Cuairt-iùil Cuingealaichte Ro-chasach airson Giùlan Diadhachd is Duilgheadasan-co-cheangailte tro Mheadhanan: Dleastanas ΔFosB (2014)

Vincent Vialou,^1,6,7,8 Rosemary C. Bagot,¹ Mìcheal E. Cahill,¹ Deveroux Fearghasdan,¹ Alfred J. Robison,² David M. Dietz,³ Barbara Fallon,² Michelle Mazei-Robison,² Stacy M. Ku,¹ Eileen Harrigan,¹ Catherine A. Winstanley,⁴ Tej Joshi,¹ Jian Feng,¹ Olivier Berton,⁵ agus Eric J. Nestler¹

Fiosrachadh ùghdarraichte ► Notaichean notaichean ► Fiosrachadh mu chòraichean agus ceadachd ►

Tha an artaigil seo air a bhith air ainmeachadh artaigilean eile ann am PMC.

Tha gnìomhachd neuronal cortex prefrontal lùghdaichte (mPFC) co-cheangailte ri trom-inntinn air adhbhrachadh le trom-inntinn - agus giùlan coltach ri dragh ann an luchagan. Ach, chan eil fios fhathast dè na h-innleachdan molecular a tha mar bhunait air gnìomhachd lùghdaichte mPFC agus a dhreuchd prodepressant. Tha sinn a ’sealltainn an seo gu bheil inntrigeadh a’ bhàillidh tras-sgrìobhaidh ΔFosB ann am mPFC, gu sònraichte anns an raon prelimbic (PrL), a ’meadhanachadh buailteach cuideam. Thachair inntrigeadh ΔFosB ann am PrL gu roghnach ann an luchagan a bha buailteach a bhith an dèidh cuideam call sòisealta cronail, agus overexpression de ΔFosB san roinn seo, ach chan ann anns an sgìre infralimbic (IL) a tha faisg air làimh, barrachd cuideam air cuideam. Thug ΔFosB na buaidhean sin gu ìre tro bhith a ’toirt a-steach an gabhadair cholecystokinin (CCK) -B: Tha bacadh CCKB ann am mPFC a’ toirt a-steach phenotype ath-sheasmhach, ach tha rianachd CCK a-steach do mPFC a ’dèanamh atharrais air buaidhean anxiogenic- agus dubhach cuideam sòisealta. Fhuair sinn a-mach roimhe seo gu bheil brosnachadh optogenetic de neurons mPFC ann an luchagan a tha buailteach a dhol air ais grunn ana-cainnt giùlain a chithear às deidh cuideam call sòisealta cronail. Mar sin, smaoinich sinn gum biodh brosnachadh optogenetic de ro-mheasaidhean cortical a ’teasairginn buaidhean pathologach CCK ann am mPFC. Às deidh infusion CCK ann am mPFC, bhrosnaich sinn ro-mheasaidhean mPFC gu amygdala basolateral no niuclas accumbens, dà structar subcortical a tha an sàs ann an riaghladh mood. Bha brosnachadh ro-mheasaidhean corticoamygdala a ’cur bacadh air buaidh anxiogenic CCK, ged nach deach buaidh sam bith fhaicinn air comharran eile de chall sòisealta. Air an làimh eile, chuir brosnachadh ro-mheasaidhean corticoaccumbens air ais seachnadh sòisealta a dh ’adhbhraich CCK agus easbhaidhean roghainn sucrose ach chan e buaidhean coltach ri anxiogenic. Còmhla, tha na toraidhean sin a ’sealltainn gu bheil easbhaidhean giùlain a tha air an adhbhrachadh le cuideam sòisealta air am meadhanachadh gu ìre le atharrachaidhean moileciuil ann am mPFC a’ toirt a-steach ΔFosB agus CCK tro ro-mheasaidhean cortical gu targaid subcortical sònraichtes.

Mapadh air feadh an eanchainn de inntrigeadh ΔFosB le cuideam call sòisealta cronail

Rinn sinn sgrùdadh an toiseach air inntrigeadh ΔFosB le immunohistochemistry ann an luchainn smachd, buailteach, agus tapaidh, às deidh cùrsa de dh ’uallach call sòisealta cronail (10 d), le fòcas air roinnean forebrain agus midbrain a bha roimhe seo ann am freagairtean cuideam. Chaidh beathaichean a sgrùdadh 24 h às deidh a ’phrògram call mu dheireadh. Bidh cuideam sòisealta cronach a ’toirt a-steach ΔFosB ann an grunn raointean eanchainn le pàtrain sònraichte air am faicinn eadar luchagan tapaidh agus buailteach. Mar a chithear ann an Clàr 1 agus Figear 1A, IL, BLA, gyrus dentate de hippocampus, dorsal striatum, agus NAc core a ’sealltainn gnìomhachd fàbharach ann an luchagan tapaidh; tha toraidhean mar sin ann an NAc co-chòrdail ri toraidhean foillsichte (Vialou et al., 2010). An coimeas ri sin, sheall luchainn a bha buailteach barrachd inntrigidh ann am PrL, septum fadalach, agus niuclas leabaidh de stria terminalis. Sheall grunn roinnean eanchainn inntrigeadh ΔFosB coimeasach ann an luchagan a bha buailteach agus tapaidh; nam measg bha cortex orbitofrontal (OFC, raon eile de PFC), slige NAc, raphé dorsal, agus liath periaqueducal (PAG).

Gus an subtype neuronal a bha a ’taisbeanadh inntrigeadh ΔFosB a chomharrachadh ann an roinnean cortical, chaidh luchagan GAD2-tdTomato fo uallach call sòisealta cronail. Bha immunoreactivity ΔFosB ann an luchagan a tha buailteach a bhith neo-sheasmhach ann an neurons GABAergic (Fig. 1B), a tha a ’dearbhadh toraidhean na bu thràithe de inntrigeadh sònraichte de ΔFosB ann an neurons pioramaideach cortical às deidh cruthan eile de cuideam leantainneach (Perrotti et al., 2004). Ann an luchagan smachd nondefeated, bha ìrean bun-loidhne ΔFosB thar roinnean eanchainn coltach ris an fheadhainn a chaidh aithris ann an sgrùdaidhean roimhe (Perrotti et al., 2004, 2008) le ìrean basal mòran nas àirde anns an NAc agus striatum dorsal an coimeas ri sgìre sam bith eile, ach a-mhàin gyrus dentate, a sheall ìrean a bha coltach ris an fheadhainn ann an roinnean striatal (Clàr 1).

