Tha co-chothromachadh DeltaFosB co-cheangailte ri cocaine a tha air a ghluasad gu bhith a 'toirt casg air saccharin ann an luchainn. (2009)

Bidh cnàmhan a ’toirt a-steach in-ghabhail de saccharin nuair a thèid a phutadh le druga de dhroch dhìol (Goudie, Dickins, & Thornton, 1978; Risinger & Boyce, 2002). Le cunntas nan ùghdar, thathar den bheachd gu bheil an rud seo, ris an canar coimeas duaise, air a mheadhanachadh le bhith a ’coimhead ri feartan luachmhor na druga (PS Grigson, 1997; PS Grigson & CS Freet, 2000). Ged a tha mòran fhathast ri lorg a thaobh bunait niùclach duais agus tràilleachd, tha fios gu bheil co-èigneachadh ΔFosB co-cheangailte ri meudachadh ann am mothachadh agus brosnachaidh dhrogaichean. Air sgàth seo, smaoinich na h-ùghdaran gum bu chòir ro-dhrugachadh ΔFosB taic a thoirt do lughdachadh prìse de dhuais nàdarra a ’toirt buaidh air drogaichean. Gus an ro-bharail seo, deuchainn NSE-tTA × TetOp-ΔFosB a dhearbhadh (Chen et al., 1998with le BFosB àbhaisteach no ro-mhòr air an striatum fhuair iad cothrom air cupan saccharin agus an uairsin air a chuir ann an salann, 10 mg / kg cocaine, no 20 mg / kg cocaine. A bharrachd air an ro-aithris a bh ’ann bho thùs, bha cus ruaig air ΔFosB co-cheangailte ri bacadh bacaidh a’ toirt a-steach do dh ’cocan. Tha beachd ann gu bheil àrdachadh ΔFosB chan ann a-mhàin a ’cur ri luach duais dhrogaichean, ach gu bheil luach ann an cue saccharin cuideachd.

Tha BFosB na bhall de theaghlach Fos Family de fhactaran tar-sgrìobhaidh a tha air mòran aire fhaighinn mar shùilean moileciuilich a dh ’fhaodadh a bhith ann airson na plastaic neuronon fad-ùine a bhithear a’ faicinn ann an tràilleachd dhrugaichean (McClung et al., 2004; Nestler, Barrot, & Fèin, 2001; Nestler, Kelz, & Chen, 1999). CanFosB is urrainn homodimerize (Jorissen et al., 2007no) no heterodimerize le JunD (agus gu ìre nas lugha, JunB; Hiroi et al., 1998; Perez-Otano, Mandelzys, & Morgan, 1998) a bhith a ’dèanamh iom-fhillte pròtain pròtain-1 (Chen et al., 1995; Curran & Franza, 1988; Nestler et al., 2001). Bidh activator protein-1, an uair sin, a ’ceangal aig làrach co-aontachd pròtain-1 (TGAC / GTCA) gus tar-sgrìobhadh de ghnèithean eadar-dhealaichte a bhrosnachadh no a bhacadh, a’ gabhail a-steach, ach gun a bhith cuingealaichte ri, dynorphin, subunit glacadair AMC gutamate GluR2, kinase spleách an-cioglach 5 , agus am bàillidh niùclasach kappa B (Chen, Kelz, Hope, Nakabeppu, & Nestler, 1997; Dobrazanski et al., 1991; Nakabeppu & Nathans, 1991; Yen, Wisdom, Tratner, & Verma, 1991). Anns an niùclas accumbens, an àirde ΔFosB a ’bacadh tar-sgrìobhadh deMcClung et al., 2004, ach faic Andersson, Westin, & Cenci, 2003) ach ag adhartachadh tar-sgrìobhadh de GluR2 (Kelz & Nestler, 2000), kinase a tha an eisimeil cyclin-5 (McClung & Nestler, 2003), agus am feart niùclasach kappa B (Ang et al., 2001). Chaidh an làimhseachadh le mòran de na ginean sin (agus / no am bathar aca) a lorg a bhith a ’toirt buaidh air cugallachd do dhrogaichean. Mar eisimpleir, le bhith a ’cur an-aghaidh cusan GluR2 le bhith a’ cleachdadh gine bho mheadhanan sruthach a ’gluasad ann an radain, no bacadh a chuir air an dynorphin leis an neach-gabhail κ-ghlacadair no-BNI ann an luchagan, bidh buaidh nas fheàrr aig a’ chocàin agus am mairbh, fa leth (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).

Faodaidh grunn nithean buaidh a thoirt air BFosB anns an eanchainn, agus faodaidh an t-àrdachadh a bhith sònraichte don sgìre. Tha spionnadh leantainneach, drogaichean antipsychotic, agus drogaichean de dhroch-dhìol uile a ’toirt buaidh air BFosB anns an droma (caudate-putamen) agus ventral striatum (Atkins et al., 1999; Perrotti et al., 2004, 2008). Anns an ventral striatum (ie, nucleus accumbens), ge-tà, bidh gach aon de na factaran sin ag àrdachadh ΔFosB ann an seòrsaichean cealla sònraichte. Mar eisimpleir, tha uallach dà-thaobhach ag àrachadh ΔFosB anns an deamhain-rìgh + / susbaint P + agus enkephalin + fo-thaobhan de neurons dopamine meadhanach mòr anns an striatum ventral (Perrotti et al., 2004). Drugaichean antipsychotic a ’faighinn ΔFosB anns an enkephalin + neurons dopamine anns an striatum ventral (Atkins et al., 1999; Hiroi & Graybiel, 1996), agus drogaichean de dhroch-dhìol a ’toirt suas ΔFosB anns an nòsannsor + + / stuthan P + dopamine anns an striatum ventral (Moratalla, Elibol, Vallejo, & Graybiel, 1996; Nye, Hope, Kelz, Iadarola, & Nestler, 1995; Perrotti et al., 2008). Is e am pàtran mu dheireadh seo de expressionFosB sloinneadh anns an striatum dorsal agus anns na niùcran glùinteach + / sylwedd P + dopamine anns an nucleus accumbens gu bheil sinn a ’toirt iomradh air mar abairt“ striatal ”san artaigil seo (mura h-eil a chaochladh air a ràdh) a chionn gur e am pàtaran taisbeanaidh seo a tha a tha nas freagarraiche airson duaisean nàdarra, drogaichean de dhroch dhìol, agus tràilleachd (\ tColby, Whisler, Steffen, Nestler, & Fèin, 2003; McClung et al., 2004; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002), agus is e am pàtaran seo den fhaireachdainn a gheibhear anns na luchachan tar-ghineach a tha air an cleachdadh nar sgrùdaidhean (Kelz et al., 1999).

