Clìn-inntinn Psychopharmacol Neurosci. 2012 Dec; 10 (3): 136-43. doi: 10.9758 / cpn.2012.10.3.136. Epub 2012 Dec 20.
Stòr
Roinn Fishberg de Institiùd Neuroscience agus Friedman Brain, Sgoil Leigheasachd Mount Sinai, New York, na Stàitean Aonaichte.
Abstract
Thathas a ’measadh gu bheil riaghailt gine air a mheas mar dhòigh so-chreidsinneach de dhrugaichean dhrogaichean air sàilleabh seasmhachd nan ainglean giùlain a tha a’ mìneachadh stàit dhroga. Tha grunn fhactaran tar-chuir, pròtainean a bhios a ’ceangal ri roinnean riaghlaidh de ghnèithean sònraichte agus mar sin a’ toirt smachd air ìrean am faireachdainn, air am bualadh sa phròiseas tràilleachd thairis air an deichead no dhà mu dheireadh. An seo tha sinn a ’toirt sùil air an fhianais a tha a’ fàs airson an àite a tha air a ghabhail le grunn fhactaran tar-chuir follaiseach, a ’gabhail a-steach pròtain teaghlaich teaghlaich (ΔFosB), prionnsapal freagairt freagairt cAMP (CREB), agus am feart niùclasach kappa B (NFκB), am measg feadhainn eile, ann an tràilleachd dhrogaichean . Mar a chithear, tha riaghladh eadar-dhealaichte aig gach factar le drogaichean mì-ghnàthachaidh taobh a-staigh cuairteachadh duais an eanchainn, agus tha sin an uair sin a ’meadhanachadh taobhan sònraichte den phenotype tràilleachd. Tha na h-oidhirpean làithreach ag amas air an raon de ghnèithean targaid a thuigsinn anns am bi na feartan tar-sgrìobhaidh seo a ’toirt buaidh gnìomhail agus na h-uidheaman bun-choileach a tha an sàs. Tha an obair seo a ’gealltainn gun toir e sealladh bunaiteach às ùr air bunait molecular de dhrugaichean, a chuireas ri deuchainnean breithneachaidh agus leigheas-inntinn nas fheàrr airson tinneasan tràillichte.
RO-RÀDH
Tha an sgrùdadh air modhan tar-sgrìobhaidh de dhrugaichean stèidhichte air beachd-bharail gu bheil riaghladh gintinn na aon inneal cudromach a tha ag adhbhrachadh troimhe-chèile dhrogaichean do dhrogaichean le atharrachaidhean fad-ùine anns an eanchainn a tha air cùl na h-àmhghair giùlain a bhios a ’mìneachadh staid de dhrogaidheachd.1,2) Is e co-chruinneachadh den bheachd-bharail seo gu bheil atharrachaidhean a dh'adhbhraich obrachadh grunn shiostaman neurotransmitter, agus ann am morf-eòlas cuid de na seòrsaichean cealla neuronium san eanchainn, tro rianachd dhrugaichean dhrogaichean, air an eadar-mheadhanachadh gu ìre tro atharrachaidhean ann an riochdachadh gine.
Gu dearbh, chan eil plaidleachd niùclach agus giùlain dhrugaichean a thathas a ’toirt do dhrogaichean air an eadar-mheadhanachadh aig ìre gnàthachadh gine, leis gu bheil fios againn mu na tabhartasan deatamach a dh'atharraicheas atharrachaidhean eadar-theangachaidhean agus post-droma agus malairt ann am pròtain ann am phenomena co-cheangailte ri tràilleachd. Air an làimh eile, tha riaghladh abairtean gine mar aon mheadhan meadhanach agus tha e dualtach a bhith gu h-àraid cudromach airson na h-annasan neo-àbhaisteach fad-beatha a tha a ’nochdadh tràilleachd. Gu dearbh, tha riaghailtean tar-sgrìobhaidh a ’toirt seachad teamplaid air a bheil na h-uidheaman eile sin ag obrachadh.
