Bidh an co-chothromachadh striatach ag obair ann an drogaichean dhrogaichean: dreuchdan sònraichte de chnàthan-dubha meadhan-slighe slighe dhìreach agus neo-dhìreach (2011)

Ro-ràdh

Bidh drogaichean mì-ghnàthachaidh a ’toirt atharrachaidhean làidir molecular agus ceallach anns an dà chuid striatum dorsal (dStr) agus striatum ventral (niuclas accumbens, NAc), agus tha mòran de na h-atharrachaidhean sin a’ tachairt ann an neurons spìosrach meadhanach (MSNs), na prìomh neurons teilgean ann an dStr agus NAc, a tha cunntas airson 90 - 95% de na neurons uile anns na roinnean sin. Ach, gu o chionn ghoirid cha b ’urrainn do luchd-rannsachaidh àite eadar-dhealaichte an dà subtypes MSN a mhìneachadh gu soilleir ann an uinneanan co-cheangailte ri tràilleachd. Tha an dà subtypes MSN air an eadar-dhealachadh leis an beairteachadh aca de gabhadair dopamine 1 (D.₁) no gabhadair dopamine 2 (D.₂) a bharrachd air grunn ghinean eile (Gerfen agus Young, 1988; Gerfen et al., 1990; Le Moine et al., 1990, 1991; Bernard et al., 1992; Ince et al., 1997; Lobo et al., 2006, 2007; Heiman et al., 2008; gensat.org) agus leis na ro-mheasaidhean sònraichte aca tron ​​t-slighe ganglia cortico-basal (na slighean dìreach vs neo-dhìreach; Gerfen, 1984, 1992). Bha obair thràth a ’moladh gur e drogaichean mì-ghnàthachaidh a bheir a’ bhuaidh as motha air an D.₁+ MSNn, le bhith a ’cleachdadh grunn agonists gabhadair dopamine agus antagonists a’ toirt sealladh cudromach air dreuchdan gnìomh agus moileciuil gach MSN ann an giùlan duais dhrogaichean (Fèin, 2010). Ach, dòighean-obrach gnàthach a tha sònraichte do sheòrsa cealla, a ’toirt a-steach luchagan neach-aithris fluorescent a tha a’ cur an cèill GFP fo D.₁ no D.₂ cromosoman fuadain bacterial (BACs; Gong et al., 2003; Valjent et al., 2009; gensat.org), modailean luch cumhach mar cleachdadh luchagan transgenic in-oideachail tetracycline-riaghlaichte (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999), agus luchagan transgenic a ’cur an cèill Cre-recombinase a’ cleachdadh D.₁ no D.₂ BACn, cromosoman fuadain beirm (YACs), no luchagan bualadh (Gong et al., 2007; Lemberger et al., 2007; Heusner et al., 2008; Parkitna et al., 2009; Valjent et al., 2009; Bateup et al., 2010; Lobo et al., 2010; gensat.org) a bharrachd air gluasad gine viral-mediated sònraichte seòrsa cealla (Cardin et al., 2010; Hikida et al., 2010; Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011), air sealladh ùr domhainn a thoirt seachad air na bunaitean moileciuil sa h-uile subtype MSN agus an riaghladh le drogaichean mì-ghnàthachaidh (Clàr 1).

Clàr 1. Buaidhean làimhseachadh ginteil seòrsa cealla sònraichte ann an D.₁+ agus D.₂+ MSN ann am modalan tràilleachd dhrogaichean.

Tha co-dhùnaidhean o chionn ghoirid a ’toirt taic do cho-dhùnadh dreuchd nas cinntiche airson D.₁+ MSNan ann a bhith a ’toirt a-mach buaidh ath-neartachaidh agus mothachaidh dhrogaichean mì-ghnàthachaidh, leis na h-atharrachaidhean molecol as làidire a’ tachairt anns na MSNan sin. Mar eisimpleir, bidh fìor dhroch bhuaidh air psychostimulants ag adhbharachadh mòran mholacilean comharran a ’toirt a-steach FosB, ERK, c-Fos, agus Zif268 anns an D₁+ MSNs, ged a bhios cocaine a-rithist gu fàbharach a ’toirt a-steach ΔFosB agus ag atharrachadh gabhadair GABA agus fo-fhilleadh sianal ian eile san t-seòrsa cealla seo cuideachd (Robertson et al., 1991; Young et al., 1991; Berretta et al., 1992; Cenci et al., 1992; Moratalla et al., 1992; Hope et al., 1994; Bertran-Gonzalez et al., 2008; Heiman et al., 2008). A bharrachd air an sin, a ’cur dragh air no a’ cur cus air moileciuilean sònraichte, leithid ΔFosB, DARPP-32, no Nr3c1 (an gabhadair glucocorticoid), ann an D₁+ Mar as trice bidh MSNn a ’dèanamh atharrais air a’ ghiùlan co-cheangailte ri drogaichean a chaidh fhaicinn nuair a thèid na h-atharrachaidhean sin a dhèanamh ann an dòigh nach eil sònraichte do cheallan, agus aig an aon àm a ’cur dragh air na ginean sin ann an D₂+ Bidh MSNn gu tric ag adhbhrachadh freagairt mu choinneamh (Fienberg et al., 1998; Kelz et al., 1999; Deroche-Gamonet et al., 2003; Zachariou et al., 2006; Ambroggi et al., 2009; Bateup et al., 2010). Ach a dh ’aindeoin sin, chan urrainn dhuinn cur às do thabhartas cudromach bhon D.₂+ MSN ann an atharrachaidhean ri drogaichean mì-ghnàthachaidh, seach gu bheil foillseachadh cocaine ag atharrachadh faireachdainn gine anns an dà subtypes MSN (Heiman et al., 2008) agus D.₂-receptor agonists agus antagonists a ’toirt buaidh làidir ann am measaidhean giùlain (Fèin, 2010). Gu dearbh, tha co-dhùnaidhean o chionn ghoirid a ’sealltainn gu bheil atharrachaidhean comharran moileciuil ann an D.₂+ Bidh MSNn ag atharrachadh freagairt giùlan beathach gu drogaichean mì-ghnàthachaidh (Lobo et al., 2010). Sheall na co-dhùnaidhean mu dheireadh gun deach call TrkB (an gabhadair airson BDNF) ann an D.₂+ Bidh MSNn a ’leantainn gu freagairtean giùlan coltach ri cocaine mar bhualadh iomlan TrkB bhon NAc, a’ sealltainn airson a ’chiad uair prìomh àite roghnach airson slighe moileciuil ann an D₂+ MSNan ann a bhith a ’meadhanachadh buaidh dhrogaichean mì-ghnàthachaidh.

Mu dheireadh, tha litreachas o chionn ghoirid a ’nochdadh gu bheil an dà MSN a’ toirt droch bhuaidh air giùlan co-cheangailte ri drogaichean, far a bheil gnìomhachd D.₁+ MSN no casg D.₂+ Bidh MSNn a ’neartachadh cugallachd beathach ri droga mì-ghnàthachaidh (Hikida et al., 2010; Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011). Tha na co-dhùnaidhean sin co-chòrdail ri dreuchdan dùbhlanach an dà MSN agus na slighean dìreach vs neo-dhìreach anns an ganglia basal ann an giùlan motair (Alexander et al., 1986; Albin et al., 1989; Graybiel, 2000; Kravitz et al., 2010). Tha an litreachas o chionn ghoirid seo a rèir a ’bheachd choitcheann gu bheil neurotransmission dopaminergic, a tha air a ghnìomhachadh le drogaichean mì-ghnàthachaidh, a’ comasachadh gnìomhachd glutamatergic de D₁+ MSNan fhad ‘s a tha iad a’ cur bacadh air gnìomhachd glutamatergic de D.₂+ MSNs tro na gnìomhan aige air D.₁ vs D.₂ gabhadairean dopamine (Figear 1). Anns an ath-bhreithneachadh seo, bidh sinn a ’dèiligeadh ris an eòlas a th’ ann an-dràsta air na comharran moileciuil sònraichte a tha an dà subtypes MSN seo a ’nochdadh a thaobh an dreuchdan gnìomh agus freagairtean do dhrogaichean mì-ghnàthachaidh.

