Factaran Neurotrophic agus Plasticity Structarail ann an tràilleachd (2009)

• Neuropharmacology. 2009; 56 (Suppl 1): 73 – 82.
• Air fhoillseachadh air-loidhne 2008 Jul 4. doi:  10.1016 / j.neuropharm.2008.06.059

Scott J. Russo, Michelle S. Mazei-Robison, Jessica L. Ables, agus Eric J. Nestler^*

Fiosrachadh ùghdarraichte ► Fiosrachadh mu chòraichean agus ceadachd ►

Rach gu:

Abstract

1. Ro-ràdh

Is e feart riatanach de dhrogaichean drogaichean gu bheil neach fa-leth a ’leantainn air adhart a’ cleachdadh dhrogaichean a dh ’aindeoin bagairt droch bhuaidhean corporra no inntinn-shòisealta. Ged nach eil fios le cinnt dè a bhios a ’stiùireadh nam pàtranan giùlain sin, thathas air a bhith den bheachd gu bheil atharrachaidhean fad-ùine a tha a’ tachairt taobh a-staigh cuairteachadh duais an eanchainn cudromach (Figear 1). Gu sònraichte, thathas den bheachd gu bheil atharrachaidhean ann an neurons dopaminergic den sgìre teascal ventral (VTA) agus anns na neurons targaid aca anns na nucleus accumbens (NAc) ag atharrachadh freagairtean neach fa leth gu duaisean dhrogaichean is nàdurrach, a ’leantainn gu fulangas dhrogaichean, duais duais, àrdachadh de in-ghabhail dhrogaichean, agus mu dheireadh cleachdadh èigneachail (Everitt et al., 2001; Kalivas agus O'Brien, 2008; Koob agus Le Moal, 2005; Nestler, 2001; Robinson agus Kolb, 2004).

 

Figear 1

Prìomh sheòrsan cealla anns a ’chuairt neòil a tha mar bhun-stèidh tràilleachd

Chaidh oidhirp mhòr a dhèanamh anns na bliadhnachan mu dheireadh gus faighinn a-mach na h-atharrachaidhean ceallach agus moileciuil a bhios a ’tachairt aig àm a’ ghluasaid bho chleachdadh tùsail dhrogaichean gu toirt a-steach èiginneach. Am measg mòran sheòrsan de dh ’atharrachaidhean a tha air an adhbhrachadh le drogaichean, chaidh a mholadh gum bi atharrachaidhean ann am factar neurotrophic a thig bho eanchainn (BDNF), no neurotrophins co-cheangailte, agus na slighean comharran aca ag atharrachadh gnìomh neurons taobh a-staigh cuairt VTA-NAc agus roinnean duais eile airson atharrachadh. an spreagadh airson drogaichean a ghabhail (Bolanos agus Nestler, 2004; Pierce agus Bari, 2001). Is e co-dhùnadh den bheachd seo gu bheil atharrachaidhean ceallach is moileciuil mar thoradh air fàs air an nochdadh ann an atharrachaidhean moirfeòlais de neurons co-cheangailte ri duais. Mar eisimpleir, bidh rianachd brosnachaidh cronail a ’meudachadh branching de dendrites agus an àireamh de spìcean dendritic agus a’ meudachadh ìrean BDNF gu dinamach ann an grunn roinnean duais eanchainn, ach bidh rianachd codlaid cronail a ’lughdachadh branching dendritic agus spìcean a bharrachd air ìrean BDNF ann an cuid de na h-aon roinnean (airson lèirmheas faic (Robinson agus Kolb, 2004; Thomas et al., 2008). A bharrachd air an sin, tha morphine cronach a ’lughdachadh meud neurons dopamine VTA, buaidh air a thionndadh air ais le BDNF (Russo et al., 2007; Sklair-Tavron et al., 1996). Ach, tha fianais dhìreach, adhbharach gu bheil na h-atharrachaidhean structarail sin a ’stiùireadh tràilleachd fhathast dìth.

Tha am moladh gum faodadh BDNF a bhith co-cheangailte ri plastachd structarail a ’chuairt VTA-NAc ann am modalan tràilleachd a rèir litreachas mòr a thug buaidh air a’ bhàillidh fàis seo ann an riaghladh spìcean dendritic. Mar eisimpleir, tha sgrùdaidhean a ’cleachdadh cuir às do chumhachan BDNF no an gabhadair TrkB a’ sealltainn gu bheil feum orra airson iomadachadh agus aibidh spìcean dendritic ann a bhith a ’leasachadh neurons a bharrachd air cumail suas agus iomadachadh spìcean air neurons air feadh an eanchainn inbheach (Chakravarthy et al., 2006; Danzer et al., 2008; Horch et al., 1999; Tanaka et al., 2008a; von Bohlen Und Halbach et al., 2007).

Ged nach eil fios fhathast dè na dearbh mhodhan moileciuil leis am bi BDNF a ’meadhanachadh plastachd structarail cuairteachadh duais na h-eanchainn, tha sgrùdaidhean o chionn ghoirid a’ moladh gu bheil slighean sònraichte shìos an abhainn de BDNF air an atharrachadh le drogaichean mì-ghnàthachaidh, agus gu bheil na h-atharrachaidhean comharran neurotrophic sin a tha an urra ri factaran a ’ceangal ri deireadh moirfeòlais agus giùlain. - puingean ann am modalan beathach de dhrogaichean. Anns an ath-bhreithneachadh seo, bruidhnidh sinn air adhartasan ùra nar tuigse air mar a bhios opiates agus stimulants a ’riaghladh factaran neurotrophic a’ comharrachadh agus buaidh cealla is giùlain nam buaidhean sin. Tha sinn cuideachd a ’moladh raointean airson sgrùdadh san àm ri teachd gus dèiligeadh ri buaidhean paradoxically mu choinneamh luchd-brosnachaidh agus codlaid air morf-eòlas neuronal agus cuid de phenotypes giùlain a tha co-chòrdail ri tràilleachd.