Tha e inntinneach gu bheil àirde chronicFosB le drogaichean mì-ghnàthachaidh feumach air nochdadh cunnartach seach a bhith trom-chuiseach (McClung et al., 2004; Nye et al., 1995; Nye & Nestler, 1996). Mar sin, ged a dh ’obraicheas droch-làimhseachadh le drogaichean gu luath bidh mòran de phròtainean teaghlaich Fostain san striatum, mar c-Fos agus FosB (Daunais & McGinty, 1994; B. Hope, Kosofsky, Hyman, & Nestler, 1992; Persico, Schindler, O'Hara, Brannock, & Uhl, 1993; Sheng & Greenberg, 1990), chan eil ann ach àrdachadh beag ann an ΔFosB (Nestler, 2001a; Nestler et al., 1999). Ach, aon uair is gum bi e air a chruthachadh, tha BFosB gu math seasmhach agus tha leth-bheatha ann an vivo de chòrr is seachdain 1 ann an coimeas ri 10 – 12 hr airson pròtainean Fostain eile (Chen et al., 1997). Tha an seasmhachd seo a ’toirt cothrom air slowFosB a bhith a’ dùsgadh gu slaodach le fios mu dhrugaichean. Tha pròtainean altraim eile, ann an coimeas, a ’taisbeanadh freagairt desensitized thar ùine (Hope et al., 1992, 1994; Moratalla et al., 1996; Nye et al., 1995). Tha an dòigh anns a bheil drogaichean a ’tighinn an-àird an uair sin a’ toirt cothrom do osFosB ìrean a ruighinn far am faod e buaidh a thoirt air a bhith a ’riochdachadh gine agus a bhith a’ buntainn ri giùlan.

Tha buidheann fhàsmhor de litreachas a ’taisbeanadh gu bheil àrdachadh de ΔFosB a’ meudachadh luach gnàthach dhrugaichean dhroch-dhìol. Mar eisimpleir, tha roghainn airson làraichean co-cheangailte ri drogaichean, air an dealbh le roghainn àite suidhichte, air àrdachadh ann an luchagan le ΔFosB àrd anns an striatum (Kelz et al., 1999). Tha togail agus cumail suas giùlan gabhail dhrogaichean, cho math ri brosnachadh airson drogaichean, air meudachadh anns an aon dòigh ri luchainn le ΔFosB àrd (Colby et al., 2003). Ged a chaidh adhartas a dhèanamh ann a bhith a ’tuigsinn buaidh ΔFosB ann an iomadh taobh de dhrugaichean dhrogaichean, is e aon raon nach deach sgrùdadh a dhèanamh air a’ bhuaidh BFosB air lughdachadh dh ’fhreumhaichean dhuaisean nàdarra. Ann an daoine, tha an iongantas seo ri fhaicinn ann am brosnachadh brosnachail airson obair, caraidean, teaghlach, agus buannachd airgid (me, Goldstein et al., 2006, 2008; Jones, Casswell, & Zhang, 1995; Nair et al., 1997; Santolaria-Fernandez et al., 1995).

Tha ar dàta a ’toirt a-steach gum faod an toradh millteach seo de dhrugaichean ann an daoine a bhith air a chumadh ann an slatan le bhith a’ cleachdadh paradig coimeas duais (Grigson & Twining, 2002). Sa pharamaid seo, tha cothrom air saccharin air a bheil blasad eile air a leantainn le cothrom air drugaichean mì-ghnàthachaidh, leithid morphine no cocaine. Anns na suidheachaidhean sin, thig radain agus luchagan gus nach tèid an blas a ghabhail a-steach mus bi an druga ga riaghladh (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002). A rèir beachd-bharail coimeas-dhuais, thèid gabhail ri duais duais nàdarra a sheachnadh an dèidh pàidhidh le druga de dhroch-dhìol, co-dhiù an toiseach (faic Wheeler et al., 2008), seach gu bheil luach an brosnachaidh spùtaich a ’coimeas ri feartan neartmhor na druga (Grigson, 1997). Tha an sealladh seo eadar-dhealaichte bhon chunntas fasgadh bidhe (CTA) a bha air a bhith ann o chionn fhada, a tha sin, is e sin an sealladh eadar-dhealaichte bhon bheachd gu bheil radain a ’seachnadh gabhail a-steach an blas meallta oir tha e ag ràdh gu bheil drogaichean drùidhteach ann (Nachman, Lester, & Le Magnen, 1970; Riley & Tuck, 1985).

Ma tha an beachd-bharail mu dhuais co-ionann ceart, bu chòir do shuidheachadh no suidheachadh sam bith a tha a ’cur ris an luach a thathar a’ faicinn air an duais dhrogaichean cur ri seachnadh a ’chothroim saccharin nas lugha. Ann an co-rèir ri seo, tha radain Leòdhasach a tha an aghaidh dhrogaichean a ’sealltainn gun seachainn iad saccharin cue an dèidh paidhrichean saccharin-cocaine na dèan air fischer nach eil cho mothachail (Grigson & Freet, 2000). Bidh radain Sprague – Dawley cuideachd a ’nochdadh barrachd seachachaidh de bhlas a tha air a phasgadh le cocaine no sòcros an dèidh eachdraidh de dhroch-bhuaidh mairbh-mhara (Grigson, Wheeler, Wheeler, & Ballard, 2001). Gu h-inntinneach, tha radain dhrogaichean-naïve Lewis agus radain Sprague – Dawley le eachdraidh de dhroch làimhseachadh mairteach air àrdachadh ΔFosB a thogail anns an nucleus accumbens (Haile, Hiroi, Nestler, & Kosten, 2001; Nye & Nestler, 1996). Bidh Turgnamh 1 a ’sgrùdadh nas dìriche a’ sgrùdadh dreuchd ΔFosB ann an casg casg air drogaichean (CS) gabhail a-steach le bhith a ’toirt a-steach le bhith a’ measadh casg cocog a chuir air gabhail a-steach le bhith a ’toirt a-steach grèim ann an luchag anns na luchagan a dh’ èisdeadh leis a ’bhuil seo.

