Sreathan bith-eòlais de dhuais is de dhragh: ana-bharail gnìomhachd gnìomh (2009)

A. Fianais cungaidh-leigheis

Tha e air a dhearbhadh gu math gu bheil drogaichean mì-ghnàthachaidh (Di Chiara agus Imperato, 1988) agus duaisean nàdurrach (Fibiger et al., 1992; Pfaus, 1999; Kelley, 2004) an gnìomh cumanta a bhith ag àrdachadh dùmhlachdan extracellular de dopamine anns an NAc. A bharrachd air an sin, bidh leòintean an NAc a ’lughdachadh buaidhean buannachdail stimulants agus opiates (Roberts et al., 1980; Kelsey et al., 1989). Sgrùdaidhean eòlas-eòlas ann am radain (me, Caine et al., 1999) agus muncaidhean (me, Caine et al., 2000) moladh gu bheil pàirt deatamach aig gnìomh gabhadair coltach ri D2 ann an duais. Ach, tha e air a bhith na sgrùdaidhean a ’toirt a-steach meanbh-sgaoileadh dìreach dhrogaichean a-steach don raon seo a thug seachad an fhianais as làidire airson a dhreuchd ann a bhith a’ toirt seachad dhuaisean. Mar eisimpleir, bidh radain gu fèin-rianachd an amphetamine àidseant dopamine gu dìreach a-steach don NAc (Hoebel et al., 1983), a ’nochdadh na buaidhean ath-neartachaidh a tha ag àrdachadh dopamine extracellular san roinn seo. Bidh radain cuideachd a ’toirt fèin-rianachd air cocaine inhibitor ath-ghabhail dopamine a-steach don NAc, ged a tha a’ bhuaidh seo gu h-iongantach lag an coimeas ris an fheadhainn a chaidh aithris le amphetamine (Carlezon et al., 1995). Tha an amharc seo air leantainn gu prothaideachadh gu bheil buaidhean buannachdail cocaine air am meadhanachadh taobh a-muigh an NAc, ann an raointean a ’toirt a-steach an tubercle olfactory (Ikemoto, 2003). Ach, bidh radain gu fèin-obrachail a ’dèanamh fèin-rianachd air an inhibitor ath-ghabhail dopamine nomifensine a-steach don NAc (Carlezon et al., 1995), a ’moladh gu bheil na feartan anesthetic ionadail de chocaine a’ dèanamh toinnte de sgrùdaidhean anns a bheil an droga air a chuir gu dìreach ri neurons. Tha co-fhilleadh den dopamine D2-roghnach antagonist sulpiride a ’lagachadh fèin-rianachd intracranial de nomifensine, a’ nochdadh prìomh dhreuchd airson gabhadairean coltach ri D2 ann am buaidhean buannachdail microinfusions taobh a-staigh NAc den druga seo. Nuair a thèid beachdachadh orra còmhla ri fianais bho chaochladh sgrùdaidhean eile (airson ath-sgrùdadh, faic Rompré and Wise, 1989), tha na sgrùdaidhean sin gu tur co-chòrdail ri teòiridhean a tha cumanta anns na 1980’s gu bheil pàirt riatanach agus gu leòr aig gnìomhan dopamine anns an NAc ann an duais agus brosnachadh. .