2. Slighean soidhne neurotrophin

Tha a bhith a ’faighinn a-mach na slighean comharran a tha a’ tomhas leasachadh agus mairsinneachd neuronal air a bhith na amas o chionn fhada ann an sgrùdadh neur-saidheans. Ach, tha soidhneadh factaran neurotrophic ann am prìomh shiostam nèamhach inbheach (CNS) thar nan deich bliadhna a dh ’fhalbh air a thighinn gu bhith na raon ùidh chudromach, oir thathas air sealltainn gu bheil comharran neurotrophic ag atharrachadh plastachd agus giùlan neòil tro bheatha fàs-bheairt (airson lèirmheas faic (Chao, 2003)). Chaidh a ’chiad fhactar neurotrophic a chaidh a chomharrachadh, factar fàis neoni (NGF), a sgaradh ann an 1954 (Cohen et al., 1954); cha do thachair clonadh den ghine fhèin gu 1983 (Scott et al., 1983). Chaidh an lorg seo a leantainn gu dlùth le bhith a ’glanadh agus a’ comharrachadh factaran fàis a bharrachd coltach ri NGF a bha a ’mìneachadh teaghlach neurotrophin: BDNF (Barde et al., 1982; Leibrock et al., 1989), neurotrophin-3 (NT3) (Hohn et al., 1990; Maisonpierre et al., 1990), agus neurotrophin-4 / 5 (NT4 / 5) (Berkemeier et al., 1991). Tha buill teaghlaich neurotrophin nam paralogaidean agus tha iad a ’co-roinn homology cudromach (Leabhar Hall et al., 2006); tha iad uile nam polypeptides a tha a ’dèanamh homodimerize agus tha iad rim faighinn an dà chuid ann an cruthan neo-àbhaisteach agus aibidh san CNS. Ged a bhathas den bheachd o chionn fhada gur e am foirm aibidh cleaved ~ 13 kDa am moileciuil soidhne gnìomhach, tha sgrùdaidhean o chionn ghoirid a ’sealltainn gu bheil na foirmean pro- (neo-aithghearr) de na neurotrophins, a tha a’ gleidheadh ​​an N-terminus aca, rim faighinn san eanchainn (Fahnestock et al., 2001) agus casgachadh chomharran meadhain eadar-dhealaichte bho na peptidean aibidh. Tha gnìomhan NGF anns an CNS inbheach gu ìre mhòr ionadail gu ceallan cholinergic anns an aghaidh basal, fhad ‘s a tha cuairteachadh nan neurotrophins eile mòran nas sgaoilte.

Tha tuilleadh sònrachas den chomharradh neurotrophin air a thoirt a-mach tro dhòigh eadar-dhealaichte gabhadairean neurotrophin, a dh'fhaodar a sgaradh ann an dà roinn, na gabhadairean kinase co-cheangailte tropomyosin (Trk) agus p75 neurotrophin (p75NTR). Chaidh am p75NTR a chomharrachadh an toiseach mar ghabhadain airson NGF (Johnson et al., 1986), ach gu dearbh a ’ceangal an dà chuid cruthan neo-àbhaisteach agus aibidh nan ceithir neurotrophins (Lee et al., 2001; Rodriguez-Tebar et al., 1990; Rodriguez-Tebar et al., 1992). An coimeas ri p75NTR, tha an teaghlach gabhadairean Trk a ’taisbeanadh sònrachas airson a ligandan. Tha an gabhadair TrkA gu roghnach a ’ceangal NGF (Kaplan et al., 1991; Klein et al., 1991), tha an gabhadair TrkB a ’ceangal BDNF (Klein et al., 1991) agus NT4 / 5 (Berkemeier et al., 1991), agus tha an gabhadair TrkC a ’ceangal NT3 (Lamballe et al., 1991). Fhad ‘s a tha barrachd dàimh aig na neurotrophins aibidh ri gabhadairean Trk an taca ris na propeptides, faodaidh an dà chuid na foirmean neo-àbhaisteach agus aibidh ceangal p75NTR le àrd dhàimh. A bharrachd air an sin, thathas air sealltainn gu bheil p75NTR a ’cruthachadh iom-fhillte le gabhadairean Trk, agus tha na h-ionadan gabhadain sin a’ nochdadh barrachd dàimh airson na ligandan Trk fa leth an coimeas ri Trk homodimeric.

Tha gabhadairean trk nam pròtanan tar-chuir singilte transmembrane air an dèanamh suas de fhearann ​​ceangail ligand extracellular agus sgìre intracellular anns a bheil fearann ​​tyrosine kinase. Coltach ri kinases tyrosine gabhadain eile, bidh gabhadairean Trk a ’homodimerize mar fhreagairt air ceangal ligand, a leigeas le tar-phosphorylation taobh a-staigh an lùb gnìomhachaidh gus gnìomhachd catalail an receptor kinase a mheudachadh. Bidh tar-phosphorylation aig fuigheall tyrosine ann an raon juxtamembrane agus anns an C-terminus a ’gineadh làraich ceangail airson pròtainean“ linker ”SH2 (Src homology 2), leithid pròtain homc Src homology (Shc), agus fospholipase Cγ (PLCγ ), fa leth. Bidh ceangaltas Shc a ’tòiseachadh casg-chomharran sìos an abhainn a’ leantainn gu gnìomhachadh slighean pròtain kinase mitogen-activated (MAPK) agus phosphatidylinositol 3’-kinase (PI3K). Tha brosnachadh slighe MAPK a ’toirt a-steach gnìomhachadh kinase extracellular air a riaghladh le comharran (ERK), fhad‘ s a tha ceangal substrate gabhadain insulin (IRS) a ’leantainn gu fastadh agus gnìomhachadh PI3K agus gu gnìomhachadh kinases sìos an abhainn leithid thymoma viral proto-oncogene (Akt) , ris an canar cuideachd protein kinase B (PKB). Tha fosphorylation agus gnìomhachadh PLCγ a ’leantainn gu cruthachadh tripososphate inositol (1,4,5) (IP₃) agus diacylglycerol (DAG) agus gu brosnachadh protein kinase C (PKC) agus ceallach Ca.²⁺ slighean. Tha na trì prìomh shlighean soidhnidh - PI3K, PLCγ, agus MAPK / ERK - air am brosnachadh le gnìomhachd gabhadair Trk air an sealltainn ann an Figear 2. Gu h-inntinneach, tha fianais ann de ghnìomhachadh eadar-dhealaichte de na trì casan sin a rèir an neurotrophin, seòrsa gabhadain, agus neart is fad nan comharran a tha na lùib (faic (faic (Segal, 2003). Tha gnìomhachd eadar-dhealaichte nan slighean sìos an abhainn seo a ’coimhead gu sònraichte buntainneach ri atharrachaidhean air an adhbhrachadh le drogaichean ann am morf-eòlas agus giùlan neuronal, mar a thèid a mhìneachadh ann an earrannan nas fhaide den sgrùdadh seo.

 

Figear 2

Slighean comharrachaidh intracellular sìos an abhainn de neurotrophins

An coimeas ris an eòlas farsaing mu bhuil gnìomhachd gabhadair Trk, tha fios aig mòran nas lugha mu àite chomharran p75NTR ann an gnìomh neurotrophin. Mar as trice bidh gnìomhachadh an luchd-buaidh Trk a ’leantainn gu comharran pro-mairsinn agus eadar-dhealachadh, ach bidh gnìomhachadh p75NTR a’ tòiseachadh an dà chuid casg comharran pro-mairsinn agus pro-bàis. Tha soidhnichean mairsinn tron ​​p75NTR a ’feumachdainn factar niùclasach sìos an abhainn kappa B (NFκB) a thathas a’ smaoineachadh a bhith air a ghnìomhachadh gu neo-dhìreach tro TNF (factar necrosis tumhair) factar co-cheangailte ri gabhadair 4 / 6 (TRAF4 / 6) no gabhadair ag eadar-obrachadh pròtain 2 (RIP2) (airson lèirmheas faic (Chao, 2003)). Ged a tha soidhneadh neurotrophin a ’ceadachadh measgachadh iom-fhillte de chomharran a tha an urra ri pàtran faireachdainn neurotrophins agus gabhadan agus giollachd nam peptidean neurotrophin, tha an lèirmheas seo a’ cuimseachadh air atharrachaidhean air an adhbhrachadh le drogaichean ann an slighean comharran neurotrophin sìos an abhainn de BDNF.