Tha ΔFosB ann am mPFC a ’brosnachadh so-leòntachd gu cuideam

Gus na co-dhùnaidhean sin a leantainn, chuir sinn fòcas air PrL oir bha sinn air sealltainn roimhe seo gun tug gnìomhachd optogenetic san roinn seo buaidh coltach ri antidepressant ann am paradigm call sòisealta (Covington et al., 2010). Gus deuchainn a dhèanamh air builean gnìomh inntrigeadh ΔFosB anns an roinn eanchainn seo, rinn sinn cus cuideam air ΔFosB ann am PrL de luchainn smachd (Fig. 1C) agus chuir iad iad fo chùrsa submaximal de chuideam call sòisealta, nach eil a ’brosnachadh seachnadh sòisealta ann am beathaichean àbhaisteach. Bha luchainn overexpressing ΔFosB ann am PrL nas buailtiche do chall sòisealta na luchagan smachd le stealladh GFP leis gun do sheall iad giùlan seachnadh sòisealta às deidh call sòisealta submaximal (eadar-obrachadh, F_(2,38) = 2.847, p > 0.05, prìomh bhuaidh a ’bhìoras, F_(2,38) = 6.013, p <0.05; Deuchainn puist Bonferroni t = 2.447, p <0.05) (Fig. 1D). Sheall na luchagan sin cuideachd barrachd gluasad ann an deuchainn snàmh èignichte latha 1 (F_(2,31) = 6.448, p <0.05; Deuchainn puist Bonferroni t = 3.518, p <0.05) (Fig. 1E), buaidh mu choinneamh na tha air a dhèanamh le drogaichean antidepressant. An coimeas ri sin, cha do dh ’atharraich ΔFosB overexpression ann am PrL grunn cheuman bunaiteach de ghiùlan coltach ri dragh, roghainn sucrose, eadar-obrachadh sòisealta, no gnìomhachd locomotor (Fig. 1F - J.). Còmhla, tha na co-dhùnaidhean sin a ’toirt taic don bheachd gu bheil inntrigeadh roghnach ΔFosB ann am PrL de luchainn a tha buailteach a bhith a’ cur ri so-leòntachd gu cuideam agus a bhuilean millteach. An coimeas ri sin, cha robh cus buaidh aig ΔFosB ann an sgìre eile de mPFC, IL, air giùlan tòcail bun-loidhne no air freagairtean do chuideam call sòisealta (Fig. 1D - J.), ach bha overexpression ΔFosB ann an medial OFC a ’gluasad a dh’ ionnsaigh a bhith a ’brosnachadh fulangas gu call sòisealta cronail, ged nach do ràinig a’ bhuaidh seo brìgh staitistigeil (eadar-obrachadh, F_(1,31) = 1.741, p > 0.05, prìomh bhuaidh ùine eadar-obrachaidh, F_(1,31) = 14.170, p <0.05; Deuchainn puist Bonferroni t = 3.860, p <0.05 taobh a-staigh buidheann GFP; t = 1.960, p <0.05 taobh a-staigh buidheann ΔFosB; buaidh bhìoras, t = 2.447, p <0.05) (Fig. 1K).

Bidh ΔFosB a ’brosnachadh inntrigeadh CCKB ann am mPFC

Tha buidheann mòr de fhianais a ’toirt taic don bheachd gu bheil pàirt riatanach aig CCK, neuropeptide pailt san eanchainn, ann an uidheaman neurobiologic cuideam agus iomagain (Rotzinger agus Vaccarino, 2003). Gu sònraichte, tha sgaoileadh CCK ann am mPFC rè cuideam sòisealta ann am radain co-cheangailte ri giùlan ceangailte ri dragh (Becker et al., 2001). Ged a tha CCK an sàs ann an trom-inntinn daonna fhathast neo-shoilleir, tha fianais o chionn ghoirid a ’nochdadh a dhreuchd ann an giùlan sòisealta a tha coltach ri trom-inntinn ann am radain (Becker et al., 2008). Mar sin smaoinich sinn gum faodadh atharrachaidhean ann an ìrean CCK no an gabhadair CCKB (ris an canar CCK2) ann am mPFC cur ri eadar-dhealachaidhean eadar luchagan a tha buailteach agus tapaidh. Aig 48 h às deidh a ’phrògram call mu dheireadh, chaidh ìrean CCKB mRNA a lughdachadh ann am mPFC de luchainn tapaidh a-mhàin (F_(2,18) = 8.084, p <0.01; Deuchainn puist Bonferroni, t = 3.104, p <0.05 vs smachd; t = 5.113, p <0.01 vs buailteach) (Fig. 2A). Cha deach eadar-dhealachadh sam bith fhaicinn ann an ìrean CCK mRNA ann an luchagan a bha buailteach no tapaidh (cha deach dàta a shealltainn). Chunnaic sinn àrdachadh ann an ΔFosB ìrean mRNA a-mhàin ann an luchagan a tha buailteach a bhith a rèir an dàta pròtain a chaidh aithris gu h-àrd (F_(2,18) = 5.246, p <0.01; Deuchainn puist Bonferroni t = 3.336, p <0.05 vs buailteach; t deuchainn t₍₁₂₎ = 2.138, p <0.05 vs smachd) (Fig. 2B). Leis gu bheil ΔFosB a ’riaghladh tar-sgrìobhadh de ghrunn ghinean (McClung agus Nestler, 2003; Winstanley et al., 2007), bheachdaich sinn air a ’chomas gum faodadh e riaghladh abairt CCKB mRNA a riaghladh. Gus dèiligeadh ris a ’cheist seo, rinn sinn cus cuideam air ΔFosB ann am PrL agus lorg sinn gu bheil an làimhseachadh seo a’ dol suas ìrean CCKB mRNA san roinn seo (t₍₁₂₎ = 2.012, p <0.05 vs GFP) (Fig. 2C). Gu inntinneach, lorg sinn lùghdachadh ann an c-Fos ìrean mRNA às deidh overexpression ΔFosB (t₍₁₁₎ = 3.382, p <0.01) (Fig. 2C). Ttha na co-dhùnaidhean sin a ’toirt a-mach gu bheil inntrigeadh ΔFosB ann am PrL de luchainn a tha buailteach a bhith na inneal gnìomhach airson a bhith buailteach le bhith a’ cur casg air cur às do CCKB a chithear ann an luchagan tapaidh.

Gus na beachdan sin a neartachadh tuilleadh, rinn sinn cus cuideam air ΔJunD, com-pàirtiche ceangailteach ΔFosB aig nach eil an raon gluasaid aige agus mar sin ag obair mar phrìomh antagonist àicheil, agus cho-dhùin sinn a bhuaidh air abairt CCKB a tha air adhbhrachadh le cuideam. Dhearbh sinn gu robh cuideam call sòisealta cronail a ’meudachadh ìrean pròtain CCKB ann am PrL de luchainn a bha buailteach ((t deuchainn t₍₁₂₎ = 2.289, p <0.05 vs smachd) (Fig. 2D,E). A bharrachd air an sin, chaidh an leithid de inntrigeadh a bhacadh gu tur le overexpression ΔJunD san roinn seo (F_(2,20) = 6.306, p <0.01, Deuchainn puist Bonferroni t = 3.615_, p <0.01) (Fig. 2D,E), a ’toirt taic don bheachd gu bheil ΔFosB a’ meadhanachadh abairt CCKB a tha air adhbhrachadh le cuideam. A bharrachd air an sin, bha bacadh air gnìomhachd ΔFosB ann am PrL, tro abairt ionadail ΔJunD, cuideachd a ’brosnachadh seasmhachd gus a’ chùis a dhèanamh air cuideam (t deuchainn t₍₁₆₎ = 2.114, p = 0.05 vs smachd) (Fig. 2F). Feumar mìneachadh a dhèanamh fhathast air an dòigh anns a bheil CCKB a ’lughdachadh ann an luchagan tapaidh.

Dleastanas CCKB ann an tapachd agus buailteach cuideam

Gus deuchainn a dhèanamh gu dìreach air àite riaghladh CCKB ann am PrL ann a bhith a ’meadhanachadh so-leòntachd an aghaidh fulangas, chuir sinn a-steach an t-antagonist gabhadair CCKB roghnach CI-988 (10 ng) gu dìreach a-steach don roinn eanchainn seo de luchainn a tha buailteach. Tha CI-988 gu h-èifeachdach a ’toirt buaidh air gabhadairean CCKB ann am vivo seach gu bheil e a ’taisbeanadh dàimh nanomolar agus àrd roghnaidheachd airson an subtype gabhadair CCKB (Noble et al., 1999). Bha bacadh air gnìomhachd CCKB a ’meudachadh eadar-obrachadh sòisealta gu làidir (Fig. 2G) (eadar-obrachadh, F_(1,20) = 7.795, p <0.05; droga F_(1,20) = 5.38, p <0.05, Deuchainn puist Bonferroni t = 3.615_, p <0.01). Chuir infusion CI-988 cuideachd air ais an easbhaidh ann an roghainn sucrose a chaidh fhaicinn ann an luchagan a tha buailteach ((t₍₈₎ = 2.681, p <0.05) (Fig. 2H). Tha an dà thoradh giùlan a ’sealltainn gu bheil bacadh air gnìomh CCK ann am PrL a’ toirt a-mach buaidhean làidir coltach ri antidepressant. Gu inntinneach, nuair a chaidh a rianachd gu intraperitoneally, bha CI-988 neo-èifeachdach ann a bhith a ’cur stad air seachnadh sòisealta (cha deach dàta a shealltainn).