Figear 1. Bidh a h-uile droga de dhroch dhìol a ’meudachadh soidhneadh dopamine ann an striatum, a dh’ fhaodadh gnìomhachd glutamatergic atharrachadh gu eadar-dhealaichte anns an dà subtypes MSN. Gu sònraichte, bidh cocaine a ’ceangal ris an neach-còmhdhail dopamine a’ cur casg air ath-ghlacadh dopamine a-steach do chrìochan neurons dopamine VTA. Gnìomhachadh G._s/_olf ceangailte D.₁ gabhadairean ag adhartachadh gnìomhachd PKA agus ag atharrachadh Ca.²⁺ agus K⁺ giùlan gus cur ris an “up-state” meadhanaichte glutamate anns na MSNan sin. An coimeas ri sin, gnìomhachadh G._i/G_o D₂-receptors a ’lughdachadh gnìomhachd PKA agus ag atharrachadh Ca.²⁺, Na⁺, agus K.⁺ giùlan gus an glutamate meadhanaichte “up-state.” Bidh seo a ’gluasad na MSNan sin air ais gu an“ stàit shìos ”aca.

Comharradh Glacadair Dopamine ann an D.₁ vs D.₂ MSNn

Mar a chaidh ainmeachadh mar-thà, bidh drogaichean mì-ghnàthachaidh a ’cuir a-steach dopaminergic anns an NAc agus roinnean eanchainn limbic co-cheangailte (Volkow et al., 2004; Cleasach, 2004; Nestler, 2005). Mar eisimpleir, bidh psychostimulants leithid cocaine no amphetamine ag obair gu dìreach air an t-slighe duais dopaminergic le bhith a ’cur a-steach don neach-còmhdhail dopamine: bidh cocaine a’ blocadh an neach-còmhdhail agus bidh amphetamine a ’tilleadh an neach-còmhdhail, an dà ghnìomh a dh’ adhbhraicheas togail dopamine san t-synapse as urrainn dopamine sìos an abhainn a ghnìomhachadh. gabhadairean air neurons targaid (Figear 1). Tha an dà MSN gu sònraichte eadar-dhealaichte bho bhith a ’beairteachadh D.₁ vs D.₂-receptors ged a tha sgrùdaidhean RT-PCR aon-chealla a ’nochdadh gu bheil D.₁+ Tha MSNn a ’cur an cèill ìrean ìosal den D.₂-like receptor, D.₃ agus D₂+ Tha MSNn a ’cur an cèill ìrean ìosal den D.₁-like receptor, D.₅ (Surmeier et al., 1996). Tha an dà MSN a ’feumachdainn in-stealladh glutamatergic gus gnìomhachd neural a stiùireadh; bidh dopamine a ’dèanamh atharrachadh an aghaidh na freagairtean gnìomh sin tro bhith a’ brosnachadh subtypes gabhadain dopamine sònraichte: le bhith ag atharrachadh gu deimhinneach cuir a-steach glutamatergic excitatory tro D₁ soidhneadh gabhadan tro G._s no G._olf, a tha a ’brosnachadh adenylyl cyclase a’ leantainn gu barrachd gnìomhachd PKA, ach tha dopamine ag atharrachadh gu dona an cur-a-steach seo tro D.₂-receptor a ’comharrachadh tro G._i agus G_o a tha a ’cur bacadh air cyclase adenylyl ag adhbhrachadh gnìomhachd PKA lùghdaichte (Surmeier et al., 2007; Gerfen agus Surmeier, 2011). Ann an da-rìribh, tha gach gabhadair a ’toirt a-mach buaidhean iom-fhillte air mòran de shlighean soidhne sìos an abhainn. Aig fois, tha an dà subtypes MSN mar as trice air am bacadh, tha iad anns na tha luchd-rannsachaidh air ainmeachadh mar an stàit sìos. Faodaidh gnìomhachd synaptic glutamatergic excitatory na MSNan a leigeil ma sgaoil bhon stàit sìos seo agus an gluasad gu stàit nas ìsle (an stàit suas). Bidh Dopamine an aghaidh sin ag atharrachadh an gluasad glutamatergic excitatory chun àrd-stàite. D.₁ bidh gnìomhachadh PKA a ’neartachadh Cav1 L-type Ca.²⁺ gnìomhachd sianal, a ’lughdachadh somatic K.⁺ gnìomhachd sianal, agus a ’lughdachadh Cav2 Ca.²⁺ seanalan a bhios a ’cumail smachd air gnìomhachd Ca.²⁺ an urra, beag-ghiùlain K.⁺ (SK) seanalan, a ’leantainn gu barrachd spìc anns na MSNan sin (Surmeier et al., 2007; Gerfen agus Surmeier, 2011). Air an làimh eile, D.₂ tha soidhneadh a ’cur bacadh air a’ ghluasad suas-stàite, mar sin a ’cur casg air barrachd spìc, tro lughdachadh Cav1 L-seòrsa Ca.²⁺ gnìomhachd sianal agus Nav1 Na⁺ gnìomhachd sianal fhad ‘s a tha e a’ meudachadh K.⁺ sruthan seanail (Surmeier et al., 2007; Gerfen agus Surmeier, 2011; Figear 1). Tha atharrachaidhean eadar-dhealaichte mar sin anns an dà MSN a ’moladh gum bu chòir barrachd chomharran dopamine a thig bho dhrogaichean mì-ghnàthachaidh cur ri gnìomhachd glutamatergic D₁+ MSNs agus lughdaich gnìomhachd glutamatergic de D.₂+ MSNn. Ann an da-rìribh, tha freagairtean leithid seo fada nas eadar-mheasgte agus iom-fhillte airson adhbharan nach eil air an tuigsinn gu ceart. Thèid dèiligeadh ris a ’chuspair seo nas fhaide gu h-ìosal.

