Meudachadh impulsivity nuair a tharraing iad às bho fèin-rianachd a 'chocain: dreuchd airson DeltaFosB anns a' ghaoisid orbitofrontal (2009)

Cereb Cortex. 2009 Feb;19(2):435-44. doi: 10.1093/cercor/bhn094.

Winstanley CA, Bachtell RK, Theobald DE, Laali S, TA uaine, Kumar A, Chakravarty S, Fèin-DW, Nestler EJ.

Abstract

Thathar den bheachd gu bheil barrachd brosnachaidh air adhbhrachadh le drogaichean tràillteach a ’cur ri cumail suas tràilleachd agus chaidh ceangal a dhèanamh ris le ceanglan taobh a-staigh cortex orbitofrontal (OFC). Tha dàta o chionn ghoirid a ’sealltainn gu bheil“ fèin-rianachd ”cocaine a’ toirt a-steach am bàillidh tras-sgrìobhaidh DeltaFosB anns an OFC a bhios ag atharrachadh buaidh cocaine air a rianachd le neach-sgrùdaidh air neo-ghnìomhachd. An seo, le bhith a ’cleachdadh gluasad gine às-mheadhanarach, chaidh buaidhean DeltaFosB àrsaidh taobh a-staigh an OFC a mheas air sequelae fiosrachail fèin-rianachd cocaine mar a chaidh a thomhas leis a’ ghnìomh àm freagairt srathach 5-choice (5CSRT). Thachair deuchainn dearbhaidh anns a ’mhadainn, agus seiseanan fèin-rianachd anns na feasgaran, gus am faighear measadh mean air mhean air gabhail a-steach dhrogaichean leantainneach aon-ìreach air coileanadh. An toiseach rinn beathaichean a bha a ’toirt seachad cocan barrachd fàgail às agus na freagairtean ro-luath no luath air an 5CSRT ach leasaich iad gu luath fulangas ris na buaidhean buaireasach sin. Ach, dh'àrdaich tarraing air ais bho cocaine gu h-iongantach freagairt ro-ghnìomhach. Wchaidh àrdachadh air faighinn nan cearc gu cocaine, dh'fhàillig beathaichean a bha a ’coimhead thairis air DeltaFosB a’ riarachadh gun do chuir iad a-steach iad gu h-èifeachdach agus gun robh iad nas èasgaidh nuair a tharraing iad air falbh.. In geàrr-chunntas, rTha ats a ’toirt seachad fulangas mun bhuaireadh inntinneil a dh’ adhbharaicheas fèin-rianachd cocaine agus a ’nochdadh easbhaidh ann an smachd mì-chuimseach a thèid a dhubhadh às. Tha na toraidhean againn a ’moladh gu bheil inntrigeadh DeltaFosB taobh a-staigh an OFC na aon eadar-mheadhanair de na buaidhean sin agus, mar sin, ag àrdachadh so-leònteachd dha tràilleachd.

Keywords: tràilleachd, gnìomh ùine freagairt aithriseach 5, ath-thilleadh, cùisean thar-sgrìobhaidh, tarraing air ais

Ro-ràdh

Thathar ag aithneachadh barrachd is barrachd gu bheil gluasad ann an co-cheangal ri leasachadh is cumail suas tràilleachd agus gu bheil e na fhactar mòr cunnartach airson a dhol air ais gu bhith a ’feuchainn dhrogaichean (Jentsch and Taylor 1999; Moeller et al. 2001; Rogers agus Robbins 2001; Bechara 2005). Tha mòran sgrùdaidhean a ’toirt am follais gu bheil tràillean nas neònaiche, ach gu bheil e duilich a dh’ fhulang bho dàta clionaigeach ma tha an fheadhainn a thig gu bhith nan tràillean nas neònach no co-dhiù a dh ’adhbharaicheas mì-dhrogachadh barrachd le mì-ghnàthachadh dhrugaichean. FA bharrachd air sin, bidh a ’mhòr-chuid de rannsachaidhean a’ cleachdadh chuspairean a tha neo-sheasmhach seach luchd-cleachdaidh an latha an-diugh, agus a dh ’fhaodadh gun gabh gluasad a-mach barrachd air ais bho bhith a’ tarraing air ais seach cleachdadh dhrogaichean. Faodaidh tràilleachd modaladh eòlas agus gnìomhachd inntinneil ann an radain dèiligeadh ris a ’chùis seo agus moladh gum cuir“ cocheangal fèin-rianachd ”stad a-steach air coileanadh an deuchainn ùine freagairt aithriseach (5CSRT) 5 de aire, brùthadh, agus togradh (Dalley et al. 2005). A bharrachd, tha beathaichean a bhios a ’freagairt nas tràithe no nas èigneachail air an 5CSRT nas dualtaiche pàtranan" fèin-rianachd "fèin-rianachd dhrugaichean a thaisbeanadh, a thathar a’ smaoineachadh a tha a ’nochdadh cleachdadh dhrogaichean seach cleachdadh cur-seachad (Dalley et al. 2007). Ach, anns na deuchainnean sin, bha deuchainn 5CSRT an-còmhnaidh air a dhèanamh aig àm tarraing air ais seach togail fèin-rianachd dhrugaichean. Mar sin tha ceistean fhathast a ’seasamh air mar a bhios atharrachaidhean ann am mapa obrachail eanchainn a’ leantainn air an ùine tràilleachd.

Chaidh a ràdh gu bheil na h-uireasbhaidhean ann an smachd mì-riaghailteach agus ann an dèanamh cho-dhùnaidhean a chaidh fhaicinn ann an tràillean dhrogaichean a ’tighinn gu ìre mar thoradh air bacadh à taobh a-staigh cortex orbitofrontal (OFC). (Volkow agus Fowler 2000; Rogers agus Robbins 2001; Schoenbaum et al. 2006). Ach chan eileas a ’tuigsinn gu bheil na h-innleachdan neurobio-eòlais co-cheangailte ris na h-atharrachaidhean seo ann an gnìomh OFC. Leis gum bi drogaichean tràillteach ag adhbhrachadh atharrachaidhean a mhaireas ùine cho fada ann an giùlan agus obair na h-eanchainn, tha e coltach gum faodadh tar-sgrìobhadh gine atharrachadh. Chaidh am factar tar-sgrìobhaidh ΔFosB a chomharrachadh mar thagraiche gealltanach a tha comasach air cuid de na h-atharrachaidhean giùlain a tha ceangailte ri tràilleachd a thoirt a-steach fhad's a tha e a ’cruinneachadh ann an sgìrean an eanchainn striatal ach an dèidh do dhrogaichean tràillteach a bhith air an toirt seachad le bhith a’ leigheas dhrogaichean.. Tha BFosB cuideachd gu mòr an aghaidh truailleadh agus a ’leantainn air adhart san eanchainn airson grunn sheachdainean às deidh an nochdadh mu dheireadh dhrogaichean (Nestler 2004). Tha a ’mhòr-chuid den obair a tha a’ sgrùdadh na h-obrach air fòcas a chuir air an striatum, far a bheil cus ’a’ bualadh air ΔFosB a ’cur ris na buaidhean luachmhor a tha aig drogaichean tràillidhKelz et al. 1999; Colby et al. 2003; Zachariou et al. 2006). Chaidh a thoirt fa-near o chionn ghoirid gun toireadh rianachd chocaineach cocain meudachadh FosB abairt ann an OFC, a ’toirt air adhart gu beachd-bharail gum faod e a bhith an sàs anns na h-uireasbhaidhean smachd smachd a tha follaiseach ann an tràilleachd cuideachd (Winstanley et al. 2007). Ach, seach a bhith a ’dèanamh lughdachadh air dèanadas 5CSRT, chuir ΔFosB a’ trom-lùbadh anns an OFC bacadh air dùbhlan cnò mòr bho bhith a ’faighinn às agus a bhith a’ toirt seachad gluasadan brosnachail, buaidh a chaidh a thoirt às agus a thoirt a-steach le bhith a ’toirt air ais dòrtadh in-altitoneal (ip) de chocàin (Winstanley et al. 2007). Tha na dàta sin ag àrdachadh an comas inntinneach a th ’ann, ged a dh’ fhaodas tarraing air ais bho dhrugaichean uireasbhaidhean inntinneil a dh ’atharrachadh, dh’ fhaodadh gum bi cuid de dh ’atharrachaidhean de dhrogaichean a bhith freagarrach, air an toirt a-steach gus dìon a chuir an gnìomh airson cuairtean dhrugaicheann (Kalivas agus Volkow 2005), agum bi buaidh toinnte inntinn dùbhlan dùbhlan dhrogaichean air a lùghdachadh. Tha na h-atharrachaidhean neurobio-eòlasach co-cheangailte ris an dà phròiseas fhathast fosgailte.

Mar sin bha prìomh amasan 2 aig an rannsachadh a th ’ann an-dràsta: 1) gus na h-atharrachaidhean mean air mhean ann an aithneachaidh agus trom-inntinn a dhearbhadh a dh’ fhaodadh a bhith ann nuair a thathas a ’toirt air adhart gabhail dhrogaichean leantainneach le bhith a’ toirt cothrom dha beathaichean cocan a thoirt seachad le bhith a ’toirt a-steach feasgar agus a bhith a’ measadh an dèanadas 5CSRT anns an ath madainn agus 2) gus faighinn a-mach am biodh inductionFosB Inntrigidh san OFC a ’toirt buaidh air uireasbhaidhean a dh’ fhaodadh dhrogaichean ann an smachd mì-riaghailteach.