Gus deuchainn a dhèanamh air a ’chaochladh, dh’ fhaodadh gnìomhachd CCKB ann am PrL meadhanachadh a dhèanamh air seachnadh sòisealta agus lughdachadh roghainn sucrose air adhbhrachadh le cuideam call sòisealta cronail, rinn sinn sgrùdadh air buaidh in-ghabhail ionadail de CCK-8 (10 ng), an cruth as motha de CCK ann an eanchainn , air trom-inntinn- agus giùlan co-cheangailte ri dragh. Chaidh dòs an druga a thaghadh stèidhichte air toraidhean roimhe anns an litreachas (De Witte et al., 1987; Rotzinger agus Vaccarino, 2003; Zanoveli et al., 2004). Bha luchainn fosgailte do chuideam call sòisealta submaximal 24 h mus deach deuchainn a dhèanamh air giùlan (Fig. 3A). Bha CCK-8, air a thoirt a-steach 30 min mus do rinn e deuchainn, gu leòr gus seachnadh sòisealta a bhrosnachadh anns an deuchainn eadar-obrachadh sòisealta a bharrachd air lùghdachadh san ùine a chaidh a chaitheamh anns na gàirdeanan fosgailte anns a ’chuartan àrdaichte (SI: BLA, eadar-obrachadh, F_(1,22) = 0.79, p > 0.05; prìomh bhuaidh droga, F_(1,22) = 11.75, p <0.05; Deuchainn puist Bonferroni t = 2.957_, p <0.05; NAc: eadar-obrachadh, F_(1,26) = 6.688, p <0.05, Deuchainn puist Bonferroni t = 2.816_, p <0.05; EPM: BLA, eadar-obrachadh, F_(1,22) = 8.0, p <0.01; Deuchainn puist Bonferroni t = 2.509_, p Buaidh dhrogaichean <0.05; t = 2.528, p Buaidh bhìoras <0.05; NAc, t deuchainn t₍₁₇₎ = 1.961; p Buaidh dhrogaichean <0.05 taobh a-staigh buidheann eYFP) (Fig. 3B - E., clì). Cha deach eadar-dhealachadh sam bith fhaicinn ann an roghainn sucrose (Fig. 3F,G, clì). Mu dheireadh, cha robh buaidh sam bith aig infusion CCK-8 air giùlan (eadar-obrachadh sòisealta agus cuairtean àrdaichte plus) de luchainn naive nondefeated anns na measaidhean sin (cha deach dàta a shealltainn). T.tha na toraidhean hese a ’sealltainn gu bheil an àrdachadh ΔFosB-meadhanaichte ann an gnìomhachd CCKB ann am PrL de luchainn a tha buailteach, an coimeas ri luchagan tapaidh, a’ cur ri cuid de na h-easbhaidhean giùlain fo uallach cuideam a tha na beathaichean sin a ’nochdadh.

Bacadh air buailteachd CCK-brosnaichte gu cuideam le bhith a ’gnìomhachadh ro-mheasaidhean cortical gu BLA an aghaidh NAc

Tha gnìomhachd lùghdaichte mPFC neural a ’buntainn ri giùlan coltach ri trom-inntinn ann an luchagan, le brosnachadh optogenetic de neurons mPFC de luchainn a tha buailteach a bhith a’ toirt a-mach buaidhean coltach ri antidepressant (Covington et al., 2010). Mar sin smaoinich sinn gum faodadh CCK a bhith an sàs ann am PrL le bhith a ’cur bacadh air gnìomhachd neuronal agus mar sin ag adhbhrachadh giùlan coltach ri trom-inntinn. A ’cumail ris a’ bheachd seo, chunnaic sinn lùghdachadh ann an c-Fos ìrean mRNA ann am PrL mar fhreagairt do fhilleadh CCK a-steach don roinn eanchainn seo (t₍₁₃₎ = 2.235, p <0.05) (Fig. 3H).

An uairsin smaoinich sinn gu bheil brosnachadh optogenetic de mPFC a ’toirt a-mach na gnìomhan antidepressant aige le bhith a’ cur an aghaidh buaidh CCK air gnìomhachd neuronal. Ann a bhith a ’dèanamh deuchainn air a’ bheachd seo, rinn sinn sgrùdadh air na structaran subcortical a tha a ’meadhanachadh buaidhean coltach ri anxiogenic- agus prodepression de CCK. Tha neurons pioramaideach a ’phròiseict mPFC gu mòr ris an NAc agus BLA, dà structar limbic a tha an sàs ann am freagairtean giùlain gu cuideam. Thathar air sealltainn gu bheil gnìomhachd atharraichte an dà roinn eanchainn a ’cluich pàirt riatanach ann a bhith a’ cur an cèill giùlan a tha coltach ri iomagain agus trom-inntinn (Vialou et al., 2010; Tye et al., 2011). Mar sin rinn sinn deuchainn an cuireadh brosnachadh ro-mheasaidhean glutamatergic bho PrL gu NAc no gu BLA an aghaidh buaidhean millteach CCK microinfusion a-steach do PrL (Fig. 3A). Chuir sinn a-steach AAV-CaMKII-ChR2-EYFP, no AAV-CaMKII-EYFP mar smachd, a-steach do PrL. Tha fios gu bheil an neach-adhartachaidh CaMKII ag amas air faireachdainn viral gu neurons pioramaideach glutamatergic ann an roinnean cortical. Leig sinn an uairsin ùine gu leòr (seachdainean 6) airson na transgenes a ghiùlan gu na h-ionadan neoni de na neurons pioramaideach sin ann an NAc agus BLA (Fig. 3I). Fhuair luchagan call sòisealta submaximal; 24 h nas fhaide air adhart, chuir sinn a-steach CCK-8 a-steach do PrL agus, 30 min às deidh sin, chaidh eadar-obrachadh sòisealta a thomhas rè brosnachadh optogenetic de chrìochan glutamatergic ann an NAc no BLA. Dìreach às deidh an deuchainn eadar-obrachadh sòisealta, chaidh luchagan a mheasadh anns a ’chuartan àrdaichte gus giùlan co-cheangailte ri iomagain a mheasadh agus an uairsin airson roghainn sucrose gus anhedonia a mheasadh.

Chuir brosnachadh optogenetic de ro-mheasaidhean glutamatergic PrL gu NAc gu tur air ais an seachnadh sòisealta a dh ’adhbhraich CCK-8 taobh a-staigh PrL (eadar-obrachadh, F_(1,26) = 6.688, p <0.05, gun bhuaidh dhrogaichean ann am buidheann ChR2) (Fig. 3C). An coimeas ri sin, cha robh buaidh sam bith aig a leithid de bhrosnachadh PrL gu NAc air giùlan coltach ri iomagain mar a chaidh a thomhas anns a ’chuartan àrdaichte plus (Fig. 3E); ge-tà, mheudaich an leithid de bhrosnachadh roghainn sucrose an coimeas ri luchagan gun atharrachadh (eadar-obrachadh, F_(1,20) = 5.77, p <0.05; Deuchainn puist Bonferroni t = 2.998_, p Buaidh brosnachaidh <0.05 taobh a-staigh beathaichean le làimhseachadh CCK-8) (Fig. 3G).