Tha àite gabhadairean dopamine ann an ana-cleachdadh dhrugaichean iom-fhillte agus gu tric duilich fhaighinn (Fèin, 2010). Tha litreachas gu leòr ann mu dhreuchd D.₁ agus D₂-receptor agonists agus antagonists ann a bhith ag atharrachadh thogalaichean buannachdail agus fèin-rianachd dhrogaichean mì-ghnàthachaidh, ge-tà, tha na toraidhean eadar-dhealaichte a rèir an seòrsa agonist / antagonist a thathar a ’cleachdadh, an seòrsa lìbhrigidh (siostamach vs roinn eanchainn sònraichte), agus an ùine den làimhseachadh (Fèin, 2010). Tha toraidhean leithid seo air an cuir an aghaidh tuilleadh le buaidhean sònraichte neo-striatal, leithid tabhartas D ro-synaptic₂-receptors bhon VTA no làthaireachd D.₁ gabhadairean ann am mòran de roinnean limbic eile, agus dìth sònrachas nan agonists / antagonists air an cleachdadh a bharrachd air an abairt D₁-like agus D.₂-de gabhadairean coltach anns an dà subtypes MSN mar a chaidh ainmeachadh roimhe. San fharsaingeachd, thathas a ’smaoineachadh gu bheil D.₁ tha àite nas motha aig gabhadairean ann am prìomh thogalaichean buannachdail dhrogaichean mì-ghnàthachaidh, ach D.₂tha àite aig luchd-gabhail ann an dòighean sireadh dhrogaichean (Fèin et al., 1996; Fèin, 2010). Sgrùdaidhean le D.₁ gabhadain agus D.₂tha luchagan bualadh -receptor a ’toirt beagan lèirsinn mu àite nan gabhadairean sin anns an dà MSN. D.₁ tha luchagan cnag a ’sealltainn inntrigeadh blunted de ghinean tràth sa bhad (IEGs) c-Fos agus Zif268 mar fhreagairt air cocaine, freagairt lùghdaichte do ghnìomhachd locomotor air a bhrosnachadh le psychostimulant ach gun atharrachaidhean sam bith ann an roghainn àite le suidheachadh cocaine (CPP) - tomhas neo-dhìreach de duais dhrogaichean, agus fèin-rianachd cocaine lùghdaichte agus caitheamh ethanol (Miner et al., 1995; Drago et al., 1996; Crawford et al., 1997; El-Ghundi et al., 1998; Caine et al., 2007). D₂ tha luchagan bualadh a ’taisbeanadh buaidhean buannachdail lùghdaichte air codlaid agus cocaine a bharrachd air a bhith a’ lughdachadh caitheamh ethanol ach gun lùghdachadh ann an gabhail cocaine (Maldonado et al., 1997; Cunningham et al., 2000; Risinger et al., 2000; Caine et al., 2002; Chausmer et al., 2002; Elmer et al., 2002; Welter et al., 2007). Tha dàta leithid seo a ’toirt taic do dhleastanasan cudromach airson D.₁ agus D₂-receptors anns an dà MSN ann an grunn thaobhan de mhì-ghnàthachadh dhrugaichean, ge-tà, chan eil na sònrachaidhean a ’dìth sònrachas striatal agus bidh iad a’ tachairt tràth ann an leasachadh, mar sin chan urrainn dha aon dhiubh roinnean eanchainn eile agus seòrsachan cealla agus factaran leasachaidh a riaghladh ann a bhith a ’meadhanachadh na giùlan sin. Mu dheireadh, lùghdaich ìrean D.₂/D₃ tha gabhadairean ann an striatum, mar a chithear le ìomhaighean eanchainn, air a thighinn gu bhith na chomharradh cumanta air cuir-ris ann an euslaintich daonna gu sònraichte aig amannan tarraing a-mach (Volkow et al., 2009). Creimich a ’faighinn gluasad gine viral-mediated de D.₂-receptors gu taisbeanadh NAc fèin-rianachd cocaine lagaichte agus caitheamh ethanol (Thanos et al., 2004, 2008). Cha deach na sgrùdaidhean sin a dhèanamh ann an dòigh a bha sònraichte do cheallan, agus mar sin chan urrainn dhuinn a ’bhuaidh a dh’ fhaodadh a bhith aig D.₂-receptor overexpression a ’toirt buaidh air D.₁+ MSNn. Tha an cruinneachadh dàta seo a ’daingneachadh an fheum air gluasad gu dòighean-obrach nas roghnaiche, a’ gabhail a-steach làimhseachadh seòrsa cealla sònraichte, sgìre-sònraichte, agus eadhon sealach sònraichte de na gabhadairean dopamine gus soilleireachadh nas fheàrr a dhèanamh air na dreuchdan gnìomh aca anns an dà subtypes MSN ann an tràilleachd dhrogaichean.

Mu dheireadh, chaidh aithris o chionn ghoirid gu bheil D.₂-GFP homozygote BAC luchagan transgenic a ’taisbeanadh ìrean faireachdainn nas àirde den D.₂-receptor ann an striatum agus cugallachd giùlain leasaichte agus soidhneadh dopamine gu D.₂ agonists. A bharrachd air an sin, tha an dà homozygotes agus hemizygotes a ’nochdadh freagairtean giùlan blunted gu cocaine (Kramer et al., 2011). Tha an sgrùdadh seo a ’soilleireachadh an fheum air làn-chomharrachadh a dhèanamh air D.₁ agus D₂ neach-aithris fluorescent agus loidhnichean dràibhear Cre. Ach, bha a ’mhòr-chuid den dàta a chaidh a chruinneachadh san sgrùdadh seo a’ cleachdadh homozygotes, nach e an genotype deuchainneach freagarrach bhon a tha 5 - 10% de aonachadh transgene a ’leantainn gu mùthaidhean cuir a-steach (Meisler, 1992); mar sin, is e an genotype hemizygote an genotype deuchainneach nas earbsaiche. A bharrachd air an sin, cha do chleachd an sgrùdadh seo smachdan sgudal-sgudail ach chleachd e smachdan air cùl-eachdraidh coltach (Webster na h-Eilbheis) a fhuaireadh bho Taconic, fhad ‘s a chaidh na loidhnichean transgenic aca fhaighinn bho GENSAT agus MMRRC. Mu dheireadh, tha buidheann eile air freagairtean giùlan locomotor cocaine àbhaisteach a nochdadh ann an D.₂-GFP hemizygotes (Kim et al., 2011). Mar sin, feumar sgrùdaidhean san àm ri teachd a ’cleachdadh smachdan ceart agus genotypes ceart gus làn chomharrachadh a dhèanamh air na diofar loidhnichean transgenic a tha sònraichte do cheallan.

Comharradh glutamate agus GABA ann an D.₁ vs D.₂ MSNn

Bidh neurons spìosrach meadhanach a ’faighinn cur-a-steach glutamatergic bho iomadh roinn eanchainn a’ toirt a-steach cortex prefrontal, amygdala, agus hippocampus, agus cuir a-steach GABAergic bho interneurons ionadail agus is dòcha cuir a-steach co-thaobhach bho MSNan eile. Chan eil teagamh nach eil riaghladh glan excitatory agus inhibitory de MSNs deatamach ann a bhith a ’riaghladh na stàite a tha a’ gabhail dhrogaichean, agus tha litreachas a-nis a ’sìor fhàs air na dòighean iom-fhillte anns am bi drogaichean mì-ghnàthachaidh ag atharrachadh neurotransmission glutamatergic gu sònraichte anns an NAc (Pierce et al., 1996; Thomas et al., 2001; Beurrier agus Malenka, 2002; Kourrich et al., 2007; Bachtell agus Fèin, 2008; Bachtell et al., 2008; Conrad et al., 2008; Kalivas, 2009; Madadh, 2010). Ged a thathas a ’smaoineachadh gu bheil MSNn ann an staid fo bhacadh fo chumhachan basal le gnìomhachd dràibhidh glutamate den dà sheòrsa cealla, tha fiosrachadh cuibhrichte ann fhathast a thaobh riaghladh sònraichte a’ nochdadh ann an D₁ vs D.₂ MSNn.

