Tha factar freagairt siùbhras a 'brosnachadh neartachd gu cuideam sòisealta leantainneach tro inntrigeadh DeltaFosB. (2010)

BEACHDAN: Ged a bhios an dà chuid cuideam, drogaichean mì-ghnàthachaidh agus duaisean nàdurrach sònraichte a ’toirt cruinneachadh de DeltaFosB, bidh cuideam a’ gnìomhachadh diofar cheallan sìos an abhainn agus nas fhaide air adhart gabhadairean agus ginean eadar-dhealaichte. Ann am faclan eile, tha cuir-ris agus strì an aghaidh cuideam an urra ri dòighean bunaiteach eadar-dhealaichte

ATH-OBRACH LÀN

J Neurosci. 2010 Oct 27; 30 (43): 14585-92.

Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Nestler EJ.

Stòr

Roinn Neuroscience Fishberg, Sgoil Leigheas Mount Sinai, New York, New York 10029, USA.

Abstract

Chan eilear a ’tuigsinn gu h-iomlan na h-innleachdan molecular a tha mar bhunait ri atharrachaidhean neuronal a tha air an adhbhrachadh le cuideam agus drogaichean. Is e aon moileciuil a tha an sàs ann an leithid de dh ’atharrachaidhean ΔFosB, factar tar-sgrìobhaidh a bhios a’ cruinneachadh ann an niuclas creimich accumbens (NAc), prìomh roinn duais eanchainn, mar fhreagairt air an dàrna cuid cuideam leantainneach no nochdadh a-rithist air drogaichean mì-ghnàthachaidh. T.tha na h-uidheaman tar-sgrìobhaidh shuas an abhainn a tha a ’cumail smachd air inntrigeadh ΔFosB leis na brosnachaidhean àrainneachd sin fhathast neo-earbsach. An seo, tha sinn a ’comharrachadh a’ bhàillidh tras-sgrìobhaidh a tha an urra ri gnìomhachd, factar freagairt serum (SRF), mar eadar-mheadhanair ùr-nodha cuideam-, ach chan e cocaine-, brosnaichte ΔFosB. Tha SRF air a lughdachadh ann an NAc an dà chuid euslaintich daonna dubhach agus ann an luchagan a tha fosgailte do chuideam call sòisealta. Tha an ìsleachadh seo de SRF neo-làthaireach ann am beathaichean tapaidh. Tro bhith a ’cleachdadh mutagenesis inducible, tha sinn a’ sealltainn gu bheil inntrigeadh cuideam-meadhanaichte de ΔFosB, a tha a ’nochdadh sa mhòr-chuid ann an luchagan tapaidh, an urra ri faireachdainn SRF anns an roinn eanchainn seo. A bharrachd air an sin, tha cuir às do ghinteachd sònraichte NAc de SRF a ’brosnachadh measgachadh de phenotypes coltach ri prodepressant agus proanxiety agus a’ toirt bheathaichean nas mothachail do bhuaidhean cronail cuideam broilleach. An coimeas ri sin, tha sinn a ’dearbhadh nach eil pàirt aig SRF ann an cruinneachadh ΔFosB ann an NAc mar fhreagairt air foillseachadh broilleach cocaine. A bharrachd air an sin, chan eil buaidh sònraichte aig NAF air SRF a thoirt air giùlan a tha air adhbhrachadh le cocaine, a ’nochdadh gu bheil cuideam call sòisealta cronail agus a bhith a’ nochdadh cocaine a-rithist a ’riaghladh cruinneachadh ΔFosB agus cugallachd giùlain tro uidheamachdan neo-eisimeileach.

Ro-ràdh

Tha an niuclas accumbens (NAc), prìomh roinn duais eanchainn, cudromach airson a bhith ag amalachadh inntrigidhean mothachaidh agus inntinneil a bhios a ’draibheadh ​​giùlan buntainneach brosnachail mar fhreagairt do bhrosnachaidhean àrainneachd (Nestler agus Carlezon, 2006; Sesack agus Grace, 2010). Tha an NAc cuideachd air a bhith an sàs ann an ana-cainnt giùlain a tha co-cheangailte ri tràilleachd dhrogaichean agus trom-inntinn. A rèir sin, thathas air sealltainn gu bheil cuimseachadh air an NAc le brosnachadh domhainn eanchainn a ’lughdachadh giùlan trom-inntinn agus tràilleachd an dà chuid ann an daoine agus creimich (Schlaepfer et al., 2008; Vassoler et al., 2008; Heinze et al., 2009; Kuhn et al., 2009).

Bidh nochdadh a-rithist air drogaichean mì-ghnàthachaidh no cuideam a ’toirt air adhart pàtrain atharraichte de mhìneachadh gine ann an NAc, a dh’ fhaodadh a bhith mar bhunait air cronachd tràilleachd agus trom-inntinn (Berton et al., 2006; Krishnan et al., 2007; Maze et al., 2010; Vialou et al ., 2010). Gu h-inntinneach, bidh am bàillidh tar-sgrìobhaidh ΔFosB, toradh splice den ghine fosB, a ’cruinneachadh ann an NAc mar fhreagairt do nochdadh dhrogaichean no cuideam a-rithist (Nestler, 2008; Perrotti et al., 2008; Vialou et al., 2010). Chaidh ΔFosB a mholadh mar atharrachadh moileciuil a dh ’fhaodadh a bhith a’ stiùireadh a ’ghluasaid bho chleachdadh dhrogaichean cur-seachad gu stàit a tha an sàs gu cronail (Nestler et al., 1999; McClung et al., 2004; Renthal et al., 2009), mar a bhios an cruinneachadh ann an NAc ag àrdachadh. a ’toirt seachad dhuaisean airson grunn dhrogaichean mì-ghnàthachaidh. O chionn ghoirid, chaidh àite inntrigidh ΔFosB ann an NAc às deidh cuideam call sòisealta cronail (Nikulina et al., 2008; Vialou et al., 2010) a mhìneachadh: Tha ΔFosB a ’brosnachadh freagairtean làimhseachaidh gnìomhach gu brosnachaidhean cuideam agus a’ meudachadh fulangas. Ged a tha inntrigeadh ΔFosB a ’tachairt ann an dòigh a tha an urra ri brosnachadh, chan eil fios fhathast dè na h-innleachdan a tha an urra ri cruinneachadh ΔFosB a tha air adhbhrachadh le drogaichean agus cuideam ann an NAc.

Tha factar freagairt serum (SRF) na fhactar tar-sgrìobhaidh a dh ’fheumar airson gnìomhachd tar-sgrìobhaidh a tha an urra ri gnìomhachd de ghrunn ghinean tràth, a’ toirt a-steach c-fos, fosb, Egr1, agus Arc (Knöll and Nordheim, 2009). Tha sgrùdaidhean o chionn ghoirid air buaidhean SRF a nochdadh air feartan morphologach agus cytoarchitectural neurons, a ’toirt a-steach riaghladh gnìomhachd synaptic agus cruthachadh circuitry ann an eanchainn inbheach (Knöll and Nordheim, 2009). Thug na co-dhùnaidhean sin brosnachadh dhuinn a bhith a ’sgrùdadh a bheil SRF air a riaghladh gu gnìomhach le bhith a’ nochdadh cron air drogaichean mì-ghnàthachaidh no cuideam, a bharrachd air a ’bhuaidh a dh’ fhaodadh a bhith aig riaghladh mar sin air inntrigeadh ΔFosB fo na cumhaichean sin.

An seo, tha sinn a ’toirt cunntas air dòigh ùr-nodha tro bhith a’ lughdachadh SRF ann an NAc a ’brosnachadh phenotypes prodepressant agus anxiogenic, aig a’ cheann thall a ’meudachadh so-leònteachd beathach gu buaidhean cronail cuideam broilleach. Tha na buaidhean sin air am meadhanachadh, gu ìre, le call inntrigeadh ΔFosB ann an NAc de bheathaichean le cuideam. Tha lùghdachaidhean a chaidh fhaicinn ann an abairt SRF agus ΔFosB ann an clò postmortem NAc a fhuaireadh bho euslaintich dubhach a ’toirt taic do bhuntanas ar co-dhùnaidhean ri trom-inntinn daonna. Gu h-inntinneach, tha coltas gu bheil an uidheamachd seo a tha a ’cumail smachd air cruinneachadh ΔFosB gu sònraichte cuideam: chan eil buaidh sam bith aig foillseachadh cocaine cronail air abairt SRF, chan eil buaidh aig cuir às do SRF bhon NAc air cruinneachadh ΔFosB às deidh nochdadh cocaine cronail, agus chan eil buaidh aig cuir às do SRF mar sin air cocaine- giùlan brosnaichte. Is dòcha gu bheil an eadar-chluich nobhail seo eadar SRF agus ΔFosB, ann an co-theacsa cuideam, a ’riochdachadh inneal homeostatic cudromach a bhios a’ riaghladh cugallachd neach gu cuideam broilleach.

Stuthan agus Dòighean-obrach

Animals

Chaidh luchagan fireann C57BL / 6J ochd seachdainean a dh'aois (Saotharlann Jackson) a chleachdadh anns a h-uile deuchainn giùlan agus bith-cheimiceach. Chaidh a h-uile beathach a thoirt a-steach don ghoireas bheathaichean airson co-dhiù seachdain 1 ro làimhseachadh deuchainneach agus chaidh an cumail aig 23 - 25 ° C air cearcall aotrom / dorcha 12 h (solais air adhart bho 7: 00 AM gu 7: 00 PM) le ad libitum ruigsinneachd gu biadh is uisge. Chaidh deuchainnean a dhèanamh a rèir stiùiridhean a ’Chomainn Neuroscience agus comataidh cùram is cleachdadh bheathaichean stèidheachd aig Sgoil Leigheas Mount Sinai.