Ged nach eil mòran connspaid ann gu bheil gnìomhan dopamine san NAc gu leòr airson duais, thòisich obair eile a ’toirt dùbhlan don bheachd gu bheil iad riatanach. Mar eisimpleir, bidh radain a ’rianachd morphine gu dìreach a-steach don NAc (Seann, 1982), air falbh bhon sòn brosnachaidh (an VTA) anns a bheil an droga ag obair gus dopamine extracellular àrdachadh anns an NAc (Leone et al., 1991; MacIain agus a Tuath, 1992). A ’beachdachadh gu bheil gabhadairean μ- agus δ-opioid suidhichte gu dìreach air NAc MSNs (Mansour et al., 1995), b ’e an dàta seo a’ chiad fheadhainn a mhol gum faod duais a bhith air a bhrosnachadh le tachartasan a tha a ’tachairt aig an aon àm ri (no sìos an abhainn) an fheadhainn a bhrosnaich dopamine. Bidh radain cuideachd a ’toirt fèin-rianachd air phencyclidine (PCP), droga iom-fhillte a tha na inhibitor ath-ghabhail dopamine agus antagonist neo-fharpaiseach NMDA, gu dìreach a-steach don NAc (Carlezon and Wise, 1996). Tha dà loidhne fianais a ’moladh nach eil a’ bhuaidh seo an urra ri dopamine. An toiseach, chan eil fèin-rianachd intracranial de PCP a ’toirt buaidh air co-fhilleadh den sulpiride antagonist dopamine D2-roghnach; agus san dàrna àite, bidh radain a ’toirt fèin-rianachd air antagonists NMDA neo-fharpaiseach eile (MK-801) no farpaiseach (CPP) gun bhuaidh dhìreach air siostaman dopamine gu dìreach a-steach don NAc (Carlezon and Wise, 1996). Bha an dàta sin a ’toirt seachad fianais thràth gu bheil bacadh air gabhadairean NMDA anns an NAc gu leòr airson duais agus, le leudachadh, faodaidh duais a bhith neo-eisimeileach dopamine. Bhathar an dùil gun toireadh bacadh de ghlacadairean NMDA lùghdachadh iomlan ann an excitability NAN MSNs gun a bhith a ’toirt buaidh air cur-a-steach excitatory bun-loidhne air a mheadhanachadh le gabhadairean AMPA (Uchimura et al., 1989; Pennartz et al. 1990). Gu cudromach, bha radain cuideachd a ’toirt fèin-rianachd air antagonists NMDA a-steach do shreathan domhainn den PFC (Carlezon and Wise, 1996), a tha a ’phròiseact gu dìreach chun NAc (faic Kelley, 2004) agus chaidh am bun-bheachdachadh mar phàirt de chuairt brosnachaidh bacaidh (“STOP!”) (Leanabh, 2006). Nuair a thèid beachdachadh orra còmhla, thug na sgrùdaidhean sin seachad dà phìos fianais riatanach a tha air a bhith gu mòr an sàs ann a bhith a ’cruthachadh ar beachd-bharail obrach gnàthach: an toiseach, tha an duais sin a tha an urra ri dopamine air a lughdachadh le bacadh de ghlacadairean coltach ri D2, a tha nan gabhadairean bacaidh air an cur an cèill sa mhòr-chuid. anns an NAc air MSNn an t-slighe neo-dhìreach; agus san dàrna àite, na tachartasan sin a bhiodh dùil a lùghdaicheadh ​​excitability iomlan an NAc (me, brosnachadh G._itha gabhadairean opioid ceangailte, brosnachadh nas lugha de gabhadairean excitatory NMDA, lughdachadh cuir a-steach excitatory) gu leòr airson duais. Mar thoradh air an eadar-mhìneachadh seo chaidh modal duais a leasachadh anns am bi an tachartas èiginneach air a lughdachadh gnìomhachd MSN anns an NAc (Carlezon and Wise, 1996).

Tha fianais cungaidh-leigheis eile a ’toirt taic don teòiridh seo, agus a’ ciallachadh calcium (Ca2 +) agus na dàrna gnìomhan teachdaire aige. Bidh gabhadairean NMDA gnìomhaichte a ’geata Ca2 +, moileciuil soidhne intracellular a dh’ fhaodadh buaidh a thoirt air ìsleachadh buill-bodhaig, leigeil ma sgaoil neurotransmitter, tar-chur chomharran, agus riaghladh gine (faic Carlezon agus Nestler, 2002; Carlezon et al., 2005). Bidh microinjection den diltiazem antagonist L-seòrsa Ca2 + gu dìreach a-steach don NAc a ’meudachadh buaidhean buannachdail cocaine (Chartoff et al., 2006). Chan eil fios dè na dòighean anns am bi atharrachaidhean diltiazem-brosnaichte ann an Ca2 + a ’toirt buaidh air duais. Is e aon chothrom a th ’ann gu bheil bacadh de bhuaidh Ca2 + tro shianalan seòrsa L air a ruith le bholtadh a’ lughdachadh ìre losgaidh neurons taobh a-staigh an NAc ventral (Cùbair is Geal, 2000). Tha e cudromach cuimhneachadh, ge-tà, nach robh diltiazem leis fhèin buannachdail, co-dhiù aig na dòsan a chaidh a dhearbhadh anns na sgrùdaidhean sin. Is dòcha gu bheil seo a ’sealltainn gu bheil ìrean bun-loidhne de Ca2 + sruthadh a-steach tro shianalan seòrsa L taobh a-staigh an NAc mar as trice ìosal, agus duilich an lughdachadh tuilleadh. Is e comas co-cheangailte gu bheil microinjection de diltiazem a ’lughdachadh gnìomhan casgach cocaine a tha air am meadhanachadh taobh a-staigh an NAc, duais unmasking. Mar eisimpleir, tha gnìomhachd an eileamaid freagairt cAMP freagairt pròtain ceangail (CREB) taobh a-staigh an NAc co-cheangailte ri stàitean casgach agus lughdachadh ann an duais cocaine (Pliakas et al., 2001; Nestler agus Carlezon, 2006). Tha gnìomhachd CREB an urra ri fosphorylation, a dh ’fhaodas tachairt tro ghnìomhachadh seanalan L-seòrsa Ca2 + (Rajadhyaksha et al., 1999). Faodaidh CREB fosphorylated a bhith a ’brosnachadh faireachdainn de dynorphin, neuropeptide a dh’ fhaodadh cur ri stàitean casgach tro ghnìomhachadh gabhadairean κ-opioid anns an NAc (airson ath-sgrùdadh, faic Carlezon et al., 2005). Tha an dreuchd a dh ’fhaodadh a bhith aig taobh a-staigh NAc Ca2 + ann a bhith a’ riaghladh stàitean buannachdail agus aimhreit na chuspair cumanta san obair againn a thèid a mhìneachadh nas mionaidiche gu h-ìosal.