Overexpression ΔFosB ann an D.₁+ Bidh MSNn (faic gu h-ìosal airson tuilleadh fiosrachaidh) a ’neartachadh buaidhean buannachdail cocaine agus ag àrdachadh ìrean den Ca.²⁺subunit gabhadair glutamate -impermeable, GluR2, ann an NAc. A bharrachd air an sin, tha gluasad gine viral-mediated de GluR2 chun NAc mar an ceudna a ’neartachadh buaidhean buannachdail cocaine (Kelz et al., 1999). Ach, chan eil fios a bheil inntrigeadh GluR2 air fhaicinn mar fhreagairt do overexpression ΔFosB ann an D₁Tha + MSNs cuideachd sònraichte do na neurons sin, agus chan eil an overexpression viral de GluR2 sònraichte ann an seòrsa cealla, mar sin chan urrainn dhuinn co-dhùnaidhean dìreach a lorg mu dhreuchd GluR2 anns an dà MSN sin ann an duais dhrogaichean. Heusner agus Palmiter (2005) rinn e measadh air àite giùlan glutamatergic NMDA ann an giùlan cocaine le bhith a ’cur an cèill subunit NR1, anns a bheil mùthadh sa pore a lùghdaicheas calcium flux, gu roghnach ann an D₁+ MSNn. Sheall a ’bhuidheann seo gu robh dìth stiùireadh NMDA ann an D.₁+ Bidh MSNn a ’cur casg air CPP a tha air a bhrosnachadh le cocaine agus mothachadh locomotor cocaine, a’ soilleireachadh an fheum air soidhneadh NMDA ann an D.₁+ MSNn airson buaidhean buannachdail agus mothachail cocaine (Heusner agus Palmiter, 2005). A bharrachd air an sin, chaidh a lorg o chionn ghoirid gu robh a bhith a ’leagail fo-thalamh NR1 ann an D.₁+ Tha MSNn a ’dèanamh mothachadh air mothachadh amphetamine agus chaidh am phenotype seo a shàbhaladh le bhith ag ath-chuir an subunit NR1 gu D₁+ MSNn gu sònraichte anns an NAc (Beutler et al., 2011). Mu dheireadh, cuir sìos an subunit mGluR5, a ’cleachdadh eadar-theachd RNA, ann an D.₁+ Chan eil buaidh sam bith aig MSNn air na feartan buannachdail a th ’aig cocaine ach tha e a’ lughdachadh an ath-shuidheachadh cue air a bhrosnachadh le bhith a ’sireadh cocaine (Novak et al., 2010). Fhad ‘s a tha an dàta seo a’ nochdadh dreuchdan làidir airson comharran glutamatergic ann an D.₁+ MSNs, tha feum air obair san àm ri teachd gus sgrùdadh a dhèanamh air siostaman glutamatergic ann an D.₂+ MSNn. Bu chòir do sgrùdadh san àm ri teachd cuideachd measadh a dhèanamh air mar a tha modaileadh de na fo-stuthan gabhadair glutamate sin anns an dà subtypes MSN a ’toirt buaidh air na h-atharrachaidhean structarail synaptic a chaidh fhaicinn ann an NAc às deidh drogaichean mì-ghnàthachaidh (Dietz et al., 2009; Russo et al., 2010), gu sònraichte na h-atharrachaidhean dendritic a chaidh a choimhead às deidh nochdadh cocaine gu roghnach san D.₁+ MSNn (Lee et al., 2006; Kim et al., 2011) a dh ’fhaodadh a bhith co-cheangailte ris an àrdachadh ann an sruthan postynaptic miniature excitatory a chaidh fhaicinn ann an D.₁+ MSNn (Kim et al., 2011). Gu inntinneach, inntrigeadh ΔFosB ann an D.₁+ Tha MSNs air a bhith ceangailte gu dìreach ri atharrachaidhean dendritic mar sin às deidh cocaine cronach (Maze et al., 2010).

An coimeas ri glutamate, tha dìth rannsachaidh air gnìomh GABA anns an dà MSN ann am modalan tràilleachd, rud a tha na iongnadh le bhith a ’beachdachadh air an dà chuid ethanol agus benzodiazepines a’ neartachadh buaidhean GABA agus tha an dà MSN a ’faighinn cur-a-steach dùmhail GABAergic mar a chaidh a ràdh gu h-àrd. Tha cuideachd mòran fianais ann a tha a ’comharrachadh casg nas fheàrr anns an NAc co-dhiù às deidh nochdadh cocaine cronail (White et al., 1995; Peoples et al., 1998; Zhang et al., 1998; Thomas et al., 2001; Beurrier agus Malenka, 2002). Heiman et al. (2008) rinn iad sgrìonadh ginteil throughput àrd anns an dà MSN às deidh nochdadh cocaine cronail agus, gu h-inntinneach, am pròiseas bith-eòlasach as atharrachadh san D₁Bha + MSNs a ’comharrachadh GABA. Gu sònraichte, bha àrdachadh làidir ann an GABA_A gabhadan subunits Gabra1 agus Gabra4 a bharrachd air an GABA_B subunit gabhadair Gabrb3, agus lorg a ’bhuidheann seo gu bheil cocaine cronail a’ meudachadh tricead sruthan postynaptic beag-leud GABAergic mini inhibitory postynaptic (mIPSCs) ann an D₁+ MSNn (Heiman et al., 2008). Air an làimh eile, sheall buidheann eile o chionn ghoirid gu bheil cocaine cronail a ’leantainn gu freagairt eadar-dhealaichte le tricead lùghdaichte agus leudachd mIPSCs anns na D1 + MSNs (Kim et al., 2011). Ach, sheall a ’bhuidheann mu dheireadh excitability lùghdaichte anns an D.₁+ MSNn às deidh cocaine cronach, a dh ’fhaodadh a bhith na sgàthan air tòna GABA leasaichte agus a tha co-chòrdail ri measadh an raoin air casg leasaichte anns an NAc às deidh a bhith fosgailte do chocaine. A bharrachd air an sin, dh ’fhaodadh na h-eadar-dhealachaidhean sin eadar an dà bhuidheann a bhith dìreach mar thoradh air àm sgaoileadh agus tarraing cocaine. Gu h-iomlan, feumar sgrùdadh a dhèanamh air gnìomh glutamatergic agus GABAergic anns an dà MSN mar fhreagairt air drogaichean mì-ghnàthachaidh agus tha an raon a-nis uidheamaichte leis na goireasan a tha a ’dèanamh sgrùdadh leithid seo de sheòrsa cealla is sgìre.

Comharradh Glacadair eile ann an D.₁ vs D.₂ Subtypes MSN

Tha an dà MSN air an beairteachadh gu eadar-dhealaichte ann an gabhadairean eile le pròtain G a bharrachd air gabhadairean dopamine. D.₁+ Tha MSNn a ’cur an cèill ìrean nas àirde den gabhadair acetylcholine muscarinic 4 (M.₄; Bernard et al., 1992; Ince et al., 1997) agus D.₂+ Tha MSNs air an neartachadh anns an dà chuid gabhadair adenosine 2A (A._2A; Schiffmann et al., 1991; Schiffmann agus Vanderhaeghen, 1993) agus gabhadair pròtain-G-6 (Gpr6; Lobo et al., 2007;; gensat.org). M.₄ air a cheangal ri G._{i / o}, a bheireadh freagairt eadar-dhealaichte, an coimeas ri D.₁ gabhadairean, ann an D.₁+ MSNan le bhith a ’cur bacadh air gnìomhachd cAMP / PKA. Gu dearbh, a D.₁+ MSN roghnach M.₄ sheall cnagadh mothachadh giùlain nas fheàrr air cocaine agus amphetamine (Jeon et al., 2010). A bharrachd air an sin, sheall sgrùdaidhean o chionn ghoirid a ’cleachdadh gabhadair dealbhaidh a bha dìreach air a chuir an gnìomh le droga synthetigeach (DREADDs) gu robh gnìomhachadh an DREADD Gi / o-coupled daonna M₄ gabhadain (hM₄D) ann an D.₁+ Lùghdaich MSN mothachadh mothachaidh giùlain gu amphetamine, leis an fhreagairt mu choinneamh ri fhaicinn ann an D.₂+ MSNn (Ferguson et al., 2011). Tha dàta leithid seo a ’nochdadh an dreuchd iongantach aig M.₄ gabhadairean ann an D.₁+ MSNan ann an ana-cleachdadh dhrugaichean. A bharrachd air an sin, bhon hM₄Tha gabhadair D gu làidir a ’cur bacadh air na MSNan sin, tha an dàta a’ toirt sealladh dhuinn air buaidh gnìomhachd atharraichte an dà MSN sin ann an ana-cleachdadh dhrugaichean, a thèid a dheasbad tuilleadh gu h-ìosal.