Tha obair thairis air na 15 bliadhna a dh ’fhalbh air fianais a tha a’ sìor fhàs a thoirt seachad airson àite a bhith a ’cur an cèill gine ann an tràilleachd dhrogaichean, leis gu bheil grunn fhactaran tar-sgrìobhaidh - pròtainean a tha a’ ceangal ri eileamaidean freagairt sònraichte ann an roinnean brosnachaidh nan ginean targaid agus a ’riaghladh abairt nan ginean sin - air a bhith an sàs ann an gnìomh dhrogaichean. A rèir an sgeama seo, air a shealltainn ann an Fig. 1, drogaichean mì-ghnàthachaidh, tro na ciad ghnìomhan aca aig an synapse, a bhith a ’dèanamh atharrachaidhean taobh a-staigh neurons a bhios a’ comharrachadh dhan niùclas agus a bhith a ’riaghladh gnìomh mòran de na h-eileamaidean tar-sgrìobhaidh agus mòran seòrsaichean pròtaintean riaghlaidh eile.3) F Tha na h-niùclasach sin ag atharrachadh mean air mhean agus a ’toirt air adhart le bhith ag ath-nochdadh dhrogaichean agus a’ toirt air adhart atharrachaidhean gu math ann an cur an cèill gineachan targaid sònraichte a bhios, an uair sin, a ’cur ris na h-atharrachaidhean maireannach ann an gnìomhachd niùclach a bhios a’ cumail suas tràilleachd.1,4)
Tha an lèirmheas seo a ’cuimseachadh air grunn fhactaran tar-sgrìobhaidh, a thathas air sealltainn gu bheil pàirt cudromach aca ann an tràilleachd. Bidh sinn a ’cuimseachadh nas fhaide air factaran tar-sgrìobhaidh riaghlaichte le drogaichean taobh a-staigh cuairteachadh duais an eanchainn, raointean eanchainn a bhios mar as trice a’ riaghladh freagairtean neach gu duaisean nàdurrach (me, biadh, gnè, eadar-obrachadh sòisealta), ach a tha air an truailleadh le bhith a ’nochdadh dhrogaichean cronail gus tràilleachd adhbhrachadh. Tha an cuairteachadh duais eanchainn seo a ’toirt a-steach neurons dopaminergic ann an sgìre teasach ventral a’ mheanbh-chuileag agus na grunn roinnean de forebrain limbic a tha iad a ’toirt a-steach, nam measg niuclas accumbens (ventral striatum), cortex prefrontal, amygdala, agus hippocampus, am measg feadhainn eile. Mar a chithear, tha a ’mhòr-chuid de rannsachadh air uidheaman tar-sgrìobhaidh tràilleachd gu ruige seo air cuimseachadh air na niuclas accumbens.
ΔFosB
ΔFosB air a chòdachadh leis an FosB gine agus a ’co-roinn dìth-eòlas le eileamaidean tar-sgrìobhaidh eile ann an Fosgail, a tha a’ gabhail a-steach c-Fos, FosB, Fra1, agus Fra2.5) Tha na pròtainean coimhearsnachd Fosgail seo a ’gabhail ri pròtainean teaghlaich Jun (c-Jun, JunB, no JunD) gus factaran tòm-pròifil gnìomhach-pròifil-1 (AP1) a chruthachadh a bhios a’ ceangal ri làraichean AP1 a tha a ’nochdadh ann an luchd-brosnachaidh gineachan sònraichte airson an tar-sgrìobhadh a riaghladh. Tha na pròtainean teaghlaich Fos sin air am brosnachadh gu luath agus gu h-eadar-ghluasadach ann an roinnean sònraichte eanchainn às deidh rianachd mhòr de dhrugaichean dhrogaichean (Fig. 2).2) Tha na freagairtean sin air am faicinn nas nochdte ann an nucleus accumbens agus stràm droma, ach cuideachd ri fhaicinn ann an grunnan raointean eanchainn eile.6) Ach tha na pròtainean teaghlaich Fos sin uile gu math neo-sheasmhach agus tha iad a ’tilleadh gu ìrean bunaiteach taobh a-staigh uairean a-thìde de rianachd dhrogaichean.
Bidh freagairtean gu math eadar-dhealaichte rim faicinn às dèidh rianachd dhrugaichean de dhroch-dhìol (Fig. 2). Ath-mhòrsan bith-cheimigeach de ΔFosB (Mr 35-37 kD) cruinnich taobh a-staigh roinnean an eanchainn às deidh do dhrogaichean nochdadh tro bhith a ’tachairt, ach tha buill den teaghlach Fosgail a’ nochdadh fulangas (is e sin, nas lugha inntrigidh ann an coimeas ris na ciad dhrogaichean).7-9) Thathas air coimhead ri cruinneachadh mar seo de observedFosB airson cha mhòr a h-uile druga de dhroch-dhìol, ged a tha diofar dhrogaichean eadar-dhealaichte ann an ìre inntrigidh co-cheangailte fhaicinn ann an cridhe niùclasach accumbens vs. sligean, dorsal striatum, agus roinnean eile den eanchainn.2,6) Co-dhiù airson cuid de dhrogaichean mì-ghnàthachaidh, tha inntrigeadh ΔFosB a ’nochdadh roghnach airson an fho-sheata anns a bheil dynorphin de neurons spìosrach meadhanach - an fheadhainn a tha gu ìre mhòr a’ cur an cèill gabhadairean dopamine D1 - taobh a-staigh roinnean striatal. Tha na h-isofoirmean 35-37 kD de ΔFosB a ’lùghdachadh sa mhòr-chuid le JunD gus iom-fhillte gnìomhach AP-1 a chruthachadh taobh a-staigh nan roinnean eanchainn sin,7,10) ged a tha fianais ann