Stuthan agus Dòighean-obrach

Chaidh a h-uile deuchainn a dhèanamh ann an co-chòrdadh teann ris na h-Institiudean Nàiseanta airson Slàinte air Cùram agus Cleachdadh Laboratory Animals agus chaidh an aontachadh le Comataidh Cùram agus Cleachdadh Ainmhidhean Institiùideach ann an Oilthigh Texas Southwestern.

Animals

Radain Fireannach Long-Evans (n=34, cuideam tùsail: 300 – 320 g; Bha Charles River, Kingston, RI) air an suidheachadh fa leth ann an raca le fionnarachadh fo chùrsa solais cùl (solais bho 21: 00 gu 09: 00) ann an seòmar coloinidh air a riaghladh le gnàth-shìde. Bha beathaichean air an cuingealachadh gu biadh 85% den chuideam a bhitheas iad an-asgaidh agus air an cumail air 14 g de chow radain gach latha. Bha uisge ri fhaighinn ad libitum. Chaidh leapannan corncob a bha air an ràithe a chleachdadh gus cunnart galair a lùghdachadh aig an làrach catheterization. Chaidh deuchainn giùlain innleachdail a dhèanamh eadar 09: 00 agus 12: 00 5 làithean san t-seachdain, Diluain gu Dihaoine. Chaidh fèin-rianachd Cocaine a chumail eadar 15: 00 agus 02.00 6 làithean san t-seachdain (Didòmhnaich tro Dihaoine).

Dealbhadh Deuchainneach

Chaidh beathaichean a thrèanadh an toiseach air an 5CSRT gu slatan-tomhais coileanaidh seasmhach. An dèidh sin chaidh an roinn ann am buidhnean 2 a bha co-ionann ri ìrean coileanaidh bunaiteach, le aon dhiubh a ’faighinn in-ghabhail le in-OFC de AAV-ΔFosB (n=18) agus an AAV-GFP eile (n=17) a ’cleachdadh dhòighean stereotaxic àbhaisteach (faic gu h-ìosal). Chaidh beathaichean an uair sin a dhearbhadh airson 4 seachdainean air an 5CSRT gus dearbhadh nach do chuir cus ruaig air ΔFosB anns an OFC atharrachadh air an tomhas seo de ghiùlan innleachdail mar a chaidh aithris roimhe airson radain dhrugaichean-naive (chan eil dàta air a shealltainn, faic Winstanley et al. 2007). Chaidh na buidhnean 2 de radain a mhaidseadh gu cùramach a-rithist airson ìrean de dhèanadas bun-loidhne agus air an roinn ann am buidhnean eile 2, agus dh'ionnsaich aon dhiubh sin gu fèin-rianachd cocaine (iomlan n=22 — AAV-ΔFosB: n=11; AAV-GFP: n=11) agus an t-saline eile (iomlan n=13 — AAV-ΔFosB: n=7; AAV-GFP: n=6) an dèidh a bhith a ’toirt a-steach catheatairean intrajugular. Gus sùil a chumail air atharrachaidhean sam bith ann an gnìomhachd inntleachdail rè leasachadh giùlan fèin-rianachd cocaine, chaidh beathaichean a dhearbhadh air an 5CSRT sa mhadainn agus fèin-rianachd cocaine san fheasgar / feasgar. Trì seachdainean às deidh an t-seisean fèin-rianachd mu dheireadh, chaidh na buaidhean a th ’a bhith aig dùbhlan cnò-gheur cruaidh air 5CSRT a choileanadh. Fhuair beathaichean inneal-bogaidh de chocàin (10 mg / kg / ml) no dìreach 10 salann mus do thòisich an obair, a rèir dealbhadh tar-bhròg. Chaidh na h-ionnstramaidean dùbhlanach seo a thoirt seachad air Dimàirt agus Dihaoine, agus cha deach beathaichean a dhearbhadh an latha an dèidh a ’stealladh. Chaidh beathaichean a mharbhadh 2 seachdainean an dèidh sin agus chaidh an eanchainn aca a ghiullachd airson immunohistochemistry gus meud agus eadar-shuidheachadh galar bhìorasach a dhearbhadh. Rè cùrsa na deuchainn, chaidh 1 animal à gach buidheann saillte agus beathaichean 2 anns a ’bhuidheann aineFosB cocaine a chumail a-mach às an sgrùdadh air sgàth droch shlàinte agus fàilligeadh catheter.

An Deuchainn 5CSRT

Chaidh deuchainnean a dhèanamh ann an seòmraichean obrachail 8 5-toll (Med Associates, Georgia, VT); gun deach cunntasan mionaideach a thoirt seachad roimhe air an uidheam agus na modhan trèanaidh is deuchainn (Winstanley et al. 2003, 2007). Ann an ùine ghoirid, chaidh beathaichean a thrèanadh gus freagairtean poitean-sròine a dhèanamh anns na freagairtean a chuir iad fhèin a-steach air soilleireachadh goirid (0.5 s) den t-solas a tha suidhichte ann. Dh'fhaodadh an solas brosnachaidh nochdadh ann an gin de na tuill 5, agus dh'atharraich far an robh làrach farsaingeachd an targaid gu tuairmeasach bho dheuchainn gu deuchainn. Anns gach seisean bha deuchainnean 100 agus mhair iad timcheall airson 30 min. Thòisich ainmhidhean a h-uile deuchainn le bhith a ’dèanamh freagairt poitean-sròine aig an treidhe bidhe. Bha an uair sin an t-àm eadar-dhealaichte aig 5 anns am feumadh ainmhidhean cumail air falbh bho bhith a ’freagairt aig an eòrna mus deach an solas brosnachaidh a thaisbeanadh ann an aon de na tuill. Chaidh freagairtean ro-làimh no spùtach a chaidh a dhèanamh aig an t-sreath aig an àm seo a pheanasachadh le ùine àm-laighe 5 far an deach an t-aodach taighe a thionndadh, agus cha ghabhadh deuchainnean eile a thòiseachadh. Fhuair aon fhreagairt ceart aig an toll solais air an t-aon chùrsa bidhe anns an treidhe bìdh. Bha lìbhrigeadh bìdh air a chomharrachadh le bhith a ’toirt a-steach an t-sàl a dh'fhuirich gus an do chruinnich an beathach an duais aige. Cha deach duais no freagairt a thoirt ceàrr (dearmad) agus chaidh a pheanasachadh san aon dòigh ri freagairtean ro-làimh. Chaidh freagairt a thoirt seachad a-rithist aig an toll cheart mar fhreagairt leantainneach agus, nuair a chaidh a sgrùdadh, cha deach a pheanasachadh. Fhuair beathaichean seiseanan 5 – 6 gach seachdain gus an deach ìre àrd de choileanadh seasmhach a ruighinn (≥80% mearachd agus issions20% a-mach) ro obair-lannsa.

Surgery Gluasad-Viral Gene

Bha radain air an dathadh le ketamine (Ketaset, 100 mg / kg in-stealladh corp-a-steach [im] agus xylazine (10 mg / kg im; an dà dhruga bho Henry Schein, Melville, NY). Chaidh na bhìorasan bhìoras co-cheangailte ri adeno (AAV) a thoirt a-steach don OFC a ’cleachdadh inneal-stàilinn de stàilinn nach meirg 31-(pàirtean beaga, lochanna Miami, FL) a tha ceangailte ri pumpa microinfusion Hamilton le tiùban polyethylene (Instech Solomon, Coinneamh Plymouth, PA). Chaidh na veicearan bhìorasach (AAV-GFP agus AAV-ΔFosB) an cur a-steach aig ìre 0.1 μl / min a rèir nan co-chomharran a leanas bho atlas stereotaxic (Paxinos agus Watson 1998): làrach 1, anteroposterior (AP) + 4.0 mm, taobhach (L) ± 0.8, dromlach (d) d )3.4, 0.4 μl; làrach 2, AP + 3.7, L ± 2.0, DV −3.6, 0.6 μl; làrach 3, AP + 3.2, L ± 2.6, DV −4.4, 0.6 μl. Faic Hommel et al. (2003) airson fiosrachadh mu ullachadh AAV. Is e AAV-GFP an suidheachadh as iomchaidh airson coimeas a dhèanamh eadar buadhan AAV-compareFosB oir tha seo a ’toirt cothrom dhuinn smachd a chumail air buaidh sam bith bho ghalar bhìorasach agus ro-dhruga pròtain coitcheann. Ach, chan eil an t-serotype AAV-2 a chleachd sinn a ’adhbharachadh cron neointeach no neo-riaghailteachdan (Howard et al. 2008), agus cha deach sùil a thoirt air buaidhean giùlain sam bith às deidh an in-shìoladh air a chuir a-steach gu co-chosmhail an coimeas ri ionnsaighean carbaid (me, Zachariou et al. 2006); mar sin, cha do chuir sinn a-steach buidheann smachd “sham” a bharrachd. Chaidh an co-òrdanaiche AP a thoirt à bregma, an co-òrdas L bhon midline, agus an DV a ’co-òrdanachadh bho dura. Chaidh cead a thoirt dha beathaichean seachdain 1 fhaighinn air ais bho obair-lannsa mus tigeadh ath-thòiseachadh air deuchainn giùlain.