B. Fianais molecular

Tha luchainn aig nach eil gabhadairean coltach ri dopamine D2 air lughdachadh cugallachd ri buaidhean buannachdail cocaine (Welter et al., 2007). Bidh giorrachadh gabhadairean coltach ri D2 cuideachd a ’lughdachadh buaidhean buannachdail morphine (Maldonado et al., 1997) - gu sònraichte le bhith a ’lughdachadh comas an druga gus dopamine a bhrosnachadh tro uidheamachdan VTA: Leone et al., 1991; MacIain agus a Tuath, 1992) - Agus brosnachadh eanchainn hypothalamic lateral (Elmer et al., 2005). Is e aon mhìneachadh de na co-dhùnaidhean sin gu bheil call gabhadairean coltach ri D2 anns an NAc a ’lughdachadh comas dopamine gus casg a chuir air an t-slighe neo-dhìreach, inneal buannachdail duais. Tha na co-dhùnaidhean sin, nuair a thèid iad còmhla ri fianais gu bheil luchd-cuiridh daonna air lughdachadh gabhadain coltach ri dopamine D2 anns an NAc, a ’moladh gu bheil pàirt riatanach aig an gabhadair seo ann a bhith a’ còdachadh duais (Volkow et al., 2007).

Tha adhartasan eile ann am bith-eòlas moileciuil air leigeil le freagairtean neuroadaptative a lorg do dhrogaichean mì-ghnàthachaidh agus an comas atharrais a dhèanamh air atharrachaidhean mar sin ann an raointean eanchainn air leth gus sgrùdadh a dhèanamh air an cudromachd. Tha aon atharrachadh den leithid ann an abairt gabhadairean glutamate seòrsa AMPA, a tha air an cur an cèill gu h-iomlan san eanchainn agus air a dhèanamh suas de dhiofar choimeasgaidhean de na fo-stuthan gabhadain GluR1-4 (Hollmann et al., 1991; Malinow agus Malenka, 2002). Faodaidh drogaichean mì-ghnàthachaidh abairt GluR atharrachadh anns an NAc. Mar eisimpleir, bidh nochdadh corra uair gu cocaine ag àrdachadh abairt GluR1 anns an NAc (Churchill et al., 1999). A bharrachd air an sin, tha abairt GluR2 air àrdachadh anns an NAc de luchainn a chaidh innleachadh gus ΔFosB a chuir an cèill, neuroadaptation ceangailte le barrachd cugallachd ri drogaichean mì-ghnàthachaidh (Kelz et al., 1999). Tha sgrùdaidhean anns an deach vectaran viral a chleachdadh gus GluR1 àrdachadh gu roghnach anns an NAc a ’sealltainn gu bheil an neuroadaptation seo buailteach a bhith a’ dèanamh cocaine aversive ann an deuchainnean fuarachaidh àite, ach tha GluR2 àrdaichte anns an NAc a ’meudachadh duais cocaine (Kelz et al., 1999). Is dòcha gu bheil mìneachaidhean a dh ’fhaodadh a bhith ann airson a’ phàtran seo de cho-dhùnaidhean a ’toirt a-steach Ca2 + agus a’ bhuaidh a th ’aige air gnìomhachd neuronal agus soidhnichean intracellular. Tha barrachd abairt GluR1 a ’fàbharachadh cruthachadh AMPARs GluR1-homomeric (no GluR1-GluR3 heteromeric), a tha Ca2 + -permeable (Hollman et al., 1991; Malinow agus Malenka, 2002). An coimeas ri sin, tha motif ann an GluR2 a chuireas casg air Ca2 + toirt a-steach; mar sin bhiodh barrachd faireachdainn de GluR2 a ’fàbharachadh cruthachadh AMPARs Ca2 + -impermeable anns a bheil GluR2 (agus a’ lughdachadh gu teòiridheach an àireamh de AMPARs Ca2 + -permeable). Mar sin tha feartan fiseòlasach aig AMPARs anns a bheil GluR2 a tha gan dèanamh eadar-dhealaichte gu gnìomhach bhon fheadhainn aig nach eil an fho-ionad seo, gu sònraichte a thaobh an eadar-obrachadh le Ca2 + (Fig. 1).

Fig. 1

Schematic a ’sealltainn co-dhèanamh subunit gabhadairean AMPA (glutamate). Airson sìmplidheachd, tha na gabhadairean air an sealltainn le fo-fhilleadh 2. Ann an GluR2 tha motif a bhios a ’blocadh Ca2 + flux tron ​​ghabhadain, agus mar sin gabhadairean heteromeric anns a bheil aig ...

