Modhan transcriptional de dhrogaichean: dreuchd ΔFosB (2008)

BEACHDAN: Bidh Eric Nestler a ’mìneachadh mòran den fhiosrachadh mu DeltaFosB agus tràilleachd. (Chaidh barrachd a lorg bhon uair sin.) Gu sìmplidh, tha DeltaFosB ag èirigh anns a ’chuairt dhuais mar fhreagairt air caitheamh cronail dhrogaichean mì-ghnàthachaidh agus duaisean nàdurrach sònraichte. Is e an adhbhar mean-fhàsach gum faigh thu e fhad ‘s a tha am faighinn math (biadh is gnè) - is e sin, mothaich an t-ionad duais. Ach, dh ’fhaodadh dreachan fìor àbhaisteach de dhuaisean nàdurrach leantainn gu cus caitheamh agus cruinneachadh de DeltaFosB… agus atharrachaidhean eanchainn a dh’ adhbhraicheas barrachd cravings agus barrachd binging. Gu h-inntinneach, bidh deugairean a ’dèanamh fada a bharrachd DeltaFosB na tha inbhich, agus is e sin aon adhbhar gu bheil iad nas buailtiche do chur-ris.


AN STIÙIREADH LAGHAIL

Eric J Nestler*

10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 Dàmhair 2008 vol. 363 no. 1507 3245-3255

+ Afghantions ùghdar Roinn Neuroscience, Sgoil Leigheas Mount Sinai

New York, NY 10029, SA

Abstract

Tha riaghladh abairt gine air a mheas mar dhòigh so-chreidsinneach de dhrogaichean, leis gu bheil seasmhachd giùlan a tha a ’mìneachadh staid tràilleachd. Am measg mòran de fhactaran tar-sgrìobhaidh a tha aithnichte airson buaidh a thoirt air pròiseas tràilleachd, is e ΔFosB aon de na comharran as fheàrr, a tha air a bhrosnachadh ann an roinnean duais an eanchainn le bhith a ’nochdadh cronail air cha mhòr a h-uile droga de dhroch dhìol agus a’ meadhanachadh freagairtean cugallach do nochdadh dhrogaichean. Leis gu bheil ΔFosB na phròtain gu math seasmhach, tha e a ’riochdachadh dòigh anns am bi drogaichean a’ toirt a-mach atharrachaidhean maireannach ann an abairt gine fada às deidh stad a chur air cleachdadh dhrogaichean. Tha sgrùdaidhean a ’dol air adhart gus sgrùdadh a dhèanamh air na h-uidheaman molecol mionaideach leis am bi ΔFosB a’ riaghladh ginean targaid agus a ’toirt a-mach na buaidhean giùlain aige. Tha sinn a ’tighinn faisg air a’ cheist seo le bhith a ’cleachdadh arrays abairt DNA còmhla ri mion-sgrùdadh air ath-dhealbhadh chromatin - atharrachaidhean ann an atharrachaidhean posttranslational de histones aig luchd-brosnachaidh gine a tha air an riaghladh le drogaichean - gus ginean a chomharrachadh a tha air an riaghladh le drogaichean mì-ghnàthachaidh tro inntrigeadh ΔFosB agus gus tuigse fhaighinn. a-steach do na h-uidheaman molecol mionaideach a tha na lùib. Bidh na co-dhùnaidhean againn a ’stèidheachadh ath-dhealbhadh chromatin mar dhòigh riaghlaidh cudromach a tha mar bhunait air plastachd giùlain air a bhrosnachadh le drogaichean, agus tha iad a’ gealltainn gun nochd iad sealladh bunaiteach ùr air mar a bhios ΔFosB a ’cur ri tràilleachd le bhith a’ riaghladh abairt de ghinean targaid sònraichte ann an slighean duais eanchainn.

1. Ro-ràdh

Tha sgrùdadh air dòighean tar-sgrìobhaidh de chur-ris stèidhichte air a ’bheachd gu bheil riaghladh abairt gine mar aon inneal cudromach leis am bi foillseachadh cronail air droga droch dhìol ag adhbhrachadh atharrachaidhean maireannach san eanchainn, a tha mar bhunait air na gnàthasan giùlain a tha a’ mìneachadh staid tràilleachd. (Nestler 2001). Is e co-dhùnadh den bheachd seo gu bheil atharrachaidhean air an adhbhrachadh le drogaichean ann an sgaoileadh dopaminergic agus glutamatergic agus ann am morf-eòlas cuid de sheòrsan cealla neuronal san eanchainn, a chaidh a cho-cheangal le stàite addicted, air am meadhanachadh gu ìre tro atharrachaidhean ann an abairt gine.

Tha obair thairis air na 15 bliadhna a dh ’fhalbh air barrachd fianais a thoirt seachad airson àite a bhith a’ cur an cèill gine ann an tràilleachd dhrogaichean, leis gu bheil grunn fhactaran tar-sgrìobhaidh - pròtainean a tha a ’ceangal ri eileamaidean freagairt sònraichte ann an roinnean brosnachaidh nan ginean targaid agus a’ riaghladh abairt nan ginean sin - air a bhith an sàs gnìomh dhrogaichean. Tha eisimpleirean follaiseach a ’toirt a-steach ΔFosB (pròtain teaghlaich Fos), pròtain ceangailteach eileamaid freagairt-cAMP (CREB), ro-aithris tràth cAMP inducible (ICER), factaran tar-sgrìobhaidh gnìomhach (ATFs), pròtainean freagairt fàis tràth (EGRs), niuclas accumbens 1 (NAC1 ), factar niùclasach κB (NFκB) agus gabhadair glucocorticoid (O'Donovan et al. 1999; Mackler et al. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005;; Green et al. 2006, 2008). Tha an lèirmheas seo a ’cuimseachadh air ΔFosB, a tha coltach gu bheil pàirt sònraichte aige anns a’ phròiseas tràilleachd, mar dhòigh air na seòrsachan de dhòighean-obrach deuchainneach a chaidh a chleachdadh gus dòighean tar-sgrìobhaidh tràilleachd a sgrùdadh.

2. Inntrigeadh ΔFosB ann an niuclas accumbens le drogaichean mì-ghnàthachaidh

Tha ΔFosB air a chòdachadh leis a ’ghine fosB (figear 1) agus a ’roinn homology le factaran tar-sgrìobhaidh teaghlaich Fos eile, a tha a’ toirt a-steach c-Fos, FosB, Fra1 agus Fra2 (Morgan & Curran 1995). Bidh na pròtanan teaghlaich Fos sin a ’heterodimerize le pròtainean teaghlaich Jun (c-Jun, JunB no JunD) gus factaran tar-sgrìobhaidh gnìomhach activator protein-1 (AP-1) a chruthachadh a bhios a’ ceangal ri làraich AP-1 (sreath co-aontachd: TGAC / GTCA) a tha an làthair anns an luchd-adhartachaidh cuid de ghinean gus an tar-sgrìobhadh aca a riaghladh. Tha na pròtanan teaghlaich Fos sin air an toirt a-steach gu luath agus gu neo-ghluasadach ann an roinnean eanchainn sònraichte às deidh rianachd cruaidh air mòran dhrogaichean mì-ghnàthachaidh (figear 2; Graybiel et al. 1990; Young et al. 1991; Hope et al. 1992). Tha na freagairtean sin air am faicinn gu mòr ann an nucleus accumbens agus dorsal striatum, a tha nan eadar-mheadhanairean cudromach ann an gnìomhan buannachdail agus locomotor nan drogaichean. Ach tha na pròtainean teaghlaich Fos sin uile gu math neo-sheasmhach agus tha iad a ’tilleadh gu ìrean bunaiteach taobh a-staigh uairean a-thìde de rianachd dhrogaichean.

Figear 1

Bun-stèidh bith-cheimiceach de sheasmhachd sònraichte ΔFosB: (a) FosB (338 aa, M.r approx. 38 kD) agus (b) ΔFosB (237 aa, M.r approx. Tha 26 kD) air an còdachadh leis a ’ghine fosB. Tha ΔFosB air a chruthachadh le splicing eile agus chan eil na amino-aigéid C-terminal 101 ann an FosB. Tha fios gu bheil dà uidheamachd ann a tha a ’toirt cunntas air seasmhachd ΔFosB. An toiseach, tha ΔFosB a ’dìth dà raon degron a tha an làthair anns an C-terminus de FosB làn-fhaid (agus ri lorg anns a h-uile pròtain teaghlaich Fos eile cuideachd). Bidh aon de na raointean degron sin a ’cuimseachadh air FosB airson a bhith a’ dol sìos agus a ’lughdachadh anns a’ phròstasome. Bidh an raon degron eile a ’cuimseachadh air truailleadh FosB le inneal ubiquitin- agus proteasome-eisimeileach. San dàrna àite, tha ΔFosB air a phosphorylated le casein kinase 2 (CK2) agus is dòcha le kinases pròtain eile (?) Aig an N-terminus aige, a tha a ’dèanamh tuilleadh seasmhachd don phròtain. 

Figear 2

Sgeama a ’sealltainn cruinneachadh mean air mhean de ΔFosB an aghaidh inntrigeadh luath agus neo-ghluasadach de phròtainean teaghlaich Fos eile mar fhreagairt air drogaichean mì-ghnàthachaidh. (a) Tha an autoradiogram a ’nochdadh inntrigeadh eadar-dhealaichte de phròtainean teaghlaich Fos anns na niuclas accumbens le brosnachadh geur (1 - 2 uairean às deidh aon nochdadh cocaine) an aghaidh brosnachadh broilleach (latha 1 às deidh a bhith a’ nochdadh cocaine a-rithist). (b) (i) Tha grunn tonnan de phròtainean teaghlaich Fos (a ’toirt a-steach c-Fos, FosB, ΔFosB (33 kD isoform), agus is dòcha (?) Fra1, Fra2) air an toirt a-steach ann an nucleus accumbens agus neurons striatal dorsal le rianachd geur a. droga droch dhìol. Cuideachd air an toirt a-steach tha isofoirmean atharraichte bith-cheimigeach de ΔFosB (35 - 37 kD); tha iad air an toirt a-steach aig ìrean ìosal le rianachd dhrogaichean gruamach, ach bidh iad a ’leantainn air adhart san eanchainn airson amannan fada air sgàth an seasmhachd. (ii) Le rianachd dhrogaichean a-rithist (me dà uair san latha), bidh gach brosnachadh làidir a ’toirt a-steach ìre ìosal de na isofoirmean ΔFosB seasmhach. Tha seo air a chomharrachadh leis an t-seata as ìsle de loidhnichean tar-tharraingeach a tha a ’comharrachadh ΔFosB air a bhrosnachadh le gach brosnachadh làidir. Is e an toradh seo àrdachadh mean air mhean anns na h-ìrean iomlan de ΔFosB le brosnachadh a-rithist rè cùrsa de làimhseachadh broilleach. Tha seo air a chomharrachadh leis an loidhne cheumnach a tha a ’sìor fhàs sa ghraf.