Feuch 1

Tha sgrùdaidhean a chaidh a dhèanamh roimhe air sealltainn gu bheil luchainn a ’toirt a-steach gabhail blas den bhiadh nuair a thèid iad còmhla ri druga de dhroch-dhìol ann an dòigh a tha coltach ris an fheadhainn a chithear ann an radain (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Dìreach mar na sgrùdaidhean a tha a ’toirt a-steach radain, chleachd na h-sgrùdaidhean seo cothrom cuingealaichte air uisge agus fuasgladh 0.15% ab 'fheàrr mar an CS (Bachmanov, Tordoff, & Beauchamp, 2001; Tordoff & Bachmanov, 2003). Anns na deuchainnean sin, chaidh gabhail a-steach cue saccharin nuair a chaidh cothrom fhaighinn air an saccharin le bhith a ’toirt a-steach 10 mg / kg cocaine (ann an lucha DBA / 2) no 20 mg / kg cocaine (ann an luchag DBA / 2 agus C57BL / 6 ) cocaine (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Mar sin, rinn Turgnamh 1 measadh air casg gabhail a-steach le siùcair 0.15% sacharin nuair a bhithear a ’caolachadh le salann, 10 mg / kg cocaine, no 20 mg / kg cocaine ann an loidhne NSE-tTA le droch-uisge × TetOp-ΔFosB Loidhne. Bidh na luchain tar-chuir inbheach seo (SJL × C57BL / 6 cùl) a ’nochdadh ro-dh’ ionnsaigh roghnach air ΔFosB anns an striatum nuair a bheir iad air falbh doxycycline bhon uisge (Chen et al., 1998). Air bhonn an dàta a fhuaireadh ann an radain, tha sinn a ’tuigsinn gun toireadh àrdachadh ΔFosB anns na luchagan seo buaidh air na buannachdan a tha an cois dhrogaichean agus gun cuidich sin le bhith a’ toirt buaidh air toirt a-steach an saccharin an toirt a-steach le drugFosB.

Toraidhean agus deasbad

Inntrigeadh CS

Chaidh anailis agus cuideam bodhaig a sgrùdadh le bhith a ’cleachdadh 2 × 3 × 5 anailis le feartan measgaichte de chaochlaidhean (ANOVAs) a bha ag atharrachadh caochladh (droch-ionnsaigh àbhaisteach ΔFosB), drogaichean (salann, 10 mg / kg cocaine, no 20 mg / kg cocaine), agus deuchainnean (1 – 5). Chaidh deuchainnean post-hoc a dhèanamh, nuair a bha sin iomchaidh, a ’cleachdadh deuchainnean Neuman-Keuls le alpha de .05. Coimhead air Figear 1 a tha a ’sealltainn gu bheil cur às do ΔFosB anns an striatum co-cheangailte ri lùghdachadh seach cur ri bacadh casg cocan air gabhail a-steach don chue saccharin.

 

Figear 1

In-ghabhail meadhanach (± SEM) (ml / 1 hr) de sacharin 0.15% an dèidh còig càraidean leis a ’stealladh ann an in-perititoneal, 10 mg / kg cocaine, no 20 mg / kg cocaine ann an NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line Lucha le àbhaisteach (panail clì) no air àrdachadh ...

Chaidh taic don t-sealladh seo a thoirt seachad tro anailis air ais air eadar-obrachadh susbainteach de Leigheas × Druga × Tràillean. F(8, 212) = 2.08, p <.04. Gu sònraichte, sheall toraidhean deuchainnean post-Newman Newman - Keuls, ged a bha an dòs 10 mg / kg de chocaine neo-èifeachdach ann a bhith a ’lughdachadh toirt a-steach CS anns gach buidheann làimhseachaidh (p > .05), cha robh an dòs 20 mg / kg cho èifeachdach ann an luchagan le faireachdainn àrdaichte de ΔFosB (faic Figear 1, pannal ceart). Is e sin, ged a tha an leigheas leis an dòs 20 mg / kg de chocaine a ’lughdachadh na chaidh a thoirt a-steach san ìre saccharin an coimeas ri smachdan salannach gach buidheann air deuchainnean 2 – 5 (ps <.05), bha luchainn le faireachdainn àrdaichte de ΔFosB ag ithe mòran a bharrachd den chnap saccharin a chaidh a pharadh leis a ’chocaine 20 mg / kg na rinn na smachdan cur an cèill àbhaisteach. Bha am pàtran giùlain seo cudromach ann an Deuchainnean 3-5 ( ps <.05).

Cuideam cuirp

Chan eil cus buaidh air ΔFosB anns an striatum no air na drugaichean a ’toirt buaidh mhòr air cuideam bodhaig. Chaidh taic a thoirt don cho-dhùnadh seo le prìomh bhuaidh mì-chudromach a thaobh leigheas, F <1, no droga, F(2, 53) = 1.07, p = .35. Bha prìomh bhuaidh nan deuchainnean cudromach, F(5, 265) = 10.54, p <.0001, a ’nochdadh gun do dh’ atharraich cuideam bodhaig thar deuchainnean leantainneach. Mu dheireadh, ged a nochd na ceumannan 2 × 3 × 6 a-rithist ANOVA gu robh eadar-obrachadh mòr ann an Deuchainn × Drug × Deuchainnean, F(10, 265) = 4.35, p <.01, cha robh toraidhean nan deuchainnean post hoc idir sònraichte.