Chaidh pàtran giùlan gu math eadar-dhealaichte fhaicinn le brosnachadh optogenetic de ro-mheasaidhean glutamatergic PrL gu BLA. Cha do chuir an leithid de bhrosnachadh casg air an seachnadh sòisealta a dh ’adhbhraich infusion CCK-8 taobh a-staigh PrL (eadar-obrachadh, F_(1,22) = 0.79, p > 0.05; prìomh bhuaidh droga, F_(1,22) = 11.75, p <0.05; gun bhuaidh ann am buidheann brosnachail, t deuchainn t₍₁₂₎ = 2.054, p <0.05) (Fig. 3B). Ach, bhrosnaich brosnachadh BLA afferents buaidh coltach ri anxiolytic mar a chaidh a nochdadh le barrachd ùine ga chaitheamh ann an gàirdeanan fosgailte a ’chuartan àrdaichte (eadar-obrachadh, F_(1,22) = 8.0, p <0.01; Deuchainn puist Bonferroni t = 2.528, p Buaidh bhìoras <0.05 taobh a-staigh buidhnean làimhseachaidh CCK-8) (Fig. 3D). Cha robh brosnachadh ro-mheasaidhean glutamatergic gu BLA a ’toirt buaidh mhòr air roghainn sucrose (eadar-obrachadh, F_(1,22) = 2.08, p > 0.05) (Fig. 3F).

ΔFosB: a ’mapadh lìonra cuideam limbic agus àite ann am mPFC

Tha ΔFosB immunohistochemistry a ’comharrachadh neurons air a bheil cuideam cronach le rùn aon-chealla agus chaidh a chleachdadh airson mapadh cuairteachadh neuronal air a riaghladh le cuideam (Perrotti et al., 2004; Nikulina et al., 2008; Lehmann agus Herkenham, 2011). Chleachd sinn am modh-obrach seo gus sealltainn gu bheil cuideam call sòisealta cronail a ’toirt a-steach ΔFosB ann an grunn raointean eanchainn le pàtrain sònraichte eadar buidhnean tapaidh agus buailteach, le cuid de roinnean a’ nochdadh inntrigeadh ann an luchagan tapaidh a-mhàin, cuid eile ann an luchagan a tha buailteach a-mhàin, agus feadhainn eile fhathast fon dà shuidheachadh (Clàr 1). Sheall obair roimhe gu bheil inntrigeadh ΔFosB ann an NAc no PAG ventral a ’brosnachadh seasmhachd gu cuideam leantainneach agus a’ cur ri freagairtean antidepressant (Berton et al., 2007; Vialou et al., 2010).

Inntrigeadh de ΔFosB ann am PrL de luchainn a tha buailteach, còmhla ri co-dhùnaidhean roimhe seo gu bheil brosnachadh optogenetic san roinn seo a ’toirt a-mach buaidhean antidepressant (Covington et al., 2010), thug e oirnn sgrùdadh a dhèanamh air buaidh ΔFosB anns an sgìre cortical seo. An aghaidh co-dhùnaidhean ann an NAc agus PAG ventral, lorg sinn gu bheil ΔFosB ann am PrL a ’brosnachadh so-leòntachd gu cuideam call sòisealta cronail agus a’ toirt a-mach buaidh coltach ri prodepression anns an deuchainn snàmh èignichte, gun a bhith a ’toirt buaidh air giùlan coltach ri dragh no roghainn sucrose. An coimeas ri PrL, cha do lorg sinn buaidh sam bith de overexpression ΔFosB anns an IL a tha faisg air làimh. Lorg sgrùdadh o chionn ghoirid ìrean àrda de ΔFosB ann an IL ann an luchagan tapaidh agus thug e buaidh air an fho-roinn seo ann an sùbailteachd cuideam sòisealta (Lehmann agus Herkenham, 2011). Mar sin tha feum air tuilleadh sgrùdaidhean gus dèiligeadh ri dreuchdan diofraichte airson an dà fho-roinn mPFC seo, a chaidh a dhearbhadh gun toir iad buaidh eadar-dhealaichte ann an raointean giùlain eile (Sierra-Mercado et al., 2011; Burgos-Robles et al., 2013; Ridseard agus Berridge, 2013). Dh ’innis sinn roimhe gu bheil daoine dubhach a’ taisbeanadh ìrean nas ìsle de ΔFosB ann an NAc a ’sgrùdadh postmortem (Vialou et al., 2010), wchaidh ìrean nas àirde de ΔFosB a nochdadh ann am PFC dorsolateral (sgìre Brodmann 46) de dhaoine dubhach (Teyssier et al., 2011). Cha deach roinnean cortical eile a sgrùdadh san sgrùdadh mu dheireadh. Co-dhiù, tha na co-dhùnaidhean sin còmhla a ’toirt taic do dh’ easbhaidhean sgìreil ann an abairt ΔFosB ann an trom-inntinn daonna, far a bheil am bàillidh tar-sgrìobhaidh a ’toirt buaidh gu math eadar-dhealaichte air so-leòntachd cuideam. Bhiodh e inntinneach ann an sgrùdaidhean san àm ri teachd sgrùdadh a dhèanamh air buaidh ΔFosB ann an grunn roinnean eanchainn eile far a bheil e air a bhrosnachadh (Clàr 1) air freagairtean cuideam.

Is e aon dhòigh anns am faodadh inntrigeadh ΔFosB ann am PrL cur ri giùlan coltach ri trom-inntinn tro bhith a ’cuir às do ghnìomhachd PrL. Thathar air sealltainn gu bheil ΔFosB a ’cuir às do fhreagairtean glutamate AMPA, agus c-Fos faireachdainn, ann an neurons spìosrach meadhanach NAc (Renthal et al., 2008; Vialou et al., 2010; Grueter et al., 2013). Mar an ceudna, lorg sinn lùghdachadh ann an c-Fos abairt às deidh overexpression ΔFosB ann am PrL. Mar sin, dh ’fhaodadh inntrigeadh ΔFosB ann am PrL a bhith an urra ri gnìomhachd neuronal lùghdaichte a chithear san roinn seo às deidh cuideam call sòisealta cronail. Bhathar an dùil gun toireadh an leithid de lughdachadh de PrL thairis air na targaidean subcortical aige, leithid BLA agus NAc, àrdachadh air faireachdainn eagal agus an neo-chomas freagairtean tòcail do chuideam a chuir às (Fales et al., 2008, 2009). A bharrachd air an sin, bidh leòintean mPFC a ’brosnachadh freagairtean cuideam cugallach agus easbhaidhean ann an eagal a dhol à bith (Holson, 1986; Silva et al., 1986; Diorio et al., 1993; Milad agus Quirk, 2002), a ’moladh gum faodadh lagachadh cuideam air mPFC, air a mheadhanachadh gu ìre tro inntrigeadh ΔFosB, cur ri trom-inntinn agus eas-òrdughan cuideam eile (Choi et al., 2012).

Dleastanas CCK ann an so-leòntachd cuideam

Bidh sinn a ’toirt seachad fianais gu bheil an gabhadair CCKB na thargaid de ΔFosB, mar sin gu bheil inntrigeadh ΔFosB ann am PrL de luchainn a tha buailteach a bhith dìreach mar aon dhòigh anns am bi ΔFosB a’ cur an gnìomh a bhuaidhean coltach ri prodepression san roinn seo. Ged a tha gnìomhan sònraichte CCK ann an cuairteachadh mPFC fhathast neo-shoilleir, ann an creimich tha CCK air a h-ionadail taobh a-staigh GABAergic interneurons (Somogyi et al., 1984). Thathas den bheachd gu bheil e a ’cuir stad air gnìomhachd neurons pioramaideach cortical le bhith ag àrdachadh sgaoileadh GABA ionadail agus ag obair gu dìreach air gabhadairean CCKB air an cur an cèill le neurons pioramaideach (Yaksh et al., 1987; Benoliel et al., 1992; Pérez de la Mora et al., 1993; Gallopin et al., 2006). Mar sin, dh'fhaodadh neurotransmission CCKergic cur ris a ’ghnìomhachd PrL lùghdaichte a chaidh ainmeachadh gu h-àrd.