3. Atharraichean air an adhbhrachadh le drogaichean ann am BDNF ann an roinnean duais eanchainn

Chaidh atharrachaidhean ann an ìrean pròtain BDNF agus mRNA a sgrùdadh ann an grunn roinnean eanchainn às deidh rianachd mòran chlasaichean de stuthan addictive. Bidh luchd-brosnachaidh a ’toirt a-steach inntrigeadh farsaing, ach neo-ghluasadach, de phròtain BDNF anns an NAc, cortex prefrontal (PFC), VTA, agus niuclasan meadhanach (CeA) agus basolateral (BLA) den amygdala (Graham et al., 2007; Grimm et al., 2003; Le Foll et al., 2005). Tha rianachd cocaine an dà chuid tuiteamach agus neo-tuiteamach (ie, beathaichean air an dubhadh gu beathaichean fèin-rianachd) ag adhbhrachadh ìrean àrda de phròtain BDNF anns an NAc (Graham et al., 2007; Liu et al., 2006; Zhang et al., 2002). San aon dòigh, tha tarraing air ais fad-ùine suas ri 90 làithean às deidh fèin-rianachd cocaine air a cheangal le barrachd pròtain BDNF anns an NAc, VTA, agus amygdala (Grimm et al., 2003; Pu et al., 2006), agus tha fianais tràth ann gu bheil riaghladh epigenetic aig an bdnf faodaidh gine a bhith an sàs ann a bhith a ’meadhanachadh an inntrigidh leantainneach seo (Kumar et al., 2005).

Ged a chaidh nas lugha de sgrùdaidhean a dhèanamh gus sgrùdadh a dhèanamh air BDNF mRNA agus ìrean pròtain às deidh dhaibh a bhith fosgailte do chodlaid, tha e coltach gu bheil ìrean BDNF air an riaghladh le codlaid ann an cuid de roinnean eanchainn co-cheangailte ri duais. Bidh rianachd morphine géar a ’meudachadh ìrean BDNF mRNA anns an NAc, medial PFC (mPFC), VTA, agus cortex orbitofrontal. Anns an VTA, thathas ag aithris gu bheil morphine cronach, air a thoirt seachad le implantan subcutaneous (sc), neo-èifeachdach ann a bhith ag atharrachadh abairt BDNF mRNA (Numan et al., 1998). Tha seo, ge-tà, an coimeas ri atharrachaidhean ann am pròtain BDNF a chaidh a choimhead às deidh làimhseachadh morphine cronach. Le bhith a ’cleachdadh dòsan àrd de morphine intraperitoneal (ip), chaidh a dhearbhadh gu bheil an àireamh de cheallan immunoreactive BDNF anns an VTA air a lughdachadh (Chu et al., 2007), a ’moladh ìsleachadh gnìomh BDNF. Ged nach eil aithisgean sam bith air sgrùdadh a dhèanamh air faireachdainn BDNF anns an hippocampus no caudate-putamen (CPu) às deidh rianachd luchd-brosnachaidh no codlaid, tha sgrùdaidhean mar sin barantaichte bho chaidh atharrachaidhean moirfeòlais làidir a choimhead ann an neurons pioramaideach ann an sgìre hippocampal CA3 agus neurons spìosrach meadhanach (MSNs) den CPu fo na cumhaichean seo ((Robinson agus Kolb, 2004); faic Clàr 1).

 

Clàr 1

Bidh morphology le drogaichean ag atharrachadh

4. Atharraichean air an adhbhrachadh le drogaichean ann an slighean comharran BDNF ann an roinnean duais eanchainn

Thathar air sealltainn gu bheil grunn phròtainean ann an casg chomharran neurotrophin air an riaghladh taobh a-staigh an t-siostam dopamine mesolimbic le opiates agus stimulants; tha iad sin a ’toirt a-steach buaidhean dhrogaichean air IRS - PI3K - Akt, PLCγ, Ras - ERK, agus comharran NFκB (Figear 3). Bidh luchd-brosnachaidh ag àrdachadh fosphorylation ERK gu mòr ann an grunn roinnean eanchainn, a ’toirt a-steach an NAc, VTA, agus PFC, às deidh rianachd dhrogaichean gruamach no cronach (Jenab et al., 2005; Shi agus McGinty, 2006, 2007; Sun et al., 2007; Valjent et al., 2004; Valjent et al., 2005). Tha na co-dhùnaidhean sin co-chòrdail ri àrdachaidhean brosnaichte le brosnachadh ann am branching neuronal agus àireamh spine, leis gu bheil àite stèidhichte aig Ras-ERK ann an dol-a-mach neurite. Chan eil buaidh codlaid air comharran ERK cho soilleir. O chionn ghoirid, chaidh aithris gu bheil fosphorylation ERK air a lughdachadh anns an NAc (Muller agus Unterwald, 2004), PFC (Ferrer-Alcon et al., 2004), agus VTA (beachdan neo-fhoillsichte) às deidh morphine cronach, buaidh a tha co-chòrdail ri branching neurite lùghdaichte a chithear anns na roinnean sin ann am beathaichean a tha an urra ri morphine. Ach, dh ’innis obair na bu thràithe bhon bhuidheann againn agus feadhainn eile barrachd gnìomhachd ERK, a’ toirt a-steach barrachd fosphorylation ERK agus gnìomhachd catalytic, anns an VTA às deidh morphine cronach (Berhow et al., 1996b; Liu et al., 2007; Ortiz et al., 1995). Tha feum air tuilleadh sgrùdaidhean gus mìneachadh a dhèanamh air a ’mhìneachadh airson na co-dhùnaidhean neo-mhearachdach sin. A bharrachd air an sin, tha e cudromach grunn dhòighean-obrach a chleachdadh gus gnìomhachd pròtain a thomhas gus an urrainnear tachartasan bith-cheimiceach a cheangal ri puingean moirfeòlais agus giùlain. Mar eisimpleir, chan eil casg air ERK ann an neurons dopamine VTA a ’toirt buaidh air meud cealla (Russo et al., 2007), gus am bi feum air sgrùdaidhean san àm ri teachd gus dèiligeadh ri iomchaidheachd gnìomh atharrachaidhean air an adhbhrachadh le drogaichean ann an gnìomhachd ERK anns an raon seo agus raointean eanchainn eile mar a tha iad a ’buntainn ri phenotypes addictive.