Bha na sgrùdaidhean tràth sin a ’toirt a-steach sgrùdaidhean suidheachaidh àite, a bhios mar as trice a’ feumachdainn a bhith a ’nochdadh dhrogaichean mì-ghnàthachaidh a-rithist agus a rèir coltais a’ toirt a-steach cuairtean de dhuais is aimhreit (tarraing air ais). Rinn sgrùdaidhean nas ùire sgrùdadh air mar a tha atharrachaidhean ann an abairt GluR a ’modaladh an fheadhainn a gheibhear tro bhith a’ nochdadh dhrogaichean a-rithist a ’toirt buaidh air fèin-bhrosnachadh intracranial (ICSS), gnìomh obrachail anns a bheil meud an ath-neartachadh (duais brosnachaidh eanchainn) air a riaghladh gu mionaideach (Cleasach, 1996). Bidh abairt àrdaichte de GluR1 ann an slige NAc a ’meudachadh stairsnich ICSS, ach tha GluR2 àrdaichte gan lughdachadh (Todtenkopf et al., 2006). Tha buaidh GluR2 air ICSS gu càileachdail coltach ris a ’bhuaidh a tha air adhbhrachadh le drogaichean mì-ghnàthachaidh (Cleasach, 1996), a ’moladh gu bheil e a’ nochdadh àrdachadh ann am buaidh buannachdail an spreagadh. An coimeas ri sin, tha buaidh GluR1 coltach gu càileachdail ris an fheadhainn air adhbhrachadh le leigheasan prodepressive a ’toirt a-steach toirt air falbh dhrogaichean (Markou et al., 1992) agus agonists gabhadair κ-opioid (Pfeiffer et al., 1986; Wadenberg, 2003; Todtenkopf et al., 2004; Carlezon et al., 2006), a ’moladh gu bheil e a’ nochdadh lughdachadh ann am buaidh buannachdail a ’bhrosnachaidh. Tha na co-dhùnaidhean sin a ’sealltainn gu bheil buaidh gu math eadar-dhealaichte aig giùlan àrdaichte de GluR1 agus GluR2 ann an slige NAc air giùlan brosnachail. A bharrachd air an sin, tha iad a ’dearbhadh beachdan roimhe gu bheil buaidhean eadar-dhealaichte aig abairt àrdaichte GluR1 agus GluR2 ann an slige NAc ann an sgrùdaidhean suidheachadh àite cocaine (Kelz et al., 1999), agus leudachadh coitcheannachd nam buaidhean sin gu giùlan nach eil air am brosnachadh le drogaichean mì-ghnàthachaidh. Is dòcha nas cudromaiche, tha iad a ’toirt seachad barrachd fianais gus Ca2 + flux a chuir an cèill taobh a-staigh an NAc ann an duais nas lugha no strì àrd. Leis gu bheil Ca2 + a ’cluich pàirt ann an dà chuid depolarization neuronal agus riaghladh gine, tha atharrachaidhean ann an abairt GluR agus co-chòrdadh subunit AMPAR ann an slige NAc a’ tòiseachadh freagairtean fios-eòlasach agus moileciuil, a tha buailteach a bhith ag eadar-obrachadh gus brosnachadh atharrachadh. A-rithist, tha na dòighean anns am faodadh tar-chuir comharran Ca2 + a bhith a ’brosnachadh genes a tha an sàs ann an stàitean casgach air am mìneachadh gu mionaideach gu h-ìosal.

A. Fianais cungaidh-leigheis

Thàinig cuid den fhianais as tràithe gu bheil pàirt aig NAc ann an stàitean casgach bho sgrùdaidhean a ’toirt a-steach antagonists gabhadair opioid. Bidh meanbh-bhualaidhean de antagonist gabhadair opioid speactram farsaing (methylnaloxonium) a-steach don NAc de radain a tha an urra ri codlaid a ’stèidheachadh aimhreitean àite cumhaichte (Stinus et al., 1990). Ann am radain a tha an urra ri codlaid, faodaidh toirt air falbh ro-làimh gineachan tràth-thràth agus factaran tar-sgrìobhaidh adhbhrachadh anns an NAc (Gracy et al., 2001; Chartoff et al., 2006), a ’moladh gun tèid MSN a chuir an gnìomh. Bidh agonists κ-opioid roghnach, a tha coltach ri buaidhean an dynorphin ligand end-opioid endogenous, cuideachd a ’toirt a-mach stàitean casgach. Bidh meanbh-bhualaidhean agonist κ-opioid a-steach don NAc ag adhbhrachadh aimhreitean àite cumhaichte (Bals-Kubik et al., 1993) agus àrdaich stairsnich ICSS (Chen et al., 2008). Inhibitory (G._i-coupled) Tha gabhadairean κ-opioid air an suidheachadh gu h-ionadail air na h-oirean de chuir a-steach dopamine VTA don NAc (Svingos et al., 1999), far am bi iad a ’riaghladh sgaoileadh dopamine ionadail. Mar sin, tha iad gu tric ann an suidheachadh gu gabhadairean μ- agus δ-opioid (Mansour et al., 1995), agus bidh brosnachadh a ’toirt a-mach na buaidhean mu choinneamh agonists aig na gabhadairean othr sin ann an deuchainnean giùlan. Gu dearbh, tha dùmhlachdan extracellular de dopamine air an lughdachadh anns an NAc le siostamach (DiChiara agus Imperato, 1988; Carlezon et al., 2006) no microinfusions ionadail de agonist κ-opioid (Donzati et al., 1992; Spanagel et al., 1992). Tha gnìomhachd lùghdaichte siostaman dopamine midbrain air a bhith co-cheangailte ri stàitean trom-inntinn a ’toirt a-steach anhedonia ann an creimich (Cleasach, 1982) agus dysphoria ann an daoine (Mizrahi et al., 2007). Mar sin tha e coltach gu bheil aon shlighe gu aversion a ’lughdachadh cuir a-steach dopamine don NAc, a lughdaicheadh ​​brosnachadh gabhadairean coltach ri dopamine D2 a tha coltach gu bheil iad deatamach airson duais (Carlezon and Wise, 1996).