Tha CCK na àidseant anxiogenic, le rianachd eagarach de agonists CCKB a ’brosnachadh ionnsaighean panic ann an saor-thoilich fallain. Bidh euslaintich a tha buailteach do ionnsaighean panic a ’tighinn gu hypersensitized às deidh nochdadh CCK (de Montigny, 1989; Bradwejn et al., 1991). Tha grunn sgrùdaidhean air dearbhadh gu bheil buaidhean anxiogenic CCK ann an creimich (Rotzinger agus Vaccarino, 2003). Tha sgaoileadh CCK ann am mPFC rè cuideam call ann am radain co-cheangailte ri giùlan ceangailte ri dragh (Becker et al., 2001); Cha robh eadar-dhealachaidhean PrL agus IL air an eadar-dhealachadh san sgrùdadh seo. O chionn ghoirid, thug bacadh siostamach, cronach de CCKB le CI-988 buaidh coltach ri antidepressant ann am radain (Becker et al., 2008). Rinn CI-988 ùine gluasad àbhaisteach anns an deuchainn snàmh èignichte. Chuir e casg cuideachd air trom-inntinn hypothalamic-pituitary-adrenal, lughdaich meud hippocampal agus iomadachadh cealla, agus lughdaich e roghainn sucrose mar as trice air a dhùsgadh le call sòisealta. An seo, tha sinn a ’dearbhadh nan toraidhean sin le bhith a’ sealltainn buaidh coltach ri antidepressant de CI-988 air a thoirt a-steach do PrL de luchainn a tha buailteach, ged nach do rinn aon in-stealladh siostamach atharrais air a ’bhuaidh seo.

A bharrachd air na gnìomhan cruaidh aig CCK ann am PrL, chomharraich sinn ìrean lùghdaichte de CCKB mRNA ann an luchagan tapaidh, a dh ’fhaodadh a bhith na atharrachadh moileciuil air cùl fulangas. Gu dearbh, tha atharrachaidhean ann an tòna CCKergic, gu sònraichte ìrean CCKB, nan inneal cudromach airson a bhith a ’nochdadh iomagain. Tha luchagan transgenic a ’toirt cus cuideam air CCKB ann am forebrain a’ nochdadh freagairtean nas àirde de dh ’eagal is eagal (Chen et al., 2006). Dh ’fhaodadh gun lorg sinn ìrean atharraichte CCKB eadar luchagan tapaidh agus buailteach cur ris na h-eadar-dhealachaidhean phenotypic ann an iomagain agus giùlan coltach ri trom-inntinn. An seo, tha sinn a ’sealltainn am PrL mar substrate anatomical èiginneach airson buaidhean anxiogenic agus prodepressant de CCK ann an co-theacsa cuideam sòisealta. A dh ’aindeoin sin, tha grunn roinnean eanchainn eile an sàs ann an gnìomhan giùlain CCK, nam measg BLA, hippocampus, NAc, agus PAG (De Witte et al., 1987; Belcheva et al., 1994; Noble agus Roques, 1999; Zanoveli et al., 2004; Rezayat et al., 2005). Cuideachd, lorg sinn àrdachadh ann an ìrean pròtain CCKB, ach chan e ìrean mRNA, ann am mPFC de bheathaichean a tha buailteach. Tha na co-dhùnaidhean sin a ’daingneachadh, ged a bhios ìrean mRNA gu tric a’ ceangal ri ìrean pròtain, chan eil seo riatanach (Gygi et al., 1999).

Tha na deuchainnean optogenetic againn a ’sealltainn gu bheil gnìomhachd a tha a’ sìor fhàs de ro-mheasaidhean glutamatergic bho PrL gu NAc no gu BLA a ’dol an aghaidh buaidhean CCK ann am PrL. Tha feum air tuilleadh sgrùdaidhean gus dearbhadh gu bheil a ’bhuaidh seo de bhrosnachadh optogenetic air a mheadhanachadh leis na h-aon neurons PrL a tha fo smachd CCK. Gu h-inntinneach, tha an dàta againn a ’nochdadh dreuchdan sònraichte den dà mhicrocircuits sin ann a bhith a’ meadhanachadh diofar raointean de ana-cainnt giùlain. Bidh an ro-mheasadh cortico-NAc a ’cumail smachd air anhedonia agus duais; tha an fhìrinn gu bheil e a ’riaghladh seachnadh sòisealta a’ dearbhadh gu bheil an symptom seo nas motha mar sgàthan de bhrosnachadh nas ìsle agus duais airson giùlan sòisealta agus chan ann de dh ’uallach sòisealta nas motha. Tha an co-dhùnadh seo co-chòrdail ri neo-chomas benzodiazepines gus an ana-cainnt seo a cheartachadh (Berton et al., 2006), agus leis an taisbeanadh o chionn ghoirid gu bheil brosnachadh mPFC de NAc a ’meudachadh duais agus brosnachadh airson drogaichean mì-ghnàthachaidh (Britt et al., 2012). An coimeas ri sin, tha an ro-mheasadh cortico-BLA a ’cumail smachd air comharraidhean co-cheangailte ri dragh, co-chòrdail ri litreachas mòr ann an creimich agus daoine (faic gu h-àrd).

Ann an co-dhùnadh, tha toraidhean an sgrùdaidh seo a ’comharrachadh pàtran de roinnean eanchainn limbic a tha an sàs ann am beathaichean a tha buailteach agus tapaidh, agus a’ nochdadh atharrachaidhean ann am PrL a bhrosnaicheas so-leòntachd. Tha na h-atharrachaidhean sin a ’toirt a-steach inntrigeadh ΔFosB agus a inntrigeadh don gabhadair CCKB. An coimeas ri sin, tha bacadh air gnìomhan CCK ann am PrL a ’brosnachadh buaidhean coltach ri antidepressant- agus anxiolytic. Bidh sinn cuideachd a ’stèidheachadh thargaidean subcortical de na neurons pioramaideach cortical sin a bhios a’ tomhas nan gnìomhan sin, le cuairt cortico-NAc riatanach airson giùlan co-cheangailte ri trom-inntinn, agus cuairt cortico-BLA riatanach airson giùlan co-cheangailte ri dragh. Ged nach tug toraidhean clionaigeach de antagonists CCKB ann an euslaintich le trom-inntinn anns na 1990s toraidhean gealltanach, tha na co-dhùnaidhean a tha ann an-dràsta a ’moladh luach a bhith a’ coimhead a-rithist air comas teirpeach nan riochdairean sin ann am fo-sheataichean de dh ’euslaintich a tha fosgailte do ìrean àrda cuideam.

Fhuair an obair seo taic bho Institiud Nàiseanta Slàinte Inntinn (EJN) agus Caidreachas Nàiseanta Stèidheachd Rannsachaidh Brain & Giùlan airson Rannsachadh air Sgitsophrenia agus Duais Neach-sgrùdaidh Òg Ìsleachadh gu VV

Bidh na h-ùghdaran a ’foillseachadh nach eil com-pàirtean ionmhasail a tha farpaiseach.