Bidh freagairtean gu math eadar-dhealaichte rim faicinn às dèidh rianachd dhrugaichean de dhroch-dhìol (figear 2). Ath-mhòrsan bith-cheimigeach de ΔFosB (Mr Bidh 35 - 37 kD) a ’cruinneachadh taobh a-staigh na h-aon roinnean eanchainn às deidh a bhith a’ nochdadh dhrogaichean a-rithist, ach tha gach ball eile de theaghlach Fos a ’nochdadh fulangas (ie inntrigeadh lùghdaichte an coimeas ri nochdaidhean tùsail de dhrogaichean;; Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). Thathas air a leithid de chruinneachadh de ΔFosB a choimhead airson cha mhòr a h-uile droga de dhroch dhìol (clàr 1; Hope et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich et al. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), ged a tha diofar dhrogaichean eadar-dhealaichte gu ìre anns an ìre inntrigidh a chithear ann an niuclas accumbens core versus shell agus dorsal striatum (Perrotti et al. 2008). Co-dhiù airson cuid de dhrogaichean mì-ghnàthachaidh, tha inntrigeadh ΔFosB a ’nochdadh roghnach airson an fho-sheata anns a bheil dynorphin de neurons spìosrach meadhanach suidhichte anns na roinnean eanchainn sin (Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee et al. 2006), ged a tha feum air barrachd obrach gus seo a stèidheachadh le cinnt. Tha na h-isofoirmean 35 - 37 kD de ΔFosB a ’lùghdachadh sa mhòr-chuid le JunD gus iom-fhillte gnìomhach AP-1 a chruthachadh taobh a-staigh nan roinnean eanchainn sin (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). Tha e coltach gu bheil inntrigeadh dhrogaichean ΔFosB anns na nucleus accumbens mar fhreagairt do thogalaichean cungaidh-leigheis an druga per se agus nach eil co-cheangailte ri toirt a-steach drogaichean volitional, leis gu bheil beathaichean a bhios iad fhèin a ’toirt seachad cocaine no a’ faighinn in-stealladh dhrogaichean yoked a ’nochdadh inntrigeadh co-ionann den fhactar tar-sgrìobhaidh seo. anns an roinn eanchainn seo (Perrotti et al. 2008).

Clàr 1

Drogaichean mì-ghnàthachaidh as aithne a bhith ag adhbhrachadh ΔFosB ann an niuclas accumbens às deidh rianachd broilleach.

opiatesa
còcaina
amphetamine
methamphetamine
nicotinea
ethanola
phencyclidine
cannabinoids

·       inntrigeadh a chaidh aithris airson droga fèin-rianachd a bharrachd air droga air a rianachd le neach-sgrùdaidh. Chaidh inntrigeadh dhrogaichean de ΔFosB a nochdadh anns an dà chuid radain agus luchainn, ach a-mhàin na leanas: luchag a-mhàin, cannabinoids; radan a-mhàin, methamphetamine, phencyclidine.

Tbidh isofoirmean 35 - 37 kD ΔFosB a ’cruinneachadh le bhith a’ nochdadh dhrogaichean cronail mar thoradh air an leth-beatha anabarrach fada (Chen et al. 1997; Alibhai et al. 2007). An coimeas ri sin, chan eil fianais sam bith ann gu bheil splicing ΔFosB no seasmhachd a mRNA air a riaghladh le rianachd dhrogaichean. Mar thoradh air an t-seasmhachd aige, mar sin, bidh am pròtain ΔFosB a ’leantainn ann an neurons airson co-dhiù grunn sheachdainean às deidh stad a chur air foillseachadh dhrogaichean. Tha fios againn a-nis gu bheil an seasmhachd seo mar thoradh air an dà fheart a leanas (figear 1): (i) às aonais dà àrainn degron ann an ΔFosB, a tha an làthair aig C-terminus FosB làn-fhaid agus gach pròtain teaghlaich Fos eile agus a ’cuimseachadh air na pròtanan sin gu bhith a’ lughdachadh gu luath agus (ii) fosphorylation ΔFosB aig a N-terminus le casein kinase 2 agus is dòcha kinases pròtain eile (Ulery et al. 2006; Carle et al. 2007). Ttha seasmhachd nan isoforms ΔFosB a ’toirt seachad inneal moileciuil ùr-nodha leis am faod atharrachaidhean a tha air an adhbhrachadh le drogaichean ann an abairt gine a bhith a dh’ aindeoin amannan caran fada de tharraing dhrogaichean. Mar sin tha sinn air moladh gum bi ΔFosB ag obair mar ‘tionndadh moileciuil’ seasmhach a chuidicheas le bhith a ’tòiseachadh agus an uairsin a’ cumail suas stàite tràilleachd (Nestler et al. 2001; McClung et al. 2004).

3. Dleastanas ΔFosB ann an nucleus accumbens ann a bhith a ’riaghladh freagairtean giùlain do dhrogaichean mì-ghnàthachaidh

Tha lèirsinn mu àite ΔFosB ann an tràilleachd dhrogaichean air a thighinn gu ìre mhòr bho sgrùdadh luchainn bitransgenic anns an urrainnear ΔFosB a thoirt a-steach gu roghnach taobh a-staigh niuclas accumbens agus striatum droma bheathaichean inbheach (Kelz et al. 1999). Gu cudromach, na luchagan sin overexpress ΔFosB gu roghnach anns na neurons spìosrach meadhanach anns a bheil dynorphin, far a bheilear a ’creidsinn gu bheil na drogaichean a’ brosnachadh a ’phròtain. Thathas a ’toirt geàrr-chunntas air phenotype giùlan nan luchagan ΔFosB-overexpressing, a tha ann an cuid de dhòighean coltach ri beathaichean às deidh nochdadh dhrogaichean cronail. clàr 2. Tha na luchagan a ’nochdadh freagairtean leasaichte locomotor gu cocaine às deidh rianachd gruamach agus cronach (Kelz et al. 1999). Bidh iad cuideachd a ’sealltainn cugallachd nas fheàrr a thaobh buaidhean buannachdail cocaine agus morphine ann am measaidhean suidheachadh-àite (Kelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006), agus fèin-rianachd dòsan nas ìsle de chocaine na sgudal-sgudail nach eil a ’toirt cus cuideam air ΔFosB (Colby et al. 2003). A bharrachd air an sin, tha overexpression ΔFosB ann an niuclas accumbens a ’toirt a-mach leasachadh eisimeileachd corporra opiate agus a’ brosnachadh fulangas analgesic opiate (Zachariou et al. 2006). An coimeas ri sin, tha luchagan ΔFosB-àbhaisteach mar as àbhaist ann an grunn raointean giùlain eile, a ’toirt a-steach ionnsachadh spàsail mar a chaidh a mheasadh ann an cuairtean uisge Morris (Kelz et al. 1999).

Innealan tar-sgrìobhaidh a thaobh tràilleachd: ròl ΔFosB

Clàr 2

Phenotype giùlan air inntrigeadh ΔFosB ann an dynorphin + neurons de niuclas accumbens agus striatum dromaa.

STIMULUSPHENOTYPE
còcainbarrachd fhreagairtean locomotor gu fìor rianachd
barrachd mothachaidh locomotor gu rianachd a-rithist
barrachd roghainn àite cumhaichte aig dòsan nas ìsle
barrachd seilbh air fèin-rianachd cocaine aig dòsan nas ìsle
barrachd brosnachaidh brosnachaidh ann am modh co-mheas adhartach
Gunbarrachd roghainn àite cumhaichte aig dòsan dhrogaichean nas ìsle
barrachd leasachaidh air eisimeileachd corporra agus tarraing air ais
lùghdaich freagairtean tùsail analgesic, fulangas nas fheàrr
deoch-làidirbarrachd fhreagairtean anxiolytic
cuibhle a ’ruithbarrachd cuibhle a ’ruith
cràisgeanbarrachd brosnachaidh airson sucrose ann am modh co-mheas adhartach
geir àrdbarrachd fhreagairtean coltach ri dragh nuair a thèid daithead làn geir a tharraing air ais
feisebarrachd giùlan gnèitheasach

·       a Tha na phenotypes a tha air am mìneachadh sa chlàr seo air an stèidheachadh air overexpression inducible de ΔFosB ann an luchagan bitransgenic far a bheil abairt ΔFosB air a chuimseachadh air dynorphin + neurons den niuclas accumbens agus striatum dorsal; chithear ìrean nas ìsle grunn-fhillte de ΔFosB ann an hippocampus agus cortex aghaidh. Ann an iomadh cùis, tha an phenotype air a bhith ceangailte gu dìreach ri abairt ΔFosB ann an niuclas accumbens per se le bhith a ’cleachdadh gluasad gine viral-mediated.

Tha cuimseachadh sònraichte air overexpression ΔFosB gu na nucleus accumbens, le bhith a ’cleachdadh gluasad gine viral-mediated, air dàta co-ionann a thoirt seachad (Zachariou et al. 2006), a tha a ’nochdadh gum faod an roinn eanchainn sònraichte seo cunntas a thoirt air an phenotype a chaidh fhaicinn anns na luchagan bitransgenic, far a bheil ΔFosB cuideachd air a chuir an cèill ann an striatum dorsal agus gu ìre nas lugha ann an cuid de roinnean eanchainn eile. A bharrachd air sin, a ’cuimseachadh air neurons spìosrach meadhanach anns a bheil enkephalin ann an niuclas accumbens agus striatum droma ann an diofar loidhnichean de luchainn bitransgenic nach eil a’ nochdadh a ’mhòr-chuid de na phenotypes giùlain sin, gu sònraichte a’ ciallachadh dynorphin + niuclas accumbens neurons anns na h-uinneanan sin.

An coimeas ri overexpression de ΔFosB, bidh overexpression de phròtain mutant Jun (ΔcJun no ΔJunD) - a tha ag obair mar phrìomh antagonist àicheil de ath-sgrìobhadh AP-1-meadhanaichte - le bhith a ’cleachdadh luchainn bitransgenic no gluasad gine viral-mediated. buaidhean giùlain (Peakman et al. 2003; Zachariou et al. 2006). Ttha dàta hese a ’nochdadh gu bheil inntrigeadh ΔFosB ann an neurons spìosrach meadhanach anns a bheil dynorphin den niuclas accumbens a’ meudachadh cugallachd beathach ri cocaine agus drogaichean mì-ghnàthachaidh eile, agus dh ’fhaodadh seo a bhith na dhòigh airson mothachadh gu ìre mhath fada air na drogaichean.

Faodaidh buaidhean ΔFosB leudachadh gu math nas fhaide na riaghladh cugallachd dhrogaichean mar an ceudna gu giùlanan nas iom-fhillte a tha co-cheangailte ris an dòigh tràilleachd.. Bidh luchainn a ’dèanamh cus cuideam air ΔFosB ag obair nas cruaidhe gus fèin-rianachd cocaine ann am measaidhean fèin-rianachd co-mheas adhartach, a’ moladh gum faodadh ΔFosB beathaichean a mhothachadh gu na togalaichean brosnachaidh cocaine agus mar sin a ’leantainn gu claonadh airson ath-tharraing às deidh tarraing a-mach dhrogaichean. (Colby et al. 2003). Bidh luchagan ΔFosB-overexpressing cuideachd a ’nochdadh buaidhean anxiolytic deoch làidir (Picetti et al. 2001), phenotype a tha air a bhith co-cheangailte ri barrachd deoch làidir ann an daoine. Còmhla, tha na co-dhùnaidhean tràth sin a ’moladh gu bheil ΔFosB, a bharrachd air a bhith a’ meudachadh cugallachd ri drogaichean mì-ghnàthachaidh, a ’toirt a-mach atharrachaidhean càileachdail ann an giùlan a bhrosnaicheas giùlan a tha a’ sireadh dhrogaichean, agus a tha a ’toirt taic don bheachd, a chaidh a ràdh gu h-àrd, gu bheil ΔFosB ag obair mar atharrachadh moileciuil seasmhach airson an fheadhainn a tha an sàs. stàite. Is e ceist chudromach a tha fo sgrùdadh làithreach a bheil cruinneachadh ΔFosB aig àm foillseachadh dhrogaichean a ’brosnachadh giùlan a tha a’ sireadh dhrogaichean às deidh amannan tarraing air ais fada, eadhon às deidh ìrean ΔFosB a dhèanamh àbhaisteach (faic gu h-ìosal).