Airson deuchainnean cocaine [Chaidh blotadh an iar agus immunoprecipitation chromatin cainneachdail (ChIP)], luchagan fireann 8- gu 10-seachdain-seachdain C57BL / 6J a chleachdadh. Fhuair beathaichean seachd in-stealladh intraperitoneal gach latha de shalainn no cocaine (20 mg / kg cocaine-HCl; Sigma). Chaidh luchagan a chleachdadh 24 h às deidh an làimhseachadh deireannach. Airson deuchainnean giùlain, bha luchagan a ’fuireach ann an suidheachadh posturgery agus chaidh an làimhseachadh le 10 mg / kg (mothachadh locomotor) no 7.5 mg / kg (roghainn àite cumhaichte) cocaine-HCl intraperitoneally, mar a chaidh a mhìneachadh gu h-ìosal.

Chaidh luchagan Srffl / fl a chruthachadh mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (Ramanan et al., 2005). Chaidh cur-a-mach NAc-sònraichte de Srf a choileanadh tro in-stealladh stereotaxic agus overexpression viral an dèidh sin de Cre recombinase (Cre) air a thàthadh gu pròtain fluorescent uaine (GFP) a ’cleachdadh vectaran bhìoras ceangailte ri adeno (AAV). Chaidh Cre a chuir às do fhèin a chleachdadh. Chaidh AAV-GFP a thoirt a-steach an àite AAV-Cre-GFP ann an luchagan Srffl / fl mar smachd. Goirid, chaidh luchagan anesthetized a ’cleachdadh measgachadh de ketamine (10 mg / kg) agus xylazine (10 mg / kg), leis na co-chomharran stereotaxic a leanas air an cleachdadh airson lìbhrigeadh viral: + 1.6 (anterior / posterior), + 1.5 (lateral), - 4.4 (dorsal / ventral) aig ceàrn de 10 ° bhon mheadhan-loidhne (an coimeas ri bregma). Chaidh 0.5 μl de bhìoras fìor-ghlan a lìbhrigeadh gu dà-thaobhach thar ùine 5 min (0.1 μl / min), air a leantainn le 5 min de chòrr. Chaidh luchagan a dhearbhadh 2 seachdainean às deidh obair-lannsa, nuair a bha faireachdainn viral aig an ìre as àirde, agus chaidh làraich in-stealladh viral a dhearbhadh airson a h-uile beathach a ’cleachdadh modhan histological àbhaisteach. Chaidh èifeachdas abairt Cre viral-mediated a dhearbhadh le immunohistochemistry agus le reverse-transcriptase PCR airson Srf air a dhèanamh air punches NAc microdissected bho bheathaichean a chaidh a thoirt AAV-Cre-GFP agus AAV-GFP a-steach don NAc. Chaidh bhìorasan AAV-GFP agus AAV-Cre-GFP a chruthachadh mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (Maze et al., 2010).

Modhan giùlain

Cuideam call sòisealta.

Chaidh luchagan C57BL / 6J a chur fo chuideam call sòisealta cronail airson làithean leantainneach 10 mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (Berton et al., 2006; Krishnan et al., 2007; Vialou et al., 2010). Goirid, bha gach luchag fosgailte do luchag briodaidh fireann neo-eòlach agus ionnsaigheach CD1 airson 5 min gach latha. Às deidh eadar-obrachadh dìreach leis an ionnsaiche CD1, chaidh beathaichean an uairsin a chuir ann an roinn faisg air làimh den aon chèidse airson an ath 24 h le mothachadh mothachaidh ach gun cheangal corporra. Bha beathaichean smachd air an cumail ann an cèidsichean co-ionann ach le buill den aon shreath. Chaidh deuchainnean eadar-obrachadh sòisealta a dhèanamh 24 h às deidh an latha mu dheireadh den chall.

Chaidh seachnadh sòisealta do luchag fireann CD1 air nach robh sinn eòlach a mheasadh a rèir protocalan foillsichte (Berton et al., 2006; Krishnan et al., 2007; Vialou et al., 2010). Chaidh an luchag deuchainneach a thoirt a-steach an toiseach ann an raon fosgailte anns a bheil cèidse mogal uèir falamh airson 2.5 min. Rè dàrna seisean, chaidh luchag fireann CD1 nach robh eòlach a thoirt a-steach don chèidse uèirleas. Chaidh an ùine a chaidh a chaitheamh anns a ’chrios eadar-obrachaidh (trannsa 8-cm de leud timcheall air a’ chèidse) a thomhas. Chaidh sgaradh de luchainn a chaidh a chuir fodha gu fo-dhaoine a bha buailteach agus tapaidh a choileanadh mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (Krishnan et al., 2007; Vialou et al., 2010). Leis gun do chaith a ’mhòr-chuid de luchagan smachd barrachd ùine ag eadar-obrachadh le targaid shòisealta na le cuairteachadh targaid falamh, chaidh co-mheas eadar-obrachaidh de 100 (ùine cho-ionann air a chaitheamh anns a’ chrios eadar-obrachaidh an làthair an aghaidh dìth targaid shòisealta) a shuidheachadh mar ghearradh. Bha luchainn le sgòran <100 air an ainmeachadh mar gum biodh iad buailteach, agus bha an fheadhainn le sgòran ≥100 air an ainmeachadh mar tapaidh. Bidh mion-sgrùdaidhean giùlain, bith-cheimiceach agus electrophysiologic a ’toirt taic do dhligheachd nan fo-dhaoine sònraichte a tha buailteach agus tapaidh (Krishnan et al., 2007; Wilkinson et al., 2009; Vialou et al., 2010).

Gus sgrùdadh a dhèanamh air cho cugallach ‘sa tha luchagan Srffl / fl gu cuideam a’ chùis shòisealta, chaidh na luchagan, a chaidh an stealladh gu dà-thaobhach le AAV-GFP no AAV-Cre-GFP, a chuir fo smachd trì buillean co-cheangail air an aon latha agus an uairsin deuchainn airson eadar-obrachadh sòisealta 24 h nas fhaide air adhart. Chaidh an dòigh-obrach call submaximal seo a dhearbhadh roimhe seo gus a bhith a ’nochdadh phenotypes prosusceptibility às deidh làimhseachadh ginteil (Krishnan et al., 2007; Vialou et al., 2010).

Gun chuideachadh air ionnsachadh.

Chaidh luchagan Srffl / fl a ’dol thairis air an dàrna cuid AAV-GFP no AAV-Cre-GFP fo smachd modh-obrach gun chuideachadh mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (Berton et al., 2007). Goirid, bha luchagan fosgailte do ghluasadan cas eadar-amail, do-ruigsinneach airson 1 h thairis air làithean co-dhùnaidh 2 (0.45 mA, fad 5 s). Air latha an deuchainn, chaidh luchagan a thoirt a-steach a-rithist don bhogsa airson deuchainnean teicheadh ​​15 leantainneach. Rè gach deuchainn, chaidh clisgeadh leantainneach a lìbhrigeadh agus fhuair luchagan an cothrom teicheadh ​​le bhith a ’dol a-steach don roinn faisg air làimh, gun sgaradh. Às deidh teicheadh ​​soirbheachail, chaidh an doras a dhùnadh gu fèin-ghluasadach agus chaidh an ùine teicheadh ​​a chlàradh. Nuair nach do theich luchainn taobh a-staigh 25 s, chaidh a ’chùis-lagha a thoirt gu crìch agus chaidh a chlàradh mar fhàilligeadh. Tha sgrùdaidhean roimhe air sealltainn nach eil buaidh aig faireachdainn viral ann an NAc agus roinnean eile air giùlan teicheadh ​​bun-loidhne às aonais cuideam (Newton et al., 2002; Berton et al., 2007).

Mothachadh locomotor.

Dà sheachdain às deidh in-stealladh taobh a-staigh NAc de luchagan AAV-GFP no AAV-Cre-GFP, chaidh Srffl / fl a thoirt a-steach do mhothachadh locomotor. Chaidh luchagan a thoirt a-steach do raon an locomotor airson 30 min gach latha airson 4 d. Às deidh dhaibh a bhith a ’briodadh, chaidh beathaichean a thoirt a-steach gu intraperitoneally le 10 mg / kg cocaine-HCl agus chaidh an cur ann am bogsaichean an locomotor. Chaidh gnìomhan locomotor nam beathaichean a chlàradh le bhith a ’cleachdadh siostam photobeam (San Diego Instruments) mar bhriseadh giùlan giùlain airson 30 min gach latha. Chaidh mothachadh locomotor a chlàradh thar ùine 6 d.

Roghainn àite sònraichte.

Chaidh am modh suidheachadh àite a dhèanamh mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (Maze et al., 2010), leis na h-atharrachaidhean a leanas. Goirid, 18 d às deidh in-ghabhail taobh a-staigh NAc de luchagan AAV-GFP no AAV-Cre-GFP ann an luchagan Srffl / fl, chaidh beathaichean a chuir a-steach do na seòmraichean suidheachaidh, anns an robh trì àrainneachdan a bha eadar-dhealaichte ann an co-theacsa. Chaidh luchainn a bha a ’nochdadh roghainn mhòr airson aon de na dà sheòmar suidheachaidh a thoirmeasg bhon sgrùdadh (<10% de gach beathach). Chaidh buidhnean cumhachaidh a chothromachadh tuilleadh gus atharrachadh airson bias seòmar sam bith a dh ’fhaodadh a bhith ann fhathast. Air na làithean às deidh sin, chaidh beathaichean a thoirt a-steach le saline agus chaidh an cuingealachadh ri aon seòmar feasgar airson 30 min agus an uairsin air an stealladh le cocaine (7.5 mg / kg, ip) agus air an cuingealachadh airson 30 min chun t-seòmar eile an ath latha, co-ionann ri iomlan de dà chuairt de thrèanadh comainn airson gach làimhseachadh (dà phaidhir saline agus dà chàraid cocaine). Air latha an deuchainn, chaidh luchagan a chuir air ais don inneal gun làimhseachadh airson 20 min agus chaidh an deuchainn gus roghainn taobh a mheasadh. Chaidh freagairtean locomotor gu cocaine a mheasadh tro bhith a ’briseadh beam anns na seòmraichean le paidhir cocaine gus dèanamh cinnteach à èifeachdas làimhseachadh dhrogaichean. Airson a h-uile buidheann, chaidh locomotion bun-loidhne mar fhreagairt air saline a mheasadh gus dèanamh cinnteach nach robh làimhseachadh viral fo bhuaidh gluasad.