Inntrigeadh madainn maidne

Tomhas madainn de dH₂Tha O (ml / h) air na làithean eadar deuchainnean cunbhalachaidh (bun-loidhne, deuchainnean W1-W4) air an toirt seachad ann an Figear 2 (na pannalan air an làimh chlì agus deas aig a ’mhullach).

 

Figear 2

Inntrigeadh meadhanach (± SEM) de dH₂O anns a ’mhadainn (ml / 1 hr; pannalan gu h-àrd) agus feasgar (ml / 2 hr; pannalan ìosal) ann an NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Loidhne luchainn le ìrean àbhaisteach (clì) no ìrean àrda (pannalan ceart) de ΔFosB anns an striatum ...

Nochd AN XVA le 2 × 3 × 5 measgaichte nach robh droch-èigneachadh ΔFosB anns an striatum no faighinn a-steach dhrogaichean ag atharrachadh gu mòr na maidne₂O gabhail a-steach mar a tha air a chomharrachadh le làimhseachadh mì-chinnteach × druga × deuchainnean ag obair còmhlaF <1). A bharrachd air an sin, chan e prìomh bhuaidh làimhseachaidh, F <1, no droga, F(2, 53) = 2.55, p = .09, no an làimhseachadh cungaidh × drogaichean, F(8, 212) = 1.57, p = .14, bha e cudromach gu staitistigeil.

Inntrigeadh airson uisge feasgar

Gabhail a-steach dH₂Tha an ùine inntrigidh airson 2-hr anns an fheasgar airson gach deuchainn air a thaisbeanadh ann Figear 2 (pannalan clì gu deas agus deas). Cha robh prìomh bhuaidh an leigheis cudromach (F <1), a ’moladh nach tug cus-mhilleadh ΔFosB buaidh air feasgar dH₂San fharsaingeachd faighinn a-steach. Ach bha a ’phrìomh bhuaidh aig drogaichean a’ coileanadh cudrom staitistigeil, F(2, 53) = 7.95, p <.001, mar a rinn an eadar-obrachadh Làimhseachadh × Drug × Deuchainnean, F(18, 477) = 2.12, p <.005. Nochd deuchainnean post hoc den ANOVA trì-shligheach sin feasgar dH₂Cha robh an gabhail a-steach do na buidhnean cocan 10 mg / kg gu math eadar-dhealaichte bho na smachdan saillte (ps> .05). Ach, feasgar dH₂Chaidh an àireamh de dhaoine a chaidh a ghabhail a-steach a mheudachadh gu mòr anns na buidhnean 20 mg / kg an coimeas ris na smachdan saillte aca, agus bha seo a ’toirt buaidh mhòr air deuchainnean cungaidh anns an robh luchainn a’ toirt a-steach an cupan sacharin sa mhadainn (is e sin, deuchainnean 3, 4, agus 5 ann an luchain le BFosB agus deuchainnean àbhaisteach 4 agus 5 ann an luchainn le ΔFosB àrd, ps <.05).

Feuch 2

Tha na toraidhean a fhuaireadh ann an Experiment 1 mu choinneamh nan toraidhean a chaidh a ro-innse air bunait dàta a chaidh fhoillseachadh roimhe. Nochd luchagan le faireachdainn àrd de ΔFosB gun a bhith a ’seachnadh ìobairt nas lugha, seach nas motha, bho saccharin cue an dèidh paidhrichean ath-dhiadhaidh – cocaine. Tha grunn mhìneachaidhean ann airson an dàta seo. Is e an rud as soilleire, leis an litreachas, gu bheil am paramigm seo mothachail do dhrogaichean drùidhteach, seach duais,Nachman et al., 1970; Riley Tuck, 1985). Is dòcha nach e a-mhàin vatedFosB a tha air àrdachadh, ach a bhith a ’freagairt nas motha do dhrogaichean drùidhteach dhrogaichean, ach dh'fhaodadh e freagairt a lùghdachadh a thaobh toglaichean drùidhteach drogaichean cuideachd. Ma tha seo fìor, is dòcha gum bi dùil ri luchainn le ΔFosB àrdaichte cuideachd sealltainn CTAan nas lugha air an toirt air falbh le luchag na lucha le abairt àbhaisteach ΔFosB. Gus am beachd-bharail seo a dhearbhadh, chaidh na h-aon luchagan a ruith ann an parasm thairis air blas fuaim àbhaisteach a fhuair iad cothrom 1 hr gu fuasgladh nobhail 0.1 M NaCl agus, dìreach às dèidh sin, chaidh an goirteachadh le salann, 0.018 M LiCl, no 0.036 M LiCl.

Toraidhean agus deasbad

Inntrigeadh CS

Chaidh sgrùdadh a dhèanamh air in-ghabhail le bhith a ’cleachdadh 2 × 3 × 5 diofraichte de ANOVA le leigheas diofraichte (gnàthachadh àbhaisteach thairis air ofFosB), droga (salann, 0.018 M LiCl, no 0.036 M LiCl), agus deuchainnean (1 – 5). Chaidh deuchainnean post-hoc a dhèanamh, nuair a bha sin iomchaidh, a ’cleachdadh deuchainnean Neuman-Keuls le alpha de .05. Tha a ’bhuaidh ro-mhòr air ΔFosB air ionnsachadh CTA lI air a shealltainn ann Figear 3.

 

Figear 3

Inntrigeadh meadhanach (± SEM) (ml / 1 hr) de 0.1 M NaCl an dèidh còig chàraidean leis a ’steach-stealladh taobh-a-steach na salainn, 0.018 M LiCl, no 0.036 M LiCl ann an NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Loidhne Lucha le pannal àbhaisteach (clì ) no air àrdachadh (am pannal ceart) ...