• Akirav I, Maroun M. Dreuchd a ’chuairt cortex-amygdala medial prefrontal ann am buaidhean cuideam air a dhol à bith le eagal. Plast nàdurrach. 2007; 2007: 30873. doi: 10.1155 / 2007 / 30873. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Barbas H, Blatt GJ. Bidh ro-mheasaidhean hippocampal sònraichte a thaobh cruth-tìre ag amas air raointean aghaidh sònraichte anns a ’mhuncaidh rhesus. Hippocampus. 1995; 5: 511 - 533. doi: 10.1002 / hipo.450050604. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Becker C, Thièbot MH, Touitou Y, Hamon M, Cesselin F, Benoliel JJ. Ìrean cortical extracellular leasaichte de stuth coltach ri cholecystokinin ann am modail le dùil ri call sòisealta anns an radan. J Neurosci. 2001; 21: 262 - 269. [Sgaoileadh]
• Becker C, Zeau B, Rivat C, Blugeot A, Hamon M, Benoliel JJ. Atharrachaidhean giùlan is bith-eòlasach coltach ri trom-inntinn sòisealta a tha air adhbhrachadh le trom-inntinn ann an radain: com-pàirt de cholecystokinin. Eòlas-inntinn Mol. 2008; 13: 1079 - 1092. doi: 10.1038 / sj.mp.4002097. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Belcheva I, Belcheva S, Petkov VV, Petkov VD. Neo-chunbhalachd ann am freagairtean giùlain do cholecystokinin microinjected a-steach do niuclas radan accumbens agus amygdala. Neuropharmacology. 1994; 33: 995 - 1002. doi: 10.1016 / 0028-3908 (94) 90158-9. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Tha Benoliel JJ, Bourgoin S, Mauborgne A, Pohl M, Legrand JC, Hamon M, Cesselin F. GABA, ag obair aig an dà chuid gabhadairean GABAA agus GABAB, a ’cur casg air leigeil ma sgaoil stuth coltach ri cholecystokinin bho chorda droma radan in vitro. Brain Res. 1992; 590: 255 - 262. doi: 10.1016 / 0006-8993 (92) 91103-L. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Berton O, McClung CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, Russo SJ, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Dreuchd riatanach BDNF anns an t-slighe dopamine mesolimbic ann an cuideam call sòisealta. Saidheans. 2006; 311: 864 - 868. doi: 10.1126 / saidheans.1120972. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Berton O, Covington HE, 3rd, Ebner K, Tsankova NM, Carle TL, Ulery P, Bhonsle A, Barrot M, Krishnan V, Singewald GM, Singewald N, Birnbaum S, Neve RL, Nestler EJ. Tha inntrigeadh δFosB anns an liath periaqueductal le cuideam a ’brosnachadh freagairtean làimhseachaidh gnìomhach. Neuron. 2007; 55: 289 - 300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Bewernick BH, Hurlemann R, Matusch A, Kayser S, Grubert C, Hadrysiewicz B, Axmacher N, Lemke M, Cooper-Mahkorn D, Cohen MX, Brockmann H, Lenartz D, Sturm V, Schlaepfer TE. Bidh niuclas accumbens brosnachadh domhainn eanchainn a ’lughdachadh ìrean trom-inntinn agus iomagain ann an trom-inntinn a tha an aghaidh làimhseachadh. Eòlas-inntinn Biol. 2010; 67: 110 - 116. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.09.013. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Bradwejn J, Koszycki D, Shriqui C. Mothachadh nas motha air tetrapeptide cholecystokinin ann an eas-òrdugh panic: toraidhean clionaigeach agus giùlain. Eòlas-inntinn Arch Gen. 1991; 48: 603 - 610. doi: 10.1001 / archpsyc.1991.01810310021005. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Bremner JD. A bheil cuideam a ’dèanamh cron air an eanchainn? Eòlas-inntinn Biol. 1999; 45: 797 - 805. doi: 10.1016 / S0006-3223 (99) 00009-8. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Bremner JD. Strus traumatach: buaidhean air an eanchainn. Dialogues Clin Neurosci. 2006; 8: 445 - 461. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
• Bremner JD. Neuroimaging ann an eas-òrdugh cuideam posttraumatic agus eas-òrdughan cuideam eile. Clion Neuroimaging gu tuath Am. 2007; 17: 523 - 538. doi: 10.1016 / j.nic.2007.07.003. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Britt JP, Benaliouad F, McDevitt RA, Stuber GD, Wise RA, Bonci A. Pròifil synaptic agus giùlan ioma-chuir glutamatergic gu na niuclas accumbens. Neuron. 2012; 76: 790 - 803. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.040. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Burgos-Robles A, Bravo-Rivera H, Quirk GJ. Bidh neurons prelimbic agus infralimbic a ’comharrachadh taobhan sònraichte de ghiùlan ionnsramaid appetitive. PLoS a h-Aon. 2013; 8: e57575. doi: 10.1371 / journal.pone.0057575. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Chen Q, Nakajima A, Meacham C, Tang YP. Tha tòna cholecystokininergic àrdaichte a ’dèanamh suas uidheamachd cudromach moileciuil / neuronal airson a bhith a’ nochdadh iomagain anns an luchag. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 3881 - 3886. doi: 10.1073 / pnas.0505407103. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Choi DC, Gourley SL, Ressler KJ. Bidh comharran BDNF Prelimbic agus TrkB a ’riaghladh daingneachadh an dà chuid ionnsachadh tòcail blasta agus dùbhlanach. Eòlas-inntinn Transl. 2012; 2: e205. doi: 10.1038 / tp.2012.128. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Christoffel DJ, Golden SA, Dumitriu D, Robison AJ, Janssen WG, Ahn HF, Krishnan V, Reyes CM, Han MH, Ables JL, Eisch AJ, Dietz DM, Ferguson D, Neve RL, Greengard P, Kim Y, Morrison JH , Russo SJ. Bidh IκB kinase a ’riaghladh call sòisealta air plastachd synaptic agus giùlain a tha air adhbhrachadh le cuideam. J Neurosci. 2011; 31: 314 - 321. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4763-10.2011. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Covington HE, 3rd, Kikusui T, Goodhue J, Nikulina EM, Hammer RP, Jr, Miczek KA. Strus call sòisealta goirid: buaidhean maireannach air cocaine a ’gabhail a-steach aig àm brathaidh agus zif268 mRNA anns an amygdala agus cortex prefrontal. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 310 - 321. doi: 10.1038 / sj.npp.1300587. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Covington HE, 3rd, Lobo MK, Maze I, Vialou V, Hyman JM, Zaman S, LaPlant Q, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Neve RL, Deisseroth K, Nestler EJ. Buaidh antidepressant de bhrosnachadh optogenetic den cortex prefrontal medial. J Neurosci. 2010; 30: 16082 - 16090. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Covington HE, 3rd, Maze I, Sun H, Bomze HM, DeMaio KD, Wu EY, Dietz DM, Lobo MK, Ghose S, Mouzon E, Neve RL, Tamminga CA, Nestler EJ. Dreuchd airson methylation histone repressive ann an cunnart bho chocain a dh ’adhbhraicheas cuideam. Neuron. 2011; 71: 656 - 670. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.06.007. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• de Montigny C. Bidh cholecystokinin tetrapeptide a ’brosnachadh ionnsaighean coltach ri panic ann an saor-thoilich fallain: co-dhùnaidhean tòiseachaidh. Eòlas-inntinn Arch Gen. 1989; 46: 511 - 517. doi: 10.1001 / archpsyc.1989.01810060031006. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• De Witte P, Heidbreder C, Roques B, Vanderhaeghen JJ. Buaidhean mu choinneamh cholecystokinin octapeptide (CCK-8) agus tetrapeptide (CCK-4) às deidh an in-stealladh a-steach don phàirt caudal den niuclas accumbens no a-steach don phàirt rostral aige agus na ventricles cerebral. Neurochem Int. 1987; 10: 473 - 479. doi: 10.1016 / 0197-0186 (87) 90074-X. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Diorio D, Viau V, Meaney MJ. Dreuchd an cortex prefrontal medial (cingulate gyrus) ann an riaghladh freagairtean hypothalamic-pituitary-adrenal gu cuideam. J Neurosci. 1993; 13: 3839 - 3847. [Sgaoileadh]