Tha e coltach gu bheil sgrùdaidhean eile a ’dearbhadh àite cudromach aig gabhadairean coltach ri dopamine D2 ann a bhith a’ cuir às do fhreagairtean casgach. Bidh meanbh-bhualaidhean de antagonist coltach ri dopamine D2 a-steach don NAc de radain a tha an urra ri codlaid a ’cuir às do shoidhnichean de tharraing opiate somatic (Na Hearadh agus Aston-Jones, 1994). Ged nach deach na buaidhean brosnachail a thomhas san sgrùdadh seo, bidh leigheasan a dh ’adhbhraicheas tarraing air ais codlaid gu tric ag adhbhrachadh stàitean casgach nas cumhachdaiche na tha iad ag adhbhrachadh comharran somalta de tharraing air ais (Gracy et al., 2001; Chartoff et al., 2006). Gu h-inntinneach, ge-tà, tha meanbh-bhualaidhean de agonist coltach ri dopamine D1 a-steach don NAc cuideachd a ’toirt a-mach comharran somalta de tharraing air ais ann am radain a tha an urra ri codlaid. Tha an dàta a ’sealltainn gur e slighe eile gu aimhreit barrachd brosnachaidh de gabhadairean coltach ri dopamine D1 ann am radain le neuroadaptations brosnaichte le eisimeileachd codlaid anns an NAc. Is dòcha nach eil e na iongnadh, is e aon bhuil de bhrosnachadh gabhadain coltach ri D1 ann am radain a tha an urra ri codlaid fosphorylation de GluR1 (Chartoff et al., 2006), a bheireadh barrachd faireachdainn uachdar de gabhadairean AMPA air MSNn an t-slighe dhìreach.

B. Fianais molecular

A bhith fosgailte do dhrogaichean mì-ghnàthachaidh (Turgeon et al., 1997) agus cuideam (Pliakas et al., 2001) cuir an gnìomh am bàillidh tar-sgrìobhaidh CREB anns an NAc. Tha àrdachadh viral air a bhrosnachadh le vectar de dhreuchd CREB anns an NAc a ’lughdachadh na buaidhean buannachdail a tha aig drogaichean (Carlezon et al., 1998) agus brosnachadh eanchainn hypothalamic (Parsegian et al., 2006), a ’nochdadh buaidhean coltach ri anhedonia. Bidh e cuideachd a ’dèanamh dòsan ìosal de cocaine aversive (soidhne putative de dysphoria), agus a’ meudachadh giùlan so-ghluasaid anns an deuchainn snàmh èignichte (soidhne putative de “eu-dòchas giùlain”) (Pliakas et al., 2001). Faodar mòran de na buaidhean sin a thoirt air sgàth àrdachadh riaghlaichte CREB ann an gnìomh dynorphin (Carlezon et al., 1998). Gu dearbh, tha buaidhean aig agonists κ-opioid receptor-roghnach a tha coltach gu càileachdail ris an fheadhainn air an toirt a-mach le gnìomh CREB àrdaichte anns an NAc, a ’toirt a-mach soidhnichean de anhedonia agus dysphoria ann am modalan duais agus barrachd gluasadachd anns an deuchainn snàmh èignichte (Bals-Kubik et al., 1993; Carlezon et al., 1998; Pliakas et al., 2001; Mague et al., 2003; Carlezon et al., 2006). An coimeas ri sin, tha antagonists κ-roghnach a ’toirt a-mach phenotype coltach ri antidepressant coltach ris na chithear ann am beathaichean le gnìomhachd CREB aimhreit anns an NAc (Pliakas et al., 2001; Newton et al., 2002; Mague et al., 2003). Tha na co-dhùnaidhean sin a ’toirt a-mach gur e aon bhuil cudromach gu bith-eòlach de ghnìomhachadh CREB le droga no cuideam taobh a-staigh an NAc barrachd ath-sgrìobhadh de dynorphin, a tha a’ piobrachadh prìomh chomharran trom-inntinn. Tha buaidhean dinorphin dualtach a bhith air am meadhanachadh tro bhrosnachadh gabhadairean κ-opioid a bhios ag obair gus casg a chuir air leigeil ma sgaoil neurotransmitter bho neurons dopamine mesolimbic, mar sin a ’lughdachadh gnìomhachd neurons VTA, mar a chaidh a mhìneachadh gu h-àrd. Tha e coltach gu bheil an t-slighe seo gu aversion a ’lughdachadh cur-a-steach dopamine anns an NAc, a bheireadh lùghdachaidhean ann am brosnachadh gabhadairean coltach ri dopamine D2 a tha coltach gu bheil iad deatamach airson duais (Carlezon and Wise, 1996). Mar a chaidh a mhìneachadh gu h-ìosal, tha fianais ann cuideachd gu bheil faireachdainn àrdaichte de CREB anns an NAc a ’meudachadh excitability MSN gu dìreach (Dong et al., 2006) a bharrachd air call casg air D2-regluated, ag àrdachadh a ’chothruim gu bheil ioma-bhuaidhean a’ cur ris na freagairtean casgach.