Nochd toraidhean an ANOVA co-obrachadh susbainteach de dhrogaichean × dhrogaichean; F(8, 204) = 5.08, p <.001, a ’sealltainn gun robh a h-uile luchainn, ge bith dè an abairt ΔFosB, a’ seachnadh gabhail a-steach an NaCl CS a chaidh a pharadh leis an àidseant brosnachaidh tinneas LiCl an coimeas ris na cuspairean a chaidh a làimhseachadh le saline. Eu-coltach ris an dàta cocaine a chaidh a mhìneachadh gu h-àrd, cha robh an ANOVA trì-thaobhach a ’dlùthachadh ri brìgh staitistigeil (F <1). A bharrachd air an sin, cha robh buaidh mhòr sam bith aig làimhseachadh (ie, doxy no uisge; F <1), Làimhseachadh × Eadar-obrachadh deuchainn (F <1), no Làimhseachadh × Eadar-obrachadh dhrugaichean (F <1). A dh ’aindeoin sin, amharc air an dàta a chithear ann an Figear 3 a ’moladh gu bheil buaidh bacail LiCl, mar sin de chocàin, air a bhith nas lugha anns na luchain rexFosB a tha ro mhòr. Mar sin, rinn sinn ath-sgrùdadh air na buidhnean làimhseachaidh air leth le bhith a ’cleachdadh 3 × 5 ANOVAs feartach measgaichte ag atharrachadh dhrogaichean agus deuchainnean. Dhearbh toradh nan ANOVAs sin gu robh eadar-obrachadh cudromach dhrogaichean Drug × ann an dà chuid, àbhaisteach F(8, 100) = 3.48, p <.001, agus an overexpressed, F(8, 108) = 2.19, p <.033, lucha ΔFosB. Sheall deuchainnean post hoc lùghdachadh mòr ann an in-ghabhail CS leis an dòs nas àirde de LiCl air Deuchainnean 3-5 airson na luchagan àbhaisteach agus air Deuchainnean 3 agus 4 airson na luchagan overexpressing (ps <.05).

A dh'aindeoin meud de shampall meadhanach àrd, tha na dàta LiCl nas caochlaideach na bha iad na dàta cocain ann an Experiment 1. An caochladh a tha a ’nochdadh ann Figear 3 coltach a bhith co-cheangailte ri eachdraidh làimhseachadh saline no chocain ann an Experiment 1. Ann an oidhirp air an beachd-bharail seo fheuchainn, rinn sinn ath-sgrùdadh air an dàta CCL CTA a ’cleachdadh 2 × 2 × 3 × 5 ANOVA le factaraidh measgaichte, ag atharrachadh eachdraidh (saline vs cocaine), leigheas (droch-iteach de ΔFosB), druga (salann, 0.018 M LiCl, no 0.036 M LiCl), agus deuchainnean (1 – 5). Air sgàth sìmplidheachd, bha eachdraidh chocain a ’nochdadh cuibheasachd de dh’ fhiosrachadh bho luchainn le eachdraidh de eòlas leis an 10 mg / kg agus an coileach cnò anns an 20 mg / kg. Coltach ri toraidhean a ’chiad mhion-sgrùdaidh, cha do shoirbhich leis an eadar-obrachadh ceithir-slighe cudromachd staitistigeil, F(8, 180) = 1.34, p = .22. Bidh eachdraidh paidhrichean saccharin – saline no saccharin – cocaine, a tha an uairsin a ’cur ris an eadar-dhealachadh anns an dàta, ach chan eil a’ bhuaidh cunbhalach, agus chan eil gabhail a-steach am feart eachdraidh feumail ann a bhith a ’nochdadh eadar-dhealachaidhean staitistigeil cudromach ann am meud an LiCl- a ’toirt CTA air adhart eadar na luichean ΔFosB àbhaisteach agus na luchagan le droch-chuirp de ΔFosB. Gu h-iomlan, bidh LiCl a ’cur casg air gabhail a-steach an NaCl CS, agus ged a tha e buailteach buaidh beagan lùghdaichte a bhith ann anns na luchain ΔFosB a’ trom-inntinn, cha robh an diofar eadar buidhnean leigheas a ’dol tro chudrom staitistigeil.

Air an toirt còmhla, tha na toraidhean bho Experiments 1 agus 2 a ’sealltainn gu bheil luchainn le ΔFosB àrd ag ithe mòran nas motha de charin CS às deidh càraidean saccharin – cocaine agus mar as trice bidh iad a’ cleachdadh barrachd de NaCl CS às deidh càraidean NaCL-LiCl. Faodaidh an claonadh gu bhith a ’cleachdadh barrachd de na CSan co-cheangailte ri drogaichean (gu h-àraidh ann an Experiment 1) a bhith mar thoradh air àrdachadh ann an cugallachd ri feartan duaisichte na sacharin agus / no na NaCl CS oir tha fios gu bheil ìrean àrda de ΔFosB co-cheangailte ri meudachadh ann an freagairtean do dhuaisean eile nàdarrach leithid millean bìdh (Olausson et al., 2006) agus ruith cuibhle (Werme et al. 2002). Bidh deuchainn 3 a ’dearbhadh a bheil na luchainn seo le ìrean àrd srianach de ΔFosB a’ freagairt nas motha ri feartan luachmhor raon de chruinneachaidhean de shrucan agus salainn ann an deuchainnean dà-bhotal le uisge.

Feuch 3

Chaidh Turgnamh 3 a dhealbhadh gus sgrùdadh a dhèanamh air am beachd gun robh an casg sìos air gabhail a-steach CS leis na luchain ingFosB a ’trom-inntinn ann an Experiment 1, mar thoradh air cur ris an luach dhuais fhaireachdainn, chan e a-mhàin an druga mì-ghnàthachaidh, ach an leigheas duais duaise nàdurrach cuideachd. Gus an t-beachd-bharail seo a mheasadh, chleachd sinn deuchainnean inntrigidh aon-agus dà bhotal gus sgrùdadh a dhèanamh air a ’bhuaidh a bha aig ro-dh’ ionnsaigh ΔFosB air toirt a-steach brosnachadh brosnachail (sucrose). A thuilleadh air an sin, a ’toirt a-mach gu bheil na luchagan sin ro-dhèanta dha na NaCl CS às deidh càraidean NaCl-LiCl ann an Experiment 2, chleachd sinn deuchainnean inntrigidh aon-agus dà bhotal gus sgrùdadh a dhèanamh air a’ bhuaidh ΔFosB aonaichte air gabhail a-steach raon de cho-chruinneachaidhean de na fuasglaidhean NaCl “nas neo-phàirteach”. Chaidh trì cruinneachaidhean de NaCl (0.03 M, 0.1 M, agus 0.3 M) agus sòcros (0.01 M, 0.1 M, agus 1.0 M) a sgrùdadh. Chaidh beachd a thoirt air ma chuireas àrdachadh ΔFosB ri luach luachmhor duaisean nàdarrach, gum bu chòir sùgh shùbailte a bhith nas motha anns an luchag deuchainneach an coimeas ri smachdan.