Deuchainnean giùlain eile.

Chaidh luchagan Srffl / fl a dhearbhadh ann an deuchainnean raon fosgailte, aotrom / dorcha, agus snàmh èiginneach stèidhichte air protocalan foillsichte (Vialou et al., 2010). Chaidh gnìomhachd luchainn san raon fosgailte a chlàradh airson 5 min a ’cleachdadh siostam tracadh bhidio (Ethovision) fo chumhachan solas dearg. Airson an deuchainn aotrom / dorcha, bha cead aig luchagan sgrùdadh a dhèanamh gu saor air bogsa dà-sheòmrach air a dhèanamh suas de aon raon mòr le solas ceangailte ri raon dùinte nas lugha. Chaidh luchagan a dhearbhadh airson ùine de 5 min gus measadh a dhèanamh air an ùine a chaidh a chaitheamh anns gach pàirc. Anns na deuchainnean fosgailte agus aotrom / dorcha, chaidh ùine a chaitheamh anns an ionad agus raon solais, fa leth, a mheasadh mar chlàr-amais neo-dhruim de fhreagairtean co-cheangailte ri dragh. Chaidh deuchainn snàmh èiginneach 1 d a dhèanamh airson ùine de 5 min. Bhathar a ’mìneachadh barrachd ùine de neo-ghluasadachd rè an deuchainn snàmh èignichte mar ghiùlan coltach ri prodepressant. Chaidh an deuchainn snàmh èignichte 1 d a chleachdadh gu mòr ann an luchagan agus chaidh a dhearbhadh mar thomhas de dhligheachd ro-innse, leis gu bheil leigheasan antidepressant a ’lughdachadh amannan gluasadachd.

Immunohistochemistry

Chaidh luchagan Srffl / fl a thoirt a-steach agus a thoirt a-steach gu intracardially le 4% paraformaldehyde / PBS. Chaidh brains a thoirt air falbh agus cryoprotected ann an 30% sucrose / PBS. Chaidh earrannan coronal (30 μm) a ghearradh air microtome reòta agus air an giullachd airson mion-sgrùdaidhean immunohistochemical. Chaidh dearbhadh a dhèanamh air cuir-a-mach Srffl / fl a ’cleachdadh antibody polyclonal air a stiùireadh an aghaidh SRF (1 / 2000; Bith-theicneòlas Santa Cruz). Chaidh abairt cre a dhearbhadh tro abairt GFP (cearc polyclonal, 1 / 8000, Aves Labs) ann an eanchainn sgaoilte, leis gu bheil an Cre air a phlugadh gu GFP. Airson tomhas de inntrigeadh ΔFosB às deidh cuideam call sòisealta ann an luchagan bualadh Srffl / fl, chaidh ΔFosB a lorg le bhith a ’cleachdadh antibody polyclonal coineanach a chaidh a thogail an aghaidh sgìre N-terminal den phròtain (1 / 1000; Bith-theicneòlas Santa Cruz). Chaidh dealbhan a thogail le miocroscop confocal (meudachadh 20 ×; Zeiss). Chaidh an àireamh de cheallan GFP-immunopositive a chunntadh mar àicheil agus deimhinneach airson immunoreactivity ΔFosB a thomhas ann an grunn ìomhaighean airson gach beathach, le luachan cuibheasach air an tomhas airson gach beathach. Bha gach beathach air a mheas mar amharc fa leth airson mion-sgrùdadh staitistigeil.

Teannas postcortem NAc daonna

Chaidh teannachadh eanchainn postmortem daonna fhaighinn bho Chruinneachadh Brain Dallas, far a bheil clò air a chruinneachadh bho Oifis Sgrùdaidh Meidigeach Dallas agus Prògram Transplant Fìneall Southwestern Oilthigh Texas (UT) às deidh cead fhaighinn bhon ath neach-dàimh. Chaidh fighe a sgrùdadh bho gach cuid fireannaich is boireann a chaidh a mhaidseadh a rèir aois, eadar-ama postmortem, àireamh iomlanachd RNA (RIN), agus pH. Bidh factaran agonal sònraichte, a ’toirt a-steach coma, hypoxia, pyrexia, glacaidhean, dìth uisge, hypoglycemia, fàilligeadh ioma-organ, agus a bhith a’ toirt a-steach stuthan neurotoxic aig àm a ’bhàis a’ toirt buaidh air ionracas RNA ann an toitean eanchainn postmortem (Tomita et al., 2004). Chleachd sinn sgèile bàillidh agonal (AFS) gus sampallan clò a chomharrachadh air gach aon de na h-ochd suidheachaidhean. Chaidh sgòr de 0 a thoirt do neo-làthaireachd factar agonal agus chaidh a làthaireachd a sgòradh mar 1 gus sgòr iomlan AFS a thoirt seachad eadar 0 agus 8. Tha fighe le sgòran agonal de 0 no 1 a ’nochdadh deagh shampaill; tha deamografaigs na cùise air an toirt seachad ann an Clàr 1. Chaidh càileachd clò sònraichte a dhearbhadh le luachan àrda RIN. Chaidh casan a chuir fo smachd àbhaisteach mus reothadh snap ann an −40 ° C isopentane agus an stòradh aig −80 ° C; chaidh tuilleadh sgaradh a dhèanamh air NAc air clò reòta. Rinn bòrd ath-bhreithneachaidh institiud UT Southwestern ath-sgrùdadh agus aonta air cruinneachadh an stuth seo airson cleachdadh rannsachaidh. Chaidh agallamh fiosrachail dìreach a dhèanamh airson gach cùis trom-inntinn nas fhaide air adhart, far an deach fiosrachadh a thaobh tinneas na cùise a chlàradh; chaidh breithneachadh co-aontachd de phrìomh eas-òrdugh trom-inntinn a dhèanamh a ’cleachdadh slatan-tomhais DSM-IV le dà eòlaiche-inntinn rannsachaidh. Cha robh sgàileanan toxicology fala ann an gin de na cùisean a chaidh a ghabhail a-steach san sgrùdadh seo airson drogaichean mì-ghnàthachaidh, deoch làidir, no drogaichean òrdugh ach a-mhàin cungaidhean casg-inntinn. A dh ’aindeoin làimhseachadh antidepressant, bha a h-uile cuspair trom-inntinn gu clinigeach aig àm a’ bhàis. Chaidh sampaill feansa a thoirt seachad ann an dòigh dall airson mion-sgrùdadh.

Clàr 1.

Dàta deamografach airson sgrùdadh postmortem daonna

Blotadh an iar

Chaidh sampallan NAc daonna agus luchag a phròiseasadh mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (Maze et al., 2010). Chaidh clò reòta a fhuaimneachadh ann am bufair lysis 5 mM HEPES anns a bheil 1% SDS le luchd-dìon protease (Roche) agus phosphatase (Sigma). Chaidh co-chruinneachaidhean protein a dhearbhadh leis an assay pròtain Dc (Bio-Rad). Chaidh meudan co-ionann de shamhlaichean pròtain a thoirt fo smachd SDS-PAGE agus blotadh an Iar. Chaidh sgrùdadh a dhèanamh air blots an iar le bhith a ’cleachdadh antibody gu SRF (1 / 2000; Bith-theicneòlas Santa Cruz) no GAPDH (1 / 1500; Abcam) agus an uairsin chaidh an sganadh agus an tomhas le bhith a’ cleachdadh siostam ìomhaighean Odyssey (Licor).

Iomallachd RNA agus PCR cainneachdail

Chaidh iomallachd RNA, PCR cainneachdail (qPCR), agus mion-sgrùdadh dàta a dhèanamh mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (Maze et al., 2010; Vialou et al., 2010). Goirid, chaidh RNA a sgaradh le reagent TriZol (Invitrogen) agus chaidh a ghlanadh tuilleadh le meanbh-innealan RNAeasy bho Qiagen. Chaidh a h-uile sampall RNA a dhearbhadh gu robh luachan 260 / 280 agus 260 / 230 ≥1.8. Chaidh ath-sgrìobhadh cùil a dhèanamh a ’cleachdadh iScript (Bio-Rad). Chaidh qPCR a ’cleachdadh SYBR green (Quanta) a choileanadh le siostam Applied Biosystems 7900HT RT PCR leis na paramadairean rothaireachd a leanas: 2 min aig 95 ° C; Cearcaill 40 de 95 ° C airson 15 s, 59 ° C airson 30 s, 72 ° C airson 33 s; agus teasachadh ceumnaichte gu 95 ° C gus lùban sgaradh a ghineadh airson dearbhadh air toraidhean PCR singilte. Chaidh dàta a sgrùdadh le bhith a ’dèanamh coimeas eadar luachan C (t) den t-suidheachadh làimhseachaidh (smachd vs luchainn a tha buailteach no tapaidh, no smachdan daonna an aghaidh euslaintich dubhach) leis an dòigh ΔΔC (t) (Tsankova et al., 2006). ΔFosB qPCR primers: foward, AGGCAGAGCTGGAGTCGGAGAT agus air ais, GCCGAGGACTTGAACTTCACTCG.

ChIP

Chaidh ChIP a dhèanamh mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (Maze et al., 2010) air punches NAc dà-thaobhach bho smachd, buailteach, agus luchainn tapaidh (ceithir punches / luch 14-gas) 1 h às deidh an eòlas call mu dheireadh agus bho saline- agus cocaine- beathaichean le làimhseachadh 24 h às deidh an làimhseachadh deireannach. Chaidh fighe a cheangal thairis ann an 1% formaldehyde. Chaidh briseadh a-steach an uairsin le tagradh glycine, agus chaidh clò a nighe agus a chumail aig −80 ° C gus an deach a chleachdadh. Chaidh cromatin a chaidh a rùsgadh a thoirt a-steach thar oidhche le antibody anti-SRF (Bith-theicneòlas Santa Cruz) a bha ceangailte roimhe seo ri grìogagan magnetach (Dynabeads M-280; Invitrogen). Às deidh tar-cheangal cùil agus glanadh DNA, chaidh ceangal SRF ris an neach-adhartachaidh fosb a dhearbhadh le qPCR a ’cleachdadh primers a’ spangachadh sgìre den neach-adhartachaidh fosb anns a bheil dà làrach ceangail eileamaid freagairt serum. Bha beairteas SRF air a bheairteachadh gu mòr an coimeas ri smachdan gun antibody. Prìomhairean adhartachaidh gine luchag: air adhart, CCCTCTGACGTAATTGCTAGG agus air ais, ACCTCCCAAACTCTCCCTTC.