Faodaidh nochdadh a-rithist air drogaichean mì-ghnàthachaidh abairt GluR1 àrdachadh anns an NAc (Churchill et al., 1999). Bidh àrdachadh viral air a bhrosnachadh le vectar de GluR1 àrdaichte anns an NAc a ’meudachadh gluasad dhrogaichean ann an sgrùdaidhean fuarachaidh àite, seòrsa“ aitigeach ”de mhothachadh dhrogaichean (ie, cugallachd nas àirde don aversive seach na taobhan buannachdail de chocaine). Bidh an làimhseachadh seo cuideachd a ’meudachadh stairsnich ICSS (Todtenkopf et al., 2006), a ’nochdadh buaidhean coltach ri anhedonia agus dysphoria. Gu h-inntinneach, tha na buaidhean brosnachail sin an ìre mhath co-ionann ris an fheadhainn air adhbhrachadh le gnìomh àrdaichte CREB anns an NAc. Tha na rudan sin coltach ri chèile ag àrdachadh gu bheil an dà bhuaidh mar phàirt den aon phròiseas nas motha. Ann an aon suidheachadh a dh ’fhaodadh a bhith ann, dh’ fhaodadh nochdadh dhrogaichean atharrachaidhean ann an abairt GluR1 anns an NAc, a bheireadh àrdachadh ionadail ann an abairt uachdar gabhadairean Ca2 + -permeable AMPA, a mheudaicheadh ​​Ca2 + toirt a-steach agus CREB a ghnìomhachadh, a ’leantainn gu atharrachaidhean ann an sodium abairt seanail a bheir buaidh air bun-loidhne agus excitability brosnachail MSN anns an NAc (Carlezon agus Nestler, 2002; Carlezon et al., 2005; Dong et al., 2006). Air an làimh eile, dh ’fhaodadh atharrachaidhean tràth ann an gnìomh CREB ro atharrachaidhean ann an abairt GluR1. Tha na dàimhean sin an-dràsta fo sgrùdadh dian ann an grunn deuchainn-lannan maoinichte le NIDA, a ’gabhail a-steach an fheadhainn againn fhèin.

A. A ’dèanamh deuchainn air a’ bheachd-smuain le electrophysiology

Is e aon caveat ris a ’bheachd casg / duais nach eil coltas gu bheil casg farsaing agus fada air losgadh NAc, mar ann an sgrùdaidhean neo-ghnìomhachd no lesion, a’ toirt a-mach buaidhean buannachdail (me. Yun et al., 2004b). Tha seo a ’togail a’ chothruim nach e casg air an NAc, per se, a tha a ’còdachadh duais ach an àite eadar-ghluasad bho ìrean losgaidh basal àbhaisteach gu ìrean nas ìsle a bhios a ’tachairt nuair a bhios brosnachaidhean buannachdail an làthair. Faodaidh casg fada a bhith a ’lughdachadh an fhiosrachaidh fiùghantach a tha mar as trice air a chòdachadh ann an ìsleachaidhean gluasadach losgadh NAc.

Tha deuchainnean stèidhichte air electrophysiology de ro-innse na beachd-bharail seo a ’tighinn fo dhà roinn bhunasach. Tha a ’chiad roinn a’ toirt a-steach a bhith a ’làimhseachadh staid giùlan beathach gus atharrachaidhean seasmhach a thoirt gu buil ann an uallach airson brosnachaidhean buannachdail agus an uairsin deuchainn airson co-dhàimhean electrophysiologic den stàit dhuais atharraichte seo. Mar eisimpleir, tha an stàit tarraing air ais tràth bho bhith a ’nochdadh gu h-obann ri psychostimulants air a chomharrachadh le anhedonia agus dìth freagairt do bhrosnachaidhean buannachdail nàdurrach. Dè a bhiodh an ro-bheachd casg / duais a ’ro-innse mu inbhe electrophysiologic neurons NAc rè na stàite seo? Is e am prìomh ro-innse gum biodh neurons NAc a ’nochdadh lughdachadh anns a’ chasg gnìomhachd a thèid a thoirt gu buil mar as trice le bhith a ’nochdadh brosnachadh brosnachail (me sucrose). Gu ar n-eòlas, cha deach seo a sgrùdadh fhathast. Dh ’fhaodadh uidheamachdan a dh’ fhaodadh a bhith ann airson a leithid de lughdachadh casg, ma thachras e, a bhith a ’toirt a-steach àrdachadh iomlan ann an excitability neuronal air a thoirt gu buil le measgachadh sam bith de dh’ atharrachaidhean ann an excitability gnèitheach (me barrachd sruthan Na + no Ca2 +, sruthan K + lùghdaichte) no sgaoileadh synaptic (me lùghdachaidhean ann an glutamatergic no àrdachadh ann an sgaoileadh GABAergic). Air an làimh eile, tha an dàta a tha ri fhaighinn mu excitability NAc MSN aig àm tarraing air ais psychostimulant tràth a ’moladh gu bheil e air a lughdachadh aig an ìre seo (Zhang et al., 1998; Hu et al., 2004; Dong et al., 2006; Kourrich et al., 2007). Mar a chaidh a ràdh gu h-àrd, tha e comasach gum bi ìsleachadh fada ann an excitability a ’lughdachadh fiosrachadh co-cheangailte ri duais a tha ann an toirmeasg losgadh neo-ghluasadach, is dòcha le bhith a’ cruthachadh buaidh “làr” agus a ’lughdachadh meud nan toirmeasg sin. Tha an comas seo fhathast ri dhearbhadh.