An dà chuid A._2A agus tha Gpr6 air an ceangal gu dearbhach ri G._s/G_olf pròtainean, a ’toirt buaidh air an àite aca ann a bhith a’ cur an aghaidh an D.₂-receptor ann an D.₂+ MSNn. Gu dearbh, brosnachadh A._2A Thathas air sealltainn gu bheil gabhadairean a ’lughdachadh an dà chuid leasachadh agus cur an cèill mothachadh cocaine (Filip et al., 2006), bacadh air tòiseachadh fèin-rianachd cocaine (Knapp et al., 2001), agus cuir an aghaidh ath-shuidheachadh cocaine a ’sireadh cocaine, D.₂-receptor brosnachadh, no cuisean le suidheachadh cocaine (Bachtell agus Fèin, 2009). Seach gu bheil Gpr6 cuideachd air a bheairteachadh ann an D.₂+ MSNn (Lobo et al., 2007), bu chòir a dhreuchd ann an gnìomhan giùlain an striatum a mheasadh. Gu ruige seo, thathas air sealltainn gun toir e buaidh air ionnsachadh ionnsramaid (Lobo et al., 2007) ach chan eil fios fhathast air a dhreuchd ann am modalan ana-cleachdadh dhrugaichean.

Tha an gabhadair cannabinoid 1 (CB1) air a chuir an cèill gu h-iomlan air feadh an t-siostam nearbhach meadhanach (Mackie, 2008), mar sin tha e duilich sgaradh a dhèanamh air an àite mionaideach a th ’aig roinnean eanchainn sònraichte agus seòrsachan cealla ann a bhith a’ meadhanachadh tràilleachd Δ9-tetrahydrocannabinol (THC). O chionn ghoirid, cuir às do CB1 bho D.₁Fhuaireadh a-mach gun robh MSNs a ’toirt buaidh meadhanach air freagairtean giùlain do THC, a’ toirt a-steach buaidhean blunted ann an hypolocomotion air a bhrosnachadh le THC, hypothermia, agus analgesia (Monory et al., 2007). Bhiodh e inntinneach measadh a dhèanamh air gnìomh gabhadair cannabinoid ann an D.₂+ MSNs bho tha na MSNan sin a ’cur an cèill trom-inntinn fad-ùine meadhanaichte endocannabinoid (eCB-LTD), a dh’ fheumas dopamine D₂-receptor gnìomhachadh (Kreitzer agus Malenka, 2007).

Tha an gabhadair glucocorticoid, Nr3c1, cuideachd air a chuir an cèill san fharsaingeachd anns an CNS agus an iomall. Faodaidh secretion glucocorticoid a tha air a bhrosnachadh le cuideam giùlan maladaptive a neartachadh a ’toirt a-steach tràilleachd dhrogaichean (Frank et al., 2011). Gu sònraichte, a ’cur dragh air comharran glucocorticoid ann an D.₁+ Lùghdaich MSNs le bhith a ’cuir às do Nr3c1 an spreagadh a tha na luchagan sin a’ taisbeanadh gus fèin-rianachd cocaine, agus tha seo co-chòrdail ri dàta roimhe far an deach Nr3c1 a dhubhadh às an eanchainn gu lèir (Ambroggi et al., 2009). Tha an dàta seo co-chòrdail ri toraidhean eile a chaidh a mhìneachadh san ath-bhreithneachadh seo, a ’nochdadh prìomh dhreuchd airson D.₁+ MSNn ann a bhith a ’meadhanachadh mòran de bhuaidhean dhrogaichean mì-ghnàthachaidh.

Mu dheireadh, chuir sinn dragh o chionn ghoirid air comharran BDNF anns an dà MSN le bhith a ’cuir às don gabhadair TrkB aige gu roghnach bho gach subtype MSN. Chunnaic sinn buaidhean mu choinneamh giùlan giùlan cocaine: chaidh gnìomhachd locomotor air a bhrosnachadh le cocaine agus inntrigeadh CPP cocaine a leasachadh às deidh TrkB a dhubhadh às D₁+ MSNn, ach lughdaich iad an dèidh an toirt air falbh bho D.₂+ MSNn (Lobo et al., 2010). Gu inntinneach, chaidh cuir às do TrkB bho D.₂+ Tha MSNn a ’dèanamh atharrais air buaidhean cuir às do TrkB gu h-iomlan bhon NAc a bharrachd air briseadh air comharran BDNF bhon VTA (Horger et al., 1999; Graham et al., 2007, 2009; Bahi et al., 2008; Crooks et al., 2010). Mar sin tha na co-dhùnaidhean sin a ’sealltainn airson a’ chiad uair prìomh dhleastanas casg-rabhaidh ann an D.₂+ MSNan ann a bhith a ’meadhanachadh buaidh droga mì-ghnàthachaidh. Prìomh dhreuchd D.₂+ Chan eil MSNs ann a bhith a ’meadhanachadh buaidhean BDNF air giùlan a tha air fhaighinn le cocaine na iongnadh leis gu bheil an dà chuid TrkB mRNA agus pròtain air an neartachadh ann an D₂+ MSNn (Lobo et al., 2010; Baydyuk et al., 2011). An cois na h-atharrachaidhean giùlain a chaidh fhaicinn anns na luchagan sin bha gnìomhachd neuronal leasaichte san D.₂+ MSNn air bualadh roghnach de TrkB. Thug na co-dhùnaidhean sin brosnachadh dhuinn a bhith a ’cleachdadh teicneòlas optogenetic gus gnìomhachd MSN a làimhseachadh gu roghnach ann an duais cocaine (faic gu h-ìosal).

Factaran tar-sgrìobhaidh ann an D.₁ vs D.₂ MSNn

An fhianais as làidire airson dreuchd nas làidire D.₁+ Tha MSNan ann an ana-cleachdadh dhrugaichean a ’tighinn bho litreachas a’ measadh inntrigeadh de mholacilean comharran intracellular. Mar a chaidh a ràdh gu h-àrd, bidh dòsan gruamach de psychostimulants ag adhbhrachadh abairt IEG, a ’toirt a-steach c-Fos, Zif268 (Egr1), agus FosB sa mhòr-chuid ann an D₁+ MSNan ann an NAc agus dStr (Robertson et al., 1991; Young et al., 1991; Berretta et al., 1992; Cenci et al., 1992; Moratalla et al., 1992; Bertran-Gonzalez et al., 2008). Feumaidh an inntrigeadh seo D a ghnìomhachadh₁ gabhadairean, agus chaidh sònrachas seòrsa cealla an inntrigidh IEG mar fhreagairt air acute cocaine a dhearbhadh o chionn ghoirid a ’cleachdadh D.₁-GFP agus D.₂Luchagan neach-aithris -GFP (Bertran-Gonzalez et al., 2008). Gu inntinneach, tha an dearbhadh air inntrigeadh cocaine de c-Fos gu sònraichte ann an D.₁-GFP air feadh striatum le inntrigeadh beag ann an D.₂-GFP MSNs a-mhàin ann an dStr chaidh a dhearbhadh a ’cleachdadh paradigm a bha an urra ri co-theacsa (chaidh luchagan a thoirt a-steach ann an àrainneachd ùr-nodha taobh a-muigh cèidse na dachaigh aca). A bharrachd air sin, sgrùdadh roimhe a ’cleachdadh ann an suidheachadh sheall gintinneachd ann an luchagan inntrigeadh c-Fos ann an D.₁+ agus D.₂+ MSNan ann an dStr, ged a tha san sgrùdadh seo tha grafaichean bàr riochdachail a ’nochdadh àireamh nas motha de D.₁+ c-Fos neurons adhartach (Ferguson et al., 2006). Gu inntinneach, tha an sgrùdadh seo a ’nochdadh inntrigeadh c-Fos a tha air àrdachadh gu mòr ann an D.₂+ MSNn anns an dStr às deidh call ERK1, a tha co-shìnte ris na co-dhùnaidhean againn mu inntrigeadh c-Fos leasaichte ann an D₂+ MSNn gu sònraichte anns an t-slige NAc às deidh briseadh a-steach air comharran BDNF a tha aithnichte a chuireas ri gnìomhachd ERK (Lobo et al., 2010). Ach, chaidh freagairtean giùlan mu choinneamh cocaine a choimhead anns gach sgrùdadh, a dh ’fhaodadh a bhith a’ nochdadh inntrigeadh c-Fos ann an D.₂+ MSNan ann an slige dStr vs NAc. Mu dheireadh, litreachas roimhe a ’cleachdadh ann an suidheachadh tha gintinneachd / immunohistochemistry ann am radain air sealltainn gum faod psychostimulants acrach c-Fos a bhrosnachadh gu co-ionann anns an dà MSN nuair a thèid an droga a thoirt seachad ann an àrainneachd ùr (Badiani et al., 1999; Uslaner et al., 2001a,b; Fearghasdan agus Robinson, 2004) agus thathas ag aithris gu bheil rianachd cronail de amphetamine a ’brosnachadh c-Fos ann an D.₂+ MSNn (Mattson et al., 2007). Dh ’fhaodadh na toraidhean eadar-dhealaichte sin a bhith nan sgàthan de na modhan deuchainneach a chaidh a chleachdadh (ann an suidheachadh hybridization vs luchagan neach-aithris GFP) no eadhon a bhith mar thoradh air na gnèithean beathach a chaidh a chleachdadh leis na deuchainnean mu dheireadh a ’cleachdadh radain.