Anailisean staitistigeil

Chaidh ANOVAs aon-shligheach a chleachdadh gus coimeas a dhèanamh eadar dòighean eadar luchainn smachd, buailteach, agus tapaidh ann am mion-sgrùdaidhean bith-cheimiceach agus giùlain. Chaidh ANOVAs dà-shligheach a chleachdadh gus coimeas a dhèanamh eadar inntrigeadh ΔFosB le call sòisealta ann an luchagan bualadh ionadail Srf, a bharrachd air coimeas a dhèanamh eadar buaidh cuir-a-mach Srf anns na protocolaidhean gun chuideachadh agus mothachadh locomotor. Chaidh deuchainnean t oileanach a chleachdadh gus coimeas a dhèanamh eadar dòighean ann am buaidh cuir-a-mach Srf air inntrigeadh ΔFosB, agus eadar buidhnean ann an clò postmortem daonna agus mion-sgrùdadh ChIP luch. Bha eadar-dhealachaidhean eadar suidheachaidhean deuchainneach air am meas cudromach gu staitistigeil nuair a bha p ≤ 0.05.

toraidhean

Abairt SRF agus ΔFosB ann an trom-inntinn daonna agus luchagan a chaidh a chuir fodha gu sòisealta

Gus sgrùdadh a dhèanamh air àite a dh ’fhaodadh a bhith aig SRF ann a bhith a’ leasachadh giùlan coltach ri trom-inntinn, rinn sinn measadh an toiseach air abairt pròtain SRF ann an NAc de dh ’euslaintich daonna dubhach postmortem. Bha cuspairean trom-inntinn air an taisbeanadh gu mòr a ’lughdachadh ìrean SRF ann an NAc an coimeas ris na smachdan aca a rèir aois (t (19) = 1.9; p <0.05) (Fig. 1 A). Leis an àite a th ’aig SRF ann a bhith a’ riaghladh abairt gine tràth sa bhad a tha an urra ri gnìomhachd (Ramanan et al., 2005), smaoinich sinn gum faodadh SRF a bhith an sàs ann a bhith a ’cumail smachd air abairt ΔFosB anns an roinn eanchainn seo. A ’toirt taic don bheachd-bharail seo, chunnaic sinn gu robh ìrean Δfosb mRNA cuideachd air an lughdachadh gu mòr ann an NAc de dhaoine dubhach (t (16) = 1.8; p <0.05) (Fig. 1 B). Tha seo co-chòrdail ri co-dhùnaidhean o chionn ghoirid mu ìrean lùghdaichte de phròtain ΔFosB fo na cumhaichean sin cuideachd (Vialou et al., 2010).

Figear 1.

Tha ro-aithris cuideam brosnachail SRF a ’buntainn ri tar-sgrìobhadh ΔFosB lùghdaichte ann an NAc. Bidh euslaintich le trom-inntinn daonna A, B, Postmortem a ’taisbeanadh ìrean nas ìsle de phròtain SRF (n = 10 / buidheann; A) agus abairt Δfosb mRNA ann an NAc (n = 8 / buidheann; B). Chaidh C, luchainn a bha fo uallach cuideam sòisealta cronail (10 d) a chuir ann am fo-bhuidhnean a bha buailteach agus tapaidh. D, Tha cuideam call sòisealta cronail a ’lughdachadh ìrean pròtain SRF ann an NAc de luchainn a tha buailteach, ach chan e luchagan tapaidh, an coimeas ri smachdan 24 h às deidh an deuchainn eadar-obrachadh sòisealta a chithear ann an C. E, tha ìrean mRNA ΔfosB ann an NAc gun atharrachadh ann an luchagan a tha buailteach, ach gu mòr air a riaghladh ann am beathaichean tapaidh (n = 7–15 / buidheann). Tha taisbeanaidhean pròtain F, SRF a ’dèanamh barrachd ceangailteach don neach-adhartachaidh gine fosb às deidh cuideam call sòisealta cronail a-mhàin ann an luchagan tapaidh, agus chan ann ann an luchagan (n = 5 / buidheann). Tha dàta air a thaisbeanadh air a chuir an cèill mar mheadhan ± SEM (air a riochdachadh mar bhàraichean mearachd). Con., Smachd; Dep., Dubhach; Sus., Buailteach; Res., Seasmhach. * p <0.05 an aghaidh smachd; *** p <0.001 an aghaidh smachd; #p <0.05 an aghaidh buailteach; ## p <0.01 an aghaidh buailteach; ### p <0.001 an aghaidh a bhith buailteach.

Gus na co-dhùnaidhean sin a leudachadh, chleachd sinn am protocol cuideam call sòisealta cronail ann an luchagan. Bha dà bhuidheann eadar-dhealaichte de luchainn a chaidh a chuir fodha, buailteach agus tapaidh, rim faicinn (Krishnan et al., 2007) stèidhichte air tomhas de sheachnadh sòisealta, anns an robh beathaichean a bha buailteach a bhith a ’nochdadh eadar-obrachadh sòisealta mòran nas lugha an coimeas ri gach cuid smachd agus beathaichean tapaidh (F (2,23, 157.2) = 0.001; p <0.001; t deuchainnean le ceartachadh Bonferroni, buailteach vs smachd, p <0.05; tapaidh vs smachd, p <0.01; tapaidh vs buailteach, p <1) (Fig. 2,32 C). Dà latha às deidh a ’chùis call mu dheireadh, chaidh luchagan smachd a bha buailteach, tapaidh, agus neo-leasaichte a sgrùdadh airson abairt SRF ann an NAc. Coltach ri co-dhùnaidhean ann an trom-inntinn daonna, chaidh ìrean pròtain SRF a lughdachadh gu mòr ann an NAc de luchainn a bha buailteach an coimeas ri smachdan, ach cha robh buaidh air ìrean SRF ann an NAc de luchainn ath-sheasmhach (F (4.7) = 0.05; p <0.05; t deuchainnean le a Ceartachadh Bonferroni, buailteach vs smachd, p <0.05; tapaidh vs buailteach, p <1) (Fig. XNUMX D).

An ath rud, rinn sinn sgrùdadh air abairt Δfosb mRNA ann an NAc de na trì buidhnean de bheathaichean sin agus chunnaic sinn àrdachadh mòr ann an abairt Δfosb ann am beathaichean tapaidh a-mhàin, le gluasad ach gun àrdachadh mòr air fhaicinn ann an luchagan a tha buailteach (t (14) = 2.1; p <0.05 ) (Fig. 1E). Gus tuilleadh sgrùdadh a dhèanamh air eadar-obrachaidhean a dh’fhaodadh a bhith ann eadar ìrean SRF agus tar-sgrìobhadh Δfosb, chleachd sinn ChIP gus sgrùdadh a dhèanamh air an deach ceangal SRF ris an neach-adhartachaidh gine fosb atharrachadh às deidh cuideam call sòisealta cronail ann an co-thursan fa leth de luchainn a tha buailteach agus seasmhach. Bha beathaichean seasmhach a ’taisbeanadh ceangal SRF mòran nas fheàrr ris an neach-adhartachaidh altraim ann an NAc an coimeas ri smachdan (t (8) = 2.1; p <0.05) a bharrachd air an coimeas ri luchagan a bha buailteach (t (8) = 2.0; p <0.05). Cha deach eadar-dhealachadh sam bith fhaicinn eadar smachdan agus luchagan a bha buailteach, is dòcha a ’nochdadh dìth inntrigidh SRF ann an luchagan a bha buailteach (Fig. 1F).

Gus dearbhadh a dhèanamh air àite SRF ann an riaghladh ΔFosB às deidh cuideam call sòisealta cronail, chaidh luchagan Srffl / fl a chleachdadh gus sgrùdadh a dhèanamh air buaidh cuir às do SRF roghnach bhon NAc air inntrigeadh cuideam de ΔFosB. Chaidh luchagan Srffl / fl a thoirt a-steach gu stereotaxically taobh a-staigh NAc le vectaran AAV a ’cur an cèill GFP no Cre-GFP. Chaidh cnagadh sònraichte NAc de SRF air a bhrosnachadh le AAV-Cre-GFP a dhearbhadh gu h-immunohistochemically (Fig. 2 A). Gu dearbh, cha robh tar-lùbadh eadar staining SRF agus abairt Cre, a ’sealltainn cho èifeachdach sa bha an leagail. Ann am punches NAc microdissected, lorg sinn lùghdachadh mòr de 50% ann an ìrean pròtain SRF (t (11) = 4.3; p <0.001). Tha am meud a tha dualtach a bhith a ’nochdadh nach eil bloigh de stuth ann an leithid de mhicrodissections gabhaltach gu beòil.

Figear 2.

Bidh SRF a ’meadhanachadh inntrigeadh ΔFosB le cuideam call sòisealta cronail. A, Le bhith a ’stealladh AAV-Cre-GFP a-steach don NAc de luchagan Srffl / fl thig toradh pròtain SRF ann an neurons Cre-expressing. Bha in-stealladh AAV-GFP gun èifeachd ri fhaicinn. B, Tha an leithid de bhualadh roghnach de SRF bhon NAc gu tur a ’cur bacadh air inntrigeadh ΔFosB ann an NAc às deidh cuideam call sòisealta cronail (n = 4 / buidheann). Tha dàta air a thaisbeanadh air a chuir an cèill mar mheadhan ± SEM (air a riochdachadh mar bhàraichean mearachd). * p <0.05 an aghaidh smachd AAV-GFP; ** p <0.01 an aghaidh call AAV-GFP.