• WC Drevets. Sgrùdaidhean neuroimaging agus neuropathological trom-inntinn: buaidh air feartan cognitive-tòcail eas-òrdughan mood. Curr Opin Neurobiol. 2001; 11: 240 - 249. doi: 10.1016 / S0959-4388 (00) 00203-8. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Snyder AZ, Cohen JD, Mathews J, Sheline YI. Giullachd eadar-theachd tòcail atharraichte ann an cuairteachadh eanchainn buaidh-inntinn agus smachd-inntinn ann am prìomh ìsleachadh. Eòlas-inntinn Biol. 2008; 63: 377 - 384. doi: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.012. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Mathews J, Snyder AZ, Sheline YI. Tha làimhseachadh antidepressant a ’àbhaistachadh hypoactivity ann an cortex prefrontal dorsolateral rè giollachd eadar-theachd tòcail ann am prìomh ìsleachadh. J Eas-òrdugh buaidh. 2009; 112: 206 - 211. doi: 10.1016 / j.jad.2008.04.027. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Feder A, Nestler EJ, Charney DS. Eòlas-inntinn agus gintinneachd moileciuil de sheasmhachd. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 446 - 457. doi: 10.1038 / nrn2649. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Gallopin T, Geoffroy H, Rossier J, Lambolez B. Tobraichean cortical de CRF, NKB, agus CCK agus a ’bhuaidh aca air ceallan pioramaideach san neocortex. Cortex Cereb. 2006; 16: 1440 - 1452. doi: 10.1093 / cercor / bhj081. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Grubert C, Hurlemann R, Bewernick BH, Kayser S, Hadrysiewicz B, Axmacher N, Sturm V, Schlaepfer TE. Sàbhailteachd neuropsychological de niuclas accumbens brosnachadh domhainn eanchainn airson trom-inntinn mòr: buaidhean brosnachaidh 12-mìos. Eòlas-inntinn World J Biol. 2011; 12: 516 - 527. doi: 10.3109 / 15622975.2011.583940. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. Bidh ΔFosB gu eadar-dhealaichte ag atharrachadh niuclas accumbens gnìomh slighe dìreach agus neo-dhìreach. Proc Natl Acad Sci US A. 2013; 110: 1923 - 1928. doi: 10.1073 / pnas.1221742110. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Gygi SP, Rochon Y, Franza BR, Aebersold R. Co-dhàimh eadar pròtain agus pailteas mRNA ann an giosta. Mol Cell Biol. 1999; 19: 1720 - 1730. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
• Heidbreder CA, Groenewegen HJ. An cortex prefrontal medial anns an radan: fianais airson eadar-dhealachadh dorso-ventral stèidhichte air feartan gnìomh agus anatomical. Biobehav Neurosci An t-Urr. 2003; 27: 555 - 579. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Holson RR. Leòintean cortical Mesial prefrontal agus timidity ann am radain: I. Ath-ghnìomhachd gu brosnachaidhean casgach. Giùlan Physiol. 1986; 37: 221 - 230. doi: 10.1016 / 0031-9384 (86) 90224-6. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Keedwell PA, Andrew C, Williams SC, Brammer MJ, Phillips ML. Tha na co-dhàimhean neural de anhedonia ann am prìomh eas-òrdugh trom-inntinn. Eòlas-inntinn Biol. 2005; 58: 843 - 853. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.05.019. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Kennedy SH, Giacobbe P. Ìsleachadh resistant làimhseachadh: adhartasan ann an leigheasan somatic. Ann Clin Psychiatry. 2007; 19: 279 - 287. doi: 10.1080 / 10401230701675222. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Kennedy SH, Evans KR, Krüger S, Mayberg HS, Meyer JH, McCann S, Arifuzzman AI, Houle S, Vaccarino FJ. Atharraichean ann am metabolism glùcois eanchainn roinneil air a thomhas le tomagrafaireachd sgaoileadh positron às deidh làimhseachadh paroxetine de ìsleachadh mòr. Am J Psychiatry. 2001; 158: 899 - 905. doi: 10.1176 / appi.ajp.158.6.899. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Krishnan V, Han MH, Graham DL, Berton O, Renthal W, Russo SJ, Laplant Q, Graham A, Lutter M, Lagace DC, Ghose S, Reister R, Tannous P, Green TA, Neve RL, Chakravarty S, Kumar A , Eisch AJ, Self DW, Lee FS, et al. Atharrachaidhean moileciuil mar bhun-stèidh buailteach agus an aghaidh call sòisealta ann an roinnean duais eanchainn. Cell. 2007; 131: 391 - 404. doi: 10.1016 / j.cell.2007.09.018. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Krishnan V, Nestler EJ. An neurobiology molecular de trom-inntinn. Nàdar. 2008; 455: 894 - 902. doi: 10.1038 / nature07455. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Lehmann ML, Herkenham M. Tha beairteachadh àrainneachd a ’toirt seasmhachd cuideam gu call sòisealta tro shlighe neuroanatomical a tha an urra ri cortex infralimbic. J Neurosci. 2011; 31: 6159 - 6173. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0577-11.2011. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Leistedt SJ, Linkowski P. Brain, lìonraidhean, trom-inntinn, agus barrachd. Eur Neuropsychopharmacol. 2013; 23: 55 - 62. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2012.10.011. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Mayberg HS, Lozano AM, Voon V, McNeely HE, Seminowicz D, Hamani C, Schwalb JM, Kennedy SH. Brosnachadh eanchainn domhainn airson trom-inntinn a tha an aghaidh làimhseachadh. Neuron. 2005; 45: 651 - 660. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.014. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Maze I, Covington HE, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, Mechanic M, Mouzon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schaefer A, Nestler EJ. Dreuchd riatanach an histone methyltransferase G9a ann am plastachd air a bhrosnachadh le cocaine. Saidheans. 2010; 327: 213 - 216. doi: 10.1126 / saidheans.1179438. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• McClung CA, Nestler EJ. Riaghladh abairt gine agus duais cocaine le CREB agus DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003; 6: 1208 - 1215. doi: 10.1038 / nn1143. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Milad MR, Quirk GJ. Bidh neurons ann an cuimhne cortex prefrontal medial airson eagal a dhol à bith. Nàdar. 2002; 420: 70 - 74. doi: 10.1038 / nature01138. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Nahas Z, Anderson BS, Borckardt J, Arana AB, George MS, Reeves ST, Takacs I. Spreagadh cortical prefrontal epidural dà-thaobhach airson trom-inntinn a tha an aghaidh làimhseachadh. Eòlas-inntinn Biol. 2010; 67: 101 - 109. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.08.021. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Atharrachadh maireannach ann an structaran mesocorticolimbic às deidh cuideam call sòisealta a-rithist ann am radain: cùrsa ùine de mRNA gabhadair mu-opioid agus immunoreactivity FosB / DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272 - 2284. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06176.x. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Noble F, Roques BP. Gabhadair CCK-B: ceimigeachd, bith-eòlas moileciuil, bith-cheimigeachd agus eòlas-eòlas. Prog Neurobiol. 1999; 58: 349 - 379. doi: 10.1016 / S0301-0082 (98) 00090-2. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Noble F, Wank SA, Crawley JN, Bradwejn J, Seroogy KB, Hamon M, Roques BP. Aonadh Eadar-nàiseanta Pharmacology: XXI. Structar, cuairteachadh, agus gnìomhan gabhadairean cholecystokinin. Pharmacol An t-Urr. 1999; 51: 745 - 781. [Sgaoileadh]
