler EJ. Tha bualadh cumhach BDNF a ’nochdadh eadar-dhealachaidhean gnè ann an giùlan co-cheangailte ri trom-inntinn. Eòlas-inntinn Biol. 2007; 61: 187 - 197. [Sgaoileadh]
Bidh Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr ΔFosB a ’neartachadh buaidhean buannachdail cocaine fhad‘ s a tha e a ’lughdachadh buaidhean pro-trom-inntinn an agonist kappa-opioid U50488. Eòlas-inntinn Biol. 2012; 71: 44 - 50. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Nestler EJ. Innealan tar-sgrìobhaidh de chur-ris: dreuchd deltaFosB. Philos Trans R Soc Lunnainn B Biol Sci. 2008; 363: 3245 - 3255. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Ohnishi YN, Ohnishi YH, Hokama M, Nomaru H, Yamazaki K, Tominaga Y, Sakumi K, Nestler EJ, Nakabeppu Y. FosB Tha e riatanach airson a bhith a ’neartachadh fulangas cuideam agus a’ cur an aghaidh mothachadh locomotor le FosB. Eòlas-inntinn Biol. 2011; 70: 487 - 495. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery P, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Inntrigeadh ΔFosB ann an roinnean eanchainn co-cheangailte ri duais às deidh cuideam leantainneach. J Neurosci. 2004; 24: 10594 - 10602. [Sgaoileadh]
Perrotti LI, Breabadair RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Pàtranan sònraichte de inntrigeadh ΔFosB san eanchainn le drogaichean mì-ghnàthachaidh. Synapse. 2008; 62: 358 - 369. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. Tha ΔFosB anns na nucleus accumbens deatamach airson a bhith a ’daingneachadh buaidhean duais feise. Giùlan eanchainn genes. 2010; 9: 831 - 840. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. Bidh eòlas gnèitheasach a ’meudachadh duais amphetamine agus nucleus accumbens spinogenesis tro ghnìomhachd gabhadair dopamine D1 agus inntrigeadh deltaFosB. J Neurosci. 2013; 33: 3434 - 3442. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Roybal K, Theobold D, DiNieri JA, Graham A, Russo S, Krishnan V, Chakravarty S, Peevey J, Oehrlein N, Birnbaum S, Vitaterna MH, Orsulak P, Takahashi JS, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr, McClung CA. Giùlan coltach ri mania air adhbhrachadh le aimhreit CLOCK. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 6406 - 6411. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Teegarden SL, Bale TL. Bidh lùghdachaidhean ann an roghainn daithead a ’toirt barrachd faireachdainn agus cunnart airson ath-bhualadh daithead. Eòlas-inntinn Biol. 2007; 61: 1021 - 1029. [Sgaoileadh]
Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Riaghladh seasmhachd ΔFosB le fosphorylation. J Neurosci. 2006; 26: 5131 - 5142. [Sgaoileadh]
Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. Tha fosphorylation de ΔFosB a ’meadhanachadh a sheasmhachd ann an vivo. Neo-eòlas. 2009; 158: 369 - 372. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, III, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ, III, Watts EL, Wallace DL, Iñiguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA, Nestler EJ. Bidh ΔFosB ann an cuairtean duais eanchainn a ’meadhanachadh sùbailteachd gu cuideam agus freagairtean antidepressant. Neurosci nàdur. 2010a; 13: 745 - 752. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Nestler EJ. Bidh factar freagairt serum a ’brosnachadh seasmhachd gu cuideam sòisealta cronail tro inntrigeadh ΔFosB. J Neurosci. 2010b; 30: 14585 - 14592. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham D, Green TA, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolaños CA. Buaidh ΔFosB anns a ’niuclas accumbens air giùlan nàdarra co-cheangailte ri duais. J Neurosci. 2008; 28: 10272 - 10277. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Bidh Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S. ΔFosB a ’riaghladh ruith cuibhle. J Neurosci. 2002; 22: 8133 - 8138. [Sgaoileadh]
Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy BP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, DiLeone RJ, Kumar A, Nestler EJ. ΔFosB: Dreuchd riatanach airson ΔFosB anns na nucleus accumbens ann an gnìomh morphine. Neurosci nàdur. 2006; 9: 205 - 211. [Sgaoileadh]