An ath rud rinn sinn immunohistochemistry cainneachdail airson ΔFosB ann an NAc de luchainn Srffl / fl a chaidh a thoirt a-steach taobh a-staigh NAc le aon chuid AAV-Cre-GFP no AAV-GFP. Às deidh cuideam call sòisealta cronail, chaidh abairt ΔFosB a thoirt a-steach gu mòr ann an NAc de bheathaichean le in-stealladh AAV-GFP (eadar-obrachadh làimhseachaidh bhìoras ×, F (1,12) = 6.4; t deuchainnean le ceartachadh Bonferroni, smachd vs call, p <0.05; AAV-Cre vs AAV-GFP, p <0.01). Ach, cha deach an inntrigeadh seo a choimhead ann an luchagan Srffl / fl a ’faighinn AAV-Cre-GFP (Fig. 2 B), a’ sealltainn gu bheil feum air SRF airson inntrigeadh ΔFosB ann an NAc le cuideam leantainneach.

Bidh cuir a-mach SRF ann an NAc a ’brosnachadh phenotypes coltach ri prodepression- agus proanxiety

Bho chaidh a dhearbhadh roimhe seo gu bheil inntrigeadh ΔFosB le cuideam call sòisealta cronail a ’toirt buaidh air sùbailteachd (Vialou et al., 2010), smaoinich sinn gum faodadh ìsleachadh SRF, agus an call mar thoradh air inntrigeadh ΔFosB, ann am beathaichean a tha buailteach a bhith a’ riochdachadh atharrachadh àicheil a tha aig a ’cheann thall a’ dèanamh atharrachadh beathaichean nas so-leònte ri buaidhean cronail cuideam. Gus an ro-bheachd seo a dhearbhadh, dh ’adhbhraich sinn cuir às do NAc sònraichte den ghine Srf ann an luchagan inbheach Srffl / fl mar a chaidh a mhìneachadh gu h-àrd, agus chaidh na luchagan a thàinig às agus na smachdan aca a dhearbhadh ann am bataraidh de phàtranan giùlain gus trom-inntinn bun-loidhne- agus iomagain a mheasadh- coltach ri giùlan. Bha cuir às do NAc ionadail de SRF a ’brosnachadh buaidh coltach ri prodepression mar a chaidh a thomhas tron ​​deuchainn snàmh èignichte (t (30) = 2.5; p <0.05), a bharrachd air buaidh anxiogenic mar a chaidh a thomhas san raon fosgailte (t (38) = 1.9; p <0.05) agus deuchainnean aotrom / dorcha (t (8) = 1.9; p <0.05). Mar sin, lughdaich luchagan Srffl / fl a bha a ’faighinn AAV-Cre-GFP a-steach don NAc a’ lughdachadh latency gu immobility anns an deuchainn snàmh èignichte, nas lugha de ùine ann am meadhan raon fosgailte, agus nas lugha de ùine ann an roinn aotrom bogsa aotrom / dorcha. an coimeas ri beathaichean le in-stealladh AAV-GFP (Fig. 3 A - C). Ach, cha do dh ’atharraich cuir às do SRF taobh a-staigh NAc ìrean bun-loidhne de locomotaibhean, a’ moladh nach robh na buaidhean giùlain a chaidh fhaicinn ann am beathaichean slaodadh SRF mar thoradh air ana-cainnt ann an gnìomhachd locomotor coitcheann (Fig. 3D). Tha an dàta seo inntinneach a rèir aithisgean roimhe a ’moladh, ged a tha ΔFosB ann an NAc a’ riaghladh giùlan coltach ri trom-inntinn, chan eil e coltach gu bheil e an sàs ann am freagairtean co-cheangailte ri dragh (Vialou et al., 2010). Tha na co-dhùnaidhean làithreach againn gu bheil call SRF a ’brosnachadh freagairtean anxiogenic a’ moladh gun dèan e sin tro thargaidean seach ΔFosB.

Figear 3.

Bidh cur-a-mach SRF bhon NAc a ’brosnachadh phenotypes coltach ri prodepression- agus proanxiety. A - C, Cur-a-mach roghnach de SRF bhon NAc, air a choileanadh tro in-stealladh AAV-Cre-GFP a-steach don NAc de luchagan Srffl / fl, a ’lughdachadh latency gu immobility anns an deuchainn snàmh èignichte (n = 14–18 / buidheann; A) agus a ’lughdachadh na h-ùine a thathar a’ caitheamh anns an ionad agus an ùine a thèid a chaitheamh anns an roinn solais anns na deuchainnean raon fosgailte (B) agus aotrom / dorcha (C), fa leth (n = 5–15 / buidheann). D, Cha deach eadar-dhealachadh sam bith fhaicinn ann an gnìomhachd locomotor basal ann an raon fosgailte luchainn a fhuair in-stealladh taobh a-staigh NAc de AAV-GFP no AAV-Cre-GFP. E, F, Barrachd so-leòntachd gu neo-chuideachadh ionnsaichte (n = 7–8 / buidheann; E) agus cuideam call sòisealta (n = 5–6 / buidheann; F), mar a chaidh a thomhas, fa leth, leis an ùine a bhith a ’teicheadh ​​agus ùine eadar-obrachadh sòisealta . Tha dàta air a thaisbeanadh air a chuir an cèill mar mheadhan ± SEM (air a riochdachadh mar bhàraichean mearachd). * p <0.05 an aghaidh GFP no an aghaidh targaid neo-làthaireach; ** p <0.01 an aghaidh GFP; *** p <0.001 an aghaidh GFP.

Rinn sinn sgrùdadh a-rithist a bheil cuir às do SRF ann an NAc cuideachd a ’meudachadh so-leòntachd beathach a thaobh droch bhuaidh cuideam leantainneach. Chaidh luchagan Srffl / fl, air an stealladh le aon chuid AAV-Cre-GFP no AAV-GFP a-steach don NAc, a sgrùdadh ann an dà mhodail trom-inntinn, dh ’ionnsaich iad cion cuideachaidh agus cuideam call sòisealta cronail. Ann an neo-chuideachadh ionnsaichte, sheall beathaichean Srffl / fl a bha a ’faighinn AAV-Cre-GFP barrachd latency gus teicheadh ​​bho clisgeadh coise às deidh dhaibh a bhith fosgailte do cuideam clisgeadh coise do-ruigsinneach (làimhseachadh × eadar-obrachadh deuchainnean, F (14,180) = 10.2; t deuchainnean le ceartachadh Bonferroni, p <0.001; AAV-Cre vs AAV-GFP, p <0.01), a ’nochdadh barrachd so-leòntachd a thaobh easbhaidhean giùlain fo uallach cuideam (Fig. 3E). San aon dòigh, mheudaich cuir às do SRF ionadail bho NAc cuideachd aimhreit shòisealta (t (10) = 1.8; p <0.05) an coimeas ri beathaichean smachd le in-stealladh AAV-GFP às deidh cuideam call sòisealta cronail (Fig. 3F), buaidh coltach ri prodepression.

Dìth com-pàirt SRF ann an inntrigeadh ΔFosB agus freagairtean giùlain do chocaine

Leis gu bheil ΔFosB cuideachd air a bhrosnachadh ann an NAc mar fhreagairt air drogaichean mì-ghnàthachaidh leithid cocaine, bha e inntinneach sgrùdadh a dhèanamh air àite a dh ’fhaodadh a bhith aig SRF ann an gnìomh cocaine. Eu-coltach ri cuideam call sòisealta cronail, cha do dh ’atharraich foillseachadh cocaine a-rithist abairt pròtain SRF ann an NAc (t (14) = 0.8; p> 0.05) (Fig. 4 A) agus cha robh buaidh sam bith aige air ceangal SRF ris an neach-adhartachaidh gine fosB anns an roinn eanchainn seo. (t (4) = 0.7; p> 0.05) (Fig. 4 B). Tha seo a ’moladh, an aghaidh cuideam, nach eil inntrigeadh ΔFosB às deidh cocaine cronail air a mheadhanachadh tro SRF. Rinn sinn deuchainn air seo gu dìreach le bhith a ’sgrùdadh a bheil cruinneachadh ΔFosB às deidh cocaine cronail atharrachadh ann am beathaichean Srffl / fl a’ faighinn AAV-Cre-GFP an aghaidh AAV-GFP a-steach do NAc. Fhuair sinn a-mach nach robh buaidh sam bith aig cuir às do SRF air cruinneachadh ΔFosB air a bhrosnachadh le cocaine anns an roinn eanchainn seo (Fig. 4 C).

Figear 4.

Cha robh buaidh aig call SRF air inntrigeadh cocaine de ΔFosB no giùlan riaghlaichte le cocaine. Cha robh buaidh sam bith aig A, B, ath-aithris cocaine (7 d, 20 mg / kg cocaine-HCl) air abairt pròtain SRF ann an NAc (A) no air ceangal SRF ris an neach-adhartachaidh gine fosB anns an roinn eanchainn seo (B) 24 h às deidh foillseachadh dhrogaichean (n = 5 / buidheann). Chan eil buaidh aig NA, SRF, air cruinneachadh C, ΔFosB, air a thomhas gu immunocytochemically, às deidh nochdadh cocaine cronail le bhith a ’cuir às do SRF. Cha robh buaidh sam bith aig D, E, cuir às gu h-ionadail de SRF bhon NAc air gnìomhachd locomotor às deidh in-stealladh saline (d 1) air gnìomhachd locomotor air a bhrosnachadh le cocaine (n = 8 / buidheann) (d 1 - 7; D) no air roghainn àite le suidheachadh cocaine (n = 8 / buidheann; E). Tha dàta air a thaisbeanadh air a chuir an cèill mar mheadhan ± SEM (air a riochdachadh mar bhàraichean mearachd).