A ’beachdachadh air a’ cheangal a tha coltach eadar NAc agus pallidum ventral ann an còdachadh dhuaisean (faic gu h-àrd), bhiodh sinn a ’ro-innse gum faodadh atharrachaidhean excitability sam bith a thig bho mhodaladh seasmhach de staid duais beathach a bhith gu sònraichte follaiseach ann an neurons striatopallidal / D2. Ged a tha e air a bhith duilich a bhith a ’sgrùdadh feartan fiseòlasach mionaideach nan neurons sin, tha leasachadh o chionn ghoirid air loidhne de luchagan transgenic BAC a tha a’ cur an cèill GFP anns na neurons sin (Gong et al., 2003; Lobo et al., 2006) air a dhèanamh comasach am faicinn a-steach ann vitro ullachaidhean sliseag, a ’comasachadh gu mòr an comas airson comharrachadh fiseòlasach de cheallan D2.

Tha an dàrna roinn de dheuchainnean stèidhichte air electrophysiology a ’toirt a-steach a bhith a’ cleachdadh innleadaireachd ginteil (faic gu h-ìosal) gus atharrachadh a dhèanamh air faireachdainn gnìomh prìomh phàirtean den inneal cealla airson modaladh excitability no excitability ann an neurons NAc. Ann an teòiridh, dh ’fhaodadh seo atharrachadh a dhèanamh air na toirmeasg no na cuiridhean co-cheangailte ri duais no aimhreit, fa leth, ann an neurons NAc. Le seo san amharc, is dòcha gur e na moileciuilean targaid as fheumaile an fheadhainn a tha a ’gabhail pàirt ann am modaladh gnìomhachd-eisimeil air excitability neuronal, seach a bhith a’ cumail suas ìrean losgadh basal. Tha e coltach gum biodh na targaidean sin a ’toirt cothrom nas fheàrr air freagairteachd brosnachaidh atharrachadh na targaidean nas fharsainge (me fo-sgrìobhaidhean seanail Na +), mar sin a’ toirt cothrom measadh a dhèanamh air beachd-bharail casg / duais. Mar eisimpleir, faodar smachd a chumail air tricead losgadh neurons gnìomhach le diofar stiùiridhean ionic a bheir a-mach tar-hyperpolarizations spike (AHP). Le bhith a ’cuimseachadh air neurons NAc le làimhseachadh ginteil (no is dòcha eadhon pharmacologic) a tha ag amas air na seanalan a tha a’ toirt a-mach AHPan, is dòcha gum bi e comasach lughdachadh a dhèanamh air meud freagairtean excitatory co-cheangailte ri aversion anns na neurons sin agus mar sin gus deuchainn a dhèanamh a bheil an t-atharrachadh fiseòlasach seo a ’buntainn ri giùlan lùghdaichte. clàran-amais.

B. A ’dèanamh deuchainn air a’ bheachd-smuain le cungaidh-leigheis giùlain

Is e aon de na deuchainnean cungaidh-leigheis as fhollaisiche a bhith a ’dearbhadh a bheil radain a’ fèin-rianachd agonists coltach ri dopamine D2 gu dìreach a-steach don NAc. Gu h-inntinneach, tha obair roimhe a ’sealltainn, ged a bhios radain a’ fèin-rianachd measgachadh de agonists coltach ri D1 agus D2 a-steach don NAc, chan eil iad gan fèin-rianachd an dàrna cuid de dhrogaichean leotha fhèin, co-dhiù aig na dòsan a chaidh a dhearbhadh (Ikemoto et al., 1997). Fhad ‘s a tha e air an uachdar is dòcha gu bheil an lorg seo a’ toirt beachd-bharail obrach dhuinn gu neo-dhligheach, tha fianais electrophysiologic a ’moladh gum faod co-ghnìomhachadh gabhadairean D1 agus D2 air neurons NAc, fo chuid de shuidheachaidhean, lùghdachadh a dhèanamh air an excitability membran aca nach fhaicear mar fhreagairt an dàrna cuid agonist leis fhèin (O'Donnell and Grace, 1996). A bharrachd air an sin, tha feum air barrachd obrach gus sgrùdadh a dhèanamh air buaidhean giùlain meanbh-bheachdan taobh a-staigh NAc de agonists GABA; gu h-eachdraidheil, chaidh bacadh a chuir air an obair seo le droch shùbailteachd benzodiazepines - a tha aithnichte gu bheil iad addictive (Griffiths agus Ator, 1980) a dh ’aindeoin gu bheil iad buailteach gnìomh dopamine a lughdachadh anns an NAc (Coille, 1982; Finlay et al., 1992: Murai et al., 1994) - agus an àireamh an ìre mhath beag de luchd-rannsachaidh a bhios a ’cleachdadh modhan meanbh-bhualadh eanchainn còmhla ri modalan duais. Is e dòighean eile fhathast airson ar beachd-bharail a sgrùdadh a bhith a ’sgrùdadh buaidh làimhseachadh ann an raointean eanchainn sìos an abhainn de MSNan anns a bheil gabhadair D2. A-rithist, tha fianais tràth a ’sealltainn gu bheil duais air a chòdachadh le gnìomhachadh an pallidum ventral, toradh a thathas an dùil a chuir casg air MSNn an t-slighe neo-dhìreach (Tindell et al., 2006).