 

Figear 3

Atharrachaidhean ann an casan comharran BDNF co-cheangailte ri plastachd structarail brosnaichte le sùla agus brosnachaidh ann an cuairt VTA-NAc

Tha grunn aithisgean o chionn ghoirid air sealltainn gu bheil drogaichean mì-ghnàthachaidh a ’toirt buaidh air comharran IRS - PI3K - Akt (Brami-Cherrier et al., 2002; McGinty et al., 2008; Muller agus Unterwald, 2004; Russo et al., 2007; Shi agus McGinty, 2007; Wei et al., 2007; Williams et al., 2007). Bidh rianachd opiate cronach a ’lughdachadh fosphorylation Akt anns an dà chuid NAc agus VTA (Muller agus Unterwald, 2004; Russo et al., 2007). Tha na h-atharrachaidhean bith-cheimiceach seo a ’co-fhreagairt ri branching neuronal lùghdaichte agus dùmhlachd spine dendritic no, a thaobh neurons dopamine VTA, lughdaich meud corp cealla (Diana et al., 2006; Robinson et al., 2002; Robinson agus Kolb, 1999b; Russo et al., 2007; Spiga et al., 2005; Spiga et al., 2003)

Chan eil buaidhean brosnachaidh air comharran IRS - PI3K - Akt anns na roinnean sin cho soilleir. Mar eisimpleir, bidh cocaine cronail a ’meudachadh gnìomhachd PI3K anns an t-slige NAc agus a’ lughdachadh a ghnìomhachd ann an cridhe NAc (Zhang et al., 2006). Tha an dàta sin a rèir aithisg roimhe a ’sealltainn gun do mheudaich cocaine cronail ìrean BDNF mRNA ann an slige NAc agus lughdaich mRNA gabhadair TrKB ann an cridhe NAc (Filip et al., 2006). Mar sin, dh ’fhaodadh eadar-dhealachaidhean slige agus cridhe ann an gnìomhachd PI3K a bhith air am mìneachadh le riaghladh eadar-dhealaichte shuas an abhainn de BDNF agus TrKB le cocaine. Gu h-inntinneach, nuair a thèid sgaradh nas fharsainge de striatum a chleachdadh (a ’toirt a-steach NAc agus CPu), thathas air sealltainn gu bheil amphetamine a’ lughdachadh gnìomhachd Akt ann an ullachadh synaptosome (Wei et al., 2007; Williams et al., 2007), agus tha sinn air buaidhean coltach ri cocaine cronach fhaicinn anns an NAc gun eadar-dhealachadh a dhèanamh eadar cridhe agus slige (Pulipparacharuvil et al., 2008). A bharrachd air an sin, tha na sgrùdaidhean sin iom-fhillte leis a ’chùrsa-ùine a chaidh a chleachdadh gus atharrachaidhean comharran Akt a sgrùdadh, oir tha obair o chionn ghoirid le McGinty agus co-obraichean a’ moladh gu bheil amphetamine cronach ag adhbhrachadh atharrachadh gluasadach agus niùclasach sònraichte ann am fosphorylation Akt ann an striatum (McGinty et al., 2008). Aig amannan tràth às deidh rianachd amphetamine tha àrdachadh sònraichte niuclas ann am fosphorylation Akt, ge-tà, às deidh dà uair a thìde tha Akt phosphorylation air a lughdachadh, a ’moladh dòigh dìolaidh gus an gnìomhachd seo a chuir dheth. Bidh e cudromach a bhith a ’tuigsinn a’ cheangail fiùghantach eadar luchd-brosnachaidh agus comharran Akt gus faighinn a-mach a bheil an t-slighe chomharran seo a ’stiùireadh plastachd structarail brosnaichte san NAc, mar a tha fìor airson codlaid anns an VTA (faic Earrann 6).

Cha deach atharrachaidhean ann an slighean comharran PLCγ agus NFκB ann an ana-cleachdadh dhrugaichean a sgrùdadh cho math ri ERK agus Akt; ach, tha obair o chionn ghoirid a ’sealltainn gu bheil an dà shlighe air an riaghladh le drogaichean mì-ghnàthachaidh. Bidh rianachd cronail morphine a ’meudachadh ìrean iomlan de phròtain PLCγ a bharrachd air ìrean den fhoirm tyrosine-phosphorylated gnìomhaichte aige (Wolf et al., 2007; Wolf et al., 1999). A bharrachd air an sin, chaidh a lorg gu robh overexpression PLCγ viral-meadhanaichte anns an VTA a ’meudachadh gnìomhachd ERK anns an roinn eanchainn seo (Wolf et al., 2007), mar sin a ’dèanamh atharrais air àrdachadh coltach ri sin ann an gnìomhachd ERK a chaidh fhaicinn às deidh morphine cronach ann an sgrùdaidhean roimhe (Berhow et al., 1996b). Bidh overexpression PLCγ anns an VTA cuideachd a ’riaghladh duais codlaid agus giùlan tòcail co-cheangailte, le buaidhean sònraichte rim faicinn ann an rostral vs caudal VTA (Bolanos et al., 2003). Mar an ceudna, Graham agus co-obraichean (Graham et al., 2007) chunnaic iad barrachd fosphorylation de PLCγ anns an NAc às deidh cocaine gruamach, yoked cronach, agus cocaine fèin-rianachd cronach, buaidh a bha an urra ri BDNF.

Sheall sgrùdadh na bu thràithe bhon bhuidheann againn gu bheil na fo-sgrìobhaidhean NFκB p105, p65, agus IκB air an àrdachadh anns an NAc mar fhreagairt air rianachd cocaine cronach (Ang et al., 2001). Tha seo co-chòrdail ri toraidhean bho Òglach agus co-obraichean (Asanuma agus Òglach, 1998), a sheall gu bheil methamphetamine a ’brosnachadh gnìomhachd ceangailteach NFκB ann an roinnean striatal. Leis gu bheil cuid de na pròtanan NFκB a tha air an riaghladh le drogaichean a ’gnìomhachadh comharran NFκB, ach tha cuid eile a’ cur bacadh air, cha robh e soilleir bho na sgrùdaidhean tùsail sin a bheil na h-atharrachaidhean pròtain a chaidh fhaicinn a ’nochdadh àrdachadh no lùghdachadh iomlan ann an comharran NFκB. Tha sinn air a ’cheist seo fhuasgladh o chionn ghoirid le bhith a’ sealltainn gu bheil rianachd cocaine cronail a ’dol an-àirde gnìomhachd tar-sgrìobhaidh NFκB anns an NAc, stèidhichte air co-dhùnaidhean ann an luchagan neach-aithris transgenic NFκB-LacZ (Russo, Soc. Neurosci. Abstr. 611.5, 2007). Tha fianais nas ùire air buaidh dhìreach a thoirt air inntrigeadh comharran NFκB anns an NAc ann am buaidhean structarail agus giùlain cocaine (faic Earrann 6). Tha na co-dhùnaidhean tràth sin inntinneach agus tha iad airidh air sgrùdadh a bharrachd a ’toirt a-steach sgrùdadh air buaidh codlaid air comharran NFκB ann an roinnean duais eanchainn.