Cocaine Self-Administration

Togail

Chaidh radain a thoirt a-steach le catheatairean intrajugular fo an-fhaireachdainn mìnteach mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (Self et al. 1998). An dèidh ath-bheothachadh bho obair-lannsa (seachdain ∼1), chaidh beathaichean a thrèanadh gus fèin-rianachadh a dhèanamh an dara cuid cocaine (0.5 mg / kg / infusion: n=22) no salann (n=13). Anns a ’chiad seachdainnean 2, chaidh beathaichean a thrèanadh fo chlàr daingneachaidh ìre stèidhichte (FR) 1, agus às dèidh sin bha na radain gu lèir a’ nochdadh ìrean freagairt freagairt (dh'atharraich freagairtean ≤10% de mheadhon 3 seiseanan leantach). Mhair gach seisean 2 h. Dh'adhbhraich aon fhreagairt air an luamhan gnìomhach gun do chuir 0.1-ml in-eanchainn (iv) sruthadh seachad air 5 s, co-shìnte le solais solais cuartaichte os cionn an luamhan. An dèidh gach in-lìonadh chaidh ùine àm-laighe 10-a-mach a chuir às do sholas an taighe, agus nach b ’urrainn dha beathaichean barrachd duais cocain a chosnadh. Fad an t-seisein, chaidh a bhith a ’freagairt air an luamhan neo-ghnìomhach a chlàradh ach cha robh buaidh sam bith aige. Thar na seachdainean 2 eile, chaidh beathaichean a thionndadh gu FR3 agus an dèidh sin gu clàr FR5.

A 'tarraing às

An dèidh seachdainean 4 de thrèanadh fèin-rianachd, chaidh beathaichean a-mach à àm tarraing a-mach 1-seachdain nuair a lean deuchainn 5CSRT air madainn, ach dh'fhuirich na beathaichean nan cèidichean dachaigh aig amannan eile.

à bith

Chaidh beathaichean 4 bho bheathaichean a thoirt a-mach à trèanadh airson a dhol à bith anns na bogsaichean fèin-rianachd nuair nach robh ùine a ’freagairt air a dhaingneachadh le drugaichean no sanasan le stealladh. Mhair gach seisean a chaidh à bith 2 h. An taobh a-staigh sheiseanan 4, bha freagairt air an luamhan gnìomhach coimeasach ann an ainmhidhean a chaidh an trèanadh airson fèin-riarachadh a ’chocain no salann.

Ath-shuidheachadh

Chaidh ath-shuidheachadh freagairt air luibhean gnìomhach ann an ainmhidhean le eachdraidh fèin-rianachd cocaine a mhilleadh le rianachd iain de chocàin (15 mg / kg / ml). Mhair an seisean ath-shuidheachadh 2 h. Anns a ’chiad uair, bha na beathaichean a’ freagairt air a dhol à bith mar a dh ’fhaodadh na seiseanan 4 roimhe sin, agus an dèidh sin chaidh na beathaichean a spìonadh le cocaine no salann, agus chaidh sùil a chumail air na pàtrain freagairt aca airson 1 h. Fhuair beathaichean ann am buidheann fèin-rianachd saline stealladh de shalainn gus smachd a chumail air an toirt a-steach. Cha deach a ’chòcainn seo a thoirt don bhuidheann seo de bheathaichean oir bha e cudromach gun glèidheadh ​​iad an inbhe drugaichean aca gus an cuireadh iad aghaidh air cocaine ri linn coileanadh an 5CSRT aig deireadh an deuchainn.

Rebaseline

An ath sheachdain, bha cead aig beathaichean ath-sgrùdadh a dhèanamh air fèin-rianachd cocaine fo chlàr FR1. Anns a ’chiad sheisean, sheall beathaichean pàtran coltach ri luamhain a’ brùthadh sin a chaidh fhaicinn tro thogail, agus chaidh giùlan fèin-rianachd seasmhach a stèidheachadh fo chlàr FR5 taobh a-staigh seiseanan 7.

Freagairt-Dose

Chaidh gnìomh ìre-fhreagairt taobh a-staigh an t-seisein fhaighinn airson beathaichean a bha a ’freagairt airson cocaine fo chlàr FR5. Mhair gach seisean 5.5 h. Ri linn a ’chiad 30 min, fhuair ainmhidhean dòrtadh de 0.5 mg / kg cocaine ann an ìre ullachaidh. An uairsin chaidh an dòs de chocàin a mheudachadh gu 1 mg / kg airson 1 h agus an dèidh a lùghdachadh gu 0.3, 0.1, 0.03, agus 0.01 mg / kg thairis air an ath 4 h. Chaidh an dàta a chuir aig co-dhiù thairis air seiseanan 2 air lathaichean an dèidh a chèile.

Cothrom Fada air Cocaine

Bha am paradigm fèin-rianachd co-ionann ris an fhear a chaidh a chleachdadh rè nan ìrean togail agus ath-ghabhail, le beathaichean a ’freagairt air teannachadh air clàr-ama FR5; cha deach ach an ùine den t-seisean fèin-rianachd a mheudachadh bho 2 gu 6 h airson seiseanan 4.

Ùine tarraing mu dheireadh

Chaidh beathaichean a dheuchainn air an 5CSRT mar a bha roimhe ach dh'fhuirich iad anns na cèidsichean dachaigh aca aig amannan eile.

Immunohistochemistry

Bha beathaichean air an anail a-steach gu h-àbhaisteach, agus chaidh an stuth cnàimheach a làimhseachadh airson immunohistochemistry mar a chaidh a mhìneachadh (Perrotti et al. 2004). Ann an geàrr-chunntas, chaidh cealla a ’nochdadh pròifil flùraiseach uaine (GFP) no ΔFosB a lorg a’ cleachdadh antisera polyclonal coineanaich (ΔFosB: SC-48 [Biotech Technology Santa, Santa Cruz, CA; 1: 500]; GFP: ab6556 [Abcam, Cambridge, MA; 1: 500]) agus a bhith a ’dèanamh ìomhaigh le bhith a’ cleachdadh antibodhan àrd-ìre CY2 le fluorophore-leubail (1: 200, Jackson Immunoresearch, West Grove, PA). Mar a chaidh aithris roimhe (Zachariou et al. 2006), cha robh na veibhearan AAV a ’gabhail ach neurons agus cha robh iad ag adhbhrachadh puinnseanachd ion-dhèanta na bu mhotha na chaidh fhaicinn air ionnsaighean charbadan. Lorg na antibodies a chaidh a chleachdadh an dà chuidBB / ΔFosB endogenous cho math ris an ΔFosB a chaidh a lùghdachadh tro ghalar bhìorasach; A bharrachd air an sin, cha robh fo-dhuilgheadas virally ΔFosB aonaichte air feadh an OFC mar a bhiodh dùil. Mar sin bha e doirbh ìrean ΔFosB a thomhas gu dìreach ann am beathaichean a bha le bhith a ’toirt seachad cocain ann an dòigh a bha iad fhèin a’ toirt seachad an coimeas ris an fheadhainn a fhuair stràcan de AAV-ΔFosB. Tha logadh agus meud an ath-aithris air a thìodhlacadh le viral air a shealltainn ann Figear 1.

Figear 1. 

Suidheachadh ionadail agus ìre ionnsaigh thar-bhìorasach. Panal (A) a ’sealltainn sgemat den sgìre a tha air a ghalair leis a’ bhìoras, stèidhichte air Paxinos and Watson (1998). Tha an àrainn as motha air a bheil e a ’bualadh ann an glas agus an fheadhainn as lugha ann an dubh. Os-èideadh Lochlannach ...

Mion-sgrùdadh Dàta

Chaidh an dàta gu lèir a sgrùdadh le bhith a ’cleachdadh bathar-bog SPSS (SPSS, Chicago, IL) a’ ruith air PC co-chòrdail IBM (Dell, Round Rock, TX). Bhon 5CSRT, chaidh 7 caochladairean a sgrùdadh: an àireamh sa cheud de fhreagairtean ceart a chaidh a thoirt seachad (àireamh de fhreagairtean ceart / freagairtean iomlan ceart agus ceàrr); sa cheud de na freagairtean a chaidh fhàgail às (àireamh de nithean a chaidh fhàgail às / àireamh iomlan de fhreagairtean ceart, ceàrr no air an fàgail às); sa cheud de fhreagairtean ro-luath (àireamh de fhreagairtean ro-luath / àireamh iomlan de dheuchainnean), cianalas airson freagairt cheart a thoirt seachad, cianalas airson duais a chruinneachadh, freagairtean leantainneach, agus an àireamh iomlan de dheuchainnean a chaidh a chrìochnachadh gach seisean. Chaidh caochladairean a chaidh an cur an cèill mar cheudad a thoirt do chruth-atharrachadh arcsine gus buaidh mullach a chaidh a chuir gu fuadain a chuingealachadh (ie, 100%). Chaidh dàta a thoirt do mhion-sgrùdadh caochlaideachd (ANOVA) le lannsaireachd (AAV-GFP no −ΔFosB) agus buidheann iv (saline no cocaine fèin-rianachd) mar fhactaran eadar-chuspair agus seisean mar fhactar taobh a-staigh cuspairean. Chaidh dàta bho na dùbhlain mòra cocaine a sgrùdadh le bhith a ’cleachdadh ANOVA le obair-lannsa agus buidheann iv mar fhactaran eadar-chuspair agus dòs de chocaine (saline, cocaine) mar fhactar taobh a-staigh cuspairean. Chaidh teirmean cudromach a shoilleireachadh le bhith a ’cleachdadh mion-sgrùdadh prìomh bhuaidhean sìmplidh agus, far a bheil e iomchaidh, oileanaich t-suain.