ann vitro rannsachaidhean a dh ’fhaodadh ΔFosB a dhèanamh mar homodimers.11) Tha e coltach gu bheil toirt a-steach dhrogaichean ΔFosB anns an nucleus accumbens mar fhreagairt do dh ’easan ceimigeach an druga per se agus chan eil seo a ’buntainn ri in-ghabhail drùidhteach dhrogaichean, seach gu bheil beathaichean a tha a’ toirt seachad cocan fhèin a bhith a ’faighinn no a’ faighinn in-steachdan drugaichean cuingealaichte a ’sealltainn an aon ìre tòiseachaidh san fhactair seo san roinn eanchainn seo.6) Air an làimh eile, requiresTha inductionFosB Inntrigidh ann an cuid de sgìrean eile, mar eisimpleir, orortofrontal cortex, ag iarraidh rianachd dhrogaichean dhith-ùine.12)
Bidh an 35-37 kD ΔFosB isoforms a ’cruinneachadh le bhith a’ nochdadh dhrogaichean cunnartach mar thoradh air an leth-beatha a tha cho fada.7-13) Mar thoradh air an seasmhachd aige, tha am pròta osFosB a ’leantainn air adhart ann an neurons airson co-dhiù grunn sheachdainean às deidh stad a bhith air nochdadh dhrogaichean. Tha fios againn a-nis gu bheil an suidheachadh seo mar thoradh air dà fheart: 1) dìth ann an ΔFosB de dà àrainn degron, a tha an-dràsta aig C-terminus FosB làn-ùine agus gach pròtain eile teaghlaich Foste agus a tha ag amas air na pròtainean sin ri truailleadh luath, agus 2) cuir a-mach oryFosB aig a N-terminus le casein kinase 2 agus 's dòcha kinases pròtain eile.14-16) Tha seasmhachd nan isoforms ΔFosB a ’toirt seachad inneal moileciuil ùr-nodha leis am faod atharrachaidhean a tha air an adhbhrachadh le drogaichean ann an abairt gine a bhith a dh’ aindeoin amannan caran fada de tharraing dhrogaichean. Mar sin, tha sinn air moladh gum bi ΔFosB ag obair mar “tionndadh moileciuil” seasmhach a chuidicheas le bhith a ’tòiseachadh agus an uairsin a’ cumail stàite tràilleil.1,2)
Dleastanas ann an tràilleachd
Tha lèirsinn a thaobh ΔFosB ann an tràilleachd dhrogaichean air tighinn gu ìre mhòr bho sgrùdadh luchain bitransgenic anns am faod ΔFosB a bhith air a thàladh gu roghnach taobh a-staigh an nucleus accumbens agus striatum droma bheathaichean inbheach.17) Gu cudromach, bidh na luchainn seo a ’fàs ΔFosB a’ gluasad gu roghnach anns na neòinean spìosrach meadhanach a tha a ’gabhail a-steach san àman, far a bheilear den bheachd gu bheil na drogaichean a’ toirt a-steach am pròtain. Ice Tha lucha ΔFosB-overexpressing a ’sealltainn gu bheil ionnstramaidean locomotives nas fheàrr do chocàin an dèidh rianachd dhian agus leantainneach.17) Tha iad cuideachd a ’sealltainn gu bheil iad nas mothachaile ann a bhith a’ toirt buaidh dhuilich cocaine agus morphine anns na deuchainnean airson suidheachadh àite,17-19) agus a ’toirt seachad fèin-rianan nas ìsle de chocàin, agus ag obair nas cruaidhe airson cocaine, na a bhith a’ dèanamh sgudal às aonais ressFosB.20) A bharrachd air an sin, tha ΔFosB thar-èathachadh ann an nucleus accumbens a ’cur ris an leasachadh ann an crochadh corporra cuirp agus a’ toirt air adhart fulangas analgesic opiate.19) Ann an coimeas ri sin, tha ΔFosB a ’nochdadh luchagan àbhaisteach ann an grunn raointean giùlain eile, a’ gabhail a-steach ionnsachadh farsaingeachd mar a tha air a mheasadh sa chuartan uisge Morris.17) Tha targaid shònraichte de targetingFosB overexpression ris an niùclas accumbens, le bhith a ’cleachdadh tar-chur gineach às aonais bhìoras, air dàta co-ionann a thoirt am follais.19)
Ann an coimeas ri sin, tha a ’targaideachadh ΔFosB a chur an cèill don neurons spàinteach meadhanach le làmhan ann an nucleus accumbens agus dorsal striatum (an fheadhainn a bhios a’ riochdachadh D2 glacadairean dopamine sa mhòr-chuid) ann an diofar loidhnichean de luchain bitransgenic a tha a ’nochdadh a’ mhòr-chuid de na phenotypes giùlain seo.19) An coimeas ri overexpression de ΔFosB, bidh overexpression de phròtain mutant Jun (ΔcJun no ΔJunD) - a tha ag obair mar phrìomh antagonist àicheil de ath-sgrìobhadh meadhanaichte AP1 - le bhith a ’cleachdadh luchagan bitransgenic no gluasad gine viral-mediated, a’ toirt a-mach na buaidhean giùlain mu choinneamh.18,19,21) Tha an dàta seo a ’sealltainn gu bheil inntrigeadh ΔFosB ann an neurons spìosrach meadhanach anns a bheil dynorphin den niuclas accumbens a’ meudachadh cugallachd beathach ri cocaine agus drogaichean mì-ghnàthachaidh eile, agus dh ’fhaodadh iad a bhith nan inneal airson mothachadh gu ìre mhath fada air na drogaichean.
Chan eilear a ’tuigsinn cho mòr sa tha ΔFosB a’ tòiseachadh ann an sgìrean eile na h-eanchainn. Tha sgrùdaidhean o chionn ghoirid air sealltainn gu bheil ΔFosB Inntrigidh ann an cortex orbitofrontal na mheadhan air gabhail ri cuid de na buaidhean inntinn a dh ’fhaodadh buaidh a thoirt air faighinn a-steach do chocain, a dh’ fhaodadh a bhith a ’brosnachadh barrachd cleachdadh dhrogaichean.12,22)
ΔFosB Targaid Genes
Leis gu bheil ΔFosB na fhactar tar-sgrìobhaidh, tha e coltach gu bheil e a ’toirt a-mach an phenotype giùlan inntinneach seo ann an niuclas accumbens le bhith ag àrdachadh no a’ toirt air ais abairtean de ghinean eile. A ’cleachdadh ar luchagan ionnsaigheach, bitransgenic a bhios a’ dol thairis air ΔFosB no an ΔcJun àicheil as motha a th ’ann, agus a’ dèanamh anailis air faireachdainn gine air sgoltagan Affymetrix, sheall sinn sin - anns na nucleus accumbens ann am vivo -ΔFosB ag obair mar as motha mar ghnìomhaiche tar-sgrìobhaidh, fhad's a tha e a ’freagairt mar fho-neach airson fo-sheata nas lugha de ghineadan.18) Tha an sgrùdadh seo cuideachd a ’nochdadh ant prìomh phàirt ΔFosB ann a bhith a’ dèiligeadh ri buaidhean ginteil cocaine: Δ Tha ceangal ri foBF ann an faisg air cairteal de gach gin de bhuaidh aig cocan nimhe às an nobhalas accumbens.
Tha an dòigh-obrach seo air feadh an t-saoghail, a bharrachd air sgrùdadh air grunn ghineadan thagraichean co-shìnte, air grunn ginean targaid ΔFosB a stèidheachadh a bhios a ’cur ris a’ h-inntinn gnàthach. Is e aon ghine tagraiche GluA2, fo-bhuidheann gabhail AMPA glutamate, a tha air a bhrosnachadh ann an nucleus accumbens le ΔFosB.17) Bhon a tha giùlan nas ìsle aig glues GluA2 anns a bheil srianadh AMPA an coimeas ri sianalan AMPA nach eil san fho-cheangal seo, dh ’fhaodadh gun tog an sgrùdadh coco-agus ΔFosB le GluA2 ann an nuumbeus accumbens, co-dhiù ann am pàirt, airson na freagairtean glutamatergic lùghdaichte a chithear ann an na neurons seo an dèidh dha drugaichean mòra nochdadh.23)
Is e an gine eile a tha ag amas air ΔFosB ann an nucleus accumbens an opptid peptide, an t-sliochd. Cuimhnich gu bheil e coltach gu bheil beFosB air adhbharachadh le drogaichean de dhroch-dhìol gu sònraichte ann an ceallan a tha a ’nochdadh airson dynorphin san roinn eanchainn seo. Tha buaidh iom-fhillte aig drugaichean de dhroch-dhìol air an abairt dynorphin, le àrdachadh no lùghdachadh ri fhaicinn a rèir na chaidh a chleachdadh. Tha sinn air sealltainn gu bheil inntrigeadh ΔFosB a ’toirt taic do bhith a’ cur an cèill sloinn dynorphin ann an nucleus accumbens.19) Thathas den bheachd gu bheil Dynorphin a ’toirt a-steach on gabhadan opioid ann an sgìre teismeachd ventral (VTA) neurons dopamine agus a’ bacadh casg air dopaminergic agus mar sin a ’lùghdachadh shiostaman duais.24,25) Mar sin, dh ’fhaodadh ro-aithris ΔFosB air abairt dynorphin cur ri àrdachadh innealan duais a tha air am meadhanachadh leis a’ bhàillidh tras-sgrìobhaidh seo. Tha fianais dhìreach a-nis a ’toirt taic do bhith a’ toirt a-steach ro-aithris gine dynorphin ann am phenotype giùlan ΔFosB.19)
Chaidh ginean targaid a bharrachd a chomharrachadh fhathast. ΔFosB a ’toirt an aire air c-Fos gine a chuidicheas le bhith a ’cruthachadh an tionndadh moileciuil - bho inntrigeadh grunn phròtainean teaghlaich Fos geàrr-ùine às deidh droch dhrogaichean a bhith air an cruinneachadh gu ìre mhòr de ΔFosB às deidh nochdadh dhrogaichean cronach - a chaidh ainmeachadh na bu thràithe.9) Ann an coimeas ri sin, tha kinase-5 (Cdk5) a tha an eisimeil cycllin a ’toirt a-steach sa chnàmh núicliona accumbens le coileach mòr, tha buaidh a tha sinn air a shealltainn a’ nochdadh tro ΔFosB.18,21,26) Tha Cdk5 na thargaid chudromach de ΔFosB bhon a tha an abairt aige air a bhith ceangailte gu dìreach ri meudachadh ann an dùmhlachadh droma dendritic de niùclas spíonach meadhanach mòr,27,28) anns an nucleus accumbens a tha co-cheangailte ri rianachd chocain a tha cronach.29,30) Gu dearbh, tha ΔFosB induction air a bhith nas ùire agus nas iomchaidh airson fàs cnàimh dendritic air a bhrosnachadh le cocain.31)
Nas fhaisg air an latha an-diugh, tha sinn air feum a dhèanamh de bhith a ’toirt às do chromatin dìon (CnP) agus an uair sin slis brosnachaidh (ChIP-slis) no le bhith a’ leantainn air ais (ChIP-seq) gus na ginean targaid esFosB a chomharrachadh.32) Tha na sgrùdaidhean sin, còmhla ris na h-arrays abairt DNA a chaidh ainmeachadh na bu thràithe, a ’toirt seachad liosta beairteach de dh’ iomadh gnè a bharrachd a dh ’fhaodadh a bhith air a chuimseachadh - gu dìreach no gu neo-dhìreach - le ΔFosB. Am measg nan ginean sin tha gabhadairean neurotransmitter a bharrachd, pròtanan a tha an sàs ann an gnìomh ro- agus postynaptic, iomadh seòrsa de shianalan ian agus pròtainean comharran intracellular, pròtanan a bhios a ’riaghladh an cytoskeleton neuronal agus fàs cealla, agus grunn phròtainean a bhios a’ riaghladh structar chromatin.18,32) Feumar tuilleadh obrach gus na pròtainean sin uile a dhearbhadh mar bona fide targaidean cocaine ag obair tro ΔFosB agus gus faighinn a-mach an dearbh dreuchd a tha aig gach pròtain ann a bhith a ’dèiligeadh ris na nithean ioma-fhuaimneach agus giùlain co-cheangailte ri gnìomhachd chocain.
CREB
Is e fear de na h-eileamaidean tar-chuir as motha air a bheil sgrùdadh ann an neuroscience fear de na h-eileamaidean freagairt airson cuairtean AMP, is tha e air a bhith co-cheangailte ri taobhan eadar-dhealaichte de bhlasachadh eireachdail.33) Bidh e a ’toirt na homodimers a dh’ fhaodadh ceangal a dhèanamh ri gineadan aig eileamaidean freagairt AMP (CRan) cuairteach (CREs), ach gu h-àraidh a ghnìomhachadh tar-sgrìobhadh às deidh dha a bhith air a dh osadh ann an Ser133 (le gin de na kinases pròtain), a leigeas le pròifil pròbhail CREB (CBP) fhastadh. a ’brosnachadh tar-sgrìobhadh. Chan eilear a ’faighinn tuigse cho math air an dòigh anns a bheil gnìomhachd CREB a’ cur an cèill mar a thathar a ’cur an cèill ginean sònraichte.
Bidh an dà psychostimulants (cocaine agus amphetamine) agus opiates a ’meudachadh gnìomhachd CREB, gu cruaidh agus gu cronail - mar a tha air a thomhas le barrachd gnìomhachd fospho-CREB (pCREB) no gnìomhachd gine neach-aithris ann an luchagan transgenic CRE-LacZ - ann an grunn roinnean eanchainn, a’ toirt a-steach na nucleus accumbens agus striatum dorsal. .34-36) Tha cùrsa-ama an gnìomhachaidh seo gu math eadar-dhealaichte bhon chùrsa a tha ΔFosB a ’taisbeanadh. Mar a chithear ann Fig. 2, Tha gnìomhachd CREB glè eadar-ghluasadach mar fhreagairt do rianachd dhrogaichean dhrogaichean agus bidh e a ’tilleadh gu ìrean àbhaisteach taobh a-staigh latha no dhà an dèidh tarraing air ais. A bharrachd air an sin, bidh gnìomhachd CREB a ’tachairt an dà chuid anns na fo-bhìrean dynorphin agus enkephalin de niùclan bìodach meadhanach.34) An coimeas ri cocaine agus opiates, tha CREB a ’sealltainn freagairtean nas toinnte agus nas eadar-dhealaichte do dhrogaichean eile de dhroch-dhìol.4)
Tha deuchainnean a tha a ’toirt a-steach overexpression inducible de CREB no mutant àicheil ceannasach ann an luchagan bitransgenic no le vectaran viral air sealltainn gu bheil gnìomhachd CREB - gu math eadar-dhealaichte ri ΔFosB - anns an niuclas accumbens a’ lughdachadh buaidhean buannachdail cocaine agus codlaid mar a chaidh a mheasadh ann an suidheachadh suidheachadh measaidhean.37,38) A dh ’aindeoin sin, tha gnìomhachd CREB, mar ΔFosB induction, a’ brosnachadh fèin-rianachd dhrogaichean.39) Gu cudromach, chaidh na buaidhean leis an droch bhuaidh CREB a dhearbhadh le cuir-sìos inducible de ghnìomhachd CREB aon-ghnèitheach.39-41) Tha e inntinneach gu bheil na h-aon fhactaran tar-chuir a ’toirt air falbh gabhail a-steach dhrogaichean; tha e coltach gu bheil ΔFosB a ’dèanamh sin tro dhaingneachadh deimhinneach, ach tha CREB a’ toirt buaidh air an phenotype seo tro ath-dhaingneachadh àicheil. Tha an cothrom mu dheireadh co-chòrdail le fianais nach beag gum bi gnìomhachd CREB san roinn eanchainn seo ag adhbharachadh staid dhroch àmhghair.34,42)
Tha gnìomhachd CREB air a cheangal gu dìreach ri gnìomhachd obrachail niùclasach spìosrach meadhanach mòr. Bidh meud ro-dhroch CREB a ’fàs, ach tha a’ mhòr-chuid de CREB àicheil a ’lughdachadh, an comasachd dealanach de neòinean bàn-mheadhanach.43) Cha deach rannsachadh a dhèanamh fhathast air na h-eadar-dhealachaidhean a dh ’fhaodadh a bhith ann eadar niùclan nòrmanam agus enkephalin. A ’toirt fa-near gu bheil droch bhuaidh aig K air sàrachadh bho bhroinn bhioras+ Tha fo-thiotal an t-seanail san nucleus accumbens, a bhios a ’lùghdachadh brìgh nan neòin meadhanach meadhanach, a 'cur ri freagairt locothan do chocaine, a tha a’ moladh gu bheil CREB ag obair mar bhriseadh air mothachadh do dh'iompar air a ’chocaine le bhith a’ prògamadh gabhaltas neuron.43)
Bidh drogaichean de dhroch-dhìol a ’toirt a-steach CREB ann an grunn roinnean an eanchainn seachad air clach-inntinn. Aon eisimpleir tha an sgìre ro-shocair fionnarach, far a bheil rianachd chràbhach de chocàin no de dh'itealain a ’cur CREB an gnìomh taobh a-staigh neuropan dopaminergic agus neo-dopaminergic. Tha e coltach gu bheil a ’bhuaidh seo a’ brosnachadh no a ’toirt buaidh air na freagairtean dualach a tha air drugaichean mì-ghnàthachaidh a’ crochadh air fo-roinn na sgìre cuimseach fionnara a tha air a dhroch bhuaidh.
Chaidh mòran ginean targaid airson CREB a chomharrachadh, tro mhodhan ginte fosgailte agus tagraichean nan tagraichean, a bhios a ’toirt buaidh orra seo agus air buaidhean eile air niùclan spìosrach meadhanach mòr niùclach agus an rud coltach ri sin.18,32,36) Am measg eisimpleirean ainmeil tha na opioid peptide dynorphin,37) a bhios a ’toirt air ais agus a’ toirt air falbh dopaminergic a ’toirt comharra don nucleus accumbens mar a chaidh a ràdh na bu tràithe.24,25) Tha e cuideachd ceangailte ri feadhainn de na fo-ghabhaltachd innealan glutamate, leithid fo-chomas GluA1 AMPA agus GluN2B NMDA subunit, a bharrachd air K+ agus Na+ subunits chain ian, a bhathar an dùil a bhiodh a ’cumail smachd air an eallachan cealla nucleus accumbens.43,44) Tha BDNF fhathast na ghine targaid eile airson CREB ann an nucleus accumbens, agus tha e cuideachd co-cheangailte ri a bhith a ’cur a’ dèiligeadh ris an dòigh-smaoineachaidh giùlan CREB.35) Thathar air sealltainn cuideachd gu bheil inntrigeadh CREB a ’cur ri inntrigeadh cocaine de spìcean dendritic air niuclas spìosrach meadhanach niuclas accumbens.45)
Tha CREB dìreach mar aon de ghrunn phròtainean co-cheangailte a bhios a ’ceangal CREn agus a’ riaghladh tar-sgrìobhadh de ghinean targaid. Bidh grunn thoraidhean den ghine moduladair freagairt AMP cearcallach (CREM) a ’riaghladh tar-sgrìobhadh CRE-meadhanaichte. Tha cuid de na toraidhean (me, CREM) nan luchd-gnìomhachaidh tar-sgrìobhaidh, ach tha cuid eile (me, ICER no repressor cyclic AMP inducible) ag obair mar phrìomh antagonists àicheil endogenous. A bharrachd air an sin, faodaidh grunn fhactaran tar-sgrìobhaidh gnìomhach (ATFs) buaidh a thoirt air faireachdainn gine ann am pàirt le bhith gan ceangal ri làraich CRE. Tha sgrùdaidhean o chionn ghoirid air buaidh a thoirt air na diofar fhactaran tar-sgrìobhaidh seo ann am freagairtean dhrogaichean. Bidh amffetamine a ’brosnachadh faireachdainn ICER ann an niuclas accumbens, agus overexpression de ICER san roinn seo, le bhith a’ cleachdadh gluasad gine viral-mediated, a ’meudachadh cugallachd beathach ri buaidhean giùlain an druga.46) Tha seo co-chòrdail ris na toraidhean, a chaidh ainmeachadh gu h-àrd, gu bheil ro-iteach na sgìre de mhì-mhisnich ana-mhòr CREB no leagail ionadail de CREB a ’toirt buaidh coltach. Bidh ammamamine cuideachd a ’toirt buaidh air ATF2, ATF3, agus ATF4 ann an nucleus accumbens, agus chan fhaicear buaidh sam bith airson ATF1 no CREM.47) Tha ro-dhuilgheadas ATF2 anns an roinn seo, mar sin de ICER, a ’fàs freagairtean giùlain ann am amphetamine, agus tha buaidh eile aig ATF3 no thar-sgaoileadh ATF4. Is e glè bheag de dh'fhios a th 'ann mu na ginean targaid airson na pròtainean teaghlaich CREB seo, cùrsa cudromach airson rannsachadh san àm ri teachd.
NFκB
Tha am feart niùclasach-κB (NFκB), factar tar-sgrìobhaidh a tha air a ghnìomhachadh gu luath le brosnachadh eadar-mheasgte, air a sgrùdadh nas fheàrr airson a phàirt ann an ath-bheòthachadh agus freagairtean dìon. Chaidh a shealltainn o chionn ghoirid gu bheil e cudromach a thaobh plasticity synaptic agus cuimhne.48) Tha NFκB air a dh ’adhbharachadh anns an niùclas accumbens le bhith a’ ruith a-mach mu dheidhinn a ’chocain,49,50) far a bheil e riatanach airson inntrigeadh cocaine de spìcean dendritic de niuclas accumbens neurons spìosrach meadhanach. Bidh an leithid de inntrigeadh NFκB a ’cur ri mothachadh air buaidhean buannachdail an druga.50) Is e prìomh amas an rannsachaidh làithreach na gnèithean ginteil a chomharrachadh anns am bi NFκB ag adhbharachadh a ’a’ seo plaideas cealgach is giùlain.
Tha e inntinneach gu bheil inntrigeadh cocaine air NFκB ga mheadhanachadh tro ΔFosB: ΔFosB a ’trom-inntinn air nobhail anns na h-àireamhan a chuir NFκB air adhart, fhad's a dh’ atharraicheas ro-iteach na h-’aine un blocks aine coc coc coc induction induction induction induction induction induction aine aine aine aine aine aine aine aine aine aine aine aine aine aine aine aine aine aine aine aine blocks blocks blocks blocks blocks blocks blocks J J.21,49) Tha riaghladh NFκB le ΔFosB a ’nochdadh na casgan-brèige iom-fhillte a tha an lùib obair dhrogaichean. A bharrachd air an sin, tha NF inB air a bhith a ’ceangal ri cuid de na buaidhean niùclasach aig methamphetamine ann an sgìrean striatal.51) Chaidh obair NFκB ann an spuirean neuron spàinntach leudachadh o chionn ghoirid gu modalan cuideam agus trom-inntinn,52) co-dhùnadh gu h-àraidh cudromach a ’beachdachadh air co-thuiteam trom-inntinn agus tràilleachd, agus an iongantas a chaidh a sgrùdadh gu math mu dhroch bhuaidh air drogaichean gu mì-ghnàthachadh dhrugaichean.