5. Plastachd structarail air a bhrosnachadh le drogaichean ann an roinnean duais eanchainn

Tha cuairteachadh duais an eanchainn air a thighinn air adhart gus goireasan neach a stiùireadh gus duais nàdurrach fhaighinn, ach faodaidh an siostam seo a bhith air a thruailleadh no air a thoirt air falbh le drogaichean mì-ghnàthachaidh. Taobh a-staigh a ’chuairt seo, tha plastachd structarail mar as trice air a chomharrachadh le branching dendrite atharraichte no arborization agus le atharrachaidhean ann an dùmhlachd no morphometry spines dendritic. Ged a thathar fhathast a ’dèanamh sgrùdadh air iomchaidheachd giùlain dìreach atharrachaidhean moirfeòlais a tha an urra ri eòlas, thathas a’ creidsinn gu bheil gnìomh synaptic air a dhearbhadh chan ann a-mhàin leis an àireamh, ach cuideachd meud agus cumadh gach ceann spine fa leth. Mar a bhios spìcean a ’tighinn, bidh iad a’ cur a-mach structaran tana neo-àbhaisteach a bhios a ’gabhail orra cumaidhean stobach, ioma-bhiorach, filopodial no geugach (airson lèirmheas faic (Bourne agus na Hearadh, 2007; Tada agus Sheng, 2006). Anns an eanchainn inbheach, fo chumhachan basal, thathas a ’meas gu bheil na cumaidhean neo-àbhaisteach sin aig co-dhiù 10% de spìcean a’ moladh gu bheil plastachd na phròiseas leantainneach fad beatha (Fiala et al., 2002; Na Hearadh, 1999; Harris et al., 1992; Peters agus Kaiserman-Abramof, 1970). Tha na structaran sin neo-ghluasadach agus faodaidh iad a bhith taobh a-staigh uairean a-thìde às deidh dhaibh brosnachadh agus mairidh iad cho fada ri beagan làithean ann an vivo (Holtmaat et al., 2005; Majewska et al., 2006; Zuo et al., 2005).

Thathas a ’creidsinn gu bheil bunailteachadh cnàimh-droma neo-ghluasadach, neo-àbhaisteach a-steach do spine nas seasmhaiche, gnìomhach a’ tachairt tro inneal a tha an urra ri gnìomhachd (airson lèirmheas faic (Tada agus Sheng, 2006). Tha protocolaidhean brosnachaidh a dh ’adhbhraicheas trom-inntinn fad-ùine (LTD) co-cheangailte ri bhith a’ lughdachadh no a ’toirt air ais spìcean air neurons pioramaideach hippocampal agus cortical (Nagerl et al., 2004; Okamoto et al., 2004; Zhou et al., 2004), ach tha inntrigeadh potentiation fad-ùine (LTP) co-cheangailte ri cruthachadh spìcean ùra agus leudachadh spìcean a tha ann (Matsuzaki et al., 2004; Nagerl et al., 2004; Okamoto et al., 2004). Aig ìre moileciuil, thathas a ’creidsinn gu bheil LTP agus LTD a’ tòiseachadh atharrachaidhean ann an slighean comharran, agus ann an synthesis agus sgìreachadh phròtainean, a bhios aig a ’cheann thall ag atharrachadh polymerization actin gus buaidh a thoirt air maturation agus seasmhachd an spine agus aig a’ cheann thall gus spine gnìomh (LTP) a thoirt gu buil. no toirt air ais cnàimh-droma a tha ann (LTD) (airson lèirmheas faic (Bourne agus na Hearadh, 2007; Tada agus Sheng, 2006). Nuair a bhios iad seasmhach, bidh spìcean ann an cumadh balgan-buachair, tha dùmhlachd postynaptic nas motha aca (Harris et al., 1992), agus thathas air sealltainn gun seas iad airson mìosan (Holtmaat et al., 2005; Zuo et al., 2005). Tha na h-atharrachaidhean sin a ’nochdadh tachartas ceallach a tha gu math seasmhach a dh’ fhaodadh a bhith na mhìneachadh so-chreidsinneach airson co-dhiù cuid de na h-atharrachaidhean giùlain fad-ùine co-cheangailte ri tràilleachd dhrogaichean.

Bidh a ’mhòr-chuid de chlasaichean de stuthan addictive, nuair a thèid an rianachd gu cronail, ag atharrachadh plastachd structarail air feadh cuairteachadh duais an eanchainn. Tha a ’mhòr-chuid de na sgrùdaidhean sin co-dhàimheil agus a’ ceangal atharrachaidhean structarail ann an roinnean eanchainn sònraichte le phenotype giùlain a tha na chomharra air tràilleachd. Thairis air na deich bliadhna a dh ’fhalbh, tha Robinson agus co-obraichean air an t-slighe a stiùireadh ann a bhith a’ tuigsinn mar a bhios drogaichean mì-ghnàthachaidh a ’riaghladh plastachd structarail (airson lèirmheas faic (Robinson agus Kolb, 2004). Bho na beachdan tùsail sin, tha luchd-rannsachaidh eile air ana-cleachdadh dhrugaichean air cur ris an litreachas seo a tha a ’sìor fhàs gus buaidhean sònraichte clas dhrogaichean air morf-eòlas neuronal a lorg. Mar a chithear ann an Clàr 1 agus Figear 3, bidh codlaid agus luchd-brosnachaidh a ’toirt buaidh eadar-dhealaichte air plastachd structarail. Thathar air sealltainn gu bheil codlaid a ’lughdachadh àireamh agus iom-fhillteachd spìcean dendritic air NAc MSNs agus mPFC agus neurons pioramaideach hippocampus, agus a’ lughdachadh meud soma iomlan de neurons dopaminergic VTA, gun bhuaidh sam bith air neurons neo-dopaminergic anns an roinn eanchainn seo (Nestler, 1992; Robinson agus Kolb, 2004; Russo et al., 2007; Sklair-Tavron et al., 1996). Gu ruige seo, tha aon eisgeachd dha na co-dhùnaidhean sin, far an deach aithris gu bheil morphine ag àrdachadh àireamh an spine air neurons cortical orbitofrontal (Robinson et al., 2002). An coimeas ri codlaid, thathas air sealltainn gu bheil luchd-brosnachaidh leithid amphetamine agus cocaine a ’meudachadh spìcean dendritic agus iom-fhillteachd gu cunbhalach ann an MSNs NAc, neurons dopaminergic VTA, agus neurons pioramaideach PFC, gun aithisgean sam bith de plasticity structarail lùghdaichte (Lee et al., 2006; Norrholm et al., 2003; Robinson et al., 2001; Robinson agus Kolb, 1997, 1999a; Sarti et al., 2007).