C. A ’dèanamh deuchainn air a’ bheachd-smuain le innleadaireachd ginteil

Bidh leasachadh dhòighean innleadaireachd ginteil a bheir comas do ghluasad mùthaidhean oideachail no cumhach gu raointean eanchainn sònraichte na inneal cudromach airson ar beachd-bharail a dhearbhadh. Tha luchagan le cuir às do GluRA (ainm-àite eile airson GluR1) a ’nochdadh mòran atharrachaidhean ann an cugallachd ri drogaichean mì-ghnàthachaidh (Vekovischeva et al., 2001; Dong et al., 2004; Mead et al., 2005, 2007), cuid dhiubh a tha co-chòrdail ris a ’bheachd-obrach againn agus cuid eile nach eil. Dh ’fhaodadh call GluR1 tràth ann an leasachadh atharrachadh mòr a dhèanamh air freagairteachd do dh’ iomadh seòrsa brosnachaidh, a ’toirt a-steach drogaichean mì-ghnàthachaidh. A bharrachd air an sin, chan eil na luchainn GluR1-mutant seo a ’dìth pròtain air feadh an eanchainn, ach tha an rannsachadh a chaidh ath-sgrùdadh an seo a’ cuimseachadh air uidheamachdan a tha a ’tachairt taobh a-staigh NAc. Tha na puingean sin gu sònraichte cudromach oir bhiodh dùil gum biodh buaidh dhrùidhteach, agus uaireannan gu math eadar-dhealaichte aig call GluR1 ann an roinnean eanchainn eile air giùlan co-cheangailte ri ana-cleachdadh dhrugaichean. Mar dìreach aon eisimpleir, tha sinn air sealltainn gu bheil atharrachadh ann an gnìomh GluR1 anns an VTA a ’toirt a’ bhuaidh eile air freagairtean dhrogaichean an taca ri modaladh GluR1 anns an NAbc (Carlezon et al., 1997; Kelz et al., 1999). Chan eil na co-dhùnaidhean ann an luchagan le dìth GluR1 neo-chunbhalach leis na co-dhùnaidhean bhon NAc agus an VTA: tha luchagan mutant GluR1 mutant nas mothachail do bhuaidhean brosnachaidh morphine (buaidh a dh ’fhaodadh a bhith air a mhìneachadh le call GluR1 anns an NAc) , ach chan eil iad a ’leasachadh àrdachadh adhartach ann an uallach airson morphine (buaidh a dh’ fhaodadh a bhith air a mhìneachadh le call GluR1 anns an VTA) a ’tachairt fo chumhachan a bhrosnaicheas mothachadh agus a’ toirt a-steach roinnean eanchainn a bharrachd. A rèir sin, feumar a bhith faiceallach ann a bhith a ’sònrachadh eadar-mhìneachaidhean spàsail is ùineail gu dàta bho luchagan bualadh: tha an litreachas a’ fàs làn de eisimpleirean de phròtainean aig a bheil buaidhean gu math eadar-dhealaichte (agus uaireannan mu choinneamh) air giùlan a rèir nan roinnean eanchainn a tha fo sgrùdadh (faic Carlezon et al., 2005).

Tha ro-sgrùdaidhean bho luchainn le faireachdainn neo-oideachail de chruth ceannasach-àicheil de CREB - làimhseachadh a tha a ’lughdachadh excitability NAc MSNs - hypersensitive gu buaidhean buannachdail cocaine fhad‘ s a tha iad neo-mhothachail a thaobh buaidhean dùbhlanach agonist κ-opioid (DiNieri et al., 2006). Ged a tha na co-dhùnaidhean sin co-chòrdail ris a ’bheachd-bheachd obrach againn, dh’ fhaodadh tuilleadh sgrùdaidhean (me, electrophysiology) cuideachadh le bhith a ’comharrachadh bunait fiseòlasach nam buaidhean sin. A dh ’aindeoin sin, le comas nas motha airson smachd a chumail gu spàsail agus gu sealach air abairtean genes a bhios a’ riaghladh excitability NAc MSNs leigidh sin deuchainnean nas adhartaiche a dhèanamh air ar beachd-bharail obrach.

Air a mhaoineachadh leis an Institiud Nàiseanta air Mì-chleachdadh Dhrugaichean (NIDA) a ’toirt seachad DA012736 (gu WAC) agus DA019666 (gu MJT) agus proifeiseantachd Tabhartas Fearann ​​McKnight (gu MJT). Tha sinn a ’toirt taing do MJ Kaufman, B. deB. Fredrick, agus SS Negus airson cead dàta neo-fhoillsichte bho na sgrùdaidhean ìomhaighean eanchainn aca ann am muncaidhean a ghairm.