• Pérez de la Mora M, Hernandez-Gómez AM, Méndez-Franco J, Fuxe K. Cholecystokinin-8 a ’meudachadh K (+) - air a dhùsgadh [³H] leigeil ma sgaoil searbhag gamma-aminobutyric ann an sliseagan bho dhiofar raointean eanchainn. Eur J Pharmacol. 1993; 250: 423 - 430. doi: 10.1016 / 0014-2999 (93) 90029-H. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Inntrigeadh δFosB ann an structaran eanchainn co-cheangailte ri duais às deidh cuideam leantainneach. J Neurosci. 2004; 24: 10594 - 10602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Perrotti LI, Breabadair RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Pàtranan sònraichte de inntrigeadh DeltaFosB san eanchainn le drogaichean mì-ghnàthachaidh. Synapse. 2008; 62: 358 - 369. doi: 10.1002 / syn.20500. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Radley JJ, Rocher AB, Miller M, Janssen WG, Liston C, Hof PR, McEwen BS, Moireasdan JH. Bidh cuideam a-rithist ag adhbhrachadh call spine dendritic anns an cortex prefrontal rat medial. Cortex Cereb. 2006; 16: 313 - 320. doi: 10.1093 / cercor / bhi104. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Renthal W, Carle TL, Maze I, Covington HE, 3rd, Truong HT, Alibhai I, Kumar A, Montgomery RL, Olson EN, Nestler EJ. Bidh Delta FosB a ’dèanamh eadar-theangachadh air desensitization epigenetic den ghine c-fos às deidh nochdadh amphetamine cronach. J Neurosci. 2008; 28: 7344 - 7349. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1043-08.2008. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Eadar-obrachadh Rezayat M, Roohbakhsh A, Zarrindast MR, Massoudi R, Djahanguiri B. Cholecystokinin agus GABA ann an hippocampus dorsal radain anns an deuchainn àrdaichte maze de dhragh. Giùlan Physiol. 2005; 84: 775 - 782. doi: 10.1016 / j.physbeh.2005.03.002. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Ridseard JM, Berridge KC. Bidh cortex ro-riaghailteach ag atharrachadh miann agus eagal a thig bho niuclas accumbens aimhreit glutamate. Eòlas-inntinn Biol. 2013; 73: 360 - 370. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.08.009. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Rotzinger S, Vaccarino FJ. Subtypes gabhadain cholecystokinin: dreuchd ann am modaladh giùlan co-cheangailte ri dragh agus duais ann am modalan beathach. J Psychoscry Neurosci. 2003; 28: 171 - 181. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
• Schlaepfer TE, Cohen MX, Frick C, Kosel M, Brodesser D, Axmacher N, Joe AY, Kreft M, Lenartz D, Sturm V. Bidh brosnachadh domhainn eanchainn gus duais a thoirt do chuairteachadh a ’lughdachadh anhedonia ann an trom-inntinn teasairginn. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 368 - 377. doi: 10.1038 / sj.npp.1301408. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Sierra-Mercado D, Padilla-Coreano N, Quirk GJ. Dreuchdan sgaoilte cortices prelimbic agus infralimbic, hippocampus ventral, agus amygdala basolateral ann a bhith a ’cur an cèill agus a’ dol à bith le eagal cumhaichte. Neuropsychopharmacology. 2011; 36: 529 - 538. doi: 10.1038 / npp.2010.184. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Silva MG, Boyle MA, Finger S, Numan B, Bouzrara AA, Almli CR. Buaidhean giùlain de leòintean mòra is beaga den cortex front medial front. Exp Brain Res. 1986; 65: 176 - 181. [Sgaoileadh]
• Somogyi P, Hodgson AJ, Smith AD, Nunzi MG, Gorio A, Wu JY. Ann an diofar àireamhan de neurons GABAergic anns an cortex lèirsinneach agus hippocampus cat tha stuth somatostatin- no cholecystokinin-immunoreactive. J Neurosci. 1984; 4: 2590 - 2603. [Sgaoileadh]
• Surget A, Tanti A, Leonardo ED, Laugeray A, Rainer Q, Touma C, Palme R, Griebel G, Ibarguen-Vargas Y, Hen R, Belzung C. Bidh antidepressants a ’fastadh neurons ùra gus riaghladh freagairt cuideam a leasachadh. Eòlas-inntinn Mol. 2011; 16: 1177 - 1188. doi: 10.1038 / mp.2011.48. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Taniguchi H, He M, Wu P, Kim S, Paik R, Sugino K, Kvitsiani D, Fu Y, Lu J, Lin Y, Miyoshi G, Shima Y, Fishell G, Nelson SB, Huang ZJ. Goireas de loidhnichean dràibhear Cre airson cuimseachadh ginteil air neurons GABAergic anns an cortex cerebral. Neuron. 2011; 71: 995 - 1013. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.07.026. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Teyssier JR, Ragot S, Chauvet-Gélinier JC, Trojak B, Bonin B. Gnìomhachadh pàtran abairt gine DeltaFOSB an urra ri cortex prefrontal dorsolateral de dh ’euslaintich le eas-òrdugh mòr trom-inntinn. J Eas-òrdugh buaidh. 2011; 133: 174 - 178. doi: 10.1016 / j.jad.2011.04.021. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Tsankova NM, Berton O, Renthal W, Kumar A, Neve RL, Nestler EJ. Riaghladh seasmhach chromatin hippocampal ann am modail lucha de trom-inntinn agus gnìomh antidepressant. Nat Neurosci. 2006; 9: 519 - 525. doi: 10.1038 / nn1659. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Tye KM, Prakash R, Kim SY, Fenno LE, Grosenick L, Zarabi H, Thompson KR, Gradinaru V, Ramakrishnan C, Deisseroth K. Amygdala circuitry a ’toirt buaidh air smachd ath-atharrachail agus dà-thaobhach air dragh. Nàdar. 2011; 471: 358 - 362. doi: 10.1038 / nature09820. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Vialou V, Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, 3rd, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ, 3rd, Watts EL, Wallace DL, Iñiguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren BL, Krishnan V, Bolaños CA, Neve RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA, et al. Bidh DeltaFosB ann an cuairtean duais eanchainn a ’meadhanachadh sùbailteachd gu cuideam agus freagairtean antidepressant. Nat Neurosci. 2010; 13: 745 - 752. doi: 10.1038 / nn.2551. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Vogt BA, Finch DM, Olson CR. Heterogeneity gnìomh ann an cortex cingulate: na roinnean riaghlaidh roimhe agus posterior. Cortex Cereb. 1992; 2: 435 - 443. doi: 10.1093 / cercor / 2.6.435-a. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Wilkinson MB, Xiao G, Kumar A, LaPlant Q, Renthal W, Sikder D, Kodadek TJ, Nestler EJ. Tha làimhseachadh agus seasmhachd imramramine a ’nochdadh riaghladh chromatin coltach ri chèile ann an nèuclas na luchaige ann am modalan trom-inntinn. J Neurosci. 2009; 29: 7820 - 7832. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0932-09.2009. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. Bidh inntrigeadh DeltaFosB ann an cortex orbitofrontal a ’meadhanachadh fulangas gu dysfunction cognitive a tha air adhbhrachadh le cocaine. J Neurosci. 2007; 27: 10497 - 10507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Yaksh TL, Furui T, Kanawati IS, Go VL. Sgaoileadh cholecystokinin bho cortex cerebral rat in vivo: dreuchd GABA agus siostaman gabhadair glutamate. Brain Res. 1987; 406: 207 - 214. doi: 10.1016 / 0006-8993 (87) 90784-0. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
• Bidh Zanoveli JM, Netto CF, Guimarães FS, Zangrossi H., Jr In-stealladh liath periaqueductal siostaimeach agus taobh a-staigh dorsal de octapeptide sulfated cholecystokinin (CCK-8s) a ’brosnachadh freagairt coltach ri clisgeadh ann am radain a chaidh a chuir a-steach don chuartan T àrdaichte. Peptides. 2004; 25: 1935 - 1941. doi: 10.1016 / j.peptides.2004.06.016. [Sgaoileadh] [Crois Ref]