4. Inntrigeadh ΔFosB ann an niuclas accumbens le duaisean nàdurrach

Thathar a ’creidsinn gu bheil an niuclas accumbens ag obair gu h-àbhaisteach le bhith a’ riaghladh fhreagairtean do dhuaisean nàdurrach, leithid biadh, deoch, gnè agus eadar-obrachadh sòisealta. Mar thoradh air an sin, tha ùidh mhòr ann an àite a dh ’fhaodadh a bhith aig an roinn eanchainn seo ann an cuiridhean nàdurrach ris an canar (me overeating pathological, gambling, eacarsaich, msaa). Tha modalan ainmhidhean de na suidheachaidhean sin cuingealaichte; a dh ’aindeoin sin, tha sinn agus feadhainn eile air faighinn a-mach gu bheil ìrean àrda de chaitheamh de ghrunn sheòrsaichean de dhuaisean nàdurrach a’ leantainn gu cruinneachadh nan isofoirmean 35 - 37 kD seasmhach de ΔFosB ann an niuclas accumbens. Chaidh seo fhaicinn às deidh ìrean àrda de ruith cuibhle (Werme et al. 2002) a bharrachd air às deidh caitheamh cronail de shiùcar, biadh làn geir no gnè (Teegarden & Bale 2007; Wallace et al. 2007; Teegarden et al. ann an clò). Ann an cuid de chùisean, tha an inntrigeadh seo roghnach airson fo-sheata dynorphin + de neurons spìosrach meadhanach (Werme et al. 2002). Tha sgrùdaidhean air luchainn neo-oideachail, bitransgenic agus gluasad gine viral-mediated air sealltainn gu bheil cus cuideam de ΔFosB ann an niuclas accumbens a ’meudachadh spionnadh agus caitheamh airson na duaisean nàdurrach sin, fhad‘ s a tha cus cuideam de phròtain Jun àicheil a ’toirt buaidh air an effec mu choinneamh.t (clàr 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2007). Tha na toraidhean seo a ’sealltainn gu bheil BFosB san roinn eanchainn seo a’ drùidheadh ​​bheathaichean, chan ann a-mhàin airson duaisean dhrogaichean ach airson duaisean nàdarra cuideachd, agus dh'fhaodadh gum bi iad a ’cur ri stàitean dìth-nàdurrach nàdarra.

5. Inntrigeadh ΔFosB ann an niuclas accumbens le cuideam leantainneach

Leis an fhianais mhòr a th ’ann gu bheil ΔFosB air a bhrosnachadh ann an niuclas accumbens le bhith a’ nochdadh cron air drogaichean agus duaisean nàdurrach, bha e inntinneach a bhith a ’faicinn gu bheil ΔFosB cuideachd air a bhrosnachadh gu mòr anns an roinn eanchainn seo às deidh grunn sheòrsaichean de dh’ uallach cridhe, a ’toirt a-steach cuideam cuibhreachaidh, cuideam neo-fhaicsinneach cronail agus call sòisealta (Perrotti et al. 2004; Vialou et al. 2007). Eu-coltach ri drogaichean agus duaisean nàdurrach, ge-tà, tha an inntrigeadh seo air fhaicinn nas fharsainge anns an roinn eanchainn seo leis gu bheil e air fhaicinn gu follaiseach anns an dà chuid dynorphin + agus enkephalin + fo-sheataichean de neurons spìosrach meadhanach. Tha fianais thràth a ’toirt a-mach gur dòcha gu bheil an inntrigeadh seo de ΔFosB a’ riochdachadh freagairt adhartach a tha a ’dèiligeadh a chuidicheas neach fa leth gus gabhail ris an cuideam. Tha an beachd-bharail seo a ’faighinn taic bho cho-dhùnaidhean tòiseachaidh a tha a’ toirt cus cuideam air ΔFosB ann an niuclas accumbens, le bhith a ’cleachdadh luchainn inducible, bitransgenic no gluasad gine viral-mediated, a’ toirt a-mach freagairtean coltach ri antidepressant ann an grunn mheasaidhean giùlain (me call sòisealta, deuchainn snàmh èignichte), fhad ‘s a tha iad Tha abairt ΔcJun ag adhbhrachadh buaidhean coltach ri trom-inntinn (Vialou et al. 2007). A bharrachd air an sin, tha rianachd cronail cungaidhean antidepressant àbhaisteach a ’toirt buaidh coltach ri cuideam agus a’ brosnachadh ΔFosB anns an roinn eanchainn seo. Ged a tha feum air tuilleadh obrach gus na co-dhùnaidhean sin a dhearbhadh, bhiodh dreuchd mar sin co-chòrdail ris na beachdan sin Bidh ΔFosB a ’meudachadh cugallachd cuairteachadh duais na h-eanchainn agus mar sin is dòcha gun cuidich e beathaichean le bhith a’ làimhseachadh fo amannan cuideam. Gu h-inntinneach, tha an dreuchd beachd-bharail seo airson ΔFosB ann an niuclas accumbens coltach ris an fhear a chaidh a shealltainn o chionn ghoirid airson liath periaqueductal far a bheil am bàillidh tar-sgrìobhaidh cuideachd air a bhrosnachadh le cuideam broilleach (Berton et al. 2007).

6. Targaidean gine airson ΔFosB ann an niuclas accumbens

Leis gu bheil ΔFosB na fhactar tar-sgrìobhaidh, tha e coltach gu bheil e a ’toirt a-mach an phenotype giùlan inntinneach seo ann an niuclas accumbens le bhith ag àrdachadh no a’ toirt air ais abairtean de ghinean eile. Mar a chithear ann figear 1, Tha ΔFosB na thoradh truncated den ghine fosB aig nach eil a ’mhòr-chuid den fhearann ​​transactivation C-terminal a tha an làthair ann am FosB làn-fhad ach a chumas na raointean lùghdachaidh agus ceangailteach DNA. Bidh ΔFosB a ’ceangal ri buill teaghlaich Jun agus tha an dimer a tha mar thoradh air sin a’ ceangal làraich AP-1 ann an DNA. Tha cuid de sgrùdaidhean in vitro a ’moladh, leis gu bheil ΔFosB gann de dh’ fhearann ​​eadar-ghluasaid, tha e ag obair mar riaghladair àicheil de ghnìomhachd AP-1, fhad ‘s a tha grunn eile a’ sealltainn gum faod ΔFosB ath-sgrìobhadh a chuir an gnìomh aig làraichean AP-1 (Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu & Nathans 1991; Yen et al. 1991; Chen et al. 1997).

A ’cleachdadh ar luchagan ionnsaigheach, bitransgenic a bhios a’ dol thairis air ΔFosB no an ΔcJun àicheil as motha a th ’ann, agus a’ dèanamh anailis air faireachdainn gine air sgoltagan Affymetrix, sheall sinn, anns a ’niuclas accumbens in vivo, Tha ΔFosB ag obair sa mhòr-chuid mar ghnìomhaiche tar-sgrìobhaidh, fhad ‘s a bhios e na ro-aithris airson fo-sheata nas lugha de ghinean (McClung & Nestler 2003). Migu h-iongantach, tha a ’ghnìomhachd eadar-dhealaichte seo de ΔFosB na ghnìomh fad is ìre faireachdainn ΔFosB, le ìrean geàrr-ùine, nas ìsle a’ leantainn gu barrachd ro-aithris gine agus ìrean fad-ùine, nas àirde a ’leantainn gu barrachd gnìomhachadh gine. Tha seo co-chòrdail ris a ’cho-dhùnadh gu bheil abairtean ΔFosB geàrr-ùine agus fad-ùine a’ leantainn gu buaidhean eadar-dhealaichte air giùlan: tha abairt geàrr-ùine ΔFosB, mar an abairt ΔcJun, a ’lughdachadh roghainn cocaine, fhad‘ s a tha abairt ΔFosB san fhad-ùine ag àrdachadh roghainn cocaine (McClung & Nestler 2003). Thathas an-dràsta a ’sgrùdadh an dòigh a tha an urra ris a’ ghluasad seo; is e aon chothrom nobhail, a tha fhathast tuairmeasach, gum faod ΔFosB, aig ìrean nas àirde, homodimers a chruthachadh a chuireas an gnìomh tar-sgrìobhadh AP-1 (Jorissen et al. 2007).

Chaidh grunn ghinean targaid de ΔFosB a stèidheachadh a ’cleachdadh dòigh-obrach gine tagraiche ((clàr 3). Is e aon ghine tagraiche GluR2, searbhag alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic (AMPA) subunit gabhadair glutamate (Kelz et al. 1999). Overexpression ΔFosB ann an luchagan bitransgenic inducible gu roghnach a ’meudachadh abairt GluR2 ann an niuclas accumbens, gun bhuaidh sam bith ri fhaicinn air grunn fo-stuthan gabhadair glutamate AMPA eile a chaidh a sgrùdadh, fhad ‘s a tha abairt ΔcJun a’ cur bacadh air comas cocaine a bhith a ’dol an-àirde ann an GluR2 (Peakman et al. 2003). Bidh iom-fhillteachd AP-1 a ’toirt a-steach ΔFosB (agus JunD as coltaiche) a’ ceangal làrach co-aontachd AP-1 a tha an làthair anns an neach-adhartachaidh GluR2. A bharrachd air an sin, tha cus-ghluasaid GluR2 tro ghluasad gine viral-mediated a ’meudachadh buaidhean buannachdail cocaine, coltach ri overexpression fada ΔFosB (Kelz et al. 1999). Leis gu bheil giùlan iomlan nas ìsle aig seanalan AMPA anns a bheil GluR2 an coimeas ri seanalan AMPA anns nach eil an fho-ionad seo, dh ’fhaodadh an t-àrdachadh cocaine- agus ΔFosB-meadhanaichte de GluR2 ann an nucleus accumbens cunntas a thoirt, co-dhiù ann am pàirt, airson na freagairtean glutamatergic lùghdaichte a chithear ann an na neurons sin às deidh nochdadh dhrogaichean cronach (Kauer & Malenka 2007; clàr 3).

Eisimpleirean de thargaidean dearbhte airson ΔFosB ann an niuclas accumbensa.

targaidsgìre eanchainn
↑ GluR2lùghdaich cugallachd ri glutamate
↓ dynorphinbìsleachadh ann an lùb fios air ais κ-opioid
↑ Cdk5leudachadh phròiseasan dendritic
↑ NFκBleudachadh phròiseasan dendritic; riaghladh slighean mairsinn cealla
↓ c-Fosatharrachadh moileciuil bho phròtainean teaghlaich Fos geàrr-ùine air a bhrosnachadh gu cruaidh gu ΔFosB air a bhrosnachadh gu cronail

·       a Ged a tha ΔFosB a ’riaghladh abairt grunn ghinean san eanchainn (me McClung & Nestler 2003), chan eil an clàr a’ liostadh ach na ginean sin a tha a ’coinneachadh ri co-dhiù trì de na slatan-tomhais a leanas: (i) àrdachadh (↑) no lughdachadh (↓) air ΔFosB overexpression, (ii) riaghladh co-aontach no co-ionann le ΔcJun, prìomh neach-bacadh àicheil de tar-sgrìobhadh AP-1-meadhanaichte, (iii) Bidh toglaichean AP-1 ΔFosB a ’ceangal ri làraich AP-1 ann an sgìre brosnachaidh a’ ghine, agus ( iv) Tha ΔFosB ag adhbhrachadh buaidh coltach ri seo air gnìomhachd brosnachaidh gine ann an vitro mar a chithear ann an vivo.

·       b A dh ’aindeoin fianais gu bheil ΔFosB ag ath-bhualadh a’ ghine dynorphin ann am modalan ana-cleachdadh dhrugaichean (Zachariou et al. 2006), tha fianais eile ann gum faodadh e an gine a chuir an gnìomh ann an suidheachaidhean eadar-dhealaichte (faic Cenci 2002).

Clàr 3

Eisimpleirean de thargaidean dearbhte airson ΔFosB ann an niuclas accumbensa.