O chionn ghoirid, thug luchd-rannsachaidh cunntas ginteil air neurons gnìomhaichte c-Fos a bha an urra ri co-theacsa cocaine ann am radain a ’cleachdadh seòrsachadh cealla gnìomhach fluorescence immunolabeled (FACS) agus sheall iad gu bheil na neurons c-Fos + air an neartachadh ann an D₁+ Gine MSN, prodynorphin (Pdyn), ach tha ìrean D nas ìsle aca₂ agus A._2A, an dà chuid D.₂+ Gineadan MSN (Guez-Barber et al., 2011), a ’moladh gu bheil na neurons gnìomhaichte c-Fos + sa mhòr-chuid air D.₁+ MSNn. A bharrachd air an sin, sheall a ’bhuidheann seo roimhe gu bheil c-Fos a’ cur an cèill MSN cudromach airson a ’mhothachaidh seo a tha an urra ri co-theacsa, leis gu bheil abachadh de na neurons sin a’ cur às don phenotype giùlain seo (Koya et al., 2009). Ged a sheall dàta roimhe gu bheil inntrigeadh co-theacsa cocaine-eisimeil c-Fos a ’tachairt anns an dà D.₁+ agus D.₂+ MSNan ann am radain, tha na toraidhean as ùire a ’co-fhreagairt ri toraidhean anns an deach cuir às do c-Fos gu roghnach bho D.₁+ Bidh MSNn a ’brùthadh mothachadh locomotor air a bhrosnachadh le cocaine ann an luchagan (Zhang et al., 2006). A bharrachd air an sin, lorg a ’bhuidheann seo gun deach cur às do c-Fos ann an D.₁+ Bidh MSNn a ’brùthadh na h-atharrachaidhean dendritic den spine mar as trice air an adhbhrachadh le cocaine anns an NAc, a’ nochdadh àite airson c-Fos ann a bhith a ’meadhanachadh nan atharrachaidhean plastalachd synaptic sin. Mu dheireadh, cha do choimhead am buidheann atharrachadh sam bith ann an inntrigeadh CPP cocaine, ach lorg iad call c-Fos ann an D.₁+ Chuir MSNan casg air CPP cocaine a dhol à bith. Tha dàta leithid seo a ’nochdadh pàirt fiùghantach airson inntrigeadh c-Fos ann an D.₁+ MSNn, ge-tà, chan urrainn dha aon a bhith a ’diùltadh na buaidhean eadar-dhealaichte aig ìre giùlain mar a bhith air am meadhanachadh le gin de ghrunn roinnean eanchainn limbic eile a tha a’ cur an cèill an D₁ gabhadair.

Is e IEG eile a chaidh a sgrùdadh gu farsaing anns an dà subtypes MSN FosB. Bidh fìor dhroch bhuaidh air cocaine a ’toirt a-steach FosB ann an D.₁+ MSNn (Berretta et al., 1992), ach tha foillseachadh cronail a ’toirt a-steach ΔFosB, toradh seasmhach den ghine FosB air a chruthachadh le splicing eile (Hope et al., 1994; Nestler et al., 2001; Nestler, 2008), ann an D.₁+ MSNn (Nye et al., 1995; Moratalla et al., 1996; Lee et al., 2006). Thathas a ’cumail sùil air toraidhean coltach ri seo le mòran dhrogaichean mì-ghnàthachaidh eile a bharrachd air duaisean nàdurrach leithid biadh, gnè, agus ruith cuibhle. Mar eisimpleir, ruith cuibhle cronail, a tha na dhuais nàdurrach (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett et al., 2000), a ’toirt a-steach ΔFosB ann an D.₁+ MSN ach chan eil D.₂+ MSNn (Werme et al., 2002). Gus sealladh gnìomh fhaighinn air àite ΔFosB anns an dà MSN, chruthaich a ’bhuidheann againn loidhnichean NSE-tTa, ris an canar 11A agus 11B, a bhios a’ stiùireadh abairt transgene gu D₁+ no D.₂+ MSNn, fa leth (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999; Werme et al., 2002). Tha luchagan loidhne 11A a chaidh tarsainn le loidhne Tet-Op ΔFosB a ’sealltainn barrachd fhreagairtean do bhuaidhean buannachdail agus locomotor cocaine (Kelz et al., 1999), a tha co-chòrdail ri inntrigeadh ΔFosB ann an D.₁+ MSNn (Nye et al., 1995; Moratalla et al., 1996). A bharrachd air an sin, mheudaich na h-aon luchagan sin barrachd duais morphine (air a mheasadh le CPP) a bharrachd air analgesia morphine lùghdaichte agus fulangas morphine leasaichte, fhad ‘s nach eil na luchagan 11B Tet-Op ΔFosB a’ nochdadh atharrachadh sam bith ann an duais morphine. Tha overexpression de antagonist àicheil ceannasach de ΔFosB a ’toirt a-mach buaidhean mu choinneimh an fheadhainn a chithear le ΔFosB, ged nach eil am modal luchag seo ag eadar-dhealachadh D₁ vs D.₂ MSNn (Peakman et al., 2003). Còmhla, tha an dàta seo a ’toirt tuilleadh taic do dhreuchd inntrigidh ΔFosB ann an D.₁+ MSNn mar chluicheadair moileciuil cudromach ann an togalaichean buannachdail dhrogaichean mì-ghnàthachaidh (Zachariou et al., 2006). Thathas cuideachd a ’cumail sùil air an iongantas seo ann an giùlan dhuaisean eile, gu sònraichte, ruith cuibhle: 11A Tet-Op ΔFosB lucha a’ taisbeanadh barrachd giùlan ruith cuibhle, ach tha luchagan 11B Tet-Op ΔFosB a ’taisbeanadh ruith cuibhle lùghdaichte (Werme et al., 2002). An co-dhùnadh gu bheil inntrigeadh ΔFosB ann an D.₁ Bidh MSNn a ’brosnachadh duais co-chòrdail ri co-dhùnaidhean o chionn ghoirid gu bheil an leithid de thaghadh seòrsa cealla cuideachd a’ brosnachadh freagairtean ath-neartachaidh gu cuideam broilleach (Vialou et al., 2010). Mu dheireadh, inntrigeadh cocaine cronail de ΔFosB ann an D.₁+ Chaidh sealltainn gu robh MSNn an cois àrdachadh làidir fad-ùine ann an dùmhlachd dendritic an spine (Lee et al., 2006) agus o chionn ghoirid chaidh sealltainn gu robh ΔFosB anns an NAc riatanach agus gu leòr ann a bhith a ’meadhanachadh dùmhlachd nas motha de spìcean dendritic anns an roinn eanchainn seo (Maze et al., 2010). Tha dàta leithid seo a ’toirt taic do dhreuchd airson ΔFosB ann an D.₁+ MSNan ann a bhith a ’meadhanachadh na taobhan buannachdail de dhrogaichean mì-ghnàthachaidh agus duaisean nàdurrach a bharrachd air na h-atharrachaidhean plastalachd structarail a tha nan cois. Tha an dàta cuideachd a ’moladh gum bu chòir inntrigeadh ΔFosB ann an D.₂+ Bidh MSNn a ’toirt droch bhuaidh air brosnachadh brosnachaidh. Bho inntrigeadh ΔFosB ann an D.₂+ Thathas a ’faicinn MSNn mar fhreagairt air cuideam leantainneach agus foillseachadh dhrogaichean antipsicotic (Hiroi agus Graybiel, 1996; Perrotti et al., 2004), tha feum air tuilleadh sgrùdaidhean air na gnìomhan mu dheireadh.