Gus leantainn air a ’cho-dhùnadh iongantach seo, rinn sinn sgrùdadh a bheil cuir-a-mach roghnach SRF bho NAc ag atharrachadh freagairtean giùlain do chocaine. A ’co-chòrdadh ri dìth riaghlaidh SRF air inntrigeadh ΔFosB le cocaine, cha robh buaidh sònraichte aig NAF air SRF a chuir air gnìomhachd locomotor air adhbhrachadh le cocaine àrd no mothachadh locomotor a chithear às deidh nochdaidhean cocaine a-rithist (làimhseachadh × eadar-obrachadh ùine, F (4,80) = 0.3; p> 0.05) (Fig. 4D). Mar an ceudna, cha robh buaidh sam bith aig bualadh sònraichte NAc air SRF air roghainn àite le suidheachadh cocaine (t (14) = 0.1; p> 0.05) (Fig. 4E), a tha a ’toirt seachad tomhas neo-dhìreach de dhuais cocaine.

Deasbaireachd

Chomharraich an sgrùdadh seo SRF mar eadar-mheadhanair ùr-nodha ΔFosB ann an NAc às deidh cuideam call sòisealta cronail, agus tha e a ’ciallachadh SRF ann a bhith a’ leasachadh giùlan trom-inntinn agus iomagain. Bidh sinn a ’toirt seachad fianais dhìreach gu bheil cuideam call sòisealta cronail a’ lughdachadh ìrean SRF ann an NAc de bheathaichean a tha buailteach, ach nach eil tapaidh, agus gu bheil an lughdachadh seo a ’cur casg air inntrigeadh ΔFosB anns an roinn eanchainn seo, a tha sinn air sealltainn gu bheil e riatanach airson dèiligeadh gu h-èifeachdach ri cuideam broilleach, ie, fulangas (Vialou et al., 2010). Chaidh lùghdachadh co-ionann ann an abairt SRF a lorg ann an NAc de dhaoine dubhach, far an deach ΔFosB mRNA agus abairt pròtain a lughdachadh cuideachd. An coimeas ri sin, cha deach ìrean ΔFosB a lughdachadh anns an NAc de luchainn a bha buailteach, a dh ’aindeoin ìsleachadh SRF, a tha a’ ciallachadh dòighean tar-sgrìobhaidh eile, nach eil fios fhathast, ann a bhith a ’cumail smachd air abairt ΔFosB. Chaidh dreuchd adhbharach airson SRF ann a bhith a ’meadhanachadh inntrigeadh ΔFosB ann an NAc às deidh cuideam leantainneach a stèidheachadh le bhith a’ cleachdadh cuir às do ghineadh ginteil SRF bhon roinn eanchainn seo. Tha mion-sgrùdadh giùlan de luchainn leis an t-suidheachadh SRF sònraichte seo aig NAc a ’ciallachadh gu bheil SRF a’ cluich prìomh dhreuchd ann an leasachadh an dà chuid bun-loidhne agus trom-inntinn air adhbhrachadh le cuideam- agus giùlan coltach ri iomagain. An coimeas ri sin, cha robh buaidh sam bith aig cuir às do SRF air inntrigeadh ΔFosB mar fhreagairt air rianachd cronach cocaine no air buaidhean giùlain cocaine. Tha na co-dhùnaidhean sin a ’toirt taic do dhreuchd ùr-nodha sònraichte airson SRF ann an riaghladh inntrigeadh ΔFosB agus freagairtean giùlain do bhualaidhean àrainneachd sònraichte.

Chaidh sealltainn roimhe seo gu bheil tar-sgrìobhadh SRF-meadhanaichte a ’freagairt gnìomhachd synaptic, gu ìre mhòr air a bhrosnachadh le barrachd calcium calcium, a bharrachd air gnìomhachd neurotrophic leasaichte, gu sònraichte ann an cùis factar neurotrophic a thig bho eanchainn (BDNF) (Bading et al., 1993; Xia et al., 1996; Johnson et al., 1997; Chang et al., 2004; Kalita et al., 2006; Knöll agus Nordheim, 2009). Tha seo a ’togail a’ cheist inntinneach carson a tha SRF air a lughdachadh ann an NAc de luchainn a tha buailteach, ach nach eil tapaidh, às deidh cuideam a ’chùis air sòisealta. Tha e coltach nach eil an riaghladh eadar-dhealaichte seo air a mheadhanachadh le dopamine no comharran BDNF, leis gu robh taisbeanadh luchainn a tha buailteach a bhith a ’meudachadh ìrean pròtain BDNF agus àrdachadh ann an soidhneadh BDNF sìos an abhainn ann an NAc a bharrachd air losgadh spreadhaidh nas fheàrr de neuronan dopamine sgìre teasach (VTA), a tha a’ toirt a-steach an NAc, ach. bidh beathaichean seasmhach a ’taisbeanadh ìrean àbhaisteach de chomharran BDNF agus ìrean losgaidh VTA (Krishnan et al., 2007). Is e cothrom eile a th ’ann gu bheil abairt SRF air a chumail fodha ann an NAc mar fhreagairt air atharrachadh taobh a-staigh glutamatergic anns an roinn eanchainn seo, a tha sinn air sealltainn gu bheil e air a riaghladh gu eadar-dhealaichte ann an luchagan a tha buailteach an aghaidh ath-neart (Vialou et al., 2010). Tha feum air tuilleadh obrach gus seo a sgrùdadh gu dìreach agus dòighean eile a dh ’fhaodadh a bhith ann.

Tha sgrùdaidhean o chionn ghoirid a ’cleachdadh genome-farsaing agus dòighean eile a’ moladh gu bheil ∼5 - 10% de ghinean targaid SRF ann an neurons nan gineadan tràth sa bhad (Philippar et al., 2004; Ramanan et al., 2005; Etkin et al., 2006; Knöll agus Nordheim, 2009). Tha seo co-chòrdail ris an dàta againn a ’nochdadh pàirt riatanach airson SRF ann an inntrigeadh ΔFosB, toradh truncated den ghine tràth fosb, le cuideam leantainneach. Gu inntinneach, tha grunn ghinean targaid SRF a chaidh an comharrachadh anns na diofar sgrùdaidhean sin cuideachd a ’riochdachadh targaidean aithnichte de ΔFosB ann an NAc (Kumar et al., 2005; Renthal et al., 2008, 2009; Maze et al., 2010). Am measg nan ginean a tha air an riaghladh gu cumanta tha grunnan a tha aithnichte a bhith a ’riaghladh an cytoskeleton neuronal (mar eisimpleir, Cdk5, Arc, agus Actb). Tha seo, an uair sin, co-chòrdail ri aithisgean gu bheil SRF a ’toirt buaidh air daineamaigs actin agus motility neuronal ann an grunn sheòrsaichean cealla neuronal (Alberti et al., 2005; Ramanan et al., 2005; Knöll et al., 2006), ach tha fios gu bheil ΔFosB toirt buaidh air fàs dendritic den spine de neurons NAc (Maze et al., 2010). Dh ’fhaodadh gum bi crìochnachaidhean gnìomh cumanta mar seo a’ nochdadh buaidhean co-òrdanaichte SRF, còmhla ri inntrigeadh ΔFosB, ag obair air sreath de ghinean targaid cumanta gus buaidh a thoirt air morf-eòlas neuronal agus, aig a ’cheann thall, giùlan iom-fhillte.

Chaidh a dhearbhadh cuideachd gu bheil SRF a ’cluich pàirt riatanach ann a bhith a’ riaghladh plastachd synaptic agus abairt agus giùlan gine a tha an urra ri gnìomhachd neuronal. Mar eisimpleir, tha call inntrigidh SRF-eisimeil de ghinean tràth sa bhad mar fhreagairt an dàrna cuid sgrùdadh saor-thoileach air àrainneachd nobhail no gnìomhachd neuronal le glacaidhean electroconvulsive air a bhith co-cheangailte ri lagachadh synaptic fad-ùine ann an hippocampus Srf mutants (Ramanan et al. , 2005; Etkin et al., 2006). A bharrachd air an sin, thathas air sealltainn gu bheil dìth SRF ann an hippocampus ag adhbhrachadh easbhaidhean ann an trom-inntinn synaptic fad-ùine, faireachdainn gine tràth sa bhad air a bhrosnachadh le co-theacsa nobhail, agus bacadh air lagachadh rè sgrùdadh àrainneachd nobhail (Etkin et al., 2006). Tha an dàta seo a ’stèidheachadh cho cudromach sa tha SRF ann an comas beathach atharrachadh gu h-iomchaidh ri bualaidhean àrainneachd, mar anns a’ chùis a chaidh ainmeachadh roimhe ag ionnsachadh a bhith a ’fuireach ann an àrainneachd ùr, no, a thaobh a bhith ag atharrachadh gu brosnachaidhean àicheil cuideam, gus casg a chuir air cuideam. easbhaidhean giùlain ceangailte, mar a tha san sgrùdadh làithreach againn. Mar sin, tha sinn a ’cumail a-mach gu bheil beathaichean a tha a’ nochdadh easbhaidhean ann an abairt SRF, an dàrna cuid mar fhreagairt air cuideam call sòisealta ann an daoine a tha buailteach no tro bhith a ’leagail SRF gu dìreach, a’ nochdadh barrachd giùlan trom-inntinn agus iomagain. Leis gu bheil cuspairean dubhach daonna cuideachd an làthair le ìrean SRF lùghdaichte anns an NAc, tha e comasach smaoineachadh gu bheil pàirt bunaiteach aig SRF ann a bhith a ’riaghladh comas neach gus gabhail gu deimhinneach ri brosnachaidhean àrainneachd àicheil, gu ìre tro riaghladh abairt ΔFosB anns an NAc.