Chaidh seasmhachd giùlain an dà chuid airson coileanadh 5CSRT agus giùlan fèin-rianachd a shuidheachadh nuair a dh'innis ANOVA nach robh buaidh mhòr ann a-nis aig seisean thar làithean 5. Nuair a bhios iad a ’deasbad nan toraidhean, bidh buaidh mhothachail aig àm fèin-rianachd cocàin air a mheasadh anns an t-seisean deuchainn 5CSRT an dèidh sin, is e sin, gun deidheadh ​​atharrachaidhean inntinneil a chaidh fhaicinn ann an seisean 5CSRT madainn Diluain a chuir ri seisean fèin-rianachd feasgar cocoin Didòmhnaich. Dh'fheumadh dàta bho sheiseanan 2 5CSRT a bhith air fhàgail às an ìre tarraing a-mach air sgàth fàilligeadh teicnigeach.

toraidhean

A ’faighinn Cocaine Self-Administration

Dh'ionnsaich beathaichean a bha air an dàrna cuid intra-OFC AAV-GFP no AAV-ΔFosB ionnsachadh a bhith a ’toirt seachad cocan gu fèin-earbsach chun an aon ìre agus a’ dèanamh mòran nas motha de fhreagairtean air an luamhan gnìomhach na an fheadhainn a tha a ’rianachd salann (Fig. 2A, a ’cleachdadh ANOVA le obair-lannsa agus buidheann iv mar nithean eadar-chuspairean agus seisean mar bhuidheann factar taobh-a-staigh: iv: F1,15=5.333, P <0.036; lannsa: F1,15=0.661, chan eil e cudromach [NS]). Rinn beathaichean a bha a ’cleocadh gu math nas motha air na 5CSRT na smachdan rianachd-salainn sa chiad seachdain de thrèanadh fèin-rianachd, ge bith an d’ fhuair iad in-in-OFC AAV-GFP no AAV-ΔFosB (Fig. 2B, iv buidheann: F1,26=4.484, P <0.044; lannsa: F1,26=0.179, NS). Bha am beàrn seo roghnach seach nach robh uireasbhaidhean ann a thaobh cruinneas lorg thargaidean (iv buidheann: F1,26=0.079, NS; lannsaireachd: F1,26=0.891, NS), an àireamh de fhreagairtean ro-làimh a chaidh a dhèanamh (iv buidheann: F1,26=1.501, NS; lannsaireachd: F1,26=0.042, NS), no an gluasad gu freagairt ceart (iv buidheann: F1,26=0.396, NS; lannsaireachd: F1,26=A ’faighinn duais bìdh (iv buidheann: F1,26=0.045, NS; lannsaireachd: F1,26=0.553, NS).

Figear 2. 

Tha a bhith a ’faighinn cocan fèin-rianachd a’ cur ri bhith a ’dèanamh às agus a’ freagairt ro-làimh air an 5CSRT. An àireamh de dhaoine a tha a ’toirt a-steach de chocain no de shalann a chaidh a thoirt seachad thairis air seiseanan 24 (A) agus an àireamh às a dh ’fhalbh (Bagus) freagairtean ro-làimh ...

Tron dàrna seachdain de thrèanadh fèin-rianachd, bha e coltach gun do dh'fhàs beathaichean a bha a ’toirt seachad fèin-chòin a-steach ris na buaidhean cuairteil air an 5CSRT agus cha robh iad a-nis a’ toirt seachad tuilleadh deuchainnean seach beathaichean fèin-riaraichte (iv buidheann: F1,26=0.834, NS; lannsaireachd: F1,26=0.558, NS). Ach, rinn na h-ainmhidhean uile anns a ’bhuidheann cocaine barrachd nas luaithe aig àm na h-ùine seo (Fig. 2C, iv buidheann: F1,26=5.559, P <0.026; lannsa: F1,26=0.029, NS). Bha gach ceum eile de dhèanadas giùlain co-chosmhail an dà chuid ann an buidhnean cocaine agus saline, ge bith dè an ìre obair-lannsa a bha aca. Rè seachdainnean 3 agus 4 de thrèanadh fèin-rianachd, cha robh soidhnichean sam bith ann a-nis a thaobh dragh no brosnachadh brùideil ri linn ath-ghabhail de chocaine a-rithist (seachdain seachdain 3 — iv buidheann: F1,26=0.38, NS; fàgail an t-seachdain 4 — iv buidheann: F1,26=3.204, NS; freagairtean ro-thràth seachdain 3 — iv buidheann: F1,26=1.108, NS; buidheann ro-sheachdain 4 — iv: F1,26=0.033, NS).

A 'tarraing às

Bha a h-uile beathach a bha air a bhith a ’fèin-rianachd a’ coireachadh a ’fàs nas brosnachail às deidh dhaibh a thoirt air falbh bhon druga, às bith an deach dèiligeadh riutha le AAV-GFP no AAV-ΔFosBFig. 3, a ’cleachdadh ANOVA le obair-lannsa agus buidheann iv mar nithean eadar-chuspairean agus seisean mar bhuidheann factar taobh-a-staigh: iv: F1.26=7.887, P <0.009; lannsa: F1,26=1.103, NS). Bha an spionnadh meudaichte seo ri fhaicinn tron ​​t-seachdain de dheuchainn (seisean: F2,52=2.598, P <0.084) agus bha e fhathast ri fhaicinn tron ​​t-seisean deuchainn mu dheireadh (sampaill neo-eisimeileach ta ’coimeas a dhèanamh eadar beathaichean saline is cocaine a tha a’ toirt seachad a-mach: t(28) = −2.491, P <0.019). Cha deach atharrachaidhean sam bith fhaicinn anns an àireamh de nithean a chaidh fhàgail às no caochladair 5CSRT sam bith eile.

Figear 3. 

Bidh tarraing às bho fèin-rianachd cocaine a ’meudachadh ro-fhreagairt air an 5CSRT. Tha an colbh air an làimh chlì a ’sealltainn na h-ìre salach de na deuchainnean a chaidh fhàgail às an dà chuid le beathaichean smachd an GFP (A) agus an fheadhainn a tha a ’trom-inntinn ΔFosB (C). Tha an colbh air an làimh dheis a ’nochdadh ...

à bith

Ri linn trèanadh a chaidh à bith, lughdaich an luamhan gnìomhach anns a ’bhuidheann fèin-rianachd cocaine gus an robh e a’ toirt a-mach gu staitistigeil bho bheathaichean a bha air a bhith fèin-rianachd a ’chùis (a’ cleachdadh ANOVA le obair-lannsa agus iv buidheann mar nithean eadar-chuspairean agus seisean mar buidheann factar taobh a-staigh chuspairean: F1,26=4.983, P <0.033; obair-lannsa F1,26=1.190, NS; seisean: F3,90=4.496, P <0.005; seisean 4 - iv buidheann: t(28) = −2.69, NS; ciall agad freagairtean air luibhean gnìomhach ann an seisean 4: salann 40.92 ± 8.38, cocaine 47.71 ± 6.81). Cha robh eadar-dhealachadh mòr ann a-nis eadar an àireamh de fhreagairtean ro-làimh a rinn iadsan anns na buidhnean cocaine no fèin-rianachd saline, agus bha seo follaiseach bhon chiad latha de dheuchainn (na seiseanan 4 uile-iv: F1,26=1.574, NS; seisean 1 — iv: F1,26=0.013, NS; an àireamh de fhreagairtean ro-thràth, salann 3.3 ± 0.6 agus cocaine 3.8 ± 0.6). Cha deach buaidh sam bith a thoirt air caochladair 5CSRT eile aig ìre seo den deuchainn, agus cha robh eadar-dhealachaidhean eadar beathaichean a bha a ’cur thairis air ΔFosB no GFP air tomhas sam bith.

Ath-shuidheachadh agus Rebaseline de Cocaine Self-Administration

Chaidh toirt seachad neo-chrìochnach de chocàin gu mòr an sàs ann a bhith a ’toirt a-steach an luib ghnìomhach ann an ainmhidhean a bha roimhe seo a’ toirt seachad cocain a dh ’fhuireach, agus cha tug seo buaidh air an droch-bholadh ΔFosB (a’ cleachdadh ANOVA le obair-lannsa agus buidheann iv mar nithean eadar-chuspairean agus uair mar taobh a-staigh factar taobh-a-staigh cuspairean - uair × iv iv: F1,26=12.455, P <0.002; uair a thìde buidheann cocaine: F1,18=15.152, P <0.001; an àireamh de in-ghabhail a chaidh a ghabhail ann an uair 1, saline 27 ± 3.70 agus cocaine 25.5 ± 4.7; an àireamh de in-ghabhail a chaidh a ghabhail ann an uair 2, saline 16.5 ± 3.9 agus cocaine 58.5 ± 9.7; lannsa: F1,26=0.103, NS). Cha deach atharrachadh sam bith fhaicinn ann an coileanadh 5CSRT às dèidh an t-seisean fèin-rianachd seo (chan eil dàta air a shealltainn). Air an ath sheachdain, chaidh fèin-rianachd cocain seasmhach ath-stèidheachadh aig ìre a bha co-ionann ris na chaidh fhaicinn aig deireadh na h-ùine togail. An coimeas ri na h-atharrachaidhean ann an giùlan inntinneil a chunnacas nuair a dh'ionnsaich beathaichean bho thùs gu fèin-rianachd cocaine, dh'fhan an coileanadh 5CSRT gu math seasmhach aig an ìre seo (chan eil dàta air a shealltainn). Bha na beathaichean foighidneach air fàs gu ìre fàbharach fèin-rianachd cocaine a bha follaiseach fhathast.