Is e gine targaid tagraiche eile de ΔFosB ann an niuclas accumbens am peptide opioid, dynorphin. A chuimhneachadh gu bheil coltas gu bheil ΔFosB air a bhrosnachadh le drogaichean mì-ghnàthachaidh gu sònraichte ann an ceallan a tha a ’dèanamh dynorphin anns an roinn eanchainn seo. Tha buaidhean iom-fhillte aig drogaichean mì-ghnàthachaidh air faireachdainn dynorphin, le àrdachadh no lùghdachadh ri fhaicinn a rèir nan suidheachaidhean làimhseachaidh a thathar a ’cleachdadh. Anns a ’ghine dynorphin tha làraich coltach ri AP-1, a dh’ fhaodas ceanglaichean AP-1 anns a bheil ΔFosB a cheangal. A bharrachd air an sin, tha sinn air sealltainn gu bheil inntrigeadh ΔFosB ag ath-aithris abairt gine dynorphin ann an niuclas accumbens (Zachariou et al. 2006). Thathas den bheachd gu bheil Dynorphin a ’gnìomhachadh gabhadairean κ-opioid air neurons dopamine VTA agus a’ cur bacadh air sgaoileadh dopaminergic agus mar sin a ’lughdachadh dòighean duais (Shippenberg & Rea 1997). Hence, dh ’fhaodadh ro-aithris ΔFosB air abairt dynorphin cur ri àrdachadh innealan duais a tha air am meadhanachadh leis a’ bhàillidh tras-sgrìobhaidh seo. Tha fianais dhìreach a-nis a ’toirt taic do bhith a’ toirt a-steach ro-aithris gine dynorphin ann am phenotype giùlan ΔFosB (Zachariou et al. 2006).

Tha fianais o chionn ghoirid air sealltainn gu bheil ΔFosB cuideachd ag ath-bhualadh a ’ghine c-fos a chuidicheas le bhith a’ cruthachadh an tionndadh moileciuil - bho inntrigeadh grunn phròtainean teaghlaich Fos geàrr-ùine às deidh do dhrogaichean drùidhteach cruinneachadh mòr de ΔFosB às deidh nochdadh dhrogaichean cronach.- air a ghairm na bu thràithe (Renthal et al. ann an clò). Tha an dòigh-obrach a tha an urra ri ro-aithris ΔFosB air abairt c-fos iom-fhillte agus tha e air a chòmhdach gu h-ìosal.

Tha dòigh eile a chaidh a chleachdadh gus ginean targaid de ΔFosB a chomharrachadh air tomhas a dhèanamh air na h-atharrachaidhean abairt gine a tha a ’tachairt air an overexpression inducible de ΔFosB (no ΔcJun) ann an nucleus accumbens a’ cleachdadh arrays abairt DNA, mar a chaidh a mhìneachadh roimhe seo. Tha an dòigh-obrach seo air leantainn gu comharrachadh mòran de ghinean a tha air an àrdachadh no air an lughdachadh le abairt ΔFosB anns an roinn eanchainn seo (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Two genes a tha coltach gu bheil iad air am brosnachadh tro ghnìomhan ΔFosB mar ghnìomhaiche tar-sgrìobhaidh tha kinase-5 (Cdk5) a tha an urra ri cyclin agus a cofactor P35 (Bibb et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Tha Cdk5 cuideachd air a bhrosnachadh le cocaine cronail anns na nucleus accumbens, buaidh air a bhacadh air abairt ΔcJun, agus tha ΔFosB a ’ceangal ri agus a’ gnìomhachadh gine Cdk5 tro làrach AP-1 san neach-adhartachaidh aige (Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Tha Cdk5 na thargaid chudromach de ΔFosB bho chaidh a mhìneachadh a cheangal gu dìreach ri atharrachaidhean ann an staid fosphorylation de ghrunn phròtainean synaptic a ’toirt a-steach subunits gabhadair glutamate (Bibb et al. 2001), a bharrachd air àrdachadh ann an dùmhlachd dendritic an spine (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006), anns na nucleus accumbens, a tha co-cheangailte ri rianachd cocaine cronach (Robinson & Kolb 2004). O chionn ghoirid, tha riaghladh gnìomhachd Cdk5 ann an niuclas accumbens air a bhith ceangailte gu dìreach ri atharrachaidhean ann am buaidhean giùlain cocaine (Taylor et al. 2007).

Is e targaid ΔFosB eile a chaidh a chomharrachadh le bhith a ’cleachdadh microarrays NFκB. Tha am bàillidh tar-sgrìobhaidh seo air a bhrosnachadh ann an nucleus accumbens le overexpression ΔFosB agus cocaine cronach, buaidh air a bhacadh le abairt ΔcJun (Ang et al. 2001; Peakman et al. 2003). Tha fianais o chionn ghoirid air moladh gum faodadh inntrigeadh NFκB cuideachd cur ri comas cocaine a bhith a ’brosnachadh spìcean dendritic ann an neurons niuclas accumbens (Russo et al. 2007). A bharrachd air an sin, tha NFκB air a bhith an sàs ann an cuid de na buaidhean neurotoxic aig methamphetamine ann an roinnean striatal (Asanuma & Òglach 1998). Tha an amharc gu bheil NFκB na ghine targaid airson ΔFosB a ’cur cuideam air iom-fhillteachd nan uidheaman leis am bi ΔFosB a’ meadhanachadh buaidh cocaine air faireachdainn gine. Mar sin, a bharrachd air na ginean a tha air an riaghladh le ΔFosB gu dìreach tro làraich AP-1 air an luchd-adhartachaidh gine, bhiodh dùil gum biodh ΔFosB a ’riaghladh mòran de ghinean a bharrachd tro bhith ag atharrachadh atharrachadh NFκB agus is dòcha pròtain riaghlaidh tar-sgrìobhaidh eiles.

Tha na h-àirean abairt DNA a ’toirt seachad liosta beairteach de dh’ iomadh gnè a bharrachd a dh ’fhaodadh a bhith air a chuimseachadh, gu dìreach no gu neo-dhìreach, le ΔFosB. Am measg nan ginean sin tha gabhadairean neurotransmitter a bharrachd, pròtanan a tha an sàs ann an gnìomhan ro- agus postynaptic, iomadh seòrsa de shianalan ian agus pròtainean comharran intracellular, a bharrachd air pròtanan a bhios a ’riaghladh an cytoskeleton neuronal agus fàs cealla (McClung & Nestler 2003). Tha feum air tuilleadh obrach gus gach aon de na pròtanan sin a dhearbhadh mar thargaidean bona fide de chocaine ag obair tro ΔFosB agus gus faighinn a-mach dè dìreach a ’phàirt a th’ aig gach pròtain ann a bhith a ’meadhanachadh na taobhan iom-fhillte neural agus giùlain de ghnìomhachd cocaine. Aig a ’cheann thall, gu dearbh, bidh e deatamach gluasad nas fhaide na sgrùdadh air ginean targaid fa leth gu riaghladh bhuidhnean de ghinean a dh’ fhaodadh gu bheil feum air riaghladh co-òrdanaichte gus meadhanachadh a dhèanamh air an stàit a tha air a chuir an sàs.

7. Inntrigeadh ΔFosB ann an roinnean eanchainn eile

Tha an deasbad gu ruige seo air fòcas a-mhàin air niuclas accumbens. Ged a tha seo na phrìomh roinn duais eanchainn agus cudromach airson gnìomhan cuir ri cocaine agus drogaichean mì-ghnàthachaidh eile, tha mòran de roinnean eanchainn eile deatamach cuideachd ann a bhith a ’leasachadh agus a’ cumail suas staid tràilleachd. Is e ceist chudromach, ma-thà, a bheil ΔFosB ag obair ann an roinnean eanchainn eile taobh a-muigh na nucleus accumbens cuideachd a ’toirt buaidh air tràilleachd dhrogaichean. I.ndeed, tha fianais a-nis a ’sìor fhàs gu bheil drogaichean mì-ghnàthachaidh agus drogaichean mì-ghnàthachaidh a’ brosnachadh ΔFosB ann an grunn roinnean eanchainn ceangailte ri taobhan eadar-mheasgte de addiction (Nye et al. 1995; Perrotti et al. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu et al. 2007).

Tha sgrùdadh o chionn ghoirid air coimeas eagarach a dhèanamh eadar inntrigeadh ΔFosB anns na diofar roinnean eanchainn sin thar ceithir drogaichean mì-ghnàthachaidh: cocaine; morphine; cannabinoids; agus ethanol (clàr 4; Perrotti et al. 2008). Bidh na ceithir drogaichean a ’brosnachadh a’ bhàillidh tras-sgrìobhaidh gu diofar ìrean ann an niuclas accumbens agus striatum dorsal a bharrachd air ann an cortex prefrontal, amygdala, hippocampus, niuclas leabaidh den stria terminalis agus niuclas eadar-roinneil de bhuill posterior a ’cho-bhanntachd roimhe. Bidh cocaine agus ethanol leis fhèin a ’brosnachadh ΔFosB ann an septum fadalach, tha a h-uile droga ach a-mhàin cannabinoids a’ brosnachadh ΔFosB anns an liath periaqueductal, agus tha cocaine gun samhail ann a bhith a ’brosnachadh ΔFosB ann an ceallan ergic gamma-aminobutyric (GABA) anns an sgìre teasach ventral posterior (Perrotti et al. 2005, 2008). A bharrachd air an sin, thathas air sealltainn gu bheil morphine a ’brosnachadh ΔFosB ann am pallidum ventral (McDaid et al. 2006a). Anns gach aon de na roinnean sin, is e na isofoirmean 35 - 37 kD de ΔFosB a bhios a ’cruinneachadh le bhith a’ nochdadh dhrogaichean cronail agus a mhaireas airson amannan an ìre mhath fada nuair a thèid an toirt air falbh.

Clàr 4

Coimeas eadar roinnean eanchainn a tha a ’nochdadh inntrigeadh ΔFosB às deidh a bhith a’ nochdadh cronail ri drogaichean mì-ghnàthachaidh riochdachaila.

 còcainGunethanolcannabinoids
nobhailean accumbens    
 prìomh++++
 sligean++++
striatum droma++++
pallidum ventralbnd+ndnd
lachd prefrontalc++++
septum fadalach+-+-
septum medial----
BNST++++
IPAC++++
hippocampus    
 gyrus fiaclair++-+
 CA1++++
 CA3++++
amygdala    
 bas-thaobhach++++
 meadhan++++
 meadhanach++++
liath periaqueductal+++-
s an Ear-Dheas+---
deasaich an tùs]----

·       a Chan eil an clàr a ’sealltainn na h-ìrean càirdeach de inntrigeadh ΔFosB leis na diofar dhrogaichean. Faic Perrotti et al. (2008) airson an fhiosrachaidh seo.

·       b Cha deach sgrùdadh a dhèanamh fhathast air buaidh cocaine, ethanol agus cannabinoids air inntrigeadh ΔFosB ann am pallidum ventral, ach chaidh amharc air a leithid de inntrigeadh mar fhreagairt do methamphetamine (McDaid et al. 2006b).

·       c Tha inntrigeadh c ΔFosB air fhaicinn ann an grunn fho-roinnean den cortex prefrontal, a ’toirt a-steach infralimbic (medial prefrontal) agus cortex orbitofrontal.

Is e prìomh amas airson rannsachadh san àm ri teachd sgrùdaidhean a dhèanamh, coltach ris an fheadhainn a chaidh a mhìneachadh gu h-àrd airson niuclas accumbens, gus na phenotypes neural agus giùlan a tha air am meadhanachadh le ΔFosB a mhìneachadh airson gach aon de na roinnean eanchainn sin. Tha seo a ’riochdachadh obair fìor mhòr, ach tha e deatamach airson buaidh cruinneil ΔFosB air a’ phròiseas tràilleachd a thuigsinn.