Molecules Comharran Intracellular eile ann an D.₁ vs D.₂ MSNn

Is e aon moileciuil soidhne a chaidh a sgrùdadh gu math anns an dà MSN ann an co-theacsa ana-cleachdadh dhrugaichean am protein kinase, ERK (kinase co-cheangailte ri comharra extracellular). Bidh foillseachadh geur no cronach air cocaine a ’toirt a-steach ERK fosphorylated (pERK), cruth gnìomhach a’ phròtain, anns an NAc agus dStr ann an D₁+ MSNan a ’cleachdadh D.₁-GFP agus D.₂-GFP BAC lucha neach-aithris transgenic (Bertran-Gonzalez et al., 2008) agus tha am freagairt seo air a mheadhanachadh tro D.₁ gabhadaichean (Valjent et al., 2000; Lu et al., 2006). Sheall a ’bhuidheann seo cuideachd gu bheil pMSK-1 (fospho-MAP agus kinase-1 air a ghnìomhachadh le cuideam) agus histone H3, an dà chuid targaidean de chomharran pERK, air an toirt a-steach gu làidir ann am pERK anns a bheil D₁+ MSNn às deidh droch nochdadh cocaine agus àrdachadh gu ìre mhòr às deidh cocaine cronach (Bertran-Gonzalez et al., 2008). Tha pERK cuideachd air a bhrosnachadh mar fhreagairt do morphine cronach, gu sònraichte, tha pERK air a bhrosnachadh gu làidir ann an D.₁+ MSNn agus air an toirt a-steach gu ìre bheag ann an D.₂+ MSNn anns an t-slige NAc às deidh dhaibh a tharraing air ais mar fhreagairt don cheangal co-theacsa sònraichte le morphine (Borgkvist et al., 2008). Tha an dearbh dhleastanas a th ’aig pERK ann an cuir ri drogaichean ri dhearbhadh. Thathar air sealltainn gu bheil làimhseachadh cungaidh-leigheis le luchd-dìon ERK a ’lughdachadh duais cocaine, ge-tà, tha bualadh de dhuais ERK1 potentiates cocaine, a’ moladh gum faodadh luchd-dìon ERK a bhith a ’toirt buaidh air ERK2. O chionn ghoirid, sheall sinn gu robh gnìomhachd optogenetic de D.₁+ Bidh MSNn anns an NAc, a tha a ’meudachadh freagairtean buannachdail beathach gu cocaine, a’ lughdachadh gu làidir an dà chuid pERK1 agus pERK2. Tha feum air sgrùdaidhean san àm ri teachd a bhios a ’làimhseachadh abairt ERK ann an dòigh a tha sònraichte do cheallan gus dèiligeadh gu h-iomlan ri dreuchd gnìomh chomharran ERK anns an dà MSN ann an ana-cleachdadh dhrugaichean.

Tha DARPP-32 na mholalan soidhne eile a chaidh a sgrùdadh gu farsaing mar fhreagairt air drogaichean mì-ghnàthachaidh. Tha fios gu bheil psychostimulants acrach a ’leantainn gu fosphorylation PKA de DARPP-32 aig threonine 34 (T34), ag adhbhrachadh gum bi e na neach-bacadh làidir de phosphatase pròtain 1 (PP-1), a bhios a’ riaghladh staid fosphorylation mòran de phròtainean buaidhiche, a ’toirt a-steach factaran tar-sgrìobhaidh, gabhadairean ionotropic, agus seanalan ion (Greengard et al., 1999). Ach, gu o chionn ghoirid, cha robh e soilleir dè am fo-ghnè MSN a tha a ’meadhanachadh an atharrachaidh bith-cheimiceach seo. Greengard et al. (1999) modalan luch transgenic BAC a chaidh a ghineadh a leigeas le measadh fosphorylation DARPP-32 ann an D.₁+ no D.₂+ MSNs le bhith a ’cur an cèill dreachan tagged de DARPP-32 a’ cleachdadh D.₁ no D.₂ BACn a ’ceadachadh dìon-dìon de DARPP-32 bho gach subtype MSN. Sheall na sgrùdaidhean sin gu bheil làimhseachadh acute cocaine a ’meudachadh T34 phosphorylation ann an D.₁+ MSNs agus a ’brosnachadh fosphorylation de threonine 75 (T75) le Cdk5, a tha a’ cur bacadh air comharran PKA, gu roghnach ann an D₂+ MSNn (Bateup et al., 2008). Mu dheireadh sheall a ’bhuidheann seo gun deach cuir às do DARPP-32 bho gach subtype MSN a’ cleachdadh D.₁-Cre agus D.₂-Cre luchagan transgenic BAC a ’leantainn gu riaghladh mu choinneamh gnìomhachd locomotor air a bhrosnachadh le cocaine (Bateup et al., 2010). Call DARPP-32 bho D.₁+ Lùghdaich MSNs buaidhean locomotor cocaine, a tha coltach ri dàta a bh ’ann roimhe a’ luachadh bualadh DARPP-32 iomlan (Fienberg et al., 1998), ach call DARPP-32 bho D.₂+ Leasaich MSNn freagairtean locomotor cocaine. Tha dàta leithid seo a ’toirt seachad fianais chruaidh airson dreuchdan eadar-dhealaichte DARPP-32 anns an dà MSN mar fhreagairt air drogaichean mì-ghnàthachaidh agus a’ nochdadh cho cudromach sa tha dòighean sònraichte cealla gus làn thuigse a dhèanamh air na tha an dà sheòrsa neuronal seo a ’cur ri drogaichean.

Gnìomh atharrachail D.₁ no D.₂ MSNn

Le bhith ag atharrachadh gnìomhachd an dà subtypes MSN gu dìreach o chionn ghoirid tha e air sealladh ùr a thoirt seachad air àite moileciuil agus gnìomh D.₁ agus D₂ MSNan ann an tràilleachd. Chleachd sinn innealan optogenetic còmhla ri vectar viral (AAV) co-cheangailte ri adeno (CreV-eisimeil) a ’cur an cèill an t-sianal cation gorm-gnìomhaichte le solas, channelrhodopsin-2 (ChR2). Chuir sinn an vectar, no smachd, a-steach don NAc de D.₁-Cre no D.₂-Cre luchagan transgenic BAC agus an uairsin bhrosnaich e an roinn a chaidh a thoirt a-steach le solas gorm gus D a ghnìomhachadh gu roghnach₁+ vs D.₂+ MSNn ann an co-theacsa CPP cocaine. Fhuair sinn a-mach gun deach gnìomhachadh D.₁+ MSNs potentiates inntrigeadh CPP cocaine, ach gnìomhachadh D.₂+ Tha MSNn a ’cur bacadh air an inntrigeadh seo (Lobo et al., 2010). Mar a chaidh ainmeachadh roimhe, chunnaic sinn na h-aon bhuaidhean giùlain nuair a chaidh TrkB a dhubhadh às gu roghnach bho na subtypes MSN sin: CPP cocaine leasaichte agus gnìomhachd locomotor às deidh cuir às do TrkB bho D₁+ MSNn, agus lughdachadh CPP cocaine agus gnìomhachd locomotor às deidh cuir às do TrkB bho D.₂+ MSNn. Is e an gnìomh cumanta a tha coltach ri bhith a ’bualadh TrkB agus brosnachadh optogenetic ann an D.₂Is e + MSN an gnìomhachd nas motha aca, leis gu bheil cuir às do TrkB bho na ceallan sin a ’meudachadh an cuid excitability dealain. Mar a chaidh a ràdh roimhe, lorg sinn cuideachd lùghdachadh làidir de pERK às deidh TrkB a dhubhadh às D.₁+ MSNn. Tha pERK na thargaid shìos an abhainn de chomharradh BDNF, mar sin, na buaidhean giùlain co-roinnte a chaidh fhaicinn às deidh cuir às do TrkB bho D₁+ Dh ’fhaodadh gum bi MSNn agus bho ghnìomhachadh optogenetic de na ceallan sin mar thoradh air buaidhean co-aontach air gnìomhachd pERK. Ach, tha feum air obair san àm ri teachd gus faighinn a-mach na bunaitean mionaideach, co-roinnte moileciuil a bhios a ’riaghladh na buaidhean giùlain a chithear às deidh briseadh a-steach de chomharran BDNF agus smachd optogenetic den dà subtypes neuronal sin.