Cuach Dose-Response

Bha cumadh na loidhne cuibheasach freagairt-freagairt glè choltach ri beathaichean a bha a ’coimhead thairis air BFosB no GFP taobh a-staigh an OFC. Ach, bha claonadh ann gum biodh beathaichean a ’coimhead thairis air BFosB gus barrachd cocaine a thoirt leis an dòs as àirde a-mhàin (a’ cleachdadh ANOVA le obair-lannsa mar fheartan eadar-chuspairean agus dòs mar fheart taobh a-staigh chuspairean: Fig. 4A, dòs-aodaich: F4,56=2.163, P <0.085).

Figear 4. 

Atharrachaidhean ann an giùlan nuair a mheudaicheas an àireamh de chocain a tha ri fhaighinn. Tha an lùb in-ghabhail freagairt dòs-deanta a ’sealltainn gu bheil beathaichean a tha a’ coimhead thairis air BFosB buailteach a bhith a ’faighinn barrachd cocaine aig an dòs as àirde ri fhaighinn (A). Ainmhidhean a ’cur cuideam air ΔFosB ...

Cothrom Fada air Cocaine

Mar a bhiodh dùil, thug beathaichean fèin-bharrachd a bharrachd de chocàin seachad aig a ’chiad seisean inntrigidh (Fig. 4B, a ’cleachdadh ANOVA le obair-lannsa agus buidheann iv mar nithean eadar-chuspairean agus seisean mar bhuidheann factar taobh-a-staigh: iv: F1,21=43.375, P <0.0001; seisean: F3,63=4.586, P <0.006; obair-lannsa × seisean × iv buidheann: F3,63=2.254, P <0.061). Le bhith a ’cuingealachadh mion-sgrùdadh do na beathaichean sin a bha fèin-rianachd cocaine, ach nuair a bha smachd air beathaichean a bha a’ cur an cèill GFP buailteach a bhith a ’cumail suas no a’ lughdachadh gabhail dhrogaichean thairis air na seiseanan, sheall beathaichean a bha cus cuideam ΔFosB pàtran eadar-dhealaichte de fhreagairt, a ’lughdachadh na bha iad a’ faighinn a-steach air latha 2 ach an uairsin a ’meudachadh an in-ghabhail air làithean 3 agus 4 (a ’cleachdadh ANOVA le lannsaireachd mar fhactaran eadar-chuspair agus seisean mar fhactar taobh a-staigh cuspairean - seisean × lannsaireachd: F3,36=3.140, P <0.037; latha 2 vs latha 3 - seisean × lannsaireachd: F1,11=5.683, P <0.036; latha 4—t(10) = −2.011, P <0.089). Ann an co-bhonn ris an dàta freagairt dòs, tha na co-dhùnaidhean sin a ’sealltainn gun do lughdaich cus cuideam air ΔFosB anns an OFC comas beathach a bhith a’ riaghladh na tha e a ’faighinn de chocaine às deidh àrdachadh anns an ìre de dhroga a tha ri fhaighinn.

A ’coimhead air an dàta 5CSRT, bidh a bhith a’ meudachadh an tomhas de ghlacadh cocain anns an t-seisean a ’leantainn air adhart gu àrdachadh anns an àireamh de dheuchainnean a chaidh fhàgail às a’ chiad sheiseanan 2, a ’cuimhneachadh air na buaidhean tùsail a chaidh fhaicinn nuair a fhuair iad fèin-rianachd cocain (Fig. 4C, E, a ’cleachdadh ANOVA le obair-lannsa agus buidheann iv mar nithean eadar-chuspairean agus seisean mar fheart taobh a-staigh chuspairean - seisean: F3,78=2.856, P <0.042; a ’dèanamh coimeas eadar radain fèin-rianachd saline agus cocaine, seisean 1: t(28) = −2.215, P <0.035; seisean 2: t(28) = −1.966, P <0.06). Cha robh na buaidhean sin fada beò agus cha robh iad rim faicinn tuilleadh ro latha 3 (t(28)=−0.264, NS).

A ’toirt a-mach à Cothrom Fada gu Cocaine

Tha coltas gun robh sàrachadh ofFosB taobh a-staigh an OFC a ’toirt buaidh air beathaichean a dh’ fhaodadh tarraing às a ’chocain, leis gun tàinig na radain sin gu bhith nas treasa anns an ìre seo den deuchainn (Fig. 5). Ràinig am buaidh seo cudromachd san dàrna seachdain de dheuchainn (a ’cleachdadh ANOVA le obair-lannsa agus buidheann iv mar nithean eadar-chuspairean agus seisean mar bhuidheann factar taobh a-staigh-iv × obair-lannsa: F1,26=4.063, P <0.05; ΔFosB a-mhàin - buidheann iv: F1,12=5.175, P <0.042, tha smachd aig GFP a-mhàin - buidheann iv: F1,14=0.017, NS) ach bha e às an làthair san treas seachdain (iv buidheann × obair-lannsa: F1,26=0.801, NS). Cha deach buaidh sam bith a thoirt air caochladair sam bith eile, agus cha robh an ìre coileanaidh 5CSRT de radain a bha a ’toirt an aire air atharrachadh gun toireadh ach anns an dara ùine tarraing às.

Figear 5. 

Buaidh toirt air falbh bho chocan ruigsinneachd fad-ùine air 5CSRT. Tha an colbh air an làimh chlì a ’sealltainn na h-ìre salach de na deuchainnean a chaidh fhàgail às leth an dà chuid smachd an GFP (A) agus an fheadhainn a tha a ’trom-inntinn ΔFosB (C). Tha an colbh air an làimh dheis a ’sealltainn an àireamh ...

Buaidhean Dùbhlan Cocaine Acadaichte air 5CSRT Coileanadh

Co-chòrdadh coitcheann le beachdan roimhe (Winstanley et al. 2007), lùghdaich eachdraidh bho bhith a ’nochdadh de dh’ cocain a-rithist buaidhean dhùbhlain chocach dha-rìribh air obair 5CSRT, agus chaidh a ’bhuaidh cho-fhulangach seo a mhùchadh le ro-dhrugachadh ΔFosB anns an OFC. Mheudaich Cocaine a ’chiad fhreagairt ann an ainmhidhean a bha na dhrogaichean, ach bha seo air a bhruthadh ann am beathaichean aig an robh eachdraidh fèin-rianachd cocaine agus ann an ainmhidhean a’ trom-inntinn ΔFosB (Fig. 6A, D, a ’cleachdadh ANOVA le obair-lannsa agus buidheann iv mar nithean eadar-chuspairean agus dòs mar bhuidheann factar taobh a-staigh cuspairean-dose × iv: F1,26=12.644, P <0.002; dòs × lannsaireachd: F1,26=3.528, P <0.044). Mar an ceudna, bha an dòs seo de chocaine buailteach a bhith a ’toirt a-mach lagachadh beag ann an cruinneas lorg targaid, nach robh cho follaiseach ann am beathaichean le eachdraidh roimhe de fèin-rianachd cocaine, a bharrachd air ann am beathaichean a’ toirt cus cuideam air ΔFosB (Fig. 6B, E, buidheann dose × iv × obair-lannsa: F1,26=3.296, P <0.081; GFP a-mhàin - buidheann dòs × iv: F1,11=10.770, P <0.007; Buidheann ΔFosB - dòs × iv: F1,14=0.006, NS).

Figear 6. 

A ’bhuaidh a th’ aig dùbhlan cnò-gheur (10 mg / kg) air coileanadh 5CSRT an coimeas ri coileanadh an dèidh stealladh de shalainn. Tha a ' xtha axis a ’ciallachadh a’ stealladh a chaidh a thoirt dha na beathaichean air an t-seisean sin, ach tha dath nan samhlaidhean a ’comharrachadh an rianachd ...

Mheudaich Cocaine an àireamh de rudan a chaidh fhàgail a dh ’fhalbh (Fig. 6C, F, dòs: F1,26=47.945, P <0.0001), a bha buailteach a bhith an urra ri an robh eachdraidh cocaine aig beathaichean (buidheann dòs × iv: F1,26=3.735, P <0.065). Rinn beathaichean a bha air a bhith fèin-rianachd saline barrachd dearmad nuair a chaidh cocaine a thoirt dhaibh air obair, ach chaidh a ’bhuaidh seo a bhacadh ann am beathaichean a bha a’ toirt cus cuideam air ΔFosB anns an OFC (dòs: F1,9=27.044, P <0.001; lannsa: F1,9=7.981, P <0.02), a-rithist co-chòrdail ri buaidh coltach ri fulangas ΔFosB. Ach, sheall beathaichean a bha air a bhith fèin-rianachd cocaine freagairt fhuaimneach don druga gu neo-eisimeileach an deach dèiligeadh riutha le AAV-GFP no AAV-ΔFosB (dòs: F1,16=38.111, P <0.0001; lannsa: F1,16=0.001, NS).