Ged nach eilear a ’tuigsinn idir na h-uidheaman moileciuil sìos an abhainn de chomharran factaran neurotrophic a tha mar bhunait ris na h-atharrachaidhean sin, tha atharrachaidhean ann an ìrean no gnìomhachd de phròtainean a tha aithnichte airson a bhith a’ riaghladh an cytoskeleton neuronal a ’tighinn còmhla ri mòran de na h-atharrachaidhean structarail sin. Tha iad sin a ’toirt a-steach, ach chan eil iad cuingealaichte ri, atharrachaidhean air an adhbhrachadh le drogaichean ann am pròtain co-cheangailte microtubule 2 (MAP2), pròtanan neurofilament, pròtain co-cheangailte ri gnìomhachd cytoskeletal (Arc), LIM-kinase (LIMK), factar àrdachadh myocyte 2 (MEF2) , cyclin-eisimeil kinase s5 (Cdk5), dùmhlachd postynaptic 95 (PSD95), agus cofilin, a bharrachd air atharrachaidhean ann an rothaireachd actin, anns an NAc no roinnean duais eanchainn eile (Beitner-Johnson et al., 1992; Bibb et al., 2001; Chase et al., 2007; Marie-Claire et al., 2004; Pulipparacharuvil et al., 2008; Toda et al., 2006; Yao et al., 2004; Ziolkowska et al., 2005). Leis gu bheil mòran de na h-atharrachaidhean bith-cheimiceach a tha air am brosnachadh le luchd-brosnachaidh agus morphine coltach ri chèile, bidh e cudromach targaidean gine sònraichte a tha air an riaghladh le codlaid agus brosnachaidh a chomharrachadh co-cheangailte ri gnìomh dendritic, oir is dòcha gun toir iad sealladh air na buaidhean mu choinneamh a tha aig codlaid agus luchd-brosnachaidh air neurotrophic. plastachd structarail a tha an urra ri factar.

Tha na h-atharrachaidhean morphologach mu choinneamh a tha air am brosnachadh ann an roinnean duais eanchainn le codlaid agus luchd-brosnachaidh paradoxical leis gu bheil an dà dhroga ag adhbhrachadh phenotypes giùlan glè choltach. Mar eisimpleir, bidh riaghaltasan làimhseachaidh sònraichte de opiates agus stimulants, a tha an dà chuid a ’leantainn gu mothachadh locomotor agus pàtrain co-chosmhail ri àrdachadh fèin-rianachd dhrogaichean, ag adhbhrachadh atharrachaidhean mu choinneamh ann an dùmhlachd dendritic spine anns an NAc (Robinson agus Kolb, 2004). Mar sin, ma tha na h-atharrachaidhean moirfeòlais sin nan eadar-mheadhanairean cudromach de chur-ris, feumaidh feartan dà-thaobhach a bhith aca, leis am bi atharrachadh bhon bhun-loidhne anns gach taobh a ’toirt a-mach an aon phenotype giùlain, no bidh iad a’ tomhas giùlan sònraichte no phenotypes eile nach eil air an glacadh leis na h-innealan deuchainneach a thathar a ’cleachdadh. . A bharrachd air an sin, feumar beachdachadh air na co-dhùnaidhean sin ann an co-theacsa paradigm rianachd dhrogaichean. Anns na sgrùdaidhean againn, mar eisimpleir, bidh beathaichean a ’faighinn dòsan àrda de morphine subcutaneous, air an leigeil ma sgaoil bho implantan pellet, paradigm nas cunbhalaiche le fulangas agus eisimeileachd codlaid. An coimeas ri sin, bidh a ’mhòr-chuid de pharamaidean brosnachaidh a’ cleachdadh in-stealladh aon uair grunn thursan den druga, a ’leigeil le ìrean fala a dhol gu àirde agus tilleadh chun bhun-loidhne ron ath rianachd, paradigms nas cunbhalaiche le mothachadh dhrogaichean. Faodaidh pàtranan de chleachdadh opiate agus stimulant le daoine atharrachadh gu mòr bho dhuine gu duine. Mar sin, feumaidh sgrùdaidhean san àm ri teachd aghaidh a thoirt air iomchaidheachd giùlain atharrachaidhean moirfeòlais air an adhbhrachadh le drogaichean ann an roinnean duais eanchainn ann an co-theacsa paradigms rianachd dòs agus drogaichean a tha mar sgàthan air nochdaidhean a chithear ann an daoine.

6. Dleastanas BDNF agus na comharran soidhnidh aige ann am plastachd structarail agus giùlain fo bhuaidh dhrogaichean

Thathas den bheachd gu bheil atharrachaidhean ann an comharrachadh factaran fàis mar phrìomh fheart a tha a ’toirt buaidh air plastachd structarail agus giùlain co-cheangailte ri tràilleachd dhrogaichean. Tha sgrùdaidhean daonna cuingealaichte. Thathas air atharrachaidhean a tha air an adhbhrachadh le drogaichean ann an serum BDNF a choimhead ann an daoine a tha air an glacadh le cocaine, amphetamine, deoch làidir, no codlaid (Angelucci et al., 2007; Janak et al., 2006; Kim et al., 2005), fhathast chan eil e soilleir cò às a thàinig am BDNF seo, agus iomchaidheachd nan atharrachaidhean sin a thaobh tòiseachadh agus cumail suas tràilleachd. Bhiodh e inntinneach ann an sgrùdaidhean san àm ri teachd sgrùdadh a dhèanamh air BDNF agus na slighean comharran aige ann an teannachadh eanchainn postmortem daonna.

Thairis air na deich bliadhna a dh ’fhalbh, tha obair ann an creimich air buaidh BDNF a stèidheachadh air diofar ìrean den phròiseas tràilleachd. Sheall sgrùdaidhean tràth gu bheil in-stealladh ionadail de BDNF a-steach don loco VTA no NAc a ’cur ri locomotor agus a’ toirt seachad dhuaisean airson cocaine, fhad ‘s a tha call cruinneil BDNF a’ toirt a-mach na buaidhean eadar-dhealaichte (Hall et al., 2003; Horger et al., 1999; Lu et al., 2004). Tha obair nas ùire air sealltainn gu bheil fèin-rianachd cocaine a ’meudachadh soidhneadh BDNF anns an NAc (Graham et al., 2007). A bharrachd air an sin, bidh dòrtadh taobh a-staigh NAc de fèin-rianachd BDNF potentiates cocaine agus a ’sireadh cocaine agus ath-sgaoileadh, fhad‘ s a thèid lionnachadh de antibodies an aghaidh BDNF, no bualadh ionadail den bdnf tha gine anns an NAc (air a choileanadh tro mhìneachadh viral de Cre recominase ann an luchagan BDNF floxed), a ’cur bacadh air na giùlan sin. Stèidhichte air na sgrùdaidhean sin, Greumach agus co-obraichean (2007) cho-dhùin iad gu bheil sgaoileadh BDNF anns an NAc aig àm fèin-rianachd cocaine na phàirt riatanach den phròiseas tràilleachd.

Tha an dàta seo a ’toirt taic don bheachd gur e moileciuil tagraiche a th’ ann am BDNF gus na h-atharrachaidhean structarail ann an neurons NAc a thoirt gu buil le bhith a ’nochdadh cron air cocaine no luchd-brosnachaidh eile. A rèir na beachd-bharail seo, bheireadh àrdachadh brosnachaidh ann an comharran BDNF anns an NAc àrdachadh ann an co-luachadh dendritic de neurons NAc, a bhiodh mar bhunait air freagairtean giùlain cugallach dha na stimulants a bharrachd air cuimhneachain làidir co-cheangailte ri drogaichean a tha deatamach airson ath-sgaoileadh agus cuir-ris. Co-chòrdail ris a ’bheachd seo tha toraidhean bho neurons hippocampal cultarach, far an deach a dhearbhadh gu bheil secretion BDNF a’ brosnachadh meudachadh pròtain a tha an urra ri synthesis pròtain de spìcean dendritic fa leth (Tanaka et al., 2008b). Is e laigse a ’bheachd seo nach deach fianais dheuchainneach dhìreach a thoirt seachad gu bheil àrdachadh spìcean dendritic de neurons NAc per se riatanach no gu leòr airson freagairtean dhrogaichean cugallach. Gu dearbh, tha dàta ann a tha a ’nochdadh dàimh nas iom-fhillte eadar an dà dhreach: tha casg air Cdk5 anns an NAc a’ cur bacadh air comas cocaine gus spìcean dendritic a mheudachadh air neurons NAc, a dh ’aindeoin gu bheil an leithid de chasg potentiates locomotor agus freagairtean buannachdail do chocaine (Norrholm et al., 2003; Taylor et al., 2007). Gu soilleir, tha feum air tuilleadh obrach gus sgrùdadh a dhèanamh air a ’cheangal eadar an plastachd structarail agus giùlain seo.

Is e caveat cudromach eile den bheachd seo gum faodadh atharrachaidhean ann an comharran BDNF buaidhean gu math eadar-dhealaichte a thoirt air morf-eòlas agus giùlan neuronal a rèir na sgìre eanchainn a chaidh a sgrùdadh. Tha aithisgean o chionn ghoirid air eadar-dhealachaidhean soilleir a tharraing eadar gnìomh BDNF anns an hippocampus an aghaidh VTA (Berton et al., 2006; Eisch et al., 2003; Krishnan et al., 2007; Shirayama et al., 2002): Tha in-ghabhaidhean BDNF anns an hippocampus coltach ri antidepressant, ach tha infusions de BDNF anns an VTA no NAc a ’toirt a-mach buaidhean coltach ri prodepressant. Tha pàtranan coltach ris a ’nochdadh anns an raon tràilleachd. Gu sònraichte, tha barrachd BDNF anns an NAc a ’neartachadh giùlan air adhbhrachadh le cocaine (Graham et al., 2007; Horger et al., 1999), ach anns a ’PFC BDNF cuir às do na h-aon ghiùlan sin (Berglind et al., 2007). Chan eil e na iongnadh gu bheil inntrigeadh BDNF le cocaine cuideachd air a riaghladh gu eadar-dhealaichte anns an dà roinn eanchainn sin, pàtran a tha a ’dearbhadh na h-eadar-dhealachaidhean giùlain ((Fumagalli et al., 2007).

Tha fianais tòiseachaidh air buaidh a thoirt air soidhneadh NFκB ann a bhith a ’riaghladh plastachd structarail agus giùlain a tha air adhbhrachadh le cocaine. Ged nach eil fios dè an dòigh dhìreach anns a bheil na h-atharrachaidhean sin a ’tachairt, tha obair a rinneadh roimhe air sealltainn gu bheil am p75NTR, a tha shuas an abhainn de NFκB, air a h-ionadail aig an synapse agus gu bheil feum air gnìomhachadh p75NTR le BDNF airson LTD. Ged a chaidh eadar-obrachaidhean BDNF-TrkB a sgrùdadh gu farsaing ann an ana-cleachdadh dhrugaichean, tha an dàta seo a ’moladh slighe eile tro NFκB a tha airidh air sgrùdadh a bharrachd. A rèir a ’bheachd-bharail seo, chunnaic sinn o chionn ghoirid gu bheil cus-tharraing viral-meadhanaichte de antagonist àicheil ceannasach de shlighe NFκB anns an NAc a’ cur casg air comas cocaine cronail gus dùmhlachd spìcean dendritic air NAc MSN a mheudachadh. Bidh an leithid de chasg air soidhneadh NFκB cuideachd a ’brùthadh mothachadh air buaidhean buannachdail cocaine (Russo, Soc. Neurosci. Abstr. 611.5, 2007). Tha an dàta seo, eu-coltach ris an t-suidheachadh airson Cdk5 a chaidh ainmeachadh gu h-àrd, a ’toirt taic do cheangal eadar barrachd arborization dendritic agus mothachadh giùlain gu cocaine, a’ cur cuideam nas motha air iom-fhillteachd nan uireasbhuidhean sin agus an fheum air tuilleadh sgrùdaidh.

Ged a tha obair cuibhrichte air dèiligeadh ri iomchaidheachd chomharran factaran neurotrophic ann an giùlan fo bhuaidh codlaid, tha obair bhon obair-lann againn air àite a lorg airson BDNF agus an t-slighe sìos-sruth IRS2-PI3K-Akt ann an riaghladh meud cealla dopaminergic VTA agus fulangas duais às deidh sin (Russo et al., 2007; Sklair-Tavron et al., 1996). Gu sònraichte, bidh rianachd opiate cronail ann an creimich a ’toirt a-mach staid fulangas duais agus eisimeileachd corporra rè amannan tarraing a-mach gu ìre mhath tràth a thathas a’ smaoineachadh a chuireas ri àrdachadh giùlan giùlan dhrogaichean. Lorg deuchainnean tràth gu bheil lionnachadh taobh a-staigh VTA de BDNF a ’cur casg air an lughdachadh morphine ann am meud neuron VTA (Sklair-Tavron et al., 1996). O chionn ghoirid, tha sinn air sealltainn gu bheil an loidhne-tìm de dh ’fhulangas duais, mar a tha air a thomhas a rèir roghainn àite cumhaichte, co-shìnte ris an loidhne-tìm de mheud cealla dopaminergic lùghdaichte agus gu bheil na h-uinneanan sin air am meadhanachadh tro easan comharrachaidh BDNF (Russo et al., 2007). Mar a chaidh a ràdh roimhe, tha na slighean comharran bith-cheimiceach anns an VTA a tha sìos an abhainn de BDNF agus an gabhadair TrKB air an riaghladh gu eadar-dhealaichte le morphine cronach: bidh morphine a ’gnìomhachadh PLCγ (Wolf et al., 2007; Wolf et al., 1999), a ’lughdachadh gnìomhachd slighe IRS - PI3K - Akt (Russo et al., 2007; Wolf et al., 1999), agus a ’toirt a-mach buaidhean caochlaideach air ERK (faic gu h-àrd). A dh ’aindeoin fianais o chionn ghoirid gu bheil Akt a’ riaghladh meud mòran de sheòrsaichean cealla sa phrìomh shiostam nèamhach (Backman et al., 2001; Kwon et al., 2006; Kwon et al., 2001; Scheidenhelm et al., 2005), chleachd sinn dòighean gluasaid gine viral gus sealltainn gu dìreach gu bheil morphine a ’toirt a-mach fulangas duais tro bhith a’ toirmeasg slighe IRS2 - PI3K - Akt agus meud nas lugha de neurons dopamine VTA. Cha deach na buaidhean sin fhaicinn le bhith ag atharrachadh comharran ERK no PLCγ, a-rithist a ’comharrachadh cho cudromach sa tha soidhneadh IRS - PI3K - Akt airson an iongantas seo. Bidh sgrùdaidhean san àm ri teachd a ’dèiligeadh ri iomchaidheachd slighean BDNF agus IRS - PI3K - Akt ann a bhith a’ lughdachadh fèin-rianachd codlaid, paradigm nas buntainniche gu clinigeach gus tràilleachd a thomhas. Bidh tuigse nas fheàrr de na h-atharrachaidhean shuas ann am factaran neurotrophic no na gabhadairean aca agus targaidean sìos an abhainn de Akt a ’dèiligeadh ris na h-innleachdan sònraichte a thaobh fulangas duais codlaid ann am modalan tràilleachd. A bharrachd air an sin, bidh e cudromach tuigse fhaighinn air an àite a th ’aig comharran BDNF ann a bhith a’ riaghladh gnìomh VTA taobh a-staigh co-theacsa cuairteachaidh neòil. A thaobh seo, tha e inntinneach toirt fa-near Pu et al. (2006) a ’sealltainn, às deidh dhaibh a bhith a’ tarraing a-mach bho bhith a ’nochdadh cocaine a-rithist, gu bheil synapses excitatory air neurons dopamine anns an VTA nas mothachaile a thaobh potentiation le brosnachaidhean lag presynaptic, buaidh a dh’ fheumas a bhith a ’comharrachadh BDNF-TrkB endogenous.