Tha buidhnean eile air diofar innealan a chleachdadh gus gnìomhachd an dà MSN atharrachadh ann am modalan ana-cleachdadh dhrugaichean. Hikida et al. (2010) chleachd vectaran AAV gus factar tar-sgrìobhaidh tetracycline-repressive (tTa) a chuir an cèill a ’cleachdadh an stuth P (a D.₁+ Gine MSN) no enkephalin (a D.₂+ Gine MSN) luchd-adhartachaidh. Chaidh na vectaran sin a thoirt a-steach don NAc de luchainn, anns an robh slabhraidh solais toxin tetanus (TN) - toxin bacterial a ghlanas am pròtain synaptic ceangailte ri vesicle, VAMP2 - air a smachdachadh leis an eileamaid tetracycline-freagairteach, gus cuir às do thar-chuir synaptic anns gach fear. Fo-sheòrsa MSN. A ’cumail ris an dòigh-obrach optogenetic againn, sheall an dàta sin àite D.₁+ Gnìomhachd MSN ann a bhith ag àrdachadh CPP cocaine a bharrachd air gnìomhachd locomotor air a bhrosnachadh le cocaine, bho bhith a ’cur às do sgaoileadh synaptic ann an D₁+ Lùghdaich MSN an dà bhuaidh giùlain. An coimeas ris na sgrùdaidhean optogenetic, cha do lorg na h-ùghdaran atharrachaidhean sam bith ann an CPP cocaine às deidh dhaibh cuir às do sgaoileadh synaptic ann an D₂+ MSNn, ach choimhead iad gnìomhachd lùghdaichte le cocaine mar thoradh air a ’chiad dà nochdadh cocaine. Gu inntinneach, sheall a ’bhuidheann seo gu robh neo-ghnìomhachd an D.₂+ Bha pàirt nas doimhne aig MSN ann a bhith a ’meadhanachadh giùlan casgach.

Mar a chaidh a ràdh roimhe, Fearghas et al. (2011) chleachd vectaran bhìoras herpes simplex (HSV) gus GPCR einnseanaichte (a G a chur an cèill_{i / o}-coupled daonna muscarinic M.₄ gabhadair dealbhaidh air a ghnìomhachadh a-mhàin le droga dealbhaidh, hM₄D) a tha air a ghnìomhachadh le ligand a tha air dhòigh eile gu cungaidh-leigheis a ’cleachdadh luchd-brosnachaidh enkephalin agus dynorphin gus sàmhchair D a thaghadh.₁+ no D.₂+ MSNn san dStr. Sheall na h-ùghdaran gu robh e a ’cuir dragh air D.₂Bha gnìomhachd MSN ann an dStr a ’comasachadh mothachadh amphetamine, ach a’ lughdachadh excitability D.₁+ Bha MSNn a ’cur bacadh air mairsinneachd mothachaidh air a bhrosnachadh le amphetamine. Mu dheireadh, a ’cur às do D.₂+ Tha MSNn anns an NAc aig aois inbheach a ’cleachdadh gabhadair tocsain diptheria a’ neartachadh buaidh buannachdail amphetamine (Durieux et al., 2009). Tha dàta leithid seo a rèir ar co-dhùnaidhean optogenetic, agus còmhla tha iad a ’ciallachadh dleastanasan mu choinneamh D.₁+ vs D.₂+ MSN ann an tràilleachd dhrogaichean, le D.₁+ MSNan a ’brosnachadh an dà chuid duais agus a’ faireachdainn freagairtean do psychostimulants agus D.₂+ MSNs a ’milleadh na giùlan sin.

Stiùireadh airson an ama ri teachd

Tha an raon air adhartas mòr a dhèanamh a thaobh a bhith a ’tuigsinn àite roghnach an D.₁+ agus D.₂+ MSN subtypes ann an NAc agus dStr ann a bhith a ’meadhanachadh buaidh dhrogaichean mì-ghnàthachaidh. Gu sònraichte, tha innealan air an leasachadh o chionn ghoirid a tha a ’comasachadh làimhseachadh roghnach de na seòrsaichean cealla sin air a bhith gu mòr an sàs ann a bhith a’ faighinn a ’mhòr-chuid den fhiosrachadh seo. Dè na h-ath cheumannan? Leis nach eil na h-atharrachaidhean bunaiteach moileciuil ann am modalan tràilleachd dhrogaichean statach, ach gu math beothail, tha e deatamach an comas a leasachadh gus a bhith a ’làimhseachadh mholacilean comharran inntinneach ann an D₁+ vs D.₂+ MSNn ann an dòigh sealach mionaideach. Faodaidh DREADDs agus innealan optogenetic cuideachadh le làimhseachadh na h-ùine seo. Faodar ligandan DREADD a thoirt seachad aig cùrsaichean ùine eadar-dhealaichte air feadh paraidean giùlan dhrogaichean gus pàirt roghnach de chomharran gabhadan a chomharrachadh anns an dà MSN ann am modalan drogaichean. Tha innealan optogenetic gu sònraichte a ’toirt seachad dòigh air leth cumhachdach gus riaghladh sealach chan e a-mhàin gnìomhachd neuronal ach comharran gabhadain ceangailte ri pròtain G a’ cleachdadh OptoXRs (Airan et al., 2009), soidhneadh glutamatergic (Volgraf et al., 2006; Numano et al., 2009), Comharran GABAergic, agus eadhon cuid de mholacilean comharran intracellular (Wu et al., 2009; Hahn agus Kuhlman, 2010). Aig a ’cheann thall, is dòcha gum bi e comasach na comasan sin a leudachadh gu riaghladh optogenetic de ghnìomhachd tar-sgrìobhaidh. Mar an ceudna, tha innealan optogenetic ga dhèanamh comasach airson a ’chiad uair sgrùdadh a dhèanamh air buaidh inntrigidhean sònraichte gu striatum agus faighinn a-mach a bheil an leithid de chur-a-steach a’ bualadh ann an dòighean roghnach air D₁+ vs D.₂+ MSNn (Higley agus Sabatini, 2010). Leigidh an comas smachd a chumail air a leithid de chomharran agus toglaichean moileciuil le fuasgladh mòr ùineail ceumannan mòra a dh ’ionnsaigh tuigse nas coileanta den dà subtypes MSN, agus subtypes cealla eile ann an NAc agus dStr, ann a bhith a’ meadhanachadh a ’chùrsa ùine agus diofar ìrean de dhroga. tràilleachd.

Aithris mu Strì eadar Com-pàirt

Tha na h-ùghdaran ag ràdh gun deach an rannsachadh a dhèanamh às aonais dàimhean malairteach no ionmhasail sam bith a ghabhadh a mhìneachadh mar strì eadar com-pàirtean.

iomraidhean