MEF2
Chaidh factar airson Myocyte a leasachadh - 2 (MEF2) a lorg airson a phàirt ann a bhith a ’smachd moogenesis cardiac. Nas motha buileach, tha MEF2 air a bhith ceangailte ann an gnìomh na h-eanchainn.53) Tha ioma-ionnrain MEF2 air an cur an cèill san eanchainn, a ’gabhail a-steach neurons spíonach meadhanach ann an niùclas far a bheil iad a’ dèanamh homo- agus heterodimers a dh ’fhaodar a dhèanamh no ath-aithris a dhèanamh air tar-sgrìobhadh gine a rèir nàdar nam protainean a bhios iad a’ fastadh. Tha obair a chaidh a dhèanamh o chionn ghoirid a ’mìneachadh inneal a dh’ fhaodadh a bhith a ’cleachdadh gu bheil cnòg a’ cuir casg air gnìomhachd MEF2 anns an niùclas a ’toirt gu ìre tro thoirmeasg air calcineurin a tha a’ faighinn a-mach bho neach-gabhail is CAMP.+posphatase pròtain neo-eisimeileach.28) Dh'fhaodadh riaghladh cogaine de Cdk5, a tha cuideachd na thargaid airson cocaine agus ΔFosB mar a chaidh a ràdh na bu tràithe, a bhith an sàs cuideachd. Tha feum air an lùghdachadh seo ann an gnìomhachd MEF2 airson toirt a-steach cocain de chnàimhean dall-bhiadh air neuronan bìodach meadhanach. Is e fòcas cudromach anns an obair làithreach a bhith a ’comharrachadh nan ginean targaid tro MEF2 a bheir an toradh seo gu buil.
STIÙIREADH SAN ÀM RI TEACHD
Is e na h-adhbharan tar-sgrìobhaidh air an deach iomradh gu h-àrd ach beagan de mhòran a chaidh a sgrùdadh thar nam bliadhnaichean ann am modalan tràilleachd. Am measg feadhainn eile a tha an sàs ann an tràilleachd tha am glucocorticoid receptor, am feart tar-sgaoilte niùclasach (NAC1), factaran freagairt fàis tràth (EGRs), agus tar-sgaoilidhean chomharran agus gnìomhadairean an tar-sgrìobhaidh (STAT).1,2) Mar aon eisimpleir a-mhàin, tha feum air an gabhadan glucocorticoid ann an neurons dopaminoceptive airson a bhith a ’lorg cocaine.54) Is e an t-amas a tha ann an rannsachadh san àm ri teachd sealladh nas coileanta fhaighinn air na h-adhbharan tar-chuir a dh'adhbharaich ann an roinnean nucleus accumbens agus roinnean de dhuilgheadasan eanchainn eile mar thoradh air nochdadh ann an cunnart do dhrogaichean agus an raon de ghnèithean targaid a tha iad a ’toirt buaidh air cur ri an dòigh-smaoineachaidh giùlain a mhìneachadh. tràilleachd.
Is e am prìomh amas eile airson rannsachadh san àm ri teachd na ceuman mìneachaidh fìor-cheart anns am bi na diofar fhactaran tar-chuir seo a ’riaghladh na ginean aca. Mar sin, bidh fios againn a-nis gu bheil na h-adhbharan tar-sgrìobhaidh a ’riaghladh an abairt le bhith a’ fastadh am ginean targaid sreath de phròtainean co-ghnìomhaiche no co-repressor a bhios còmhla a ’riaghladh structar chromatin timcheall nan ginean agus fastadh an dèidh sin polymerase II RNA a tha a’ call tar-sgrìobhadh.4) Mar eisimpleir, tha rannsachadh a chaidh a dhèanamh o chionn ghoirid air dearbhadh gu bheil comas ΔFosB a ’toirt a-steach an gd cdk5 a’ tachairt ann an cuirm còmhla ri trusadh acetyltransferase agus pròtainean ath-dhealbhadh chromatin co-cheangailte ris a ’ghine.55) Ann an coimeas ri sin, tha comas ΔFosB airson a bhith ag àrach an gine c-Fos a ’tachairt ann an consairt le bhith a’ trusadh dececelalase histone agus a rèir coltais grunn pròtainean dìonach eile leithid meityltransferase histone repressive (Fig. 3).2,9,31) Seach gu bheil na ceudan de phròtaintean riaghlaidh chromatin air am fastadh airson gine ann an co-chòrdadh ri a ghnìomhachadh no a mhì-thoileachas, chan eil an obair seo ach dìreach bàrr na sgeòil de mhòran fiosrachaidh a dh'fheumar fhaighinn anns na bliadhnaichean ri teachd.
Seach gu bheil adhartas ga dhèanamh ann a bhith ag aithneachadh ginean targaid airson factaran tar-sgrìobhaidh air an riaghladh le drogaichean, bheir am fiosrachadh seo seachad teamplaid a tha a ’sìor fhàs nas urrainnear a chleachdadh airson oidhirpean lorg dhrogaichean a stiùireadh. Thathas an dòchas gun tèid leigheasan ùra a leasachadh a bhios stèidhichte air na h-adhartasan dràmadach seo anns an tuigse againn air uidheaman tar-sgrìobhaidh a tha mar rud beag-fhaicsinneach.
;