Toraidhean agus deasbad

B 'iad fiosrachadh bho na deuchainnean dà bhotal fiosrachail agus, mar sin, tha iad air an taisbeanadh an seo (faic Figear 4). Tha in-ghabhail bun-ìre uisge le botal cuideachd air a shealltainn mar phuing fiosrachaidh.

 

Figear 4

Tomhas meadhanach (± SEM) (ml / 1 hr) de raon de cho-chruinneachaidhean de NaCl (pannalan àrda) agus sòcros (pannalan ìosal) an aghaidh dH₂O ann an NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Loidhne Luchainn le ìrean àbhaisteach (pannalan clì) no ìrean àrda (pannalan ceart) de ΔFosB ...

Roghainn NaCl

Gu h-iomlan, cha robh eachdraidh CTA gu fuasgladh 0.1 M NaCl às deidh pàidhrichean leis na dòsan cuibheasach ìseal de LiCl a ’cur bacadh air a bhith a’ toirt a-steach gnìomhan roghainn-atharrachadh gu dùmhlachadh de NaCl nuair a chaidh a sgrùdadh san deuchainn in-ghabhail. Ann an luchagan le BFosB àbhaisteach (pannal clì gu h-àrd), cha robh diofar a-steach san dà cho-chruinneachadh as ìsle de NaCl (0.03 M agus 0.1 M) bho bhith a ’gabhail a-steach dH₂O anns na deuchainnean dà bhotal (ps> .05). Ach bha an dùmhlachd as àirde de NaCl (0.3 M), ge-tà, mòran na b ’fheàrr na dH₂O (p <.0001), co-chòrdail ri nàdar casgach a ’chruinneachaidh seo (Bachmanov, Beauchamp, & Tordoff, 2002). Anns an luchainn le ΔFosB (pannal aig a ’mhullach as àirde), bha am pàtaran coltach ri fhaicinn anns an t-sòn 0.3 M de NaCl (p <.01), a ’nochdadh nach do dh’ atharraich àrdachadh ΔFosB gu mòr an fhreagairt don bhrosnachadh dùbhlanach seo. Thachair pàtran eadar-dhealaichte, mar a bha e a-riamh, leis na dùmhlachdan as ìsle de NaCl. Gu sònraichte, sheall radain le faireachdainn àrdaichte de ΔFosB roghainn airson na dùmhlachdan 0.03 M agus 0.1 M as ìsle de NaCl an coimeas ri dH₂O anns na deuchainnean dà bhotal (ps <.03). Faodaidh àrdachadh ΔFosB, mar sin, an roghainn airson dùmhlachd nas ìsle de NaCl a ghluasad bho neodrach gu roghainn.

Taghadh de shùcros

Mion-sgrùdadh air cleachdadh t tha deuchainnean airson shampaill earbsach a 'leigeil fhaicinn nach robh an àireamh as ìsle de shùcros (0.01 M) a ’cleachdadh diofar luchain le concentrationFosB àbhaisteach, gu math eadar-dhealaichte na dH₂O (p = .82). An coimeas ri sin, bha na co-chruinneachaidhean sucros 0.1 M agus 1.0 M air a bhith gu math nas fheàrr na dH₂O (ps <.0001). Anns na luchagan le ΔFosB àrdaichte, b ’fheàrr le sucrose gu dH₂O anns gach dùmhlachd deuchainnichte (ps <.02). Tha an toradh seo a ’toirt taic don cho-dhùnadh gu bheil àrdachadh ΔFosB a’ meudachadh roghainn airson duaisean nàdurrach.

Deasbad Coitcheann

Tha an dàta san artaigil seo a ’sealltainn gu bheil àirde ΔFosB anns an striatum co-cheangailte ri bacadh bacaidh a’ toirt a-steach do dh ’cocan. Tha an co-dhùnadh seo a ’dol an aghaidh ar ro-aithris thùsail a dh’ fhaodadh gum biodh àrdachaidhean den leithid a ’comasachadh droch bhuaidh casg cocain. Gu sònraichte, tha àrdachadh ΔFosB a ’cur ri luach duais dhrogaichean (Colby et al., 2003; Kelz et al. 1999(b) a ’nochdadh bheathaichean a tha nas buailtiche a bhith air an toirt no mar a dh’ fhaodadh a bhith air an làimhseachadh le morphine cronach (a tha a ’toirt gu-àirde ΔFosB) le bhith a’ toirt buaidh nas motha air droga-ìobaireachd a-thaobh cleachdadh saccharin.Grigson & Freet, 2000; Grigson et al., 2001). Tha e cudromach a thoirt fa-near, ge-tà, nach e a-mhàin gu robh cuspairean anns na deuchainnean roimhe seo air ΔFosB a thogail, ach cuideachd na h-atharrachaidhean neuronal a tha mar thoradh air a bhith an-còmhnaidh ri drogaichean de dhroch-dhìol no an phenotype dubhach de dhramhachd (Nestler, 1995, 2001b; Nestler & Aghajanian, 1997). Gun teagamh chuir na h-atharrachaidhean a bharrachd seo ri giùlan agus bha iad nan adhbhar dòchais nuair a bha iad a ’feuchainn ri àite ,FosB, mar a tha, a mhìneachadh ann an casg casg dhrogaichean air gabhail a-steach CS. Chaidh smachd a chumail air an dùmhlachd seo anns na deuchainnean sin (ie, bha na cuspairean uile co-ionann ris na h-àrdachaidhean ann an ΔFosB), a ’toirt cothrom air mìneachadh nas dìreach air ΔFosB anns an iongantas. Mar a chaidh a ràdh gu h-àird, tha an dàta làithreach a ’sealltainn gu bheil bacadh air a’ toirt a-steach le cocain air gabhail a-steach saccharin ri fhaicinn an làthair air iaFosB àrd-thogte, ach tha am buaidh caran ceangailte ri smachdan. Bidh àrdachadh ΔFosB anns an striatum, an uair sin, a ’frithealadh gus lùghdachadh a thoirt air bacadh cocan air in-ghabhail feadhainn le bhith a’ toirt taic do chocain.