Deasbaireachd

Is e seo a ’chiad turas a thathas a’ cumail sùil air atharrachaidhean ann an gnìomhachd inntinneil is neo-èigneachaidh ann an gluasad air adhart le dol-a-mach dhrogaichean agus a ’nochdadh gun do thachair na h-atharrachaidhean innleachdail as motha aig àm dol an sàs ann an sireadh dhrogaichean, aig àm tarraing air ais, agus nuair a chaidh àrdachadh dhrogaichean am meud. Anns a ’chiad ìre togail de fèin-rianachd cocaine, bha beathaichean a’ faireachdainn nas sùbailte agus gun mòran brosnachaidh air an 5CSRT. Ged a dh ’fhalbh na fulangas gu luath chun nam buaidhean dòrainneach seo a dh’ fhaodadh a bhith a ’gabhail a-steach dhrogaichean, dh'atharraich freagairt gluasadach a-rithist aig àm tarraing air ais, buaidh a chaidh a sgaoileadh às deidh trèanadh a dhol à bith, agus beagan atharrachaidh ann an coileanadh 5CSRT nuair a thòisich fèin-rianachd cocaine a-rithist. Ach, nuair a chaidh an ìre de chocaine a bha ri fhaighinn àrdachadh, bha coltas nach robh ingFosB a ’toirt buaidh air beathaichean gus an àireamh de dhrogaichean a ghabhail a-steach, agus cha robh ach na h-ainmhidhean sin a’ toirt buaidh nas motha air an dara ìre tarraing àsS an Iar- TTha dàta na h-earra a ’moladh gu bheil barrachd abairt de increasingFosB anns an OFC ag obair gus a’ chuairt de dhrugaichean a dhaingneachadh le bhith a ’comasachadh làimhseachadh giùlan a dh’ fhaodadh a bhith ann tro amannan cleachdaidh dhrogaichean gu tric agus gus so-leòntachd an luib air ais le bhith a ’sparradh às dèidh sin.

A dh'aindeoin dè na h-uireasbhaidhean inntinn a dh ’adhbharaicheadh ​​le bhith a’ toirt a-steach cocaine no toirt air falbh, thug na h-ainmhidhean uile le eachdraidh dhrogaichean roimhe nas lugha de fhreagairtean ro-thràth air an 5CSRT nuair a chaidh dùbhlan a thoirt dhaibh airson còcainn gheur. Chaidh buaidh coltach ris fhaicinn ann am beathaichean drùidhteach naive a ’coimhead thairis air ΔFosB, agus tha sinn air a bhith ag innse roimhe seo gu bheil ró-dhrugachadh ΔJunD (gaisgeach àicheil de ΔFosB) a’ cur casg air leasachadh an fhaireachdainn caoin-fhulangach seo. (Winstanley et al. 2007). Tha na dàta sin a ’sealltainn gu bheil ìrean ΔFosB a tha a’ sìor fhàs san OFC a ’cur gu mòr ris a’ bhuaidh nas ìsle aig dùbhlan dhrogaichean dhrogaichean, ged a bhios an atharrachadh seo ag àrdachadh brìgh ann an tarraing a-mach cuideachd. Tle chèile, tha an dàta sin a ’moladh gur dòcha gum bi inductionFosB Inntrigidh taobh a-staigh an OFC a’ riochdachadh freagairt atharrachail, dìolaidh taobh a-staigh na h-eanchainn, le amas a bhith a ’cumail suas obair cortical ann an aghaidh brosnachaidh dhrugaichean a dh’ ath-ghabhail, ach a dh ’fhaodadh gun toireadh aire fàbharach cuideachd nuair a tha tarraing a-mach. Tha seo co-chòrdail le rannsachaidhean a rinneadh roimhe seo le cocaine a tha ga ruith leis an neach-sgrùdaidh (Winstanley et al. 2007). Leis na buaidhean togarrach aig psychostimulants, dh ’fhaodadh gun obraich freagairt dìolaidh mar sin gu bhith a’ cuir às do dhleastanas cuingealaichte (Kalivas agus Volkow 2005; Homayoun agus Moghaddam 2006). Michaidh a ràdh roimhe seo, dreuchd airson inductionFosB induction mar dhòigh air gluasad cortical a lùghdachadh (Powell et al. 2006). Ann a bhith a ’toirt taic don bheachd-bharail seo sheall sgrùdadh microarray gu bheil àrdachadh ΔFosB anns an OFC agus a’ toirt seachad ath-chraoladh de chocàin a ’leantainn air adhart gu pàtran de dh'atharrachaidhean ann an tar-sgrìobhadh gine a bheir beachd air nas lugha de obair OFC, a dh’ fhaodadh tro bhith a ’fàs nas motha de chuairtean cuairtean ionadail (Winstanley et al. 2007).

Ged a dh ’fhaodadh am modh seo leigeil leis a’ bheathach a bhith ag obair nas fheàrr nuair a tha cocaine air bòrd, dh'fhaodadh e cuideachd droch bhuaidh a thoirt air riaghladh àbhaisteach cleachdadh dhrogaichean agus cur ris na h-uallaichean riaghailteachd agus smachd impulse a chaidh fhaicinn nuair a thathar a ’tarraing air ais cocaine (sgrùdadh làithreach, Volkow agus Fowler 2000; Rogers agus Robbins 2001). Chaidh a dhearbhadh gun cuir laigsean dhan OFC bacadh air comas radain a bhith a ’riaghladh an gabhail a-steach tro sheiseanan fèin-rianachd cocaine agus cuideachd buaidh a thoirt air deuchainnean smachd smachd air beathaichean daonna agus obair-lann (Bechara et al. 1999; Mobini et al. 2002; Chudasama et al. 2003; Hutcheson agus Everitt 2003; Winstanley et al. 2004). Tha an ìre gu bheil bacadh bho bhith a ’cumail suas fulangas bho bhith a’ togail air buaidhean inntleachdail cocaine a ’bacadh casg air meudachadh dhrogaichean dhrogaichean, agus maitheas inntleachdail às dèidh sin mì-shoilleir, ach tha dàta bhon sgrùdadh làithreach a’ moladh gun toir cuid de na h-aon mhodhan ean-bith-eòlasach buaidh air an dà phròiseas.

Tha mòran sgrùdaidhean a ’moladh gu bheilear ag atharrachadh làimhseachadh fiosrachaidh co-cheangailte ri duaisean nuair a thathar a’ tarraing air falbh bho dhrogaichean. Mar eisimpleir, bidh beathaichean ag obair gu cruaidh nas duilghe airson leigheasan le drogaichean mar a thèid an ùine tarraing air falbh a dh ’fhaireachdainn, rud a tha a’ smaoineachadh a bhith a ’glacadh leis na h-àl-chràidhg (Lu et al. 2004). DBidh cuid de na h-èifeachdan an sàs ann an smachd mì-fhaireachdainn a ’brosnachadh ath-chraoladh, agus cuspairean a tha an eisimeil chocain le ìrean nas motha de bhrùthadh air falbh bho phrògraman leigheis nas luaithe na daoine nas neo-èigneachail (Moeller et al. 2001). Mar sin dh ’fhaodadh gum bi ro-innleachdan làimhseachaidh a tha air an dealbh gus brùthadh a lùghdachadh, an dara cuid ceimigeach no giùlain, na bhuannachd do luchd-cleachdaidh dhrugaichean, gu h-àraidh tràth sa phròiseas tarraing air ais. Mar thaic don mholadh seo, an 5-HT2A chaidh a dhearbhadh gu bheil an gabhadan gaisgeach M100907 air a bhith an dà chuid a ’lùghdachadh freagairt ro-ghnìomhach air an 5CSRT agus a’ lughdachadh na thathas a ’lorg dhrogaichean anns a’ mhodail ath-shuidheachaidh ath-shuidheachadh (Fletcher et al. 2002; Higgins et al. 2003; Winstanley et al. 2003).