7. Dleastanas factaran neurotrophic eile ann am plastachd structarail agus giùlain air a bhrosnachadh le drogaichean

Ged a tha an deasbad gu h-àrd a ’cuimseachadh air BDNF agus na h-easan comharran aige, tha fianais ann gu bheil grunn fhactaran neurotrophic eile agus na slighean comharran sìos an abhainn aca cuideachd a’ toirt buaidh air freagairtean giùlain no bith-cheimiceach do dhrogaichean mì-ghnàthachaidh. Thathar air sealltainn gu bheil NT3, mar BDNF, a ’brosnachadh freagairtean cugallach do chocaine aig ìre an VTA (Pierce agus Bari, 2001; Pierce et al., 1999). Bidh rianachd cronail morphine no cocaine ag ùrachadh riaghladh factar neurotrophic a thig bho loidhne glial cealla (GDNF) anns a ’chuairt VTA-NAc, a tha e fhèin a’ biathadh air ais agus a ’cuir às do bhuaidh giùlain nan drogaichean sin de dhroch dhìol (Messer et al., 2000). Bidh amphetamine a ’toirt a-steach factar fàis bunaiteach fibroblast (bFGF) anns a’ chuairt VTA-NAc agus luchagan bualadh bFGF le freagairt blunted air mothachadh locomotor air a bhrosnachadh le in-stealladh amphetamine a-rithist (Flores et al., 2000; Flores agus Stiùbhart, 2000). Tha am factar cytokine, ciliary neurotrophic (CNTF), air a rianachd gu dìreach a-steach don VTA, ag àrdachadh comas cocaine gus atharrachaidhean bith-cheimiceach a bhrosnachadh anns an roinn eanchainn seo; bidh cocaine a ’meudachadh casg comharran intracellular tro Janus kinase (JAK) agus transducers comharran agus luchd-gnìomhachaidh tar-sgrìobhaidh (STATs), buaidh a bha air a neartachadh le lionnachadh teann de CNTF (Berhow et al., 1996a). Tha fianais ann cuideachd gu bheil morphine cronach ag atharrachadh ìrean de fhactar fàis coltach ri insulin 1 (IGF1) anns an VTA agus roinnean eanchainn eile (Beitner-Johnson et al., 1992). Tha na co-dhùnaidhean iomallach seo a ’nochdadh gu bheil raon eadar-mheasgte de dh’ innealan neurotrophic a ’cumail smachd air gnìomh VTA-NAc gus plastachd a riaghladh gu drogaichean mì-ghnàthachaidh ann an dòighean toinnte agus a’ soilleireachadh an fheum air mòran rannsachaidh san raon seo san àm ri teachd.

8. Co-dhùnaidhean

Thairis air na deich bliadhna a dh ’fhalbh, tha sinn air ar tuigse a leudachadh a thaobh mar a bhios drogaichean mì-ghnàthachaidh a’ riaghladh slighean comharran neurotrophic agus morf-eòlas àireamhan neuronal eadar-mheasgte air feadh cuairteachadh duais an eanchainn. Tha adhartasan o chionn ghoirid ann an gluasad gine viral a ’ceadachadh làimhseachadh de phròtainean comharran neurotrophic shìos an abhainn taobh a-staigh roinn eanchainn sònraichte de dh’ ùidh bheathaichean inbheach làn-leasaichte gus sgrùdadh a dhèanamh air na dàimhean am measg ana-cleachdadh dhrugaichean, morf-eòlas neuronal, agus plastachd giùlain. Le vectaran viral bicistronic nobhail, tha e comasach pròtain a chuir an cèill a bhios a ’làimhseachadh slighean comharran neurotrophic a bharrachd air pròtain fluorescent gus morphology neuronal fhaicinn (Clark et al., 2002). Mar sin, le dòighean immunoocheochemical leasaichte gus àireamhan sònraichte neuronal a chlàradh, tha e comasach atharrachaidhean moirfeòlais air an adhbhrachadh le drogaichean agus atharrachaidhean bith-cheimiceach co-cheangailte a mheasadh ann an comharrachadh neurotrophic ann an dòigh a tha sònraichte do cheallan, agus mar sin a ’toirt seachad fiosrachadh deatamach airson riaghladh a tha air a bhrosnachadh le drogaichean de eanchainn heterogeneous roinnean duais. A ’cleachdadh dhòighean-obrach ioma-chuspaireil le puingean giùlain, eòlas-cuirp, bith-cheimiceach agus moirfeòlais, bidh e a’ sìor fhàs comasach dòighean-obrach tràilleachd a mhìneachadh le mionaideachd fada nas motha, a ’gabhail a-steach àite mionaideach chomharran factaran neurotrophic ann am plastachd a tha an urra ri eòlas agus pròiseas tràilleachd. Dh ’fhaodadh an t-eòlas seo leantainn gu leasachadh eadar-theachdan meidigeach nobhail gus gnàthachadh a dhèanamh air plastachd maladaptive a tha air a bhrosnachadh le drogaichean mì-ghnàthachaidh ann an roinnean duais eanchainn agus mar sin a’ cur cùl ris a ’phròiseas tràilleachd ann an daoine.

Footnotes

iomraidhean