Tha grunn mhìneachaidhean air an droch bhuaidh a dh ’fhaodar a thoirt a-mach gu sgiobalta. An toiseach, tha e comasach gun lùghdaich àrdachaidhean ann an ΔFosB luach luachmhor cocaine. Tha e coltach gur e mìneachadh neo-dhligheach a th ’ann mar thoradh air an litreachas farsaing a tha a’ ceangal vatedFosB aonaichte ri àrdachadh ann an luach luachaidh measgaichte cocaine agus dhrogaichean eile (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; McClung & Nestler, 2003; McClung et al., 2004; Nestler et al., 2001, 1999). Anns an dàrna àite, dh ’fhaodadh gum bi an sàrachadh a’ nochdadh eadar-dhealachaidhean gnè ann an casg casg dhrogaichean agus buaidhean giùlain ΔFosB. A-rithist, chan eil an litreachas a ’toirt taic don chomas seo oir tha radain agus luchagan a’ nochdadh gluasadan coltach ri bhith a ’toirt air falbh gabhail CS a-steach le drogaichean (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002agus) mothachaidh giùlain le ΔFosB (Kelz et al., 1999; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002; Zachariou et al., 2006). Mu dheireadh, tha e comasach gum bi àrdachadh ΔFosB a ’cruthachadh easbhaidh co-cheangailte san fharsaingeachd a dh’ fhaodadh stad a chuir air casg cocain a chuir air cleachdadh saccharin. Tha an comas seo, cuideachd, a ’nochdadh nach eil e coltach oir chan eilear a’ faicinn briseadh air an t-seòrsa seo ann an ionnsachadh no coileanadh giùlan obraiche (Colby et al., 2003), agus cha robh a bhith a ’faighinn a’ faighinn an CTA a chaidh a bhrosnachadh le LiCl eadar-dhealaichte, gu mòr, mar phàirt de ofFosB a bhith a ’nochdadh ann an Experiment 2. Bidh na lucha ingFosB a ’cur thairis a’ giùlain mar as trice ann an cuartan uisge Morris agus ann an roghainn àite suidhichte (Kelz et al., 1999).

Tha comas eile air a thogail le eadar-mhìneachadh traidiseanta CTA air an dàta ann an Experiment 1. Is e sin, nam biodh casg air toirt a-steach cnò a-steach le bhith a ’gabhail a-steach na saccharin cue drogaichean, gun co-dhùin aon dhiubh gun lùghdaich ΔFosB àrdachadh, co-dhiù gu ìre, buaidh nan drogaichean drùidhteach seo. Gu dearbh, tha fianais ann gu bheil droch bhuaidh aig drogaichean de dhroch-dhìol. Chaidh sealltainn gu bheil còcaireachd a ’toirt buaidh air panda mar fhreagairt air itealain (Blanchard, Kaawaloa, Hebert, & Blanchard, 1999agus) giùlain dìon (Blanchard & Blanchard, 1999) anns na luchagan. A dh'aindeoin sin, tha a ’mhòr-chuid den fhianais a’ nochdadh gu bheil drogaichean mì-ghnàthachaidh a ’toirt air daoine gabhail a-steach le bhith a’ faighinn deoch dhrogaichean (Grigson & Twining, 2002; Grigson, Twining, Freet, Wheeler, & Geddes, 2008). Mar eisimpleir, brògan an thalamus bristeach (Grigson, Lyuboslavsky, & Tanase, 2000; Reilly & Pritchard, 1996; Scalera, Grigson, & Norgren, 1997; Schroy et al., 2005), lùb sàbhte thalamocorticol (Geddes, Han, & Grigson, 2007), agus cortex insular (Geddes, Han, Baldwin, Norgren, & Grigson, 2008; Mackey, Keller, & van der Kooy, 1986) a bhith a ’cuir às do bhacadh saccharin le sòcar agus drogaichean mì-ghnàthachaidh, ach chan ann le LiCl. Anns an aon dòigh, tha seòrsaichean radan roghnach a ’sealltainn mùchadh eadar-dhealaichte airson drogaichean de dhroch dhìol no sucrose SA, ach chan ann airson US LiCl (Glowa, Shaw, & Riley, 1994; Grigson & Freet, 2000). Chaidh buidhnean coltach ri chèile a shealltainn le bhith ag atharrachadh staid bochdainn (Grigson, Lyuboslavsky, Tanase, & Wheeler, 1999) agus ann an radain le eachdraidh mhoirfteach chiallach (Grigson et al., 2001). Còmhla ri sin, ann an Experiments 3 agus 2, cha robh buaidh sam bith aig àrdachadh ΔFosB air an fhreagairt neo-chùmhnantach no an fhreagairt air adhart gu brosnachadh brosnachaidh, fa leth. Mar sin, an coimeas ris na luchagan àbhaisteach, bha luchainn le ΔFosB àrd ag àrdachadh taisbeanadh coltach ris an fhuasgladh cumhachdach 0.3 M NaCl ann an Experiment 3 agus aimhreit coltach gu staitistigeach ris an CS a tha co-cheangailte ris an LiCl ann an Experiment 2.