O chionn ghoirid tha sinn air ceum mòr a ghabhail a thaobh seo le bhith a ’cleachdadh gluasad gine viral-mediated gus caractaran ΔFosB a chomharrachadh ann am fo-sgìre den cortex prefrontal, is e sin, cortex orbitofrontal. Tha an sgìre seo air a bhith gu mòr an sàs ann an tràilleachd, gu sònraichte, ann a bhith a ’cur ris an neo-èasgaidheachd agus èigneachadh a tha mar chomharradh air stàite a tha air a chuir an grèim (Kalivas & Volkow 2005). Gu h-inntinneach, eu-coltach ris na nucleus accumbens far a bheil cocaine fèin-rianachd agus cuingichte ag adhbhrachadh ìrean coimeasach de ΔFosB mar a chaidh ainmeachadh roimhe, chunnaic sinn gu bheil fèin-rianachd cocaine ag adhbhrachadh inntrigeadh grunn-fhillte nas motha de ΔFosB ann an cortex orbitofrontal, a ’moladh gum faodadh an fhreagairt seo a bhith co-cheangailte ri taobhan volval de rianachd dhrogaichean (Winstanley et al. 2007). Chleachd sinn an uairsin deuchainnean creimich air aire agus dèanamh cho-dhùnaidhean (me ùine freagairt sreathach còig-roghainn agus deuchainnean lasachadh-dàil) gus faighinn a-mach a bheil ΔFosB taobh a-staigh an cortex orbitofrontal a ’cur ri atharrachaidhean a tha air adhbhrachadh le drogaichean ann an eòlas-inntinn. Fhuair sinn a-mach gu bheil làimhseachadh cocaine cronail a ’toirt fulangas do na duilgheadasan inntinneil a tha air adhbhrachadh le cocaine cruaidh. Bha overexpression viral-mediated de ΔFosB taobh a-staigh na roinne seo a ’dèanamh droch bhuaidh air cocaine cronach, fhad‘ s a bha cus cuideam den phrìomh antagonist àicheil, ΔJunD, a ’cur casg air an atharrachadh giùlain seo. Chomharraich mion-sgrùdaidhean microarray abairt DNA grunn dhòighean molecular a dh ’fhaodadh a bhith mar bhunait ris an atharrachadh giùlain seo, a’ gabhail a-steach àrdachadh cocaine- agus ΔFosB-meadhanaichte ann an tar-sgrìobhadh an gabhadair metabotrophic glutamate mGluR5 agus GABAA gabhadain a bharrachd air susbaint P (Winstanley et al. 2007). Feumar buaidh a bharrachd a thoirt air buaidh nan targaidean ΔFosB sin agus mòran eile.

Tha na co-dhùnaidhean sin a ’sealltainn gu bheil ΔFosB a’ cuideachadh le bhith a ’toirt buaidh air fulangas gu buaidhean cocaine a tha a’ cur dragh air inntinn. Tha luchd-cleachdaidh aig a bheil fulangas ri droch bhuaidh cocaine nas buailtiche a bhith an urra ri cocaine, ach tha an fheadhainn a tha a ’faicinn an droga nas troimhe-chèile aig an obair no an sgoil cho dualtach a bhith a’ faighinn grèim air (Shaffer & Eber 2002). Mar sin is dòcha gum bi fulangas don aimhreit inntinneil a tha air adhbhrachadh le cocaine cruaidh ann an daoine fa leth le eòlas cocaine a ’comasachadh cumail suas tràilleachd. San dòigh seo, faodaidh inntrigeadh ΔFosB anns an cortex orbitofrontal adhartachadh stàite addicted, coltach ris na gnìomhan aige anns na nucleus accumbens far a bheil ΔFosB a ’brosnachadh tràilleachd le bhith ag àrdachadh buaidhean brosnachail agus brosnachaidh an druga.

8. Innealan epigenetic de gnìomh ΔFosB

Gu ruige o chionn ghoirid, tha a h-uile sgrùdadh air riaghladh tar-sgrìobhaidh ann an eanchainn air a bhith an urra ri tomhasan de ìrean mRNA stàite seasmhach. Mar eisimpleir, tha an sgrùdadh airson ginean targaid ΔFosB air a bhith a ’toirt a-steach a bhith a’ comharrachadh àrdachadh mRNA no sìos-riaghladh air ΔFosB no ΔcJun overexpression, mar a chaidh a ràdh roimhe. Tha an ìre anailis seo air a bhith glè fheumail ann a bhith a ’comharrachadh thargaidean adhartach airson ΔFosB; ach, tha e gu ìre mhòr cuibhrichte ann a bhith a ’toirt sealladh air na h-innleachdan bunaiteach a tha na lùib. An àite sin, tha a h-uile sgrùdadh air uidheamachdan air a bhith an urra ri ceumannan in vitro leithid ΔFosB ceangailteach ri sreathan brosnachaidh gine ann am measaidhean gluasaid gel no riaghladh ΔFosB de ghnìomhachd brosnachaidh gine ann an cultar cealla. Tha seo mì-thoilichte leis gu bheil uidheaman riaghlaidh tar-sgrìobhaidh a ’nochdadh eadar-dhealachaidhean iongantach bho sheòrsa cealla gu seòrsa cealla, ga fhàgail cha mhòr gu tur neo-aithnichte mar a bhios droga droch dhìol, no ΔFosB, a’ riaghladh a ghinean sònraichte san eanchainn ann an vivo.

Tha sgrùdaidhean air uidheaman epigenetic ga dhèanamh comasach, airson a ’chiad uair, a’ chèis a phutadh aon cheum nas fhaide air adhart agus sgrùdadh dìreach a dhèanamh air riaghladh tar-sgrìobhaidh ann an eanchainn bheathaichean a tha gan giùlan fhèin (Tsankova et al. 2007). Gu h-eachdraidheil, tha an teirm epigenetics a ’toirt cunntas air dòighean anns an urrainnear comharran cealla a shealbhachadh gun atharrachadh ann an òrdugh DNA. Bidh sinn a ’cleachdadh an teirm nas fharsainge gus a bhith a’ toirt a-steach ‘atharrachadh structarail roinnean cromosomal gus stàitean gnìomhachd atharraichte a chlàradh, a chomharrachadh no a chumail a’ dol (’Eun 2007). Mar sin, tha fios againn a-nis gu bheil gnìomhachd genes air a smachdachadh le mion-atharrachadh covalent (me acetylation, methylation) de histones faisg air làimh nan ginean agus a bhith a ’fastadh diofar sheòrsan co-ghnìomhaichean no prìomh luchd-ath-sgrìobhaidh. Tha measaidhean immunoprecipitation chromatin (ChIP) ga dhèanamh comasach brath a ghabhail air an eòlas a tha a ’sìor fhàs mu bhith-eòlas chromatin gus faighinn a-mach staid gnìomhachaidh gine ann an sgìre eanchainn sònraichte de bheathach a chaidh a làimhseachadh le droga de dhroch dhìol.

Tha eisimpleirean air mar as urrainn do sgrùdaidhean air riaghladh chromatin ar cuideachadh le bhith a ’tuigsinn nan uidheaman molecol mionaideach ann an gnìomh cocaine agus ΔFosB air an toirt a-steach figear 3. Mar a chaidh a ràdh gu h-àrd, faodaidh ΔFosB obrachadh mar ghnìomhaiche tar-sgrìobhaidh no mar ro-aithrisiche a rèir dè an gine targaid a tha an sàs. Gus tuigse fhaighinn air na gnìomhan sin, rinn sinn mion-sgrùdadh air staid chromatin de dhà thargaid gine riochdachail airson ΔFosB, cdk5 a tha air a bhrosnachadh le ΔFosB agus c-fos a tha air an ath-bhualadh ann an nucleus accumbens. Sheall sgrùdaidhean immunoprecipitation chromatin gu bheil cocaine a ’gnìomhachadh a’ ghine cdk5 anns an roinn eanchainn seo tron ​​eas a leanas: Bidh ΔFosB a ’ceangal ris a’ ghine cdk5 agus an uairsin a ’fastadh histone acetyltransferases (HAT; a bhios a’ acetylate histones faisg air làimh) agus factaran SWI-SNF; bidh an dà ghnìomh a ’brosnachadh tar-sgrìobhadh gine (Kumar et al. 2005; Levine et al. 2005). Bidh cocaine cronach a ’cur ri acetylation histone tro bhith a’ dèanamh fosphorylation agus casg air deacetylases histone (HDAC; a bhios mar as trice a ’dì-ghalarachadh agus ag ath-bhualadh ghinean; Renthal et al. 2007). An coimeas ri sin, tha cocaine ag ath-bhualadh a ’ghine c-fos: nuair a bhios ΔFosB a’ ceangal ris a ’ghine seo bidh e a’ fastadh HDAC agus is dòcha histone methyltransferases (HMT; a bhios a ’methylate histones faisg air làimh) agus mar sin a’ cur bacadh air tar-sgrìobhadh c-fos (figear 3; Renthal et al. ann an clò). Is e prìomh cheist: dè a bhios a ’dearbhadh a bheil ΔFosB a’ gnìomhachadh no ag ath-bhualadh gine nuair a bhios e a ’ceangal ri neach-adhartachaidh a’ ghine sin?

Figear 3

Innealan epigenetic de gnìomh ΔFosB. Tha am figear a ’nochdadh na builean gu math eadar-dhealaichte nuair a bhios ΔFosB a’ ceangal ri gine a bhios e a ’gnìomhachadh (me cdk5) an aghaidh ath-bhualaidhean (me c-fos). (a) Aig an neach-adhartachaidh cdk5, bidh ΔFosB a ’fastadh factaran HAT agus SWI - SNF, a bhrosnaicheas gnìomhachd gine. Tha fianais ann cuideachd airson HDAC a thoirmeasg (faic an teacsa). (b) An coimeas ri sin, aig an neach-adhartachaidh c-fos, bidh ΔFosB a ’fastadh HDAC1 a bharrachd air is dòcha HMTan a tha ag ath-aithris abairt gine. Tha A, P agus M a ’nochdadh acetylation histone, fosphorylation agus methylation, fa leth.

Tha na sgrùdaidhean tràth sin de dh ’innealan epigenetic de chur-ris drogaichean brosnachail oir tha iad a’ gealltainn fiosrachadh bunaiteach ùr fhoillseachadh a thaobh nan uidheaman moileciuil leis am bi drogaichean mì-ghnàthachaidh a ’riaghladh abairt gine ann an niuclas accumbens agus roinnean eanchainn eile. Le bhith a ’cothlamadh arrays abairt DNA le ChIP ris an canar air measaidhean chip (far an urrainnear atharrachaidhean ann an structar chromatin no ceangal bàillidh tar-sgrìobhaidh a sgrùdadh air feadh genome) thèid ginean targaid dhrogaichean agus ΔFosB a chomharrachadh le ìrean mòran nas motha de mhisneachd agus iomlanachd. A bharrachd air an sin, tha uidheamachdan epigenetic gu sònraichte tarraingeach tagraichean gus meadhanachadh a dhèanamh air na h-uinneanan a tha fada beò ann am meadhan staid cuir-ris. San dòigh seo, bidh atharrachaidhean air an adhbhrachadh le drogaichean agus ΔFosB ann an atharrachaidhean histone agus atharrachaidhean epigenetic co-cheangailte riutha a ’toirt seachad dòighean a dh’ fhaodadh atharrachaidhean tar-sgrìobhaidh a chumail a ’dol fada às deidh sgur a bhith a’ nochdadh dhrogaichean agus is dòcha eadhon às deidh ΔFosB a dhol sìos gu ìrean àbhaisteach.