Ged a tha rannsachadh ro-làimh roimhe seo a ’cleachdadh fèin-rianachd cocain a bhios a’ toirt a-steach bho àm gu àm, air aghaidhean a cheangal gu bhith a ’fàs nas motha air cleachdadh dhrogaichean (Dalley et al. 2007), is e seo a ’chiad taisbeanadh a dh’ fhaodas giùlan mar seo a dh ’adhbharachadh mar thoradh air tarraing à fèin-rianachd cocain làitheil mar thoradh air sgaoileadh cocaine gach se; bidh fèin-rianachd cocan a bhios a ’toirt a-steach gu luath a’ toirt air adhart lùghdachadh mean air mhean ann an cruinneas coileanaidh ann an ciad seisean 5CSRT de gach ìre tarraing a-mach, ach cha tug sin buaidh sam bith air freagairt ro-luath (Dalley et al. 2005, 2007). Is e aon mhìneachadh air an dàta seo gu bheil feum air deuchainn fèin-rianachd làitheil airson easbhaidhean ann an smachd mì-fhasanta a thoirt gu buil, ach gum bi buaidh sgaoilteach dhrogaichean air drogaichean a ’toirt buaidh nas motha air obair aire. Tha e coltach gum bi cuairt ath-chuairteachaidh eadar fèin-rianachd agus coileanadh 5CSRT a ’gineadh diofar phenotype na deuchainn co-thaobhach den dà ghiùlan, agus dh'fhaodadh gum bi na clàran deuchainn sin a’ nochdadh diofar phàtranan cleachdaidh cleachdaidh dhrogaichean. Mar eisimpleir, le cho fada sa tha a ’mhòr-chuid de na seiseanan fèin-rianachd a th’ air an cleachdadh an seo (2 vs. 6 – 8 h), dh ’fhaodadh gum bi deuchainnean co-aontach a’ toirt deagh eisimpleir dha na daoine a tha a ’cleachdadh àrd-dhèante a dh’ chleachdadh drogaichean gu tric, an àite an fheadhainn a tha an sàs ann am fàileadh àbhaisteach. agus tarraing air ais. Is fhiach toirt fa-near cuideachd, ann an sgrùdaidhean den t-seòrsa seo, gum faodadh an t-eòlas a bha aig na beathaichean roimhe le deuchainn giùlain buaidh a thoirt air coileanadh fèin-rianachd. Ged a tha seo comasach, tha na pàtranan fèin-rianachd a chunnaic sinn agus a rèir Dalley et al. (2007) tha iad coltach ri sgrùdaidhean fèin-rianachd eile a thaobh na tha de chocan air a thoirt seachad agus an ùine a bheir e gus giùlan fèin-rianachd a thogail (me, Kosten et al. 2007).

Tha cuid ag ràdh gum bu chòir dìreach beathaichean a bhios a ’leasachadh pàtranan de dhrogaichean ag àrdachadh thairis air ùine fhada fèin-rianachd a bhith air an seòrsachadh mar“ bhìdte ”. (me, faic Ahmed agus Koob 1998; Piazza et al. 2000). Air sgàth na dùbhlain a tha an lùib a bhith a ’feuchainn fèin-rianachd agus coileanadh 5CSRT taobh a-staigh an aon latha, bha e comasach gun deidheadh ​​dìreach àireamh chuingealaichte de sheiseanan fèin-rianachd ruigsinneachd fhada a ghabhail a-steach don dealbhadh deuchainn. Ach, bha an nochdadh goirid seo gu ruigsinneachd làitheil fada gu leòr airson freagairt nas mothachaile a dhèanamh le beathaichean a ’coimhead thairis air ΔFosB, a thaobh an ìre de dhrogaichean a chaidh a ghabhail a-steach agus cur-an-àirde nas àirde nuair a tharraing iad a-mach. Bhon t-sealladh seo, a ’toirt a-steach abairt ΔFosB taobh a-staigh an OFC, a tha gu sònraichte sònraichte às deidh fèin-rianachd cocaine (Winstanley et al. 2007) MTha iad nas buailtiche a bhith nas dualtaiche do dhrogaichean. Seach nach eil buaidh aig a h-uile cleachdadh cur-seachad le tràilleachd, dh ’fhaodadh atharrachadh fa leth anns an inntrigeadh ΔFosB ri linn cleachdadh dhrogaichean leasachadh a thoirt air leasachadh na chaidh an tràilleadh, gu h-àraidh a chionn 's gun deach àrdachadh ann an BFosB fhaicinn taobh a-staigh modailean de dhuilgheadas cronach agus de dhrugaichean cuideachd (Perrotti et al. 2004; Powell et al. 2006), suidheachaidhean as urrainn fàs nas miosa air drogaichean.

Cha robh an t-àrdachadh ann an èigneachadh a bhathas a ’faicinn nuair a bhathas a’ toirt a-mach à cocaine ri fhaicinn tuilleadh an dèidh a ’chiad seisean de dh’ dol à bith. Tha trèanadh a-mach à bith a ’lagachadh a’ cho-luadar eadar a bhith a ’freagairt air luamhan le drogaichean-cainnte agus lìbhrigeadh cocain, agus, mar sin, a’ lughdachadh ath-ghabhail air sireadh dhrogaichean (Bouton agus Schwartzberg 1991). Chaidh a ràdh gu bheil na buaidhean buannachdail sin de dh ’trèanadh a chaidh à bith ag èirigh gu ìre tro bhith a’ toirt a-steach barrachd gabhaltachd le gluR1 alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic (AMPA) taobh a-staigh an nuumbeus accumbens (NAc) (Sutton et al. 2003; Fèin agus Choi 2004). Tha cleachdadh dhrogaichean dhrogaichean a ’fighe a-steach gluasad glutamatergic air thoiseach air an NAc, gu ìre mar thoradh air in-sgaoileadh gabhaltachd AMPA a dh'adhbhraicheas ìsleachadh fad-ùine air synapses corticostriatal (Thomas et al. 2001) ach cuideachd mar thoradh air neo-ghnìomhachd anns na sgìrean aghaidh (Volkow agus Fowler 2000). Mar sin, dh ’fhaodadh an spadadh seo bho fho-cheanglan GluR1 a dhol à bith, smachd diongmhaltach an NAc a neartachadh agus cur ri lùghdachadh freagairt beothail a thuilleadh air lùghdachadh ann an gluasad gu ath-ghluasad. Ach, tha e do-dhèanta tighinn gu co-dhùnadh bhon sgrùdadh làthaireach an robh an lùghdachadh ann an fhreagairt ro-ùine a ’faicinn nuair a chaidh beathaichean a bha an sàs ann an trèanadh a-mach à bith air adhbhrachadh le bhith a’ toirt freagairt air a ’luathadh dhrogaichean-càraid no gnìomh de bhith a’ fàs nas fhaide bho bhith a ’nochdadh an druga mu dheireadh. Feumar sgrùdadh a dhèanamh air an cuspair seo. Nach deach co-dhùnadh nach eil ro-innleachdan leigheasach stèidhichte air giùlan airson tràillean daonna stèidhichte air trèanadh a chaidh à bith.

Mar gheàrr-chunntas, bidh an sgrùdadh seo a ’togail air aithisgean a chaidh a-mach a tha a’ moladh gum faod an gluasad-bodhaig agus atharrachaidhean ann an tar-sgrìobhadh gineagan taobh a-staigh an OFC atharrachadh a thoirt air freagairtean inntinneil gu cocaine.. Ged a dh ’fhaodadh na h-atharrachaidhean sin lùghdachadh a thoirt air buaidh dhrogaichean an druga, tha iad a’ nochdadh gu bheil iad a ’toirt buaidh air beathaichean gu bhith a’ meudachadh in-dhrogaichean dhrugaichean agus a ’toirt feabhas air gluasad le bhith a’ toirt air falbh dhrogaichean, beachd gu bheilear a ’brosnachadh cumail suas tràilleachd agus stad air cleachdadh dhrogaichean. Tha an dàta againn a ’toirt taic don bheachd-bharail gu bheil tòiseachadh air ΔFosB taobh a-staigh an OFC mar aon mheur molecular a tha air cùl nan phenomena seo. Le bhith a ’toirt feabhas air an eòlas a th’ againn air na h-inntinnean dh ’dhrugaichean a tha a’ gabhail a-steach air gnìomh cortex air an taobh a-muigh bheir sinn sealladh ùr air a ’chasg inntinneil co-cheangailte ri tràilleachd dhrogaichean agus cuidichidh e le bhith a’ dealbhadh ro-innleachdan gu h-eachdraidheil mu leigheas agus leigheas-inntinn.

Acknowledgments

Chaidh taic a thoirt don obair seo le tabhartasan a chaidh a thoirt do EJN leis an Institiud Nàiseanta airson Tràilleachd Dhrugaichean (R01 DA 07359, P01 DA 08227). Strì eadar Com-pàirt: Cha deach gin a ghairm.