Tha an fhianais seo ri taobh, ann an sgrùdadh o chionn ghoirid a fhuair sinn fianais gu bheil casg casg cocan air gabhail a-steach le saccharin cue co-cheangailte ri toiseach stàit aimhreit cho-èignichte (Wheeler et al., 2008). Tha sinn a ’smaoineachadh gu bheil an stàit dhuilich a’ toirt a-steach, gu ìre mhòr, le bhith a ’toirt air falbh tarraing air ais le cuilean (Grigson et al., 2008; Wheeler et al., 2008). Dh'fhaoidte a bhith a ’coimhead mar sin, gu bheil an àrdachadh ann an BFosB san striatum a’ toirt nas lugha de seachnadh air an stad co-cheangailte ri drogaichean seach gu bheil an druga a ’toirt taic do bhith a’ toirt air falbh tarraing air falbh nas lugha de bhrògan. Ged a tha e comasach, tha e coltach gu bheil an co-dhùnadh seo doirbh gabhail ris oir ann an radain, tha barrachd teanntachd ris an CS (mar a th ’air a thomhas le àrdachadh ann an giùlan fulangach blasta) ceangailte ri meudachadh ann an ìre freagairteach don druga (Wheeler et al., 2008). Mar sin, a ’cleachdadh an loidsig seo, b’ fheudar dhuinn co-dhùnadh a dhèanamh gu bheil luchainn le ΔFosB àrdaichte nas mothachaile a thaobh feartan dualach an druga, mar a chaidh a shealltainn, ach cuideachd a ’nochdadh nas lugha de chràbhadh no tarraing air ais bho dhuilgheadasan. Tha e coltach nach eil seo coltach.

Mìneachadh nas fharsainge a thaobh an droch bhuaidh anns an dàta làthaireach is e gu bheil àrdachadh ΔFosB air àrdachadh a thoirt air buaidhean cocain anns na luchainn seo, ach dh'àrdaich e cuideachd luach luachmhor a ’luach saccharin. Ma mheudaich ΔFosB làn luach duais saccharin agus cocaine co-chosmhail, bhiodh an t-àrdachadh ann an luach duais saccharin nas motha (an coimeas ri cocaine) mar a dh ’innsear le lagh Weber (ie a bhith mothachail air atharrachadh mothaitheach an crochadh air neart iomlan na brosnachaidh. ; Weber, 1846). Nan deidheadh ​​àrdachadh mar seo ann an eadar-chosnadh CS, lùghdaicheadh ​​e an eadar-dhealachadh eadar na duaisean agus lughdaicheadh ​​e buaidh coimeas na duaise (Flaherty Rowan, 1986; Flaherty, Turovsky, & Krauss, 1994). Tha am mìneachadh seo a ’faighinn taic nas motha leis an litreachas a tha a’ sealltainn gu bheil àrdachadh ΔFosB a ’meudachadh freagairt airson duaisean nàdarra. Mar eisimpleir, a ’ruith le cuibhle (Werme et al., 2002agus) airson brosnachadh biadh (\ tOlausson et al., 2006) an dà chuid ag àrdachadh le àrdachadh ΔFosB. Cuideachd, tha an dàta a fhuaireadh ann an Experiment 3 cuideachd a ’sealltainn gu bheil àrdachadh ΔFosB a’ fàs nas fheàrr airson sòcros (0.03 M, 0.1 M, agus 0.3 M) agus airson dùmhlachd nas ìsle de NaCl (0.01 agus 0.1 M) ann an deuchainnean dà bhotal le uisge.

B 'e amas an deuchainn seo measadh a dhèanamh air a ’bhuaidh ΔFosB àrda anns a’ phasailean coimeas-dhuais, modh-obrachaidh a bha a ’smaoineachadh gum biodh e a’ toirt seachad lughdachadh air luach nàdarra dhrogaichean dhaonna.Grigson, 1997, 2000, 2002; Grigson & Twining, 2002; Grigson et al., 2008). Tha facto-teòir giùlain iom-fhillte aig tràilleachd, agus tha mòran nithean an sàs ann a bhith a ’toirt a-steach tràilleachd. Ach, air bunait an litreachas làithreach, tha e coltach gu bheil an àirde ΔFosB a dh ’adhbharaicheas le aimhreit anns a bheil drogaichean de dhrogaichean a’ toirt buaidh air a bhith a ’toirt cug timcheall buaidhean luachmhor an druga (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999) agus ann am barrachd freagairt airson duaisean nàdarra (Olausson et al., 2006; Werme et al. 2002). Tha an artaigil seo a ’sealltainn solas ΔFosB anns an eadar-obrachadh leis na duaisean sin. Chan eil coltas ΔFosB a ’nochdadh gu bheil e riatanach airson ìsleachadh druga a dh’ adhbharachadh le drogaichean den bhròg saccharin. Ann an da-rìribh, cùm smachd air luchagan le bhith a ’toirt a-steach an saccharin cue gu h-iomchaidh. An àite sin, tha an dàta againn a ’moladh gum faod àirde ΔFosB ann an striatum cur an aghaidh an ama seo le bhith a’ lùghdachadh eadar-dhealachadh ann an luach duais eadar duaisean nàdarra agus drogaichean de dhroch-dhìol. Le bhith a ’dèanamh seo, dh’ fhaodadh gu bheil luchainn leis an phenotype seo air an dìon nas fheàrr bho dhrugaichean nuair a dh ’a tha iad a’ toirt dhuaisean nàdarra gu leòr seachad. A ’toirt taic, tha cothrom air saccharin a’ blàthachadh an niùclas accumbens freagairt dopamine ris a ’chiad stealladh de mhaorach ann an radain Sprague – Dawley (Grigson & Hajnal, 2007) agus a ’faighinn gu luath a h-uile latha gu fuasgladh sòcag de phalatable a’ lughdachadh mar a tha radain gu mòr ag obair airson cocaine tràth sa cheannachd (Dàlochadh, 2007Mar sin, ged a dh ’fhaodadh àrdachadh ΔFosB radain agus luchainn a chuir air adhart gu giùlan a bhith a’ gabhail dhrogaichean mura h-eil duaisean eile ann, dh ’fhaodadh e an cuspair a dhìon bho bhith a’ gabhail dhrogaichean duaise eile an àite duais nàdarra eile.

Acknowledgments

iomraidhean