MECHANISMS DIFFERING: ADDICTION VS STRESS RESISTANCE

Is e toradh iongantach den sgrùdadh a tha ann an-dràsta, ged a tha feum air SRF airson cruinneachadh ΔFosB ann an NAc mar fhreagairt air cuideam broilleach, chan eil feum air airson inntrigeadh ΔFosB taobh a-staigh an aon roinn eanchainn mar fhreagairt air cocaine cronach. Mar an ceudna, chan eil feum air SRF airson freagairtean giùlan àbhaisteach don druga. Tha an dàta seo a ’sealltainn, a dh’ aindeoin gu bheil ΔFosB air a bhrosnachadh ann an NAc mar fhreagairt do dh ’iomadh seòrsa brosnachaidh (Nestler et al., 1999; Nestler, 2008), tha coltas ann gu bheil slighean moileciuil sònraichte a’ leantainn gu inntrigeadh ΔFosB. Is e aon mhìneachadh a dh ’fhaodadh a bhith ann airson na co-dhùnaidhean sin na seòrsachan cealla a tha ann am pàirt eadar-dhealaichte a tha a’ sealltainn cruinneachadh ΔFosB mar fhreagairt air cuideam an aghaidh cocaine. Bidh cuideam leantainneach a ’toirt a-steach ΔFosB gu ìre mhath co-ionann taobh a-staigh an dà phrìomh subpopulations de neurons spìosrach meadhanach NAc, an fheadhainn a tha a’ cur an cèill gu ìre mhòr D1 an aghaidh gabhadairean dopamine D2, ach tha cocaine cronail a ’toirt a-steach ΔFosB sa mhòr-chuid taobh a-staigh neurons D1 + (Kelz et al., 1999; Perrotti et al., 2004) . Mar sin, tha e comasach gum faodadh slighean a tha an urra ri SRF a bhith cudromach airson inntrigeadh ΔFosB ann an neurons D2 +. Ach, cha bhiodh seo a ’mìneachadh call iomlan de inntrigeadh ΔFosB ann an luchagan slaodadh SRF às deidh cuideam leantainneach, seach gu bheil an inntrigeadh a’ tachairt anns an dà subtypes neuronal. Is e mìneachadh eile gu bheil cuideam broilleach agus cocaine cronail a ’toirt buaidh air casg comharran sònraichte intracellular, mar thoradh air na modhan gnìomh sònraichte aca air neurons NAc, le cuideam leantainneach is dòcha ag obair tro atharrachadh glutamatergic atharraichte, mar a chaidh a ràdh roimhe, agus cocaine cronail ag obair sa mhòr-chuid tro D1 soidhneadh gabhadain (Nestler, 2008). Is e comas eile a th ’ann fhathast gu bheil inntrigeadh ΔFosB le cuideam broilleach an aghaidh cocaine cronail an urra ri uidheaman tar-sgrìobhaidh sònraichte a tha fo smachd eadar-dhealaichte le cuir a-steach neural sònraichte a tha a’ toirt a-steach an NAc bho dhiofar roinnean ro-mheasaidh glutamatergic, mar eisimpleir, grunn roinnean de cortex prefrontal, hippocampus, agus amygdala. Tha feum air tuilleadh obrach gus na cothroman sin agus dòighean eile a sgrùdadh.

Còmhla, tha na co-dhùnaidhean againn a ’comharrachadh dòigh tar-sgrìobhaidh ùr-nodha tro bheil ΔFosB air a bhrosnachadh ann an NAc gus freagairtean proresilience a bhrosnachadh gu brosnachaidhean cuideam. Tha an sgrùdadh seo cuideachd a ’toirt sealladh ùr cudromach don àite a th’ aig SRF aig ìre an NAc ann a bhith a ’riaghladh giùlan trom-inntinn agus iomagain. Le bhith a ’faighinn tuigse nas fheàrr air àite tar-sgrìobhaidh SRF ann a bhith a’ riaghladh a leithid de ghiùlan cuidichidh e le bhith a ’comharrachadh thargaidean gine nobhail a tha an sàs ann an sùbailteachd ri eas-òrdughan co-cheangailte ri cuideam, agus dh’ fhaodadh e leasachadh a dhèanamh san àm ri teachd air leigheasan antidepressant nas èifeachdaiche.

Fhuair an obair seo taic bho thabhartasan bhon Institiud Nàiseanta Slàinte Inntinn agus an Institiud Nàiseanta air Mì-chleachdadh Dhrugaichean agus bho chaidreachas rannsachaidh le AstraZeneca. Tha sinn a ’toirt taing do Dhaibhidh D. Ginty airson na luchagan Srffl / fl a thoirt seachad.

Bu chòir litrichean a chuir gu Eric J. Nestler, Roinn Neuroscience Fishberg, Sgoil Leigheas Mount Sinai, One Gustave L. Levy Place, Box 1065, New York, NY 10029-6574. [post-d fo dhìon]

Còraichean © 2010 na h-ùghdaran 0270-6474 / 10 / 3014585-08 $ 15.00 / 0

iomraidhean

1. ↵

1. Alberti S,

2. Krause SM,

3. Kretz O,

4. Philippar U,

5. Lemberger T,

6. Casanova E,

7. Wiebel FF,

8. Schwarz H,

9. Frotscher M,

10. Schütz G,

11. Nordheim A.

(2005) Feumaidh imrich neuronal anns an t-sruth imrich rostral murine factar freagairt serum. Proc Natl Acad Sci USA 102: 6148 - 6153.

Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh

2. ↵

1. Bràiste H,

2. Ginty DD,

3. Greenberg ME

(1993) Riaghladh abairt gine ann an neurons hippocampal le slighean sònraichte calcium. Saidheans 260: 181 - 186.

Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh

3. ↵

1. Berton O,

2. McClung CA,

3. Dileone RJ,

4. Krishnan V,

5. Renthal W,

6. Russo SJ,

7. Greumach D,

8. Tsankova NM,

9. Bolanos CA,

10. Rios M,

11. Monteggia LM,

12. Fèin DW,

13. Nestler EJ

(2006b) Dreuchd riatanach BDNF anns an t-slighe dopamine mesolimbic ann an cuideam call sòisealta. Saidheans 311: 864 - 868.

Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh

4. ↵

1. Berton O,

2. Covington HE 3rd.,.

3. Ebner K,

4. Tsankova NM,

5. Carle TL,

6. Ulery P,

7. Bhonsle A,

8. Barrot M,

9. Krishnan V,

10. Singewald GM,

11. Singewald N,

12. Birnbaum S,

13. Neve RL,

14. Nestler EJ

(2007) Tha inntrigeadh ΔFosB anns an liath periaqueductal le cuideam a ’brosnachadh freagairtean làimhseachaidh gnìomhach. Neuron 55: 289 - 300.

CrossRefMedline

5. ↵

1. Chang SH,

2. Poser S,

3. Xia Z.

(2004) Dreuchd ùr-nodha airson factar freagairt serum ann am mairsinn neuronal. J Neurosci 24: 2277 - 2285.

Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh

6. ↵

1. Etkin A,

2. Alarcón JM,

3. Weisberg SP,

4. Touzani K,

5. Huang YY,

6. Nordheim A,

7. Kandel ER

(2006) Dreuchd ann an ionnsachadh airson SRF: tha cuir às do chrann inbheach a ’cur dragh air LTD agus a’ cruthachadh cuimhne sa bhad air co-theacsa nobhail. Neuron 50: 127 - 143.

CrossRefMedline

7. ↵

1. Heinze HJ,

2. Heldmann M,

3. Voges J,

4. Hinrichs H,

5. Marco-Pallares J,

6. Hopf JM,

7. Müller UJ,

8. Galazky I,

9. Sturm V,

10. Bogerts B,

11. Münte TF

(2009) A ’cur an aghaidh mothachadh brosnachaidh ann an fìor eisimeileachd deoch làidir a’ cleachdadh brosnachadh domhainn eanchainn de na nucleus accumbens: taobhan saidheans clionaigeach agus bunaiteach. Front Hum Neurosci 3: 22.

Medline

8. ↵

1. Johnson CM,

2. Hill CS,

3. Chawla S,

4. Treisman R,

5. Bràiste H.

(1997) Bidh cilecium a ’cumail smachd air faireachdainn gine tro thrì shlighean sònraichte a dh’ fhaodas a bhith ag obair gu neo-eisimeileach bhon eas-chomharran soidhne Ras / mitogen-activated kinases (ERKs). J Neurosci 17: 6189 - 6202.

Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh

9. ↵

1. Kalita K,

2. Kharebava G,

3. Zheng JJ,

4. Hetman M.

(2006) Dleastanas leucemia-1 megakaryoblastic acute ann an ERK1 / 2-eisimeil tar-sgrìobhadh factaraidh freagairt serum le BDNF no barrachd gnìomhachd synaptic. J Neurosci 26: 10020 - 10032.

Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh

10. ↵

1. Kelz MB,

2. Chen J,

3. Carlezon WA Jr.,

4. Whisler K,

5. Gilden L,

6. Beckmann AC,

7. Steffen C,

8. Zhang YJ,

9. Marotti L,

10. Fèin DW,

11. Tkatch T,

12. Baranauskas G,

13. DJ Surmeier,

14. Neve RL,

15. Duman RS,

16. Picciotto MR,

17. Nestler EJ

(1999) Mìneachadh air a ’bhàillidh tar-sgrìobhaidh ΔFosB anns an eanchainn a’ riaghladh mothachadh airson cocaine. Nàdar 401: 272 – 276.

CrossRefMedline

11. ↵

1. Knöll B,

2. Nordheim A.

(2009) Iomadachd gnìomh de fhactaran tar-sgrìobhaidh san t-siostam nearbhach: paradigm SRF. Gluasadan Neurosci 32: 432 - 442.

CrossRefMedline

12. ↵

1. Knöll B,

2. Kretz O,

3. Fiedler C,

4. Alberti S,

5. Schütz G,

6. Frotscher M,

7. Nordheim A.

(2006) Bidh factar freagairt serum a ’cumail smachd air co-chruinneachadh cuairteachaidh neuronal anns an hippocampus. Nat Neurosci 9: 195 - 204.

CrossRefMedline

13. ↵

1. Krishnan V,

2. Han MH,

3. Graham DL,

4. Berton O,

5. Renthal W,

6. Russo SJ,

7. Laplant Q,

8. Greumach A,

9. Lutter M,

10. Lagace DC,

11. Ghose S,

12. Reister R,

13. Tannous P,

14. TA uaine,

15. Neve RL,

16. Chakravarty S,

17. Kumar A,

18. Eisch AJ,

19. Fèin DW,

20. Lee FS,

21. et al.

(2007) Atharrachaidhean moileciuil mar bhun-stèidh buailteach agus an aghaidh call sòisealta ann an roinnean duais eanchainn. Cell 131: 391 - 404.