9. Co-dhùnaidhean

Tha am pàtran inntrigidh ΔFosB ann an niuclas accumbens le bhith a ’nochdadh cron air duaisean nàdurrach, cuideam no drogaichean mì-ghnàthachaidh a’ togail beachd inntinneach a thaobh gnìomhachd àbhaisteach a ’phròtain san roinn eanchainn seo. Mar a chithear ann an figear 2, tha ìre luachmhor de ΔFosB ann an niuclas accumbens fo chumhachan àbhaisteach. Tha seo sònraichte do roinnean striatal, leis gu bheil ΔFosB cha mhòr neo-sheasmhach ann an àiteachan eile air feadh eanchainn aig bun-loidhne. Tha sinn a ’gabhail a-steach smaoineachadh gu bheil ìrean de ΔFosB ann an niuclas accumbens a’ riochdachadh leughadh a-mach de nochdadh neach do bhrosnachaidhean tòcail, gach cuid adhartach agus àicheil, aonaichte thar ùine an ìre mhath fada air sgàth feartan ùineail a ’phròtain. Chan eilear a ’tuigsinn gu leòr na h-eadar-dhealachaidhean pàirt ann an sònrachas ceallach inntrigeadh ΔFosB le bhith a’ duaiseachadh an aghaidh brosnachaidhean casgach, agus tha feum air tuilleadh obrach gus buaidh gnìomh nan eadar-dhealachaidhean sin a shoilleireachadh. Tha sinn a ’gabhail beachd nas fhaide air adhart, leis gu bheil ìrean nas àirde de bhrosnachadh tòcail ag adhbhrachadh barrachd ΔFosB ann an niuclasan accumbens neurons, tha gnìomhachd nan neurons air an atharrachadh gus am bi iad nas mothachail do bhrosnachaidhean buannachdail. San dòigh seo, bhiodh inntrigeadh ΔFosB a ’brosnachadh cuimhne co-cheangailte ri duais (ie tòcail) tro phròiseactan dàimheach den niuclas accumbens. Ann an suidheachaidhean àbhaisteach, bhiodh inntrigeadh ìrean meadhanach de ΔFosB le bhith a ’toirt seachad dhuaisean no brosnachaidhean gluasadach sùbailte le bhith ag àrdachadh atharrachaidhean beathach do dhùbhlain àrainneachd. Ach, le bhith a ’toirt a-steach cus de ΔFosB a chithear fo chumhachan pathology (me foillseachadh cronail air droga mì-ghnàthachaidh) bhiodh cus mothachaidh ann an cuairteachadh nucleus accumbens agus aig a’ cheann thall chuir e ri giùlan pathology (me a ’sireadh agus a’ gabhail dhrogaichean èiginneach) co-cheangailte ri tràilleachd dhrogaichean. Tha e coltach gum biodh inntrigeadh ΔFosB ann an roinnean eanchainn eile a ’cur ri taobhan sònraichte de staid addicted, mar a chaidh a mholadh le co-dhùnaidhean o chionn ghoirid de ghnìomhachd ΔFosB ann an cortex orbitofrontal.

Ma tha am beachd seo ceart, tha e a ’togail a’ chothruim inntinneach gum faodadh ìrean ΔFosB ann an niuclas accumbens no is dòcha roinnean eanchainn eile a chleachdadh mar biomarker gus measadh a dhèanamh air staid gnìomhachd cuairteachadh duais neach, a bharrachd air an ìre gu bheil neach fa leth tha ‘addicted’, an dà chuid nuair a thathas a ’leasachadh tràilleachd agus a’ crìonadh mean air mhean nuair a thèid a tharraing no a làimhseachadh. Tha cleachdadh ΔFosB mar chomharradh air staid tràilleachd air a nochdadh ann am modalan beathach. Tha beathaichean òigearan a ’nochdadh mòran inntrigidh de ΔFosB an coimeas ri beathaichean nas sine, co-chòrdail leis an ìre so-leòntachd nas motha aca airson tràilleachd (Ehrlich et al. 2002). A bharrachd air an sin, lasachadh air na buaidhean buannachdail a tha aig nicotine le GABAB tha moduladair allosteric dearbhach gabhadain co-cheangailte ri bacadh inntrigidh nicotine de ΔFosB ann an niuclas accumbens (Mombereau et al. 2007). Ged a tha e gu math tuairmeasach, tha e comasach smaoineachadh gum faodadh ligand PET moileciuil beag, le àrd dhàimh airson ΔFosB, a chleachdadh gus cuideachadh le bhith a ’lorg eas-òrdugh addictive a bharrachd air sùil a chumail air adhartas rè làimhseachadh.

Mu dheireadh, tha ΔFosB fhèin no gin de na mòran ghinean a bhios e a ’riaghladh - air an comharrachadh tro arrays abairt DNA no ChIP air measaidhean chip - a’ riochdachadh thargaidean a dh ’fhaodadh a bhith ann airson a bhith a’ leasachadh leigheasan bunaiteach ùr airson tràilleachd dhrogaichean. Tha sinn den bheachd gu bheil e riatanach coimhead nas fhaide na targaidean dhrogaichean traidiseanta (me gabhadairean neurotransmitter agus luchd-còmhdhail) airson riochdairean làimhseachaidh a dh’fhaodadh a bhith ann airson tràilleachd. Tha na mapaichean tar-sgrìobhaidh genome-farsaing a tha comasach air teicneòlasan adhartach an latha an-diugh a ’toirt seachad stòr gealltanach de thargaidean nobhail mar sin anns na h-oidhirpean againn gus làimhseachadh nas fheàrr agus mu dheireadh leigheas air eas-òrdughan addictive.

Acknowledgments

Foillseachadh. Tha an t-ùghdar ag aithris nach eil strì eadar com-pàirtean ann a bhith ag ullachadh an ath-bhreithneachaidh seo.

Footnotes

· Aon tabhartas de 17 ri Iris Coinneamh Deasbaid 'Neurobiology of addiction: vistas ùr'.

· © 2008 An Comann Rìoghail

iomraidhean

1.   

1. Alibhai IN,

2. TA uaine,

3. Potashkin JA,

4. Nestler EJ

Riaghladh 2007 de abairt fosB agus ΔfosB mRNA: sgrùdaidhean in vivo agus in vitro. Brain Res. 1143, 22 - 33. doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.

SgaoileadhMedlineWeb Saidheans

2.   

1. Ang E,

2. Chen J,

3. Zagouras P,

4. Magna H,

5. Holland J,

6. Schaeffer E,

7. Nestler EJ

Inntrigeadh 2001 de NFκB ann an nucleus accumbens le rianachd cocaine cronach. J. Neurochem. 79, 221 - 224. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.

SgaoileadhMedlineWeb Saidheans

3.   

1. Asanuma M,

2. Òglach JL

Tha àrdachadh 1998 Methamphetamine air a bhrosnachadh ann an gnìomhachd ceangailteach DNA striatal NFκB air a lughdachadh ann an luchagan transgenic superoxide dismutase. Mol. Brain Res. 60, 305 - 309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.

Medline

4.   

1. Berton O,

2. et al.

Bidh inntrigeadh 2007 de ΔFosB anns an liath periaqueductal le cuideam a ’brosnachadh freagairtean làimhseachaidh gnìomhach. Neuron. 55, 289 - 300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.

SgaoileadhMedlineWeb Saidheans

5.   

1. Bibb JA,

2. et al.

2001 Tha buaidhean foillseachadh cronail air cocaine air an riaghladh leis a ’phròtain neuronal Cdk5. Nàdar. 410, 376 - 380. doi: 10.1038 / 35066591.

SgaoileadhMedline

6.   

1. Eun A.

Beachdan 2007 air epigenetics. Nàdar. 447, 396 - 398. doi: 10.1038 / nature05913.

SgaoileadhMedline

7.   

1. Carle TL,

2. Ohnishi YN,

3. Ohnishi YH,

4. Alibhai IN,

5. Wilkinson MB,

6. Kumar A,

7. Nestler EJ

2007 Tha neo-làthaireachd fearann ​​degron glèidhte C-terminal a ’cur ri seasmhachd sònraichte ΔFosB. Eur. J. Neurosci. 25, 3009–3019. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.

SgaoileadhMedlineWeb Saidheans

8.   

1. Carlezon WA, Jr,

2. Duman RS,

3. Nestler EJ

2005 Iomadh aghaidh CREB. A ’gluasad Neurosci. 28, 436 - 445. doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.

SgaoileadhMedlineLìon na Saidheans

9.   

1. Cenci MA

2002 Factaran tar-sgrìobhaidh a tha an sàs ann am pathogenesis dyskinesia air a bhrosnachadh le l-DOPA ann am modail radan de ghalar Pharkinson. Amino Acids. 23, 105–109.

SgaoileadhMedlineLìon na Saidheans

10.

1. Chen JS,

2. Nye HE,

3. Kelz MB,

4. Hiroi N,

5. Nakabeppu Y,

6. Dòchas BT,

7. Nestler EJ

Riaghladh 1995 de phròtainean coltach ri ΔFosB agus FosB le grèim electroconvulsive (ECS) agus làimhseachadh cocaine. Mol. Pharmacol. 48, 880 - 889.

Abstract

11.

1. Chen J,

2. Kelz MB,

3. Dòchas BT,

4. Nakabeppu Y,

5. Nestler EJ

FRAs 1997 cronach: atharrachaidhean seasmhach de ΔFosB air an toirt a-steach don eanchainn le leigheasan broilleach. J. Neurosci. 17, 4933 - 4941.

Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh

12.

1. Chen JS,

2. Zhang YJ,

3. Kelz MB,

4. Steffen C,

5. Ang ES,

6. Zeng L,

7. Nestler EJ

2000 Inntrigeadh kinase 5 a tha an urra ri cyclin ann an hippocampus le glacaidhean electroconvulsive cronach: dreuchd ΔFosB. J. Neurosci. 20, 8965 - 8971.

Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh

13.

1. Chen J,

2. Newton SS,

3. Zeng L,

4. Adams DH,

5. Dow AL,

6. Madsen TM,

7. Nestler EJ,

8. Duman RS

2003 Downregulation den beta pròtain ceangailteach CCAAT-enhancer ann an luchagan transgenic ΔFosB agus le glacaidhean electroconvulsive. Neuropsychopharmacology. 29, 23 - 31. doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.

SgaoileadhWeb Saidheans

14.

1. Colby CR,

2. Whisler K,

3. Steffen C,

4. Nestler EJ,

5. Fèin DW

Tha 2003 ΔFosB a ’neartachadh brosnachadh airson cocaine. J. Neurosci. 23, 2488 - 2493.

Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh

15.

1. Deroche-Gamonet V,

2. et al.

2003 An gabhadair glucocorticoid mar thargaid a dh ’fhaodadh a bhith a’ lughdachadh ana-cleachdadh cocaine. J. Neurosci. 23, 4785 - 4790.

Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh

16.

1. Dobrazanski P,

2. Noguchi T,

3. Kovary K,

4. Rizzo CA,

5. Lazo PS,

6. Bravo R.

1991 Tha an dà thoraidhean den ghine fosB, FosB agus an cruth goirid aige, FosB / SF, nan luchd-gnìomhachaidh tar-sgrìobhaidh ann am fibroblasts. Mol. Cell Biol. 11, 5470 - 5478.

Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh

17.

1. Ehrlich ME,

2. Sommer J,

3. Canas E,

4. Unterwald EM

Tha luchagan 2002 Periadolescent a ’nochdadh àrdachadh ΔFosB leasaichte mar fhreagairt air cocaine agus amphetamine. J. Neurosci. 22, 9155 - 9159.

Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh

18.

1. Graybiel AM,

2. Moratalla R,

3. Robasdan HA

Bidh 1990 Amphetamine agus cocaine a ’brosnachadh gnìomhachd sònraichte dhrogaichean den ghine c-fos ann an roinnean striosome-matrix agus fo-roinnean limbic den striatum. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 87, 6912 - 6916. doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.

Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh

19.

1. TA uaine,

2. Alibhai IN,

3. Hommel JD,

4. DiLeone RJ,

5. Kumar A,

6. Theobald DE,

7. Neve RL,

8. Nestler EJ

2006 Tha inntrigeadh abairt ICER ann an niuclas accumbens le cuideam no amphetamine a ’meudachadh freagairtean giùlain do bhrosnachaidhean tòcail. J. Neurosci. 26, 8235 - 8242.

Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh

20.

1. TA uaine,

2. Alibhai IN,

3. Unterberg S,

4. Neve RL,

5. Ghose S,

6. Tamminga CA,

7. Nestler EJ

2008 Inntrigeadh de fhactaran tar-sgrìobhaidh gnìomhach (ATFs) ATF2, ATF3, agus ATF4 anns na nucleus accumbens agus an riaghladh aca air giùlan tòcail. J. Neurosci. 28, 2025 - 2032. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.

Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh

21.

1. Hiroi N,

2. Brown J,

3. Haile C,

4. Ye H,

5. Greenberg ME,

6. Nestler EJ

1997 luchagan mutant FosB: call inntrigeadh cocaine cronail de phròtainean co-cheangailte ri Fos agus mothachadh nas motha do psychomotor cocaine agus buaidhean buannachdail. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 94, 10 397–10 402. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.

22.

1. Hiroi N,

2. Brown J,

3. Ye H,

4. Saudou F,

5. Vaidya VA,

6. Duman RS,

7. Greenberg ME,

8. Nestler EJ

1998 Dreuchd riatanach a ’ghine fosB ann an gnìomhan moileciuil, ceallach agus giùlan de ghlacaidhean electroconvulsive. J. Neurosci. 18, 6952 - 6962.

Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh

23.

1. Dòchas B,

2. Kosofsky B,

3. Hyman SE,

4. Nestler EJ

Riaghladh 1992 air abairt IEG agus AP-1 ceangailteach le cocaine cronail anns na radan niuclas accumbens. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 89, 5764 - 5768. doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.

Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh

24.

1. Dòchas BT,

2. Nye HE,

3. Kelz MB,

4. Fèin DW,

5. Iadarola MJ,

6. Nakabeppu Y,

7. Duman RS,

8. Nestler EJ

1994 Inntrigeadh de AP-1 iom-fhillte a tha air a dhèanamh suas de phròtainean atharraichte coltach ri Fos san eanchainn le cocaine cronail agus leigheasan cronail eile. Neuron. 13, 1235 - 1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.

SgaoileadhMedlineWeb Saidheans

25.

1. Jorissen H,

2. Ulery P,

3. Eanraig L,

4. Gourneni S,

5. Nestler EJ,

6. Rudenko G.

2007 Dimerization agus togalaichean ceangailteach DNA den fhactar tar-sgrìobhaidh ΔFosB. Bith-cheimigeachd. 46, 8360 - 8372. doi: 10.1021 / bi700494v.

SgaoileadhMedlineWeb Saidheans

26.

1. Kalivas PW,

2. Volkow ND

2005 Bun-stèidh neural tràilleachd: pathology de bhrosnachadh agus roghainn. Am. J. Eòlas-inntinn. 162, 1403 - 1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.

Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh

27.

1. Kauer JA,

2. Malenka RC

2007 Plastachd synaptic agus cuir-ris. Nat. An t-Urr Neurosci. 8, 844 - 858. doi: 10.1038 / nrn2234.

SgaoileadhMedlineWeb Saidheans

28.

1. Kelz MB,

2. et al.

1999 Tha cur an cèill am bàillidh tar-sgrìobhaidh ΔFosB san eanchainn a ’cumail smachd air cugallachd ri cocaine. Nàdar. 401, 272 - 276. doi: 10.1038 / 45790.

SgaoileadhMedline

29.

1. Kumar A,

2. et al.

Tha ath-dhealbhadh 2005 Chromatin na phrìomh inneal a tha mar bhunait air plastachd air a bhrosnachadh le cocaine ann an striatum. Neuron. 48, 303 - 314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.

SgaoileadhMedlineWeb Saidheans

30.

1. Lee KW,

2. Kim Y,

3. Kim AM,

4. Helmin K,

5. Inbhir Narann ​​AC,

6. Greengard P.

Cruthachadh spine dendritic 2006 Cocaine-brosnaichte ann an D1 agus D2 dopamine anns a bheil neurons spìosrach meadhanach ann an niuclas accumbens. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 103, 3399 - 3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103.

Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh

31.

1. Levine A,

2. Guan Z,

3. Barco A,

4. Xu S,

5. Kandel E,

6. Schwartz J.

Bidh pròtain ceangailteach 2005 CREB a ’cumail smachd air freagairt do chocaine le acetylating histones aig an neach-adhartachaidh fosB ann an striatum na luchaige. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 102, 19 186 - 19 191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102.

32.

1. Liu HF,

2. Zhou WH,

3. Prìomh oifis Zhu,

4. Lai MJ,

5. Chen WS

Tha 2007 Microinjection de M (5) gabhadair muscarinic antisense oligonucleotide a-steach do VTA a ’cur bacadh air abairt FosB anns an NAc agus hippocampus radain le mothachadh heroin. Neurosci. Tarbh. 23, 1 - 8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.

SgaoileadhMedline

33.

1. Mackler SA,

2. Korutla L,

3. Cha XY,

4. Koebbe MJ,

5. Fournier KM,

6. Bowers MS,

7. Kalivas PW

Tha 2000 NAC-1 na phròtain POZ / BTB eanchainn a dh ’fhaodadh casg a chuir air mothachadh air adhbhrachadh le cocaine anns an radan. J. Neurosci. 20, 6210 - 6217.

Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh

34.

1. McClung CA,

2. Nestler EJ

2003 Riaghladh abairt gine agus duais cocaine le CREB agus ΔFosB. Nat. Neurosci. 11, 1208 - 1215. doi: 10.1038 / nn1143.

35.

1. McClung CA,

2. Ulery PG,

3. Perrotti LI,

4. Zachariou V,

5. Berton O,

6. Nestler EJ

2004 ΔFosB: tionndadh moileciuil airson atharrachadh fad-ùine san eanchainn. Mol. Brain Res. 132, 146 - 154. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.

Medline

36.

1. McDaid J,

2. Dallimore JE,

3. Mackie AR,

4. Napier TC

Atharraichean ann am pCREB accumbal agus pallidal agus ΔFosB ann am radain le mothachadh morphine: co-dhàimh le ceumannan electrophysiologic a tha air an glacadh le gabhadan anns an pallidum ventral. Neuropsychopharmacology. 31, 2006a 1212 - 1226.

MedlineLìon na Saidheans

37.

1. McDaid J,

2. Graham BP,

3. Napier TC

Bidh mothachadh a tha air a bhrosnachadh le methamphetamine ag atharrachadh gu eadar-dhealaichte pCREB agus ΔFosB air feadh cuairteachadh limbic an eanchainn mamaire. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064 - 2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.

Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh

38.

1. Mombereau C,

2. Lhuillier L,

3. Kaupmann K,

4. Cryan JF

Tha bacadh gluasad-atharrachaidh 2007 GABAB air a bhrosnachadh le modaladh de thogalaichean buannachdail nicotine co-cheangailte ri lùghdachadh ann an cruinneachadh niuclas accumbens ΔFosB. J. Pharmacol. Exp. Teiripe. 321, 172 - 177. doi: 10.1124 / jpet.106.116228.

Sgaoileadh

39.

1. Moratalla R,

2. Elibol R,

3. Vallejo M,

4. Graybiel AM

Atharrachaidhean aig ìre lìonra 1996 ann a bhith a ’cur an cèill pròtainean Fos-Jun oideachail anns an striatum aig àm làimhseachadh agus tarraing air ais cocaine. Neuron. 17, 147 - 156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.

SgaoileadhMedlineWeb Saidheans

40.

1. Morgan JI,

2. Curran T.

1995 Gineadan tràth-tràth: deich bliadhna air adhart. A ’gluasad Neurosci. 18, 66 - 67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.

SgaoileadhMedlineWeb Saidheans

41.

1. Muller DL,

2. Unterwald EM

Bidh gabhadairean dopamine 2005 D1 ag atharrachadh inntrigeadh ΔFosB ann an rat striatum às deidh rianachd morphine eadar-amail. J. Pharmacol. Exp. Teiripe. 314, 148 - 155. doi: 10.1124 / jpet.105.083410.

Sgaoileadh

42.

1. Nakabeppu Y,

2. Nathans D.

1991 Cruth teasairginn a tha a ’nochdadh gu nàdarra de FosB a tha a’ cur bacadh air gnìomhachd tar-sgrìobhaidh Fos / Jun. Cell. 64, 751 - 759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.

SgaoileadhMedlineWeb Saidheans

43.

1. Nestler EJ

2001 Bun-stèidh molecular de plasticity fad-ùine mar bhunait air tràilleachd. Nat. An t-Urr Neurosci. 2, 119 - 128. doi: 10.1038 / 35053570.

SgaoileadhMedlineWeb Saidheans

44.

1. Nestler EJ,

2. Barrot M,

3. Fèin DW

2001 ΔFosB: tionndadh seasmhach moileciuil airson tràilleachd. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 98, 11 042 - 11 046. doi: 10.1073 / pnas.191352698.

45.

1. Norrholm SD,

2. Bibb JA,

3. Nestler EJ,

4. Ouimet CC,

5. Mac an Tàilleir JR,

6. Greengard P.

Tha iomadachadh 2003 air a bhrosnachadh le cocaine de spìcean dendritic ann an niuclas accumbens an urra ri gnìomhachd kinase-5 a tha an urra ri cyclin. Neo-eòlas. 116, 19 - 22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.

SgaoileadhMedlineWeb Saidheans

46.

1. Nye HE,

2. Nestler EJ

Inntrigeadh 1996 de Frasan cronail (antigens co-cheangailte ri Fos) ann an eanchainn radan le rianachd morphine cronach. Mol. Pharmacol. 49, 636 - 645.

Abstract

47.

1. Nye H,

2. Dòchas BT,

3. Kelz M,

4. Iadarola M,

5. Nestler EJ

1995 Sgrùdaidhean cungaidh-leigheis air riaghladh le cocaine de inntrigeadh Fra cronail (antigen co-cheangailte ri Fos) anns an striatum agus niuclas accumbens. J. Pharmacol. Exp. Teiripe. 275, 1671 - 1680.

48.

1. O'Donovan KJ,

2. Tourtellotte WG,

3. Millbrandt J,

4. Baraban JM

1999 An teaghlach EGR de fhactaran tar-sgrìobhaidh-riaghlaidh: adhartas aig eadar-aghaidh neur-eòlas moileciuil agus siostaman. A ’gluasad Neurosci. 22, 167 - 173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.

SgaoileadhMedlineWeb Saidheans

49.

1. Olausson P,

2. Jentsch JD,

3. Tronson N,

4. Neve R,

5. Nestler EJ,

6. Mac an Tàilleir JR

Bidh 2006 ΔFosB anns an niuclas accumbens a ’riaghladh giùlan ionnsramaid agus brosnachadh le biadh. J. Neurosci. 26, 9196 - 9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.

Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh

50.

1. Peakman M.-C,

2. et al.

2003 Tha faireachdainn so-ruigsinneach, sgìre eanchainn de mutant àicheil ceannasach de c-Jun ann an luchagan transgenic a ’lughdachadh cugallachd ri cocaine. Brain Res. 970, 73 - 86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.

SgaoileadhMedlineWeb Saidheans

51.

1. Pérez-Otano I,

2. Mandelzys A,

3. Morgan JI

Tha 1998 MPTP-Parkinsonism an cois a bhith a ’cur an cèill gu leantainneach de phròtain coltach ri Δ-FosB ann an slighean dopaminergic. Mol. Brain Res. 53, 41 - 52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.

Medline

52.

1. Perrotti LI,

2. Hadeishi Y,

3. Ulery P,

4. Barrot M,

5. Monteggia L,

6. Duman RS,

7. Nestler EJ

Inntrigeadh 2004 de ΔFosB ann an roinnean eanchainn co-cheangailte ri duais às deidh cuideam leantainneach. J. Neurosci. 24, 10 594 - 10 602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.

53.

1. Perrotti LI,

2. et al.

Bidh 2005 ΔFosB a ’cruinneachadh ann an sluagh cealla GABAergic ann an earball posterior na sgìre teasach ventral às deidh làimhseachadh psychostimulant. Eur. J. Neurosci. 21, 2817 - 2824. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.

SgaoileadhMedlineWeb Saidheans

54.

1. Perrotti LI,

2. et al.

2008 Pàtranan sònraichte de inntrigeadh ΔFosB san eanchainn le drogaichean mì-ghnàthachaidh. Synapse. 62, 358 - 369. doi: 10.1002 / syn.20500.

SgaoileadhMedlineWeb Saidheans

55.

Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Buaidhean ethanol ann an luchagan transgenic ΔFosB. Soc. Neurosci. Abs. 745.16.

56.

1. Pich EM,

2. Pagliusi SR,

3. Tessari M,

4. Talabot-Ayer D,

5. hooft van Huijsduijnen R,

6. Chiamulera C.

1997 Substratan neural cumanta airson feartan addictive nicotine agus cocaine. Saidheans. 275, 83 - 86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83.

Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh

57.

1. Màl W,

2. et al.

Tha 2007 Histone deacetylase 5 gu epigenetically a ’cumail smachd air atharrachaidhean giùlain gu brosnachaidhean tòcail cronach. Neuron. 56, 517 - 529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.

SgaoileadhMedlineWeb Saidheans

58.

Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ Anns na meadhanan. Bidh ΔFosB a ’meadhanachadh desensitization epigenetic den ghine c-fos às deidh amphetamine cronach. J. Neurosci.

59.

1. Robinson TE,

2. Kolb B.

2004 Plastachd structarail co-cheangailte ri bhith a ’nochdadh dhrogaichean mì-ghnàthachaidh. Neuropharmacology. 47, S33 - S46. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.

Sgaoileadh

60.

Russo, SJ et al. Bidh comharran 2007 NFκB a ’riaghladh giùlan a tha air a bhrosnachadh le cocaine agus plastachd cealla. Soc. Neurosci. Abs., 611.5.

61.

1. Shaffer HJ,

2. Eber GB

2002 Adhartas sealach de chomharran eisimeileachd cocaine ann an Sgrùdadh Comorbidity Nàiseanta na SA. Tràilleachd. 97, 543 - 554. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.

SgaoileadhMedlineWeb Saidheans

62.

1. Shippenberg TS,

2. Rea W.

1997 Mothachadh air buaidhean giùlain cocaine: modaileadh le agonists gabhadair dynorphin agus kappa-opioid. Pharmacol. Biochem. Giùlan. 57, 449 - 455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.

SgaoileadhMedlineWeb Saidheans

63.

1. Mac an Tàilleir JR,

2. Lynch WJ,

3. Sanchez H,

4. Olausson P,

5. Nestler EJ,

6. Bibb JA

Tha casg 2007 air Cdk5 anns na nucleus accumbens a ’neartachadh buaidh locomotor a’ brosnachadh agus a ’brosnachadh buaidhean cocaine. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 104, 4147 - 4152. doi: 10.1073 / pnas.0610288104.

Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh

64.

1. Teegarden SL,

2. Bale TL

2007 Bidh lughdachadh ann an roghainn daithead a ’toirt barrachd faireachdainn agus cunnart airson ath-bhualadh daithead. Biol. Eòlas-inntinn. 61, 1021 - 1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.

SgaoileadhMedlineWeb Saidheans

65.

Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL Anns na meadhanan. Tha atharrachaidhean ΔFosB-meadhanaichte ann an comharrachadh dopamine air an àbhaistachadh le daithead làn geir. Biol. Eòlas-inntinn.

66.

1. Tsankova N,

2. Màl W,

3. Kumar A,

4. Nestler EJ

2007 Riaghladh epigenetic ann an eas-òrdugh inntinn-inntinn. Nat. An t-Urr Neurosci. 8, 355 - 367. doi: 10.1038 / nrn2132.

SgaoileadhMedlineWeb Saidheans

67.

1. Ulery PG,

2. Rudenko G,

3. Nestler EJ

Riaghladh 2006 de sheasmhachd ΔFosB le fosphorylation. J. Neurosci. 26, 5131 - 5142. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.

Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh

68.

Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 Dreuchd ΔFosB anns na nucleus accumbens ann an call sòisealta cronach. Soc. Neurosci. Abs., 98.3.

69.

Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 Buaidh ΔFosB anns na nucleus accumbens air giùlan duais nàdurrach. Soc. Neurosci. Abs., 310.19.

70.

1. Werme M,

2. Teachdaire C,

3. Olson L,

4. Gilden L,

5. Thorén P,

6. Nestler EJ,

7. Brené S.

Bidh 2002 ΔFosB a ’riaghladh ruith cuibhle. J. Neurosci. 22, 8133 - 8138.

Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh

71.

1. Winstanley CA,

2. et al.

Bidh inntrigeadh 2007 ΔFosB ann an cortex orbitofrontal a ’meadhanachadh fulangas gu dysfunction cognitive a tha air adhbhrachadh le cocaine. J. Neurosci. 27, 10 497 - 10 507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.

72.

1. Yen J,

2. Gliocas RM,

3. Tratner I,

4. Verma IM

1991 Tha cruth spliced ​​eile de FosB na riaghladair àicheil de ghnìomhachadh tar-sgrìobhaidh agus cruth-atharrachadh le proteinichean Fos. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 88, 5077 - 5081. doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.

Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh

73.

1. ST òg,

2. Porrino LJ,

3. Iadarola MJ

Bidh 1991 Cocaine a ’toirt a-steach pròtanan c-fos-immunoreactive striatal tro gabhadairean dopaminergic D1. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 88, 1291 - 1295. doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.

Geàrr-chunntas / Teacs an-asgaidh

74.

1. Zachariou V,

2. et al.

2006 Dreuchd riatanach airson ΔFosB anns na nucleus accumbens ann an gnìomh morphine. Nat. Neurosci. 9, 205 - 211. doi: 10.1038 / nn1636.

SgaoileadhMedlineWeb Saidheans

·       CiteULike

·       Complore

·       Connotea

·       Del.icio.us

·       Sgaoil

·       Facebook

·       Twitter

Dè tha seo?

Artaigilean a ’toirt iomradh air an artaigil seo

o EW Klee,

o JO Ebbert,

o H. Schneider,

o RD Hurt,

o agus SC Ekker

Zebrafish airson sgrùdadh air buaidhean bith-eòlasach NicotineNicotine Tob Res Cèitean 1, 2011 13: 301-312

o   Abstract

o   Teacsa slàn

o   An teacsa slàn (PDF)

o LA Briand,

o FM Vassoler,

o RC Pierce,

o RJ Valentino,

o agus JA Blendy

Luchd-taic teothachd ventral ann an ath-shuidheachadh cuideam air a bhrosnachadh: Dleastanas freagairt cAMP Element-Binding ProteinJ. Neurosci. Dùbhlachd 1, 2010 30: 16149-16159

o   Abstract

o   Teacsa slàn

o   An teacsa slàn (PDF)

o V. Vialou,

o I. Maze,

o W. Renthal,

o QC LaPlant,

o EL Watts,

o E. Mouzon,

o S. Ghose,

o CA Tamminga,

o agus EJ Nestler

Tha factar freagairt serum a ’brosnachadh seasmhachd gu cuideam sòisealta cronach tro inntrigeadh {Delta} FosBJ. Neurosci. Dàmhair 27, 2010 30: 14585-14592

o   Abstract

o   Teacsa slàn

o   An teacsa slàn (PDF)

o F. Kasanetz,

o V. Deroche-Gamonet,

o N. Berson,

o E. Balado,

o M. Lafourcade,

o O. Manzoni,

o agus PV Piazza

Tha eadar-ghluasad gu tràilleachd co-cheangailte ri milleadh seasmhach ann an plastachd synapticScience Ògmhios 25, 2010 328: 1709-1712

o   Abstract

o   Teacsa slàn

o   An teacsa slàn (PDF)

o Y. Liu,

o BJ Aragona,

o KA Young,

o DM Dietz,

o M. Kabbaj,

o M. Mazei-Robison,

o EJ Nestler,

o agus Z. Wang

Bidh niuclas accumbens dopamine a ’dèanamh eadar-mheadhanachadh air adhbhrachadh le amphetamine ann an ceangal sòisealta ann an gnè creimich monogamousProc. Natl. Acad. Sci. Na SA Faoilleach 19, 2010 107: 1217-1222

o   Abstract

o   Teacsa slàn

o   An teacsa slàn (PDF)

o I. Maze,

o HE Covington,

o DM Dietz,

o Q. LaPlant,

o W. Renthal,

o SJ Russo,

o M. Meacanaig,

o E. Mouzon,

o RL Neve,

o SJ Haggarty,

o Y. Ren,

o SC Sampath,

o YL Hurd,

o P. Greengard,

o A. Tarakhovsky,

o A. Schaefer,

o agus EJ Nestler

Dleastanas riatanach den Histone Methyltransferase G9a ann am plastachd air a bhrosnachadh le cocaine Faoilleach 8, 2010 327: 213-216

o   Abstract

o   Teacsa slàn

o   An teacsa slàn (PDF)

o SJ Russo,

o MB Wilkinson,

o MS Mazei-Robison,

o DM Dietz,

o I. Maze,

o V. Krishnan,

o W. Renthal,

o A. Greumach,

o SG Birnbaum,

o TA Uaine,

o B. Robison,

o A. Lesselyong,

o LI Perrotti,

o CA Bolanos,

o A. Kumar,

o MS Clark,

o JF Neumaier,

o RL Neve,

o AL Bhakar,

o PA Barker,

o agus EJ Nestler

Factor Niùclasach {kappa} B Comharradh a ’riaghladh Morf-eòlas Neuronal agus Duais CocaineJ. Neurosci. Màrt 18, 2009 29: 3529-3537

o   Abstract

o   Teacsa slàn

o   An teacsa slàn (PDF)

o Y. Kim,

o MA Teylan,

o M. Baron,

o A. Tràigh,

o AC Nairn,

o agus P. Greengard

Cruthachadh spine dendritic air a bhrosnachadh le Methylphenidate agus abairt {Delta} FosB ann an niuclas accumbensProc. Natl. Acad. Sci. Na SA Gearran 24, 2009 106: 2915-2920

o   Abstract

o   Teacsa slàn

o   An teacsa slàn (PDF)

o RK Chandler,

o BW Fletcher,

o agus ND Volkow

A ’Làimhseachadh Mì-ghnàthachadh Dhrugaichean agus Tràilleachd san t-Siostam Ceartas Eucorach: Leasachadh Slàinte is Sàbhailteachd PoblachJAMA Faoilleach 14, 2009 301: 183-190

o   Abstract

o   Teacsa slàn

o   An teacsa slàn (PDF)

o D. L Wallace,

o V. Vialou,

o L. Rios,

o TL Carle-Florence,

o S. Chakravarty,

o A. Kumar,

o DL Greumach,

o TA Uaine,

o A. Kirk,

o SD Iniguez,

o LI Perrotti,

o M. Barrot,

o RJ DiLeone,

o EJ Nestler,

o agus CA Bolanos-Guzman

Buaidh {Delta} FosB anns na Nucleus Accumbens air giùlan nàdurrach co-cheangailte ri duaisJ. Neurosci. Dàmhair 8, 2008 28: 10272-10277

o   Abstract

o   Teacsa slàn

o   An teacsa slàn (PDF)