iomraidhean

  1. Ahmed SH, Koob GF. Eadar-ghluasad bho bhith a ’gabhail a-steach gu ìre meadhanach gu cus dhrogaichean: atharrachadh ann an àite suidhichte nan eanchainn. Saidheans. 1998; 282: 298 – 300. [Sgaoileadh]
  2. Bechara A. Co-dhùnaidhean, smachd mì-chothromach agus call ùmhlachd gus casg a chuir air drogaichean: sealladh neurocognitive. Nat Neurosci. 2005; 8: 1458 – 1463. [Sgaoileadh]
  3. Bechara A, Damasio H, Damasio AR, Lee DT. Tabhartasan eadar-dhealaichte bhon amygdala daonna agus cortex ro-cho-òrdanaichte ventromedial gu co-dhùnaidhean. J Neurosci. 1999; 19: 5473 – 5481. [Sgaoileadh]
  4. Bouton ME, Schwartzberg D. Tùsan ath-chraolaidh às deidh dhaibh a dhol à bith ann an ionnsachadh nam ball agus ann am foghlam ionnsramaid. Clin Psychiatry An t-Urr. 1991; 11: 123 – 140.
  5. Chudasama Y, Passetti F, Rhodes SEV, Lopian D, Desai A, Robbins TW. A ’taobhan de dhèanadas eadar-ghluasad air obair ùine freagairt sraithuimhir 5 a’ leantainn air falbh bho dhìosganan cortex air an droma neo-dhroma, infralimbic agus orbitofrontal anns an radan: buaidhean eadar-dhealaichte air roghnaidheachd, beothalachd agus fulangas. Behav Brain Res. 2003; 146: 105 – 119. [Sgaoileadh]
  6. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Tha ro-dhuilgheadas sònraichte air seòrsa de chill de DeltaFosB a ’toirt piseach air brosnachadh a’ chocain. J Neurosci. 2003; 23: 2488 – 2493. [Sgaoileadh]
  7. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinson ES, Theobald DE, Laane K, Pena Y, Murphy ER, Shah Y, Probst K, et al. Bidh niùclas accumbens glacadairean D2 / 3 a ’ro-innse dè an seòrsa brathadachd agus ath-neartachadh cocain. Saidheans. 2007; 315: 1267 – 1270. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  8. Dalley JW, Laane K, Pena Y, Theobald DE, Everitt BJ, Robbins TW. Chaidh easbhaidhean aireach agus brosnachail air radain a thoirt air falbh bho fèin-rianachd a-mach cuga no heroin. Psychopharmacology (Berl) 2005; 182: 579 – 587. [Sgaoileadh]
  9. Fletcher PJ, Grottick AJ, Higgins GA. Buaidh eadar-dhealaichte a ’charactar gabhaltach 5-HT (2A) M100907 agus an neach-gabhail gaisgeach 5-HT (2C) SB242084 air gnìomhachd locothan a tha air a ìobachadh le cotain, fèin-rianachd cocaine agus ath-thòiseachadh air cleachdadh cocaine de fhreagairt. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 576 – 586. [Sgaoileadh]
  10. GA Higgins, Enderlin M, Haman M, Fletcher PJ. An 5-HT2A gabhaltach an gabhadan M100,907 attenuates giùlain le motair is “coltach ri suathadh” a dh ’fhàs le gabhaltachd grèim NMDA. Psychopharmacology. 2003; 170: 309 – 319. [Sgaoileadh]
  11. Homayoun H, Moghaddam B. Adhartas atharrachaidhean ceallach ann an ro-òrdachadh medial agus cortex orbitofrontal mar thoradh air ath-phutan amphetamine. J Neurosci. 2006; 26: 8025 – 8039. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  12. Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Crìoch na gine ionadail san eanchainn le bhith a ’cleachdadh casg RNA anns an robh am meur-mheadhanan. Nat Med. 2003; 9: 1539 – 1544. [Sgaoileadh]
  13. Howard DB, Cumhachdan K, Wang Y, Harvey BK. Tropism agus tocsaineachd reototeipean vector viral co-cheangailte ri adeno 1, 2, 5, 6, 7, 8, agus 9 ann an neurons radain agus glia in vitro. Víreòlas. 2008; 372: 24 – 34. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  14. Hutcheson DM, Everitt BJ. Buaidh lagachadh cortex orbitofrontal taghte air faighinn agus coileanadh dèanaidh cocain fo smachd teann ann an radain. Ann NY Acad Sci. 2003; 1003: 410 – 411. [Sgaoileadh]
  15. Jentsch JD, Taylor JR. Gluasad a dh ’adhbharachadh bho dhuilgheadas toisich ann an ana-cleachdadh dhrugaichean: buaidh air smachd a chumail air giùlan le brosnachadh brosnachaidh. Psychopharmacology. 1999; 146: 373 – 390. [Sgaoileadh]
  16. Kalivas PW, Volkow ND. Bunait neurraideach tràilleachd: pathology de bhrosnachadh is roghainn. Am J Psychiatry. 2005; 162: 1403 – 1413. [Sgaoileadh]
  17. Kelz MB, Chen J, WA Carlezon, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, et al. Mìneachadh air a ’bhàillidh tar-sgrìobhaidh deltaFosB anns an eanchainn a’ cumail smachd air cugallachd gu cocaine. Nàdar. 1999; 401: 272 – 276. [Sgaoileadh]
  18. Kosten TA, Zhang XY, Haile CN. Cuir cuideam air eadar-dhealachaidhean ann a bhith a ’cumail suas fèin-rianachd a’ chocain agus an dàimh a th ’ann ri freagairtean gnìomhachd ann an gnìomhan. Behav Neurosci. 2007; 121: 380 – 388. [Sgaoileadh]
  19. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Gàs de bhith a ’gocadh as a’ chocàin às deidh an tarraing a-mach: ath-sgrùdadh air dàta ro-innleachdach. Neuropharmacology. 2004; 47 (Suppl 1): 214 – 226. [Sgaoileadh]
  20. Mobini S, Buidheann S, Ho MY, Bradshaw CM, Szabadi E, Deakin JFW, Anderson IM. Buaidh loidhnichean a ’chortex orbitofrontal air cugallachd ri daingneachadh dàil agus dubhach. Psychopharmacology. 2002; 160: 290 – 298. [Sgaoileadh]
  21. Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, Schmitz JM, Swann AC, Grabowski J. Buaidh bruthadh air cleachdadh cocain agus glèidheadh ​​ann an leigheas. J Leigheas Mì-ghnàthachaidh Substance. 2001; 21: 193 – 198. [Sgaoileadh]
  22. Nestler EJ. Innealan moileciuil airson tràilleachd dhrogaichean. Neuropharmacology. 2004; 47 (Suppl 1): 24 – 32. [Sgaoileadh]
  23. Paxinos G, Watson C. An eanchainn radain ann an co-òrdughan stereotaxic. Sydney (Astràilia): Academic Press; 1998.
  24. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Inntrigeadh DeltaFosB ann an structaran eanchainn co-cheangailte ri duaisean às deidh uallach dàna. J Neurosci. 2004; 24: 10594 – 10602. [Sgaoileadh]
  25. Piazza PV, Deroche-Gamonent V, Rouge-Pont F, Le Moal M. Bidh gluasadan dìreach ann an dreuchdan fèin-rianachd d ’freagairt dòsadh a’ dèanamh ro-innse air phenotype so-leònte dhrogaichean ceangailte ri tràilleachd. J Neurosci. 2000; 20: 4226 – 4232. [Sgaoileadh]
  26. Powell KJ, Binder TL, Hori S, Nakabeppu Y, Weinberger DR, Lipska BK, Robertson GS. Bidh leòintean hippocampal nuadh-breith a ’toirt gu buil meud pròtain (ean) de DeltaFosB anns an neocortex creimire. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 700 – 711. [Sgaoileadh]
  27. Rogers RD, Robbins TW. A ’sgrùdadh nan uireasbhaidhean neurocognitive co-cheangailte ri mì-ghnàthachadh dhrugaichean dhrugaichean. An Curr Opin Neurobiol. 2001; 11: 250 – 257. [Sgaoileadh]
  28. Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. Cortex orbitofrontal, dèanamh cho-dhùnaidhean agus tràilleachd dhrogaichean. Treubhan Neurosci. 2006; 29: 116 – 124. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  29. Fèin DW, Choi KH. Bidh neuroplasticity a ’toirt às bho bhith a’ tarraing às agus a ’dèanamh oidhirp air oidhirpean cocain a dh’ adhbharachadh le cuideam: beachd-smuain airson ionnsachadh ann an stàit. Strì. 2004; 7: 145 – 155. [Sgaoileadh]
  30. Fèin DW, Genova LM, Hope BT, Barnhart WJ, Spencer JJ, Nestler EJ. Com-pàirteachadh kinase pròtain a tha an urra ri cAMP anns an nucleus accumbens ann an cocan fèin-rianachd agus ath-thrèanadh air giùlan a tha a ’feuchainn airson cocain. J Neurosci. 1998; 18: 1848 – 1859. [Sgaoileadh]
  31. Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D, Karanian DA, Monteggia L, Neve RL, Self DW. Bidh lughdachadh ann an èigneachadh ann an gabhadain AMPA a ’lùghdachadh giùlan a bhith a’ lorg chocan. Nàdar. 2003; 421: 70 – 75. [Sgaoileadh]
  32. Tòmas MJ, Beurrier C, Bonci A, Malenka RC. Luaidh fad-ùine anns an niùclas accumbens: co-cheangal niùclach de mhothachadh giùlain ri cocaine. Nat Neurosci. 2001; 4: 1217 – 1223. [Sgaoileadh]
  33. Volkow ND, Fowler JS. Tràilleachd, galar de dh ’èigneachadh agus dràibheadh: a bhith an sàs sa chortex orbitofrontal. Cereb Cortex. 2000; 10: 318 – 325. [Sgaoileadh]
  34. Winstanley CA, Chudasama Y, Dalley JW, Theobald DE, Jnon Glennon, Robbins TW. Bidh 8-OH-DPAT agus M100907 a ’taobh a-staigh de prefrontal a’ leasachadh aire fradharcach agus a ’lùghdachadh impulsular air an obair còig-roghainn freagairt sreathach ann an radain. Psychopharmacology. 2003; 167: 304 – 314. [Sgaoileadh]
  35. Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DEH, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, et al. Bidh inntrigeadh DeltaFosB ann an cortex orbitofrontal a ’toirt seachad fulangas a thaobh dol-a-mach fiosrachail co-cheangailte ri cocaine. J Neurosci. 2007; 27: 10497 – 10507. [Sgaoileadh]
  36. Winstanley CA, Theobald DE, Cardinal RN, Robbins TW. Dreuchdan contrarra airson amygdala basralral agus cortex orbitofrontal ann an roghainn iongantaich. J Neurosci. 2004; 24: 4718 – 4722. [Sgaoileadh]
  37. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, MP Cassidy, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, et al. Ròl deatamach do DeltaFosB anns an niùclas accumbens ann an gnìomhachd mara. Nat Neurosci. 2006; 9: 205 – 211. [Sgaoileadh]