CrossRefMedline

14. ↵

1. Kuhn J,

2. Bauer R,

3. Pohl S,

4. Lenartz D,

5. Huff W,

6. Kim EH,

7. Klosterkoetter J,

8. Sturm V.

(2009) Beachdan air stad a smocadh gun taic às deidh brosnachadh domhainn eanchainn de na nucleus accumbens. Eur Addict Res 15: 196 - 201.

CrossRefMedline

15. ↵

1. Kumar A,

2. Choi KH,

3. Renthal W,

4. Tsankova NM,

5. Theobald DE,

6. Truong HT,

7. Russo SJ,

8. Laplant Q,

9. Sasaki TS,

10. Whistler KN,

11. Neve RL,

12. Fèin DW,

13. Nestler EJ

(2005) Tha ath-dhealbhadh chromatin na phrìomh dhòigh air plastachd a tha air a bhrosnachadh le cocaine ann an striatum. Neuron 48: 303 - 314.

CrossRefMedline

16. ↵

1. Maze I,

2. Covington HE 3rd.,.

3. Dietz DM,

4. LaPlant Q,

5. Renthal W,

6. Russo SJ,

7. Meacanaig M,

8. Mouzon E,

9. Neve RL,

10. Haggarty SJ,

11. Ren Y,

12. Sampath SC,

13. Hurd YL,

14. Greengard P,

15. Tarakhovsky A,

16. Schaefer A,

17. Nestler EJ

(2010) Dreuchd riatanach an histone methyltransferase G9a ann am plastachd air a bhrosnachadh le cocaine. Saidheans 327: 213 - 216.

Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh

17. ↵

1. McClung CA,

2. Ulery PG,

3. Perrotti LI,

4. Zachariou V,

5. Berton O,

6. Nestler EJ

(2004) DeltaFosB: tionndadh moileciuil airson atharrachadh fad-ùine san eanchainn. Brain Res Mol Brain Res 132: 146 - 154.

Medline

18. ↵

1. Nestler EJ

(2008) Innealan tar-sgrìobhaidh de chur-ris: dreuchd deltaFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3245 - 3255.

Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh

19. ↵

1. Nestler EJ,

2. Carlezon WA Jr.

(2006) An cuairteachadh duais dopamine mesolimbic ann an trom-inntinn. Eòlas-inntinn Bith-eòlasach 59: 1151 - 1159.

CrossRefMedline

20. ↵

1. Nestler EJ,

2. Kelz MB,

3. Chen J.

(1999) ΔFosB: eadar-mheur molecular de plasticity fad-ùineach agus giùlan. Brain Res 835: 10 – 17.

CrossRefMedline

21. ↵

1. Newton SS,

2. Thome J,

3. Uallas TL,

4. Shirayama Y,

5. Schlesinger L,

6. Sakai N,

7. Chen J,

8. Neve R,

9. Nestler EJ,

10. Duman RS

(2002) Tha casg air pròtain freagairt cAMP freagairt-ceangail pròtain no dynorphin anns na nucleus accumbens a ’toirt a-mach buaidh coltach ri antidepressant. J Neurosci 22: 10883 - 10890.

Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh

22. ↵

1. Nikulina EM,

2. Arrillaga-Romany I,

3. Miczek KA,

4. Hammer RP Jr.

(2008) Atharrachadh maireannach ann an structaran mesocorticolimbic às deidh cuideam call sòisealta a-rithist ann am radain: cùrsa ùine de mRNA gabhadair mu-opioid agus immunoreactivity FosB / DeltaFosB. Eur J Neurosci 27: 2272 - 2284.

CrossRefMedline

23. ↵

1. Perrotti LI,

2. Hadeishi Y,

3. Ulery PG,

4. Barrot M,

5. Monteggia L,

6. Duman RS,

7. Nestler EJ

(2004) Inntrigeadh de ΔFosB ann an structaran eanchainn co-cheangailte ri duaisean an dèidh uallach dàna. J Neurosci 24: 10594 – 10602.

Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh

24. ↵

1. Perrotti LI,

2. Breabadair RR,

3. Robison B,

4. Renthal W,

5. Maze I,

6. Yazdani S,

7. Elmore RG,

8. Knapp DJ,

9. Selley DE,

10. Màrtainn BR,

11. Sim-Selley L,

12. Bachtell RK,

13. Fèin DW,

14. Nestler EJ

(2008) Pàtranan sònraichte de inntrigeadh DeltaFosB san eanchainn le drogaichean mì-ghnàthachaidh. Synapse 62: 358 - 369.

CrossRefMedline

25. ↵

1. Philippar U,

2. Schratt G,

3. Dieterich C,

4. Müller JM,

5. Galgóczy P,

6. Engel FB,

7. Keating MT,

8. Gertler F,

9. Schüle R,

10. Vingron M,

11. Nordheim A.

(2004) Tha an gine targaid SRF Fhl2 a ’toirt buaidh air gnìomhachd SRF a tha an urra ri RhoA / MAL. Mol Cell 16: 867 - 880.

CrossRefMedline

26. ↵

1. Ramanan N,

2. Shen Y,

3. Sarsfield S,

4. Lemberger T,

5. Schütz G,

6. Linden DJ,

7. Ginty DD

(2005) Bidh SRF a ’meadhanachadh abairt gine a tha air a bhrosnachadh le gnìomhachd agus plastachd synaptic ach chan e comas obrachaidh neuronal. Nat Neurosci 8: 759 - 767.

CrossRefMedline

27. ↵

1. Renthal W,

2. Carle TL,

3. Maze I,

4. Covington HE 3rd.,.

5. Truong HT,

6. Alibhai I,

7. Kumar A,

8. Montgomery RL,

9. Olson EN,

10. Nestler EJ

(2008) Bidh Delta FosB a ’meadhanachadh desensitization epigenetic den ghine c-fos às deidh nochdadh amphetamine cronach. J Neurosci 28: 7344 - 7349.

Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh

28. ↵

1. Renthal W,

2. Kumar A,

3. Xiao G,

4. Wilkinson M,

5. Covington HE 3rd.,.

6. Maze I,

7. Sikder D,

8. Robison AJ,

9. LaPlant Q,

10. Dietz DM,

11. Russo SJ,

12. Vialou V,

13. Chakravarty S,

14. Kodadek TJ,

15. Stac A,

16. Kabbaj M,

17. Nestler EJ

(2009) Tha sgrùdadh genome air riaghladh chromatin le cocaine a ’nochdadh àite airson sirtuins. Neuron 62: 335 - 348.

CrossRefMedline

29. ↵

1. Schlaepfer TE,

2. Cohen MX,

3. Frick C,

4. Kosel M,

5. Brodesser D,

6. Axmacher N,

7. Eòs AY,

8. Kreft M,

9. Lenartz D,

10. Sturm V.

(2008) Bidh brosnachadh domhainn eanchainn gus duais a thoirt do chuairteachadh a ’lughdachadh anhedonia ann an trom-inntinn teasairginn. Neuropsychopharmacology 33: 368 - 377.

CrossRefMedline

30. ↵

1. Sesack SR,

2. Gràs AA

(2010) Lìonra duais cortico-basal ganglia: microcircuitry. Neuropsychopharmacology 35: 27 - 47.

CrossRefMedline

31. ↵

1. Tomita H,

2. BP Vawter,

3. Walsh DM,

4. Evans SJ,

5. PV choudary,

6. Li J,

7. Overman KM,

8. Atz ME,

9. Myers RM,

10. Jones EG,

11. Watson SJ,

12. Akil H,

13. Bunney WE Jr.

(2004) Buaidh factaran agonal agus postmortem air ìomhaigh abairt gine: smachd càileachd ann am mion-sgrùdaidhean microarray no eanchainn daonna postmortem. Eòlas-inntinn Biol 55: 346 - 352.

CrossRefMedline

32. ↵

1. Tsankova NM,

2. Berton O,

3. Renthal W,

4. Kumar A,

5. Neve RL,

6. Nestler EJ

(2006) Riaghladh seasmhach chromatin hippocampal ann am modail luch de trom-inntinn agus gnìomh antidepressant. Nat Neurosci 9: 519 - 525.

CrossRefMedline

33. ↵

1. Vassoler FM,

2. Schmidt HD,

3. Gerard ME,

4. KR ainmeil,

5. Ciraulo DA,

6. Kornetsky C,

7. Knapp CM,

8. Pierce RC

(2008) Bidh brosnachadh domhainn eanchainn den t-slige niuclas accumbens a ’lagachadh ath-shuidheachadh cocaine air a bhrosnachadh le drogaichean ann am radain. J Neurosci 28: 8735 - 8739.

Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh

34. ↵

1. Vialou V,

2. Robison AJ,

3. Laplant QC,

4. Covington HE 3rd.,.

5. Dietz DM,

6. Ohnishi YN,

7. Mouzon E,

8. Rush AJ 3rd.,.

9. Watts EL,

10. Uallas DL,

11. Iñiguez SD,

12. Ohnishi YH,

13. Steiner MA,

14. Warren BL,

15. Krishnan V,

16. Bolaños CA,

17. Neve RL,

18. Ghose S,

19. Berton O,

20. Tamminga CA,

21. Nestler EJ

(2010) ΔFosB ann an cuairtean duais eanchainn a ’meadhanachadh seasmhachd gu cuideam agus freagairtean antidepressant. Nat Neurosci 13: 745 - 752.

CrossRefMedline

35. ↵

1. Wilkinson MB,

2. Xiao G,

3. Kumar A,

4. LaPlant Q,

5. Renthal W,

6. Sikder D,

7. Kodadek TJ,

8. Nestler EJ

(2009) Tha làimhseachadh agus seasmhachd imramramine a ’nochdadh riaghladh chromatin coltach ri chèile ann am prìomh roinn duais eanchainn. J Neurosci 29: 7820 - 7832.

Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh

36. ↵

1. Xia Z,

2. Dudek H,

3. Miranti CK,

4. Greenberg ME

(1996) Bidh sruthadh a-steach calsium tron ​​gabhadair NMDA a ’brosnachadh tar-sgrìobhadh gine tràth sa bhad le inneal MAP kinase / ERK-eisimeil. J Neurosci 16: 5425